JPH05229963A - 放出調節組成物 - Google Patents

放出調節組成物

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JPH05229963A
JPH05229963A JP4193908A JP19390892A JPH05229963A JP H05229963 A JPH05229963 A JP H05229963A JP 4193908 A JP4193908 A JP 4193908A JP 19390892 A JP19390892 A JP 19390892A JP H05229963 A JPH05229963 A JP H05229963A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 徐放性に優れた放出調節組成物を提供する。 【構成】 医薬等の活性物質をアクロレインテトラマー
等の不飽和環式(チオ)エーテルとアルキレンオキシド残
基を有する親水性ポリマーとの反応により得られるハイ
ドロゲルに担持させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はハイドロゲル、限定的で
はないが、特に人間または動物の損傷外部組織、例えば
表皮または外皮組織(以下、傷という)とその外部環境間
の境界として使用し得るハイドロゲルに関する。
【０００２】
【従来技術および課題】本発明はまた放出調節組成物と
活性物質、例えば薬を含む放出調節組成物(controlled
release composition)、放出調節組成物の製法なら
びに特にインビボでのその使用法に関する。
【０００３】やけどまたは他の(局部手術、事故または
皮膚疾患の)組織損傷の治療においては前述のごとき境
界を提供することが特に望ましい。理想的には境界は物
理的な外傷(trauma)、感染、例えば空気伝染性真菌(fun
gi)、バクテリヤおよびウイルス等が傷に接近するのを
妨げ、傷の水分を調節してかさぶたのふやけを防ぎ組織
を治療するものであるべきであり、所望ならば傷と接触
して薬効を持続する。
【０００４】現在のガーゼ包帯、例えばリノ・ウェーブ
(leno weave)包帯は適用後は不透明で治癒過程を観察
し、投薬するためにしばしば取替える必要がある。これ
は患者に不愉快な思いをさせ、特に傷の浸出物が乾燥
し、包帯と傷を固めてしまう。さらにこれらは感染を防
止できないのみならず傷の水分を調節ができず、単に吸
収するのみである。
【０００５】ハイドロゲルを包帯として使用することは
すでに提案されているが、しかし、これらは一般に天然
または半合成物、例えばコラゲン、ゼラチンおよび澱粉
製品である。これらの物質は通常透明ではなくさらに蛋
白質系ハイドロゲルはアレルギーを誘発することがあ
り、その上感染作用を抑制しない。むしろ栄養源とな
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は(１)活性物質お
よび(２)(i)式:
【化９】 [式中、Ｑは酸素または硫黄原子、Ｒ1とＲ2は同一また
は異なる水素原子または置換もしくは非置換のヒドロカ
ルビル、もしくはヒドロカルビロキシ基;Ｒ3は置換また
は非置換のメチレン、エチレンまたは１,３−プロピレ
ン基を示す]で表わされる不飽和環式(チオ)エーテル基
を有する重合可能なモノマー；および (ii)当量が少なくとも２５０であるアルキレンオキシド
残基を有する親水性ホモまたはコポリマーとを反応させ
て得られる重合部分を含むハイドロゲルを含むキャリヤ
ーを含有する放出調節組成物を提供する。
【０００７】本発明の特徴の一つはハイドロゲルが水性
媒体中で加水分解可能なことである。そのあるいはそれ
ぞれの加水分解可能な官能基は(i)または(ii)または(i)
および(ii)両方に含まれていてもよい。好ましくはハイ
ドロゲルは加水分解可能なカルボキシルエステル、カー
ボネートエステル、アミド、ウレタンまたはグリコシド
官能基を含む。
【０００８】望ましくは重合可能な不飽和環状(チオ)エ
ーテル(i)は式:
【化１０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なってもよ
く、それぞれ水素原子または置換または非置換のヒドロ
キシカルビルまたはヒドロキシカルボキシル基;Ｒ3は置
換または非置換のメチレン・エチレンまたは１,３−プ
ロピレン基;Ｒ5は１価の重合可能な基;Ｑは酸素または
硫黄原子;およびＸは
【化１１】 (式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ6−基(Ｒ6はＲ1と同
意義)、aは０または１、bは０または１、cは１または
２、dは０または１(但し、bまたはdの少なくとも一方は
１である))で表わされる化合物を含んでもよい。
【０００９】特に好ましい重合可能な不飽和環式エーテ
ル類は式:
【化１２】 [式中、Ｒ5は好適にはモノメリック、オリゴメリックま
たはポリメリック、グループであって重合可能な基を含
むものを表わす;これはハイドロゲルを形成するための
カチオン重合に関与し、重合可能な不飽和環式(チオ)エ
ーテルと反応するか或いは親水性のホモまたはコポリマ
ーまたはその両者と反応する。]を有する両方の成分と
反応する好ましい例はビニル(チオ)エーテルとエポキシ
基である。
【００１０】Ｒ5は環式ビニル(チオ)エーテル、特に式:
【化１３】 [式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4はＲ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4と同意義であり、それぞれ同一または異なって
いてもよい;Ｍは基−ＺＸ'−を表わす;Ｑ'は酸素または
硫黄原子;Ｘ'はＸと同意義;およびＺは単結合またはカ
ーボン様モノ、オリゴまたはホモ−もしくはコ−ポリ
(置換または非置換のアルキレンもしくはアルキンオキ
シド)グループを表わす]を表わすのが特に好ましい。
【００１１】特に好ましい重合可能な不飽和環式エーテ
ル類はジヒドロピランアルデヒド類の一種ないしその混
合物をＴischenko反応にかけて形成される反応生成物で
ある。この物は式:
【化１４】 [式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'4はＲ1、Ｒ2およびＲ4と同
意義であり、同一または異なっていてもよい]で表わさ
れる化合物である。好ましい化合物はアクロレインテト
ラマー(即ち、Ｒは全て水素原子を表わす)である。
【００１２】ＸがＣＯＯまたは−ＣＨ2ＯＣＯ−基を含
む重合可能な不飽和環式エーテル類は便宜的にはティッ
シエンコ(Ｔischenko)反応によって製造される。相当す
る不飽和アルデヒドのテトラマー、特に
【化１５】 から調製してもよい。
【００１３】即ち、ＸがＣＯＯ基を含む不飽和環式エー
テル類はエステル交換触媒を用い、このテトラマーとア
ルコールＲ5ＯＨの反応によって調製してもよい。この
反応は：
【化１６】 で示される。
【００１４】Ｘが−ＣＨ２ＯＣＯ−基を含む不飽和環式
エーテル類はエステル交換触媒を用い、このテトラマー
と低級アルキルカルボン酸Ｒ5ＣＯＯＲ9(式中、Ｒ9は低
級アルキル基を表わす)との反応によって調製してもよ
い。反応式は
【化１７】 で表わされる。
【００１５】それぞれの副生成物はＲ5ＣＯＯＲ9または
Ｒ5ＯＨでエステル化し、相当する化合物:
【化１８】 を与えてもよい。
【００１６】相当するアミド類は同様にして調製すれば
よい。ＸがＣＯＯ−基を含む不飽和環式エーテル類は相
当する不飽和アルデヒドのダイマーの緩和な酸化および
その塩、例えば銀塩のエステル化によって得てもよい。
【００１７】メタカーボネート類とオキザレート類はそ
れぞれ以下のエステル化：
【化１９】 によって得てもよい。
【００１８】然しながら、アクロレインテトラマーは市
販のアクロレインから容易に調製され、容易に精製し得
ることおよび本発明を実施する上で満足すべきものであ
ることを強調する。
【００１９】重合可能な不飽和環式（チオ)エーテル(i)
は式:
【化２０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは前記と同意
義、Ｘは
【化２１】 (式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ6−基、Ｒ6はＲ1と同
意義、aは０または１、bは０または１、cは０または１
である(但しb＋cは１である))で表わされる]の化合物を
含んでいてもよい。
【００２０】重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル(i)
