JPH05194399A - ４−置換ピリジン誘導体の選択的モノ−オルト−ヒドロキシアルキル化法 - Google Patents
４−置換ピリジン誘導体の選択的モノ−オルト−ヒドロキシアルキル化法Info
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- JPH05194399A JPH05194399A JP4249129A JP24912992A JPH05194399A JP H05194399 A JPH05194399 A JP H05194399A JP 4249129 A JP4249129 A JP 4249129A JP 24912992 A JP24912992 A JP 24912992A JP H05194399 A JPH05194399 A JP H05194399A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D213/84—Nitriles
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ４−置換ピリジン誘導体の選択的モノ−オル
ト−ヒドロキシアルキル化法に関する。 【構成】 ４−置換ピリジン誘導体の選択的求核性ヒド
ロキシアルキル化は、ペルオキソ二硫酸塩の作用下にお
いてプロトン化したピリジン誘導体に対して実施され
る。
ト−ヒドロキシアルキル化法に関する。 【構成】 ４−置換ピリジン誘導体の選択的求核性ヒド
ロキシアルキル化は、ペルオキソ二硫酸塩の作用下にお
いてプロトン化したピリジン誘導体に対して実施され
る。
Description
【０００１】本発明は、求核性ヒドロキシアルキル化を
ペルオキソ二硫酸塩の作用下においてプロトン化ピリジ
ン誘導体に対して実施する、４−置換ピリジン誘導体の
選択的モノ−オルト−ヒドロキシアルキル法に関するも
のである。
ペルオキソ二硫酸塩の作用下においてプロトン化ピリジ
ン誘導体に対して実施する、４−置換ピリジン誘導体の
選択的モノ−オルト−ヒドロキシアルキル法に関するも
のである。
【０００２】４−位に−ＣＯ2ＣＨ3および−ＣＯＮＨ2
基を有する２−ヒドロキシメチル−ピリジン誘導体は、
文献において知られている。同様に、相当するイソニコ
チン酸誘導体から出発する方法もまた記載されている。
しかしながら、上述した誘導体は、２５４nmにおけるＵ
Ｖ照射によれば、低収率で製造することができるにすぎ
ない〔収率６％(−ＣＯ2ＣＨ3）；収率４２％（−ＣＯ
ＮＨ2）；Bull. Chem.Soc. Jpn. 55 (1982) 3055〕。上
記粗製生成物の処理は、この場合においては、分取用Ｈ
ＰＬＣまたはＴＬＣを使用して実施されている。しかし
ながら、これらの操作の何れも工業的に使用できる方法
とは考えられない。
基を有する２−ヒドロキシメチル−ピリジン誘導体は、
文献において知られている。同様に、相当するイソニコ
チン酸誘導体から出発する方法もまた記載されている。
しかしながら、上述した誘導体は、２５４nmにおけるＵ
Ｖ照射によれば、低収率で製造することができるにすぎ
ない〔収率６％(−ＣＯ2ＣＨ3）；収率４２％（−ＣＯ
ＮＨ2）；Bull. Chem.Soc. Jpn. 55 (1982) 3055〕。上
記粗製生成物の処理は、この場合においては、分取用Ｈ
ＰＬＣまたはＴＬＣを使用して実施されている。しかし
ながら、これらの操作の何れも工業的に使用できる方法
とは考えられない。
【０００３】プロトン化ヘテロ芳香族化合物に対する求
核性基の置換は、ＭＩＮＩＳＣＩ反応として知られてい
る〔Synthesis 1973, 12〕。求核性ヒドロキシメチル基
は、メタノールおよびペルオキソ二硫酸塩から生成する
ことができる〔Tetrahedron27 (1971) 3655〕。これら
は、優先的に２−位、４−位および６−位においてプロ
トン化ヘテロ芳香族化合物を攻撃する。ＣＮ、Ｃｌ、Ｃ
Ｈ2Ｎ(ＣＨ3)2によって４−位において置換されたピリ
ジン誘導体においては、ＭＩＮＩＳＣＩ条件の使用は、