はまた相当する不飽和アルデヒドの少なくとも１個のダ
イマーのアルドール縮合生成物:
【化２２】 特に
【化２３】 を含んでいてもよい。
【００２１】重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル(i)
は更に少なくとも一種の不飽和アルデヒドとポリヒドロ
キシ化合物のポリビニルエーテル:
【化２４】 [式中、Ｒ7はn−ヒドロキシ化合物のn価の炭化水素また
はポリ(オキシ炭化水素)残基１を表わす]のディール
ズ、アルダー生成物を含んでもよい。
【００２２】重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル(i)
は更に化合物
【化２５】 [式中、Ｒ8はn価の非加水分解性架橋残基を表わす]を含
んでもよい。
【００２３】上記最後の４種の化合物は容易には加水分
解されないハイドロゲルを与える。これらの使用によ
り、所望の加水分解速度を有する本発明ハイドロゲルを
提供するための主要な方法を与える。
【００２４】所要の加水分解安定性はまた他の多くの異
なったメカニズムによっても実施し得る。即ち、アクロ
レインテトラマー同族体、例えばメタアクロレインテト
ラマーまたはアクロレイン／メタアクロレイン混合テト
ラマーは、Ｒ4が大きくなるにつれて増加する立体障害
を加水分解可能なエステルまたはアミド官能基Ｘに及ぼ
し、それによって誘導体の安定性を向上させる。モノ、
ジおよびポリ−カルボキシおよびフェノール性ヒドロキ
シ置換炭化水素は加水分解し易い誘導体を形成し、その
上に触媒作用のある酸性部分を与える;ＸおよびＸ'(こ
れは同一であっても異なってもよい)がそれぞれＣＯＯ
−または−ＣＨ2ＯＣＯ−基、およびＺが置換または非
置換のヒドロカルビレン基を表わす誘導体はまた加水分
解を容易にする。さらにまた１ないしそれ以上のカルボ
キシまたはヒドロキシ基を保持する誘導体は比較的高い
レベルの水を含み、それ自体は加水分解を容易にする。
【００２５】基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ置換また
は非置換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビロキシ基
を表わす:具体例としては非置換またはハロ置換Ｃ1−Ｃ
4アルキル、例えばメチルもしくはエチル;非置換Ｃ6−
Ｃ10アリールもしくはアラルキル、例えばフエニルまた
はベンジル;およびオキシ同族体がある。Ｒ4の場合、基
の大きさの増加は全ての加水分解可能なエステルまたは
アミド官能基に対する立体障害を増大させその結果ハイ
ドロゲルの安定性が向上する。然しながら、製造の容易
性および有用性の点で少なくとも一個、望ましくは全て
のＲ1、Ｒ2およびＲ4が水素原子であるのが好ましい。
基Ｒ3はモノまたはポリ置換エチレン基、好ましくは非
置換エチレン基を表わしてもよい。即ちジヒドロ(チア)
ピラン誘導体であってもよい。
【００２６】好ましい化合物(i)はエーテル類であり、
Ｑが酸素原子である上記式の化合物、特にジヒドロピラ
ンである。
【００２７】適当な親水性ホモまたはコポリマー(ii)は
少なくとも一個の下記モノマー群: (a)(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリルアミド、非置換
またはヒドロキシ置換エチルまたはプロピル(メタ)アク
リレート、または(メタ)アクリル酸のポリ(オキシエチ
レン)エステル;
【００２８】(b)３〜６の環原子を有する置換または非
置換の環式モノまたはポリエーテルまたは３員環を有す
る環状イミン、または (c)置換または非置換のビニルアルコール、アルデヒ
ド、エーテル、アセタール、ケトン、エステル、または
置換または非置換のＮ−ビニル異項環化合物から誘導さ
れる残基を含む。ここで(メタ)アクリルは“メタクリ
ル"または“アクリル"またはその両方を表わす意味で用
いる。
【００２９】群(b)のモノマー類はエポキシ類、例えば
酸化エチレン、酸化プロピレン、１,２−エポキシブタ
ン、２,３−エポキシブタン、グリシジルエーテル類、
Ｎ−(エポキシ置換)異項環化合物、例えばＮ−(２,３−
エポキシプロピル)−ピロリドン;エピハロヒドリン類、
これ自体は環式エーテル類ではないがそれから誘導可能
なホモおよびコポリマー類を与える:具体的にはエピフ
ルオルヒドリン、エピクロルヒドリンおよびエピブロム
ヒドリン等がある。他の環式モノ−またはポリエーテル
類は酸化トリメチレン(oxetane)、テトラヒドロフラ
ン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキソラン、
およびトリオキサン等がある。それから誘導されるホモ
およびコポリマー類としては部分的にＣ1−Ｃ4アルキル
でエーテル化されたセルロース類および澱粉類、ウレタ
ン架橋されていてもよい。ホモまたはコポリ(アルキレ
ンオキシド)または不飽和環式エーテル基、例えばポリ
オキシメチレン、ポリエチレングリコール類およびポリ
プロピレングリコール類およびそれらとジカルボン類
(例えばマレイン酸)とのポリエステル類等がある。
【００３０】群(c)におけるモノマー類はメチルおよび
エチルビニルエーテル、メチルビニルケトン、メタアリ
ルアルコール、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカル
バゾール、Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルオキサゾー
ル、Ｎ−ビニルメチルオキサゾリジン、ビニルホルマー
ル、ビニルブチラール、ビニルメトキシアセタールを包
含する。それから誘導されるホモおよびコポリマー類は
ポリビニルアセテートおよびポリビニルアルコール等を
包含する。
【００３１】好ましい親水性ホモまたはコポリマー類は
群(b)モノマー類から誘導され、望ましくは重合した酸
化アルキレン、特に酸化エチレン残基を含む。好ましく
は該親水性ホモまたはコポリマーはホモまたはコポリ
(アルキレンオキシド)、特にコポリ(エチレンオキシド)
である。
【００３２】官能基に対する数平均分子量の比(以下、
当量(equivalent weight)と云う)が７５０以上、好ま
しくは１０００以上のポリエチレンオキシド残基を有す
るホモまたはブロックコポリ(アルキレンオキシド)類が
特に好ましい。当量が５００から２５０ないしそれ以下
のものも使用できるが、この様なポリマーは膨潤性が低
くなる傾向がある。
【００３３】傷の包帯として使用するためには、ホモま
たはコポリ(アルキレンオキシド)は当量１,２００〜１,
８００、好ましくは約１,４００〜１,６００のポリエチ
レンオキシド残基を有するものを用いるのが好ましい。
放出調節組成物に使用するには当量１２００〜４０００
ないしそれ以上、好ましくは約１５００〜３０００、例
えば２０００ないしそれ以上のポリエチレンオキシド残
基を有するホモまたはコポリ(アルキレンオキシド)類を
使用するのが好ましい。
【００３４】特に好ましい親水性ポリマー類(ii)は前記
のごとき当量を有するポリ(エチレンオキシド)類であ
る。
【００３５】それから調製されるヒドロゲル類は乾燥形
態では結晶であり、湿潤状態で離液現象(syneresis)を
現わし、その両方の性質が後述するごとく本発明に有用
であることがわかった。
【００３６】重合アルキレンオキシド残基を有する親水
性ホモまたはコポリマー類は便宜的にはアルキレンオキ
シド(a)、例えば酸化エチレンと反応性水素原子含有化
合物(b)、例えば脂肪族または芳香族ヒドロキシ、カル
ボキシ、アミノまたはメルカプト化合物との付加重合に
よって調製する。この化合物はそれ自体、得られる親水
性コポリマー中でブロッキネス(blockiness)となるポリ
マーまたはオリゴマーであってもよく、あるいはホモポ
リマー(ここでは唯一種のアルキレンオキシドを重合す
る)またはランダムコポリマ(ここではアルキレンオキシ
ドの混合物を重合する)に導くモノマーであってもよ
い。前者の場合、得られるポリマーまたはオリゴマーは
それ自体ホモまたはコポリ(アルキレンオキシド)であっ
てよい。
【００３７】化合物(b)は反応性水素含有官能基で２、
３、４またはそれ以上置換されたものを含み、これらは
モノメリック、オリゴメリックまたはポリメリックであ
ってよい。一以上の型の活性水素含有官能基が水酸基、
カルボキシル基、特に水酸基(これらの基は好ましいの
である)と共に化合物(b)中に存在していてもよい。脂肪
族化合物は特に好ましい。化合物(b)の混合物を用いて
もよい。
【００３８】ジカルボキシまたはヒドロキシ化合物の例
は、ジカルボン酸類、ジヒドリックフェノール類、ヒド
ロキシ類およびグリコール類である。望ましくは炭素数
１８以下、好ましくは１０以下のものである。例えば蓚
酸、マロン酸、こはく酸、グルタール酸、アジピン酸、
１,２−シクロヘキサンジカルボン酸、１,３−シクロヘ
キサンジカルボン酸、１,４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸、フタール酸、イソフタール酸およびテレフタール
酸、４,４'−ジヒドロキシフェニル−２,２−プロパ
ン、レゾルシノール、キノールおよびオルシノール、乳
酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、１０−ヒドロキシデカン
酸、１２−ヒドロキシオクタデカン酸、１２−ヒドロキ
シ−シス−９−オクタデカン酸、２−ヒドロキシシクロ
ヘキサンカルボン酸、２−ヒドロキシ−２−フェニル
(Ｄ)プロピオン酸、ジフェニルヒドロキシ酢酸、２−ヒ
ドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、および４
−ヒドロキシ安息香酸、グリコール、プロパンジオール
類およびブタンジオール類等が例示される。グリコール
類は最も適しており、特にＣ2−Ｃ6、その中でもＣ2−
Ｃ4グリコール類が好ましい。
【００３９】ジカルボン酸類、ジヒドリックフェノール
類、ヒドロキシ酸類とグリコール類の混合物を使用して
もよい。好ましくはジカルボン酸類、ジヒドリックフェ
ノール類、ヒドロキシ酸およびグリコール類が直鎖のも
のである。
【００４０】２以上のカルボキシまたはヒドロキシ基に
よって置換された化合物(b)の例はポリカルボン酸類、
ポリヒドリックフェノール類、ヒドロキシ酸類およびポ
リヒドリックアルコール類、望ましくは炭素数１８以
下、好ましくは１０以下のものである:例えば脂肪族ポ
リオール類、例えばグリコール、エリスリトール、ペン
タエリスリトール、ソルビトール、ダルシトール、イノ
シトール、２−エチル−２−ヒドロキシ−メチルプロパ
ン−１,３−ジオールおよび１,２,６−ヘキサントリオ
ール;芳香族ポリオール類、例えば１,２,３−トリヒド
ロキシベンゼン、１,２,４−トリヒドロキシベンゼン、
１,３,５−トリヒドロキシベンゼン;アルアリファティ
ックポリオール類;ヒドロキシアリファティック、アリ
サイクリックおよび芳香族カルボン酸類等およびクレブ
ス・サイクル酸、例えばくえん酸、りんご酸、酒石酸、
２−ヒドロキシ−３−メチル(Ｄ)こはく酸、アスコルビ
ン酸、２,３−ジヒドロキシ安息香酸、２,４−ジヒドロ
キシ安息香酸、２,５−ジヒドロキシ安息香酸、２,６−
ジヒドロキシ安息香酸、２,３,４−トリヒドロキシ安息
香酸、２,４,５−トリヒドロキシ安息香酸、２,４,６−
トリヒドロキシ安息香酸および３,４,５−トリヒドロキ
シ安息香酸等である。
【００４１】ポリカルボン酸類、ポリヒドリックフェノ
ール類、ヒドロキシ酸類およびポリヒドリックアルコー
ル類の混合物を使用してもよい。好ましくはポリカルボ
ン酸類、ポリヒドリックフェノール類、ヒドロキシ酸類
およびポリヒドリックアルコール類が直鎖のものであ
る。
【００４２】オリゴマーまたはポリマーであってもよい
他の例は硬いあるいは柔軟なフォーム工業の分野に詳し
い者によく知られた物質、例えばオキシプロピル化トリ
オール類、テトロール類および蔗糖類ならびにポリエス
テル類を包含する。然しながら、一般に低分子量化合物
が好ましく、これは高分子量のものがハイドロゲルの調
製をより困難にする相溶性の問題を与えるからである。
【００４３】親水性ポリマー類(ii)は重合アルキレンオ
キシド残基を含むポリマー類であり、典型的には前述の
ごとくして調製する。これらは酸化エチレンに加えて少
量の成分を含むのが好ましく、例えばより大きいアルキ
レンオキシド、例えば酸化プロピレンまたは酸化ブチレ
ンである。典型的にはこの量はコポリマーの２０重量％
以下、好ましくは１０重量％以下ないしそれより少ない
量である。然しながらこの様なコポリマーは、ポリ(ア
ルキレンオキシド)類のうちでもポリ(エチレンオキシ
ド)が本発明に特有の価値をもたらす親水性によって生
ずる独特の性質を有しているのでそれ程興味のあるもの
ではない。従って本発明の好ましい見地からはこの親水
性ポリマーは(a)酸化エチレンと(b)脂肪族または芳香族
ヒドロキシ、カルボキシ、アミノまたはメルカプト化合
物との反応生成物であるポリ(エチレンオキシド)であ
る。１ないしそれ以上の化合物(i)は１またはそれ以上
の化合物(ii)と重合してもよい。
【００４４】重合可能な環式(チオ)エーテル(i)と親水
性ホモまたはコポリマー(i)を重合してヒドロゲルを形
成する。通常、しかし必ずしも必要ではないが(i)と(i
i)は化学的に架橋させてヒドロゲルを形成する。またそ
れに代えて、これらを重合させて直鎖の高分子量物質を
得、次いでこれを別の重合し得る系中に分散させ、その
後この系を重合して該高分子量物質を絡んだネックワー
ク中に捕らえてもよく、あるいはそれらを重合して疎水
性ブロックを有するコポリマーを形成して両親媒性の物
質を得てもよい。しかしながら化学的架橋を生ずるのが
好ましい。
【００４５】化学的架橋はカチオン重合に関与し得る少
なくとも３個の基を含む化合物をハイドロゲル中に導入
することにより行なってもよい。好ましくは化学的架橋
は２より多い活性水素原子を有する化合物をハイドロゲ
ル中に導入することにより行なってもよい。この様な化
合物はトリ、テトラまたはより高度の置換された脂肪族
または芳香族ヒドロキシル、カルボキシル、アミドまた
はメルカプト化合物を包含する。これらは２より多い活
性水素原子を有する上記化合物(b)のいずれであっても
よい。この架橋化合物を化合物(b)として利用しホモま
たはコ(ポリアルキレンオキシド)を形成させることは可
能である。これに代えて、この架橋化合物を重合混合物
中に導入してもよい。
【００４６】化学的架橋を２より多い重合可能な不飽和
環式(チオ)エーテル基を有する化合物をハイドロゲル中
に導入することによって達成してもよい。この様な化合
物の例は化学量論的量の非置換のアクロレインテトラマ
ーまたはトリ、テトラまたはそれ以上の置換された脂肪
族または芳香族ヒドロキシル、カルボキシル、アミノま
たはメルカプト化合物で置換されたアクロレインテトラ
マー;例えばアクロレインテトラマーをグリセロールの
ごときポリヒドリックアルコールでエステル交換して得
られる生成物等を含む。
【００４７】ハイドロゲルはまた前述したアルドール縮
合生成物の場合のごとく、１個の重合可能な不飽和環式
(チオ)エーテル基および２個の反応性水素原子または２
個の重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル基および１個
の反応性水素原子を含む化合物で化学的に架橋してもよ
い。
【００４８】ハイドロゲルへの化学量論的過剰量の成分
(i)の導入はまた化学的架橋を達成する。架橋剤の混合
物を使用してもよい。
【００４９】加水分解可能なハイドロゲルは少なくとも
一種の重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル(i)と少な
くとも一種の親水性ホモまたはコポリマー(ii)とを少な
くとも一種の架橋剤および所要により酸触媒の存在下に
カチオン重合して調製してもよい。
【００５０】有利には重合は昇温下、例えば５０〜１２
０℃、好ましくは６０〜１００℃、特に７０〜９０℃で
行なう。周囲圧または自然圧(autogenous pressure)を
使用してもよい。
【００５１】好適な酸触媒はブンステッドおよびルイス
酸の両方を含む。前者は重合条件下ではレドクス試薬で
はない強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホ
ン酸(tosylic acid)、ブロシル酸(brosylic acid)お
よびそのメタノール付加物および三フッ化硼素、三塩化
硼素、三臭化硼素、三塩化アルミニウム、三臭化アルミ
ニウム、三塩化カリウム、四塩化ゲルマニウム、四臭化
錫、塩化亜鉛および塩化第二鉄等であり、塩化第二鉄が
好ましい。重合混合物の０．０１〜２重量％、好ましく
は０．０４〜１重量％使用する。
【００５２】成分(i):(ii)のモル比は広範囲にわたって
変えてもよい。しかしながら、本発明の好ましい態様に
あっては不飽和環式(チオ)エーテルが化学量論的に要請
される量より過剰、典型的には５〜１０００重量％、好
ましくは１０〜５００重量％、特に２０〜１００重量％
過剰であるのが好ましい。驚くべきことには、その場合
には不飽和環式(チオ)エーテルがそれ自体で重合するの
みならず、得られたポリマーの全相分離(gross phase
separation)を生じないこと、即ちこの系はむしろ均