２０〜３０％の収率を与えるにすぎないことが報告され
ている〔Synth.Commun. 19 (1989) 317〕。発表者等
は、２−位、４−位および６−位における１個より多く
の遊離位置が影響を受け易い場合は、出発化合物および
単一的にヒドロキシメチル化された生成物の同様な反応
性は、望ましくない副生成物としての二重にヒドロキシ
メチル化された化合物がＭＩＮＩＳＣＩ反応の実際の利
用性を非常に制限することを意味するということを報告
している。それ故に、発表者等は、ピリジン化合物を酸
化して相当するＮ−オキシドを得、これをＮ−Ｏ官能基
においてメチル化しそしてそれからＮ−メトキシピリジ
ニウム化合物にＭＩＮＩＳＣＩ反応を適用している。こ
の方法によって、Ｎ−オキシドに関して所望の化合物の
７１％の収率（４−位：Ｃｌ）または４０％の収率（４
−位：ＣＮ）が得られる。
核性基の置換は、ＭＩＮＩＳＣＩ反応として知られてい
る〔Synthesis 1973, 12〕。求核性ヒドロキシメチル基
は、メタノールおよびペルオキソ二硫酸塩から生成する
ことができる〔Tetrahedron27 (1971) 3655〕。これら
は、優先的に２−位、４−位および６−位においてプロ
トン化ヘテロ芳香族化合物を攻撃する。ＣＮ、Ｃｌ、Ｃ
Ｈ2Ｎ(ＣＨ3)2によって４−位において置換されたピリ
ジン誘導体においては、ＭＩＮＩＳＣＩ条件の使用は、
２０〜３０％の収率を与えるにすぎないことが報告され
ている〔Synth.Commun. 19 (1989) 317〕。発表者等
は、２−位、４−位および６−位における１個より多く
の遊離位置が影響を受け易い場合は、出発化合物および
単一的にヒドロキシメチル化された生成物の同様な反応
性は、望ましくない副生成物としての二重にヒドロキシ
メチル化された化合物がＭＩＮＩＳＣＩ反応の実際の利
用性を非常に制限することを意味するということを報告
している。それ故に、発表者等は、ピリジン化合物を酸
化して相当するＮ−オキシドを得、これをＮ−Ｏ官能基
においてメチル化しそしてそれからＮ−メトキシピリジ
ニウム化合物にＭＩＮＩＳＣＩ反応を適用している。こ
の方法によって、Ｎ−オキシドに関して所望の化合物の
７１％の収率（４−位：Ｃｌ）または４０％の収率（４
−位：ＣＮ）が得られる。
【０００４】しかしながら、二重のヒドロキシメチル化
を同時的に抑制して単一のヒドロキシメチル化を行うこ
とについて記載されている方法は、低い収率を与えるに
すぎない。塩素が４−位にある場合は、収率は良好であ
る。しかしながら、３段階の合成を遂行しなければなら
ない。これらの合成は、かなりな努力をもって工業的に
実施することができるのにすぎない。
を同時的に抑制して単一のヒドロキシメチル化を行うこ
とについて記載されている方法は、低い収率を与えるに
すぎない。塩素が４−位にある場合は、収率は良好であ
る。しかしながら、３段階の合成を遂行しなければなら
ない。これらの合成は、かなりな努力をもって工業的に
実施することができるのにすぎない。
【０００５】それ故に、本発明の目的は、簡単なやり方
で工業的に実施することができそして所望の生成物を良
好な収率で生成することのできる、モノ−オルト−ヒド
ロキシアルキル化された４−置換ピリジン誘導体の製法
を提供せんとするものである。
で工業的に実施することができそして所望の生成物を良
好な収率で生成することのできる、モノ−オルト−ヒド
ロキシアルキル化された４−置換ピリジン誘導体の製法
を提供せんとするものである。
【０００６】かかる目的は、式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｘは、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、
ＣＯＮ(Ｒ1)2、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ3Ｈま
たはＮＯ2でありそしてＲ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ12）−ア
ルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリール、特にフェニルである〕の４−置換ピリ
ジン誘導体を０.０１〜１モル／リットルの濃度におい
てメタノールにとりそして０.０１〜１モル量の硫酸そ
してそれからアルカリ金属のペルオキソ二硫酸塩または
ペルオキソ二硫酸アンモニウムの０.０１〜４モル／リ
ットル水溶液を加えることからなる、式Ｉの化合物の式
II
ＣＯＮ(Ｒ1)2、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ3Ｈま
たはＮＯ2でありそしてＲ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ12）−ア
ルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリール、特にフェニルである〕の４−置換ピリ
ジン誘導体を０.０１〜１モル／リットルの濃度におい
てメタノールにとりそして０.０１〜１モル量の硫酸そ
してそれからアルカリ金属のペルオキソ二硫酸塩または
ペルオキソ二硫酸アンモニウムの０.０１〜４モル／リ
ットル水溶液を加えることからなる、式Ｉの化合物の式
II
【化４】 〔式中、Ｒ2はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、好ま
しくはＨである〕の化合物への変換方法によって達成さ
れる。
しくはＨである〕の化合物への変換方法によって達成さ
れる。
【０００７】好ましくは、ＸがＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、
ＣＯＮＨＲ1、ＣＯＮ(Ｒ1)2またはＣ(Ｏ)Ｒ1である式Ｉ
の化合物が得られる。
ＣＯＮＨＲ1、ＣＯＮ(Ｒ1)2またはＣ(Ｏ)Ｒ1である式Ｉ
の化合物が得られる。
【０００８】同様に、好ましくは、硫酸０.０５〜０.１
モル／リットルおよびペルオキソ二硫酸塩２〜３モル／
リットルを使用して、化合物を０.０５〜０.２モル／リ
ットルの濃度で反応させる方法が使用される。
モル／リットルおよびペルオキソ二硫酸塩２〜３モル／
リットルを使用して、化合物を０.０５〜０.２モル／リ
ットルの濃度で反応させる方法が使用される。
【０００９】硫酸の添加後、混合物は、好ましくは５０
〜１５０℃の温度、特にアルコール沸騰温度にする。
〜１５０℃の温度、特にアルコール沸騰温度にする。
【００１０】次に添加されるペルオキソ二硫酸塩は、好
ましくは上述した温度において反応に導入される。ペル
オキソ二硫酸塩の添加完了後に、反応は、好ましくは２
時間まで、好ましくは０.２時間までつづける。ＭＩＮ
ＩＳＣＩ反応においては普通２４時間の反応時間が維持
されるので、これは、本発明の方法の本質的な利点とみ
られる。
ましくは上述した温度において反応に導入される。ペル
オキソ二硫酸塩の添加完了後に、反応は、好ましくは２
時間まで、好ましくは０.２時間までつづける。ＭＩＮ
ＩＳＣＩ反応においては普通２４時間の反応時間が維持
されるので、これは、本発明の方法の本質的な利点とみ
られる。
【００１１】本発明により使用されるピリジン化合物に
関して使用されるペルオキソ二硫酸塩の量は、１〜４
倍、好ましくは１.３〜１.８倍のモル量である。
関して使用されるペルオキソ二硫酸塩の量は、１〜４
倍、好ましくは１.３〜１.８倍のモル量である。
【００１２】冷却後、混合物を中和しそして有機溶剤、
好ましくは酢酸エチルで抽出する。有機抽出液中の生成
物および出発化合物は、蒸留、再結晶化または昇華によ
って相互に分離することができる。好ましくは二重薄層
蒸発が実施される。
好ましくは酢酸エチルで抽出する。有機抽出液中の生成
物および出発化合物は、蒸留、再結晶化または昇華によ
って相互に分離することができる。好ましくは二重薄層
蒸発が実施される。
【００１３】変換は、使用されるペルオキソ二硫酸塩の
量に依存する。もしも式Ｉの化合物に関して１.３〜１.