一であり、コロイド領域が形成されてハイドロゲルを強
化し、物理的強度の著しく高い放出調節組成物を与える
ことがわかった。
【００５３】このことは放出調節組成物に使用されるで
あろうようなフイルムまたはより大きい塊に成形するハ
イドロゲルの場合には特に重要である。もし、当量１２
００から１８００のポリエチレンオキシド残基を含むポ
リマーから化学量論的量の反応試剤を用いて上記物質を
作ると得られたヒドロゲルは通常、乾燥および膨潤いず
れの状態でも弱くなるであろう。これは傷の包帯用の細
粉生成物を得るのに便利である。他の生成物にとって、
該生成物が取扱いおよび膨潤に耐えて(例えば活性物質
を担持し放出すること)、過剰、好ましくは実質的に過
剰の成分(i)を確保することが特に望ましい。
【００５４】この様なハイドロゲルの毒性は非常に低
く、外からの(adventitious)水分の存在にって形成され
るときガスを発生せず、従って薄いフイルムおよび鋳造
物が望ましくない気泡なしに容易に調製される。また物
理的性質に変化をもたらさない反応剤の比率の実質的な
許容度が広い。
【００５５】加えて、(i)とカチオン的に重合し得る他
の化合物を典型的にはハイドロゲルの３０重量％を越え
ない量、好ましくは２０重量％以下重合混合物中に導入
してもよい、具体例は (a') 直鎖モノおよびポリビニル(チオ)エーテル類、但
しこれらはヒドロゲルに急速に加水分解する性質を与え
る傾向がある。 (b') 少なくとも一種の３または４−員オキサまたはチ
アー置換環、例えばモノまたはポリエポキシド類 (c') ４−員環を有するラクトン類 (d') マレイン酸無水物を包含する環式脂肪族無水物類 (e') 脂肪族アルデヒド類 (f') フルフラールおよびフルフラールアルコール (g') モノおよびポリビニル芳香族炭化水素類例えばス
チレン、アルキルスチレンおよびジビニルベンゼン 等がある。
【００５６】これらの化合物の全ては顕微鏡的相分離に
より強化組成物を提供し得る。この様な化合物の混合物
を使用してもよい。
【００５７】本明細書において、用語「ハイドロゲル」は
水性媒体によって膨潤するポリマーを意味し、未膨潤、
乾燥状態、膨潤または湿潤状態のいずれのポリマーにつ
いても用いられる。
【００５８】乾燥ハイドロゲルは結晶性を示してもよ
く、前述のごとく、これは親水性ポリマー(ii)が当量１
０００以上、好ましくは２０００以上のポリ(エチレン
オキシド)を含む場合である。このハイドロゲル類中の
微結晶の存在は上記のことに加えて、乾燥ハイドロゲル
または膨潤ハイドロゲルの強度により重要な貢献をす
る。
【００５９】本発明のハイドロゲルは望ましくは−１２
０℃から＋１５℃のガラス転位温度を有し、乾燥時＋１
０℃から＋６０℃の微結晶融点を有する。
【００６０】本発明ハイドロゲルは支持されたあるいは
支持されていないフイルムとして使用してもよい。前者
の場合、支持体は例えばナイロン等の連続した、好まし
くは透明の裏張り材またはメッシュであってよく、その
まわりでハイドロゲルを重合する。顕微鏡的相分離によ
って強化したハイドロゲルの場合は特にフイルムを支持
しなくてもよい。ハイドロゲルはまた繊維として紡ぎ織
布に織ってもよい。
【００６１】最後におよび最も好ましくはハイドロゲル
は粉末として使用してもよい。この粉末は我々の英国特
許出願第８１３８７１３号に開示されているごとく重合
においてそれなりに形成してもよくあるいは同英国特許
出願第８１１８０８７号に記載するごとく形成後に粉砕
してもよい。
【００６２】本発明の別の特徴は活性物質、特に生物学
的に活性な物質例えば薬物(medication system)を含む
放出調節組成物およびここに記載のハイドロゲルを含む
キャリヤーを提供する。
【００６３】薬物とは予防または治療のためにインビボ
に供給されるのが望ましい全ての整理学的に活性な物質
を意味する。
【００６４】本発明は活性物質の製剤に広い適用性を有
し、特に、限定的ではないが、一定の速度で生物学的に
活性な物質を放出し得る製剤に適用し得る。本発明の支
持された放出組成物に導入してもよい生物学的に活性な
物質の群の例は香料、医薬、静菌剤、香味料、薬物、制
菌剤、ウイルス撲滅剤、また殺虫剤、線虫撲滅剤、軟体
動物撲滅剤、幼虫撲滅剤などの虫撲滅剤、そして除草
剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬あるいは皮膚病治療薬、海
洋生物付着防止剤、酵素のような蛋白質、ペプチド、微
生物、植物水性培養塩分(plant hydroculture salt
s)、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金属配合物(veter
inary trace metal formulations)、さらに他の農業
用成長促進剤(たとえば抗貧血薬、同化ステロイドなど)
等である。特に興味ある本発明組成物は生物学的活性物
質として少なくとも一種の医薬を含むものである。
【００６５】従って、本発明組成物は獣医を含む医学、
外科、コンテックツ(contexts)、園芸および農業ならび
にこれらの領域外のものに広く適用することがわかる。
【００６６】この活性物質はしばしばある程度の水溶性
を有するが、水溶性である必要はない;必要な全てのこ
とは活性物質がそれを加水分解可能なハイドロゲルキャ
リヤー中に導入する際、このキャリヤーを膨潤するため
に使用する水または有機溶剤に本発明放出調節組成物に
必要な濃度に相当する量溶解することである。
【００６７】本発明の放出調節組成物中に用いてもよい
典型的な例はプロスタグランジンのような堕胎薬、催眠
薬、鎮静剤、トランキライザー、下熱剤、抗炎症薬、抗
ヒスタミン剤、鎮咳剤鎮嗽剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗
腫瘍剤(例えば悪性腫瘍を治療する薬物)、局所麻酔剤、
パーキンソン氏病治療薬、局所薬あるいは皮膚病治療
薬、利尿薬(例えばヨウ化カリウムのようにカリウムを
含む薬物)、精神病治療薬(例えば躁うつ病治療に用いる
リチウム含有製剤、あるいは精神分裂病に用いるプロス
タグランジン含有製剤)、抗痙攣薬、抗潰瘍薬、抗菌剤
を含めて病原体伝染治療用の種々の物質を含有する製剤
(例えば子宮薬(metronidazole)、駆虫薬そして他の殺菌
剤)、抗マラリア剤、心臓血管用製剤、ホルモン含有製
剤(例えば男性ホルモン(androgen)、発情ホルモン(estr
ogen)そして黄体ホルモン(progesterone)を含む製剤)、
女性ホルモンのような明白なステロイド、交感神経興奮
剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤、種々のタイプの
効果を示す酵素を含有する製剤(例えばキモトリブシン
を含む製剤)、鎮静剤含有製剤(例えばアスピリン)、ま
た線虫撲滅剤や他の獣医学用製剤を含み、その他の多く
のタイプの効果を示す薬品がある。
【００６８】本発明放出調節組成物は活性物質として少
なくとも一種の天然または合成ステロイド性ホルモン例
えばエステロゲンまたはプロゲストゲンを適当に含む避
妊用組成物として使用してもよい。好ましいプロゲスト
ゲン類は天然プロゲステロンおよび合成同族体、例えば
１１−デヒドロプロゲステロン、デラルチン、２１−フ
ルオロ−１７−アセトキシ−６−メチルプロゲステロ
ン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロー
ル、酢酸クロルマジノン、エチステロン、ジメチステロ
ン、Ａ−ノルプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロ
ン、２１−ノルプロゲステロン、ノルメタンドロン、ノ
ルエチノドレル、ノルエチンドロンとその酢酸塩、ＤＬ
−およびＤ−ノルジエストレル、ノルジエストリエノ
ン、二酢酸エチノジオール、リンストレノール、エチニ
ルエストラジオール、リトロプロゲステロン、ダイドロ
ゲステロン、ノルバイノドレル、酢酸キングエストラノ
ール、ノルエチステロンとその酢酸塩及びエナンチル酸
塩、酢酸アナゲステロン、メドロゲストン、クロマゲス
トン、アリルエステレノール及びアリルシンゲストール
があげられるが、プロゲステロンが好ましい。
【００６９】発情ホルモン(エストロゲン)としては、天
然のβ−エストラジオール、及びその合成類似物(主と
してエチニルエストラジオールあるいはメストラノール
など)(β−エストラジオールの方がより好ましいが)な
どが適当にあげられる。
【００７０】本発明の放出調節組成物は糖尿病、悪性貧
血の処置にも有用であり、ここでは例えばインシュリン
およびコバラミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよ
い。
【００７１】さらに本発明の放出調節組成物は熱帯性疾
病、例えばマラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫症の
予防および治療に特に適している。本発明による放出組
成物中の生物活性物質、あるいは他の熱帯性疾病の処理
に使用し得る薬剤の例としてはキニン、スルホンアミド
類、リファムシン、クロファジミン、チアンブトシン、
クロルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクログアニ
ル、ピリメタミン、スルファジアジン、トリメトプリ
ム、キノリン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、ペ
ンタキン、プリマキンおよびアモジキン、パラロサニリ
ン、スルファメチゾール、キナクリン、ダプソン、ソジ
ウムスルホキソン、スルフェトロン、ソジウム・ヒドノ
カルペイトおよび大風子酸ナトリウム等がある。特に有
効な薬剤はシログアニルピリメタミンおよびスルファジ
アジンである。
【００７２】本発明の放出調節組成物は獣医術への適用
にも適している。例えば通常の抗菌活性のための、およ
び仔牛のアナプラズマ感染病の処置用抗菌剤の調製;外
部寄生体、例えば節足動物、発育の停止した幼虫段階の
ネマトーダ、ラングウォーム(lungworms)、一般のスト
ロンギルス類を含む外部寄生体および白蟻類の両方に対
して広範囲の活性を提供するための調製:これらはアペ
ルメクチン類の含んでいてもよい;トレモトーデ(tremot
ode)、セストーデおよび回虫(roundwarm)感染に対する
活性の提供用調製:これらはアモスカネートおよびプラ
ジカンテルを含んでもよい;仔牛中のタイレリアに対す
る活性の提供用調製;これはメノクトンのごとき生物学
的に活性なナフトキノン類を含んでいてもよい;仔牛、
馬および犬のバベシオシスに対する活性提供用調製;こ
れはベレニル、アミドカーブおよびジアンプロンを含ん
でもよい;羊および仔羊の肝吸虫類およびヘモンカン(Ｈ
aemonchus)種に対する活性の提供用調剤:これはクロサ
ンテルを含んでもよい;が包含される。
【００７３】この活性物質は分散状態でこれと共にキャ
リヤー中に混合してもよいが、より好ましくはこれを適
当な物理的形状に成型した後、キャリヤー中に導入す
る。従って通常の生物学的に活性な物質の導入法は適当
な物理的形状でキャリヤーを溶液(水性であってもよい)
を用いて膨潤することである。しかしながら、特により
容易に加水分解するキャリヤーでは有機の膨潤剤を用い
るのが好ましい。有機膨潤剤の使用はしばしば活性物質
を溶解するためにも必要である。さらにこれらは水性媒
体を越える膨潤性を備えることもできる。ある場合に
は、完全に非水性の有機溶剤、例えばクロロホルム、エ
タノール／クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、ニ
トロベンゼン、安息香酸メチル、ブチロラクトンまたは
ベンジルアルコールを用いてもよい。膨潤および活性物
質の吸収後、放出調製組成物を乾燥し溶剤を除去する
か、あるいは膨潤状態で使用してもよい。膨潤工程、特
に許容されたもとの容積に対する膨潤比は、それが使用
前乾燥されたとしても、インビボにおける放出組成物の
その後の挙動に極めて重要な影響を有する。従って、好
ましくは生物学的には活性な物質の導入中の膨潤の程度
はもとの乾燥容積１００部当り１５０〜７００部、特に
２００〜５００部である。
【００７４】前述のごとく、使用するキャリヤーはハイ
ドロゲルであって、これは初期乾燥状態であるいは初期
膨潤状態で使用してもよく、それぞれの場合で放出のモ
ードは異なる。乾燥結晶ゲルは膨潤時におけるゴム状ゲ
ルが一般には有しない特殊な性質を有する。例えば体液
によるゲルのシリンダー状ペッサリーから膨潤またはゴ
ム状の外殻を結晶物質の周囲に形成させる。これはある
特殊な利益をもたらす。まずゴム状ゲルで通常見られる
かなり急速な指数またはt-１／２の減少に比べ、長期間
にわたって非常に均一な物質の放出が一般に達成され
る。さらに活性物質が優れた水溶性と比較的小さい分子
量を有しているときは放出のパターンが純粋な(entire)
放出組成物の性質よりむしろキャリヤーの性質によって
非常に大きくコントロールされ、その結果、特定の放出
速度を得るための放出組成物の調剤はかなり単純化し得
る。低い水溶性および／または高い分子量の活性物質の
場合には放出は個々の物質により依存するであろう。
【００７５】しかしながら、驚くべきことに、本発明の
完全に膨潤したハイドロゲルは活性物質の初期大放出の
後に均一な放出を与えることがわかった。このことは多
くの薬物就中、高い治療指数の薬剤において高い利益が
ある。
【００７６】湿潤ゲルは活性物質を貯蔵する温度からそ
の上昇の結果生ずるインビボのプラスの作用により放出
組成物から活性物質を排出することにより、およびその
結果としてのキャリヤーからの放出溶剤および活性物質
の離液によって機能を果たしてもよい。このことはキャ
リヤーを使用する温度以下の温度での活性物質の導入お
よび放出調節組成物の貯蔵を必要とするものと解され
る。この様に活性物質が医薬用であるとき、キャリヤー
は便宜的には２０℃ないしそれ以下、例えば０℃ないし
−１９℃の温度で所望程度の活性物質の吸収および膨潤
を達成する医薬溶液で処理してもよい。その様に形成さ
れた放出組成物の患者への投与はその温度を体温まで高
め(人間では約３７℃)、次いでポリマーの収縮で溶剤お
よび活性物質の排出を生ずる。膨潤ゲルの安定性に関し
て遭遇するいかなる場合でも、使用前短時間に膨潤を達
成することが可能である。
【００７７】本発明はさらにある温度で活性物質を含む
液状媒体でキャリヤーを膨潤することにより該キャリヤ
ーに活性物質を導入し、次いで、第二のより高い温度環
境下で膨潤キャリヤーを利用して、該膨潤ポリマーから
活性物質と液状媒体の排出を生じさせる方法に関する。
さらに本発明は人または動物の患者に生物学的に活性な
物質と吸収とを含む組成物(該組成物は結晶および／ま
たは膨潤型である)を投与することを特徴する。
【００７８】活性物質の物理的形態を含めて、キャリヤ
ー中に生物学的に活性な物質を導入するために使用する
方法の詳細な態様は所望の放出特性を得ると云う観点か
ら適当に選択すればよい。第１の目標は適当な時間内に
調節した放出を達成することであり、便宜的には活性物
質の大部分、例えば８０％ないし９０％が達せられるこ
とである。実質上一定の割合での放出、即ちほぼ直線状
の放出はある場合には適当な目標であり、平板状または
平坦なシートのとき、本発明ハイドロゲルによりかなり
の程度まで達成される。
【００７９】しかしながら通常でない放出プロファイル
は開放キャビティー、例えば一ないしそれ以上の孔や窪
みを有する中空シリンダーまたはスラブを有するキャリ
ヤーを使用することにより得てもよい。この様な重合体
キャリヤーの放出プロファイルは経時的に最大値を通る
ことがわかった。この様な幾何学的放出調節プロファイ
ルは改良放出プロファイルを得および調節する他の非常
に有用な手段を提供する。
【００８０】しかしながら、他に、本発明に用いられる
好ましいキャリヤーは高膨潤領域においてできるだけ長
期間にわたってほぼ直線状の放出速度を維持する助けと
なる挙動を示すことがわかった。即ち、驚くべきことに
このキャリヤーは、一度約１０倍のファクターで膨潤す
ると、典型的に約９倍の膨潤レベルに自然収縮すること
がわかった。使用中乾燥キャリヤーを膨潤するかあるい
は湿潤キャリヤーがさらに膨潤するため、活性物質の放
出速度が丁度低下し始めるとき、それによりその速度を
しり押しする。
【００８１】さらにハイドロゲルの加水分解は直線状放
出速度の持続性または加水分解が急速に行なわれるとき
は放出速度における初期最大値に貢献するであろう活性
物質の放出の増加をもたらす。
【００８２】本発明組成物の医薬への利用のある分野、
例えばホルモン、種々の条件での処理および予防用薬
剤、例えば病原性微生物に体する活性を有する物質は特
に該活性物質の膣または直腸投与に特に適しており、ペ
ッサリーはこの様な用途に特に望ましい。しかしながら
組成物は体の他の部分の局所投与、例えば口腔、眼の病
気、例えば緑内障に使用してもよい。この組成物はまた
経口投与または治療、あるいは皮膚によって吸収される
薬剤を放出するための局部パッチおよび注入(implantat
ion)によって使用するために利点がある。
【００８３】湿潤ポリマー・キャリヤーからの放出モー
ドはある種の特別の用途に用いてもよいことを意味して
いる。例えば薬剤を毎日少量体内に放出する必要のある
病気の治療等である。人の体温は一日を通して変化して
おり、一般にサイクルを形成している。ポリマーの膨潤
の程度は温度に依存しているのでその中に吸収された適
当な薬剤の溶液を有する膨潤ポリマーのキャリヤーを体
に植えつけてもよい。ポリマーは体温の変動に応答して
収縮したり、膨潤したりする。収縮期間中、即ち洗浄温
度期間中、吸収した薬剤の増加部分はポリマーのキャリ
ヤーから血液流中に放出され、薬剤の毎日のサイクル投
与を提供する。
【００８４】本発明の放出調節組成物中に導入される活
性物質の濃度は非常に高くから低い範囲をとり得る。従
って、もし例えば１０００pph以上にポリマーを膨潤す
るm−クレゾールのごとき液状の生物学的に活性な物質
をポリマーを膨潤するために使用するときは活性物質は
放出組成物の９０重量％以上含むことができる。１００
０pphに膨潤し、２５％の薬剤を含む液体は乾燥ポリマ
ー中に７０％以上の薬剤を残し得る。３０〜７０％の薬
剤を含ますことはごく普通になし得ることであり、さら
に低い装填、例えば１．０〜０．５％も容易に達成し得
る。
【００８５】高度のポリマー膨潤(これは可能である)と
自然な体温サイクルで生ずる温度の微かな相異は少量の
薬剤が長期間にわたって毎日体内に放出されることを可
能にし、従ってこのことは例えば水溶性の低い長期間用
型避妊薬等の領域で興味深い。
【００８６】湿潤ポリマーの別の応用は医薬分野外にも
ある。一つの農業用用途は貯蔵牧草の醗酵の抑制にあ
る。この醗酵は高温で促進されるので、上昇温度で活用
化される抑制剤が望まれる。もし活性物質として醗酵抑
制剤を含む膨潤ポリエチレンオキシドを周囲温度が低い
時に貯蔵牧草中に注入すると、温度の上昇はポリマーを
収縮させて抑制剤を放出し貯蔵牧草の醗酵を防止また抑
制する。
【００８７】ポリマーの膨潤の温度依存性はまた微量成
分や必須成育成分が年または日をもとにして土壌中に放
出されるのを可能にし、夏の温度の上昇につれて、膨潤
ポリエチレンオキシドに、吸収された微量成分や生育成
分溶液を放出させる。従って本発明組成物での土壌の処
理は非離液機構で生ずる放出の程度にもよるが数年にわ
たって有効である。
【００８８】本発明組成物の他の用途は昼の温度の上昇
の結果として抗スライム剤(または殺藻剤の適用による
スイミング・プールの藻のごときスライムの形成の防
止、および貯蔵重合性モノマー中の温度の上昇に応答す
る重合抑制剤の放出による重合の抑制等がある。これら
の場合、膨潤ポリエチレンオキサイド中に吸収された活
性物質はそれぞれ抗スライム剤(または殺藻剤)および重
合抑制剤である。本発明の放出調節組成物は乾燥状態で
結晶マトリックス中への導入により位置的に不安定な化
合物の貯蔵安定性におよぼす効果に関しても重要であ
る。
【００８９】活性物質の形成において本発明に使用され
る重合キャリヤーの一般的な利点を、本目的のために当
該技術分野において記載されている他のポリマー類と比
較して以下に要約する。このポリマーは非直線状で、架
橋した、本質的に水および有機溶剤に不溶性である高当
量系(high equivalent weight systems)であり、水
および非水系溶剤の両方で高度の膨潤性を示し、乾燥お
よび湿潤型両方で強靭な物質を形成する(但し後者の場
合、より小さい範囲になる)。重合キャリヤーはまた乾
燥ゲル中に存在する結晶化度または湿潤ポリマーで得ら
れる離液効果のいずれかで抑制される好ましい放出プロ
ファイルを示す。
【００９０】従って本発明はさらに活性物質およびその
ための重合キャリヤーを含む放出調節組成物を含み、該
キャリヤーはポリエチレンオキシドを含み、乾燥形態で
適度の結晶化度を有し湿潤状態で離液を示すことが理解
されるであろう。上で使用される用語「離液」は１００℃
よりも０℃における方が水性媒体中で実質的に大きい膨
潤を行なう性質を意味している。結晶化度は乾燥型の正
確な切断を行なう助けとなる。
【００９１】以下、実施例により本発明を説明する。 実施例１〜３７ ヘキサン−１,２,６−トリオール(ＨＴ)(アルドリッチ
社(Ａldrich Ｃhem．Ｃo．)市販品を室温で２４時間真
空乾燥したもの]２．４４３gを、触媒としての無水塩化
第二鉄(アルドリッチ社の市販品をコールドフィンガー
コンデンサー内で昇華させることによってさらに精製し
たもの)０．５３４９gとビーカー内で混合した。混合物
を９０℃で１５分間放置し、数平均分子量３,１００の
ポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)[ハイゼ社(Ｈythe Ｃhe
micals Ｌtd．)の市販品を乾燥窒素パージ下、真空で
４〜５時間乾燥したもの]４０gを加え、撹拌混合し、混
合物を９０℃で１５分間放置した。蒸留したアクロレイ
ンテトラマー(Ｃ1)[カナディアン・インダストリーズ社
(Ｃanadian Ｉndustries Ｌtd．)の提供品]を添加し
て５分間撹拌した。アクロレインテトラマーは窒素気流
中での減圧下で３回蒸留した。最後の蒸留においては、
最初の留分(１０％)と最後の留分(２０％)を除き、中間
の留分(沸点７８〜８０℃)を不活性雰囲気下に捕集し、
使用するまでガラスアンプルに封じ込んだ。混合物は予
熱したポリプロピレン製モールド内に注ぎ込み、排気フ
ァンを備えた通気室内において９０℃で４．５時間保持
することによって硬化させた。
【００９２】塩化第二鉄触媒の使用量は反応成分の全重
量の０．１％とした。ヘキサントリオールの使用量はポ
リエチレンオキシドの１．３９４モル当量とした。使用
したアクロレインテトラマーは２４％過剰とした。
【００９３】モールドをオーブンから取り出し、室温ま
で冷却した。ヒドロゲルをモールドから取り出し、スラ
イスを切り取り、結晶化度と水中での重量増加を測定し
た。(より弾性のヒドロゲルはモールドから取り出す前
に−２５℃で約２時間冷却した。)
【００９４】結晶化度は融解熱の測定から決定した(ポ
リマーの融解熱は結晶化度に比例する)。ヒドロゲルの
融解熱は微結晶を融解するのに必要な熱を測定すること
によって決定し、結晶化度(％)は、完全な結晶性試料か
ら得られた値に対するこの値の比から計算した。[完全
な結晶性試料は入手できなかったので、純粋なＰＥＯの
融解熱を用いた。この値はブラウンらによって２２０．
１２Ｊg-1と決定されている(Ｂraun et al．Ｋolloid
Ｚeit．第２１５巻、第１０頁、１９６７年)]。
【００９５】所定量(約１０〜４０mg)のヒドロゲル試料
の融解エンドグラム(furion endograms)を熱分析器(デ
ュポン社製９１０型および９９０型)を用いて２回描
き、各々の融解エンドグラムの下の面積をプラニメータ
ーを用いて測定した。ピークの下の測定面積の平均値か
ら融解熱を計算した。
【００９６】水中での重量増加は、重量と厚さ(約１．
３５±０．２mm)が既知の試料スライスを蒸留水中に浸
漬し、室温(約２０℃)で約２４時間放置することによっ
て決定した。スライスを取り出し、水分をテッシュを用
いて吸取り、秤量した。
【００９７】実施例２〜３７はこれと実質上同じ操作で
おこなった。触媒としてトシル酸(tosylic acid)(Ｐ−
トルエンスルホン酸)(ＰＴＳＡ)[フイソンズ社(Ｆison
s)から一水和物として市販されているものをデーン・ス
タークトラップ(Ｄean ＆Ｓtark trap)を備えたフラ
スコ内においてトルエン２５０cm3と共に乾燥窒素ブリ
ード下で４時間還流して脱水し、濃縮し、真空下で凍結
乾燥したもの]を用いるときは、反応成分の全重量の
０．３５％とした。ＰＴＳＡを用いるときは、ヒドロゲ
ルの脆化を防ぐために触媒を溶離させる必要があった。
【００９８】表−１において、「Ｂ．Ｉ．Ｆ．」は２０時
間以内にフラグメントに破壊したことを意味する。ＰＴ
ＳＡを用いてヒドロゲルを調製すると結晶化度が高くな
り、約２〜３日間放置すると脆化した(ヒドロゲルを約
−２５℃に凍結すると幾分長い時間が観測された)。脆
化した試料は容易に水和せず、崩壊する傾向がみられ
た。この不利な点は、調製直後のポリマーを水中に浸漬
し、乾燥することによって完全に克服された(この作用
は触媒を浸出させるものと考えられる)。ＦeＣl3を用い
て調製したヒドロゲルはこのような挙動を示さなかっ
た。
【００９９】ＨＴとＣ1の両方の比が増加するにつれて
結晶化は増加し、水の吸水は減少した。過剰のＣ1の使
用は結晶化度を約５６％〜約７％にわたって変化させ、
また水の吸収を約９５６％〜約１０３％にわたって変化
させる特に有用な技術であった。Ｃ1それ自体がポリマ
ーの架橋密度を変化させることが結果から明らかであ
る。
【０１００】実施例３８ 本実施例においては、各々７種類のヒドロゲルから成る
２系列の試料を実質上実施例１に記載したようにして調
製した。これらの試料の組成は次の通りである。
【０１０１】系列１:ＰＥＯ(数平均分子量＝３,１００)
＋ＨＴ(１．３９４)＋Ｃ1 (１．化学量論量) (２．９．７８９％過剰) (３．１７．２７％過剰) (４．２４．０３％過剰) (５．５７．８％過剰) (６．１２．５％過剰) (７．２００％過剰) 系列２:ＰＥＯ(数平均分子量＝７，０００)＋ＨＴ(２)
＋Ｃ1 (１．化学量論量) (２． １０％過剰) (３． ２０％過剰) (４． ３０％過剰) (５． ５０％過剰) (６．１００％過剰) (７．２００％過剰)
【０１０２】ヒドロゲルの上記２系列の蒸留水(２１℃)
中での膨潤特性は、重量と寸法が既知のヒドロゲルの小
さなスラブ(表−２参照)を蒸留水中に浸漬させることに
よって調べた。スラブは浸漬してから１分後、２分後、
３分後、４分後、８分後、１０分後、２０分後、３０分
後、および６０分後に取り出し、水分を吸取り、秤量し
て再浸漬した。この操作を平衡に達するまで続行した。
【０１０３】この実験は表−３に示すように選択したヒ
ドロゲルを用いて蒸留水(３７℃)中で繰り返した。この
実験は表−４に示すように膨潤剤としてエタノールとク
ロロホルムとの５０:５０(Ｗ／Ｗ)混合物(２１℃)を用
い、選択したヒドロゲルについて繰り返した。
【０１０４】実施例３９ 本実施例では。実質上実施例１に記載されたようにして
６種類の２．５ヒドロゲルスラブを調製した。ベンゾカ
イン(ビー・ディー・エイチ・ケミカルズ社(Ｂ．Ｄ．
Ｈ．Ｃhemicals Ｌtd．)の市販品エチル−４−アミノ
ベンゾエート]をエタノールとクロロホルム混合物(７
５:２５Ｖ／Ｖ)５００ml中に室温(２１℃)で添加した。
スラブを薬剤溶液(室温)中に一夜(１７時間)膨潤させた
(表−５参照)。
【０１０５】膨潤スラブを取り出し、水分を吸取り、秤
量した。これらの試料は真空オーブン中で３日間乾燥さ
せ、未膨潤のポリマーマトリックス中に含まれた薬剤を
効果的に除去した。薬剤を含んだ３種類のスラブ(１,２
および３)を蒸留水(３７℃)中で再膨潤させた。スラブ
は浸漬してから１分後、２分後、４分後、８分後、１０
分後、２０分後、３０分後、６０分後に取り出し、水分
を吸取り、秤量し、再浸漬した。この操作を平衡に達す
るまで続行した。
【０１０６】他の３種類の薬剤含有スラブ(４,５および
６)をガーゼ容器に入れ、ソーレンセン(Ｓorensen)緩衝
溶液(pＨ７．５、３７℃)１０００ml中に浸漬し、一定
の速度で回転させた。薬剤は装置から拡散するので回転
によってバルク緩衝溶液中へ急速に分散した。緩衝溶液
のアリコートを浸漬してから３分後、６分後、１０分
後、２０分後、３０分後、６０分後に取り出し、ＵＶ分
光光度計(ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ ５５１)を用いて２
８５nmでのＵＶ吸光度を測定した。吸光度は、種々の既
知濃度のベンゾカインを含有した緩衝溶液の吸光度を測
定することによって検量した。
【０１０７】この実験を６種類の２．６ヒドロゲルスラ
ブを用いて繰り返した(表−６参照)。未膨潤のヒドロゲ
ルマトリックスに含まれたベンゾカインを乾燥除去した
後、６種類のスラブをエタノール／クロロホルムベンゾ
カイン溶液中で一夜(１６時間)再膨潤させた。充分に膨
潤したスラブ(１,２および３)を前述のようにガーゼ容
器に入れ、緩衝溶液に浸漬し、回転させた。アリコート
を取り出し、前述のようにしてＵＶ吸光度を測定した。
【０１０８】この実験は、ベンゾカイン溶液の表示以外
は６種類の２．６ヒドロゲルスラブの場合と実質上同様
にして６種類の２．７ヒドロゲルスラブを用いて繰り返
した(表−７参照)。
【０１０９】この実験はさらに、ベンゾカイン２３．６
４gを用いて６種類の２．６ヒドロゲルスラブについて
繰り返した(表−８参照)。充分膨潤した３種類のスラブ
(２,３および４)を前述のようにしてガーゼ容器に入
れ、緩衝溶液中に浸漬し、回転した。アリコートを取り
出し、前述のようにしてＵＶ吸光度を測定した。他の３
種類のスラブ(１,５および６)は真空オーブン中で２日
間乾燥させ、前述のようにしてガーゼ容器内で再膨潤さ
せ、緩衝溶液中に浸漬させ、回転させた。アリコートを
取り出し、前述のようにしてＵＶ吸光度を測定した。放
出の１,０００分後にベール−ランベルの法則(Ｂeer−
Ｌambert law)に従わなくなったので分析を中止した。
【０１１０】実施例３８と３９の結果を添付図に示す。
図１および図２は(時間)1/2の関数としたポリマー系列
１の膨潤百分率を示す。図3はＣ1過剰の関数としたポリ
マー系列１の膨潤百分率を示す。
【０１１１】図４および図５は(時間)1/2の関数とした
ポリマー系列２の膨潤百分率を示す。
【０１１２】図６(時間)1/2の関数とした表−３のポリ
マーの膨潤百分率を示す。
【０１１３】図７は表−６の充分に膨潤したポリマーの
時間の関数とした生体外でのベンゾカイン放出速度を示
す。
【０１１４】図８は表−６の乾燥ポリマーの時間の関数
とした生体外でのベンゾカイン放出速度を示す。
【０１１５】図９は表−７の充分に膨潤したポリマーの
時間の関数とした生体外でのベンゾカイン放出速度を示
す。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
【表５】
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
【表８】
【０１２４】
【発明の効果】本発明ハイドロゲルにより優れた徐放調
節組成物が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 (時間)1/2の関数としたポリマー系列１の膨
潤百分率を示す。
【図２】 (時間)1/2の関数としたポリマー系列１の膨
潤百分率を示す。
【図３】 Ｃ1過剰の関数としたポリマー系列１の膨潤
百分率を示す。
【図４】 (時間)1/2の関数としたポリマー系列２の膨
潤百分率を示す。
【図５】 (時間)1/2の関数としたポリマー系列２の膨
潤百分率を示す。
【図６】 (時間)1/2の関数とした表−３のポリマーの
膨潤百分率を示す。
【図７】 表−６の充分に膨潤したポリマーの時間の関
数とした生体外でのベンゾカイン放出速度を示す。
【図８】 表−６の乾燥ポリマーの時間の関数とした生
体外でのベンゾカイン放出速度を示す。
【図９】 表−７の充分に膨潤したポリマーの時間の関
数とした生体外でのベンゾカイン放出速度を示す。
【符号の説明】
図中の符号は実施例に用いたポリマーの番号を示す。

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (１)活性物質および (２)(i)式: 【化１】 [式中、Ｑは酸素または硫黄原子、Ｒ1とＲ2は同一また
    は異なる水素原子または置換もしくは非置換のヒドロカ
    ルビル、もしくはヒドロカルビロキシ基;Ｒ3は置換また
    は非置換のメチレン、エチレンまたは１,３−プロピレ
    ン基を示す]で表わされる不飽和環式(チオ)エーテル基
    を有する重合可能なモノマー；および (ii)当量が少なくとも２５０であるアルキレンオキシド
    残基を有する親水性ホモまたはコポリマーとを反応させ
    て得られる重合部分を含むハイドロゲルを含むキャリヤ
    ーを含有する放出調節組成物。
  2. 【請求項２】 ハイドロゲルが水性媒体中で加水分解し
    得る第１項記載の放出調節組成物。
  3. 【請求項３】 (i)が加水分解可能な官能基を含む第１
    項または第２項記載の放出調節組成物。
  4. 【請求項４】 (ii)が加水分解可能な官能基を含む請求
    項１記載の放出調節組成物。
  5. 【請求項５】 ハイドロゲルが加水分解可能なカルボキ
    シルエステル、カーボネートエステル、アミド、ウレタ
    ンまたはグリコシド官能基を有する請求項１記載の放出
    調節組成物。
  6. 【請求項６】 重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル
    (i)が式: 【化２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は同一または異なってもよ
    く、それぞれ水素原子または置換もしくは非置換のヒド
    ロカルビルもしくはヒドロカルビロキシ基を表わし;Ｒ3
    は置換または非置換のメチレン、エチレン、または１,
    ３−プロピレン基を表わす;Ｒ5は１価の重合可能な基;
    Ｑは酸素または硫黄原子;およびＸは式: 【化３】 (式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ6−基であり、Ｒ6は
    Ｒ1と同意義;aは０または１;bは０または１;cは１また
    は２;dは０または１;但し、bまたはdの少なくとも１つ
    は１である)をそれぞれ示す]で表わされる請求項１に記
    載の放出調節組成物。
  7. 【請求項７】 Ｘが−ＣＯＯ−または−ＣＨ2ＯＣＯ−
    を表わす請求項６記載の放出調節組成物。
  8. 【請求項８】 重合可能な不飽和環式エーテルが式: 【化４】 を有する請求項７記載の放出調節組成物。
  9. 【請求項９】 重合可能な不飽和環式エーテルが式: 【化５】 [式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'4は同一または異なっても
    よく、それぞれＲ1、Ｒ2およびＲ4と同意義]を有する請
    求項８記載の放出調節組成物。
  10. 【請求項１０】 重合可能な不飽和環式エーテルがアク
    ロレイン・テトラマーである請求項９記載の放出調節組
    成物。
  11. 【請求項１１】 重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル
    (i)が式: 【化６】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは前記と同意
    義;およびＸは式: 【化７】 (式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ6−基を表わしＲ6は
    Ｒ1と同意義;aは０または１;bは０または１;cは０また
    は１;但し、b＋cは１を表わす)を示す]を有する請求項
    １いずれかに記載の放出調節組成物。
  12. 【請求項１２】 重合可能な不飽和環式(チオ)エーテル
    (i)が式: 【化８】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＱは前記と同意義;
    Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ"1、Ｒ"2、Ｒ"3およびＲ"4は同一
    または異なってもよく、それぞれＲ1、Ｒ2およびＲ3と
    同意義;Ｒ7はn−ヒドロキシ化合物のn−価のハイドロカ
    ーボンまたはポリ(オキシハイドロカーボン)残基;Ｒ8は
    n−価の加水分解されない架橋(bridging)残基を表わす]
    を有する請求項１記載の放出調節組成物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1、Ｒ2またはＲ4の少なくとも１個
    は水素原子である請求項６または請求項１１いずれかに
    記載の放出調節組成物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ3はモノ−またはポリ−置換もしく
    は非置換のエチレン基を表わす請求項６または請求項１
    １記載の放出調節組成物。
  15. 【請求項１５】 重合可能な不飽和環式化合物がエーテ
    ルである請求項１記載の放出調節組成物。
  16. 【請求項１６】 親水性ホモまたはコポリマー(ii)が少
    なくとも１個の下記のモノマー群: (a)(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリルアミドまたは非
    置換のまたはヒドロキシ置換エチルまたはプロピル(メ
    タ)アクリレート、または(メタ)アクリル酸のポリ(オキ
    シエチレン)エステル; (b)３〜６個の環原子を有する置換または非置換の環式
    モノまたはポリエーテルまたは３個の環原子を有する環
    式イミン;または (c)置換または非置換のビニルアルコール、アルデヒ
    ド、エーテル、アセタール、ケトン、エステルまたは置
    換もしくは非置換のＮ−ビニル異項環式化合物から誘導
    される残基を含む請求項１５記載の放出調節組成物。
  17. 【請求項１７】 親水性ホモまたはコポリマー(ii)が重
    合酸化アルキレン残基を含む請求項１６記載の放出調節
    組成物。
  18. 【請求項１８】 酸化アルキレンが酸化エチレンを含む
    請求項１７記載の放出調節組成物。
  19. 【請求項１９】 親水性ホモまたはコポリマーがホモま
    たはコポリ(アルキレンオキシド)である請求項１６記載
    の放出調節組成物。
  20. 【請求項２０】 親水性ホモまたはコポリマーがホモま
    たはコポリ(エチレンオキシド)である請求項１０または
    １３記載の放出調節組成物。
  21. 【請求項２１】 ホモまたはコポリ(アルキレンオキシ
    ド)が官能基に対する数平均分子量の比が１０００以上
    のポリエチレンオキシド残基を有する請求項１８または
    ２０記載の放出調節組成物。
  22. 【請求項２２】 該残基が官能基に対する数平均分子量
    の比１５００以上を有する請求項２１記載の放出調節組
    成物。
  23. 【請求項２３】 残基が官能基に対する数平均分子量の
    比２０００以上を有する請求項２２記載の放出調節組成
    物。
  24. 【請求項２４】 ハイドロゲルが乾燥状態で結晶性であ
    り、湿潤状態で離液を示す請求項１記載の放出調節組成
    物。
  25. 【請求項２５】 ポリエチレンオキシドが(a)酸化エチ
    レンと(b)脂肪族または芳香族ヒドロキシル、カルボキ
    シル、アミノまたはメルカプト化合物である請求項１９
    記載の放出調節組成物。
  26. 【請求項２６】 (b)がジまたはトリヒドロキシル置換
    脂肪族化合物を含む請求項２５記載の放出調節組成物。
  27. 【請求項２７】 (i)と(ii)を化学的に架橋させてハイ
    ドロゲルを形成させる請求項１記載の放出調節組成物。
  28. 【請求項２８】 化学的な架橋を２以上の活性水素原子
    を有する化合物をハイドロゲル中に導入することにより
    行なった請求項２７記載の放出調節組成物。
  29. 【請求項２９】 該化合物が２以上の水酸基を有する請
    求項２７記載の放出調節組成物。
  30. 【請求項３０】 化学的架橋を、２以上の環式(チオ)エ
    ーテル基を含む化合物をハイドロゲル中に導入すること
    によって行なう請求項２７記載の放出調節組成物。
  31. 【請求項３１】 化学的架橋を、化学量論的過剰量の
    (i)をハイドロゲル中に導入することによって行なう請
    求項２７記載の放出調節組成物。
  32. 【請求項３２】 −１２０℃から＋１５℃のガラス転移
    温度を有する請求項１記載の放出調節組成物。
  33. 【請求項３３】 ＋１０℃から＋６０℃の微結晶融点を
    有する請求項１記載の放出調節組成物。
  34. 【請求項３４】 粒状である請求項１記載の放出調節組
    成物。
  35. 【請求項３５】 活性物質が医薬を含む請求項１記載の
    組成物。
  36. 【請求項３６】 医薬が催眠薬、鎮静剤、トランキライ
    ザー、下熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮嗽
    剤、悪性腫瘍治療剤、局所または皮膚病薬、利尿剤、抗
    躁うつ病、抗菌剤、ステロイドまたは鎮痛剤を含む請求
    項３５記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 シリンダー、フィルムまたはスラブの
    形状をした請求項３５記載の組成物。
  38. 【請求項３８】 シリンダーが中空であるかまたはフィ
    ルムもしくはスラブが１ないしそれ以上の窪みまたは孔
    を有し、放出性質を変えている請求項３５記載の組成
    物。
  39. 【請求項３９】 活性物質が殺菌剤、殺藻剤、除草剤、
    殺線虫剤または殺虫剤を包含する請求項３５記載の組成
    物。
  40. 【請求項４０】 活性物質が重合抑制剤を含む請求項５
    記載の組成物。
  41. 【請求項４１】 ハイドロゲルを所望の形状に製造し、
    該ハイドロゲルを活性物質の溶液に接触し、その中で、
    これを膨潤し、該溶液から膨潤ハイドロゲルを取り除
    き、随意にこれを乾燥することによって得られる請求項
    １記載の放出調節組成物。
  42. 【請求項４２】 ハイドロゲルの許容膨潤度が初期乾燥
    容積１００容積部当り２００〜７００容量部である請求
    項４１記載の組成物。
  43. 【請求項４３】 膨潤を−２０℃から＋２０℃で行なう
    請求項４１または４２記載の組成物。
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