８倍のモル量のペルオキソ二硫酸塩が使用される場合
は、オルト−ヒドロキシメチル化ピリジン誘導体は、約
７０％の変換率において約７０％の収率で得られる。こ
の場合において、オルト位において二重にヒドロキシメ
チル化された副生成物の形成は、驚くほど高く抑制され
る。もしもペルオキソ二硫酸塩の使用されるモル量が余
りに低く選定される場合は、変換は、実施例３に示した
ように非常に低い。Ｘ＝ＣＯ2ＣＨ3でありそして１.２
５倍のモル量のペルオキソ二硫酸塩が使用される場合
は、式Ｉの化合物の変換は、２５モル％にすぎない。
量に依存する。もしも式Ｉの化合物に関して１.３〜１.
８倍のモル量のペルオキソ二硫酸塩が使用される場合
は、オルト−ヒドロキシメチル化ピリジン誘導体は、約
７０％の変換率において約７０％の収率で得られる。こ
の場合において、オルト位において二重にヒドロキシメ
チル化された副生成物の形成は、驚くほど高く抑制され
る。もしもペルオキソ二硫酸塩の使用されるモル量が余
りに低く選定される場合は、変換は、実施例３に示した
ように非常に低い。Ｘ＝ＣＯ2ＣＨ3でありそして１.２
５倍のモル量のペルオキソ二硫酸塩が使用される場合
は、式Ｉの化合物の変換は、２５モル％にすぎない。
【００１４】もしもペルオキソ二硫酸塩の使用されるモ
ル量が余りに高い場合は、実際に、式IIの生成物が形成
されるけれども、出発量に関して、余りに多量の二重に
ヒドロキシメチル化された副生成物もまた形成され、そ
の結果、変換に関する収率は、非常に減少される（実施
例４参照）。
ル量が余りに高い場合は、実際に、式IIの生成物が形成
されるけれども、出発量に関して、余りに多量の二重に
ヒドロキシメチル化された副生成物もまた形成され、そ
の結果、変換に関する収率は、非常に減少される（実施
例４参照）。
【００１５】本発明の方法により製造それた生成物は、
蒸留によって式Ｉの化合物から分離することができる。
蒸留によって式Ｉの化合物から分離することができる。
【００１６】もしもほとんど何れの二重にヒドロキシメ
チル化された化合物も形成されないほど変換が低く維持
される場合は、反応混合物を、出発化合物は可溶性であ
るが生成物は可溶性でない溶剤に加えることによって、
生成物を式Ｉの化合物から分離することができる。この
ような溶剤は、成分として、シクロヘキサン、脂肪族エ
ーテル、例えばジメチルエーテル、ジイソプロピルエー
テルまたはメチル第３ブチルエーテル、少なくとも２個
の炭素原子を有するハロゲン化炭化水素、例えばジクロ
ロエタン、トリクロロエチレン、またはテトラクロロエ
チレンまたは芳香族化合物、例えばベンゼンまたはトル
エンを含有する。
チル化された化合物も形成されないほど変換が低く維持
される場合は、反応混合物を、出発化合物は可溶性であ
るが生成物は可溶性でない溶剤に加えることによって、
生成物を式Ｉの化合物から分離することができる。この
ような溶剤は、成分として、シクロヘキサン、脂肪族エ
ーテル、例えばジメチルエーテル、ジイソプロピルエー
テルまたはメチル第３ブチルエーテル、少なくとも２個
の炭素原子を有するハロゲン化炭化水素、例えばジクロ
ロエタン、トリクロロエチレン、またはテトラクロロエ
チレンまたは芳香族化合物、例えばベンゼンまたはトル
エンを含有する。
【００１７】これらの成分の溶剤混合物も、同様に使用
することができる。特に好ましいものは、シクロヘキサ
ンおよび（または）特にシクロヘキサンが主たる量を形
成する混合物である。
することができる。特に好ましいものは、シクロヘキサ
ンおよび（または）特にシクロヘキサンが主たる量を形
成する混合物である。
【００１８】それから、生成物は、再結晶により、さら
に、精製することができる。出発化合物は、反応に戻す
ことができる。
に、精製することができる。出発化合物は、反応に戻す
ことができる。
【００１９】従来の技術から誘導される予期に反して、
化学量論的な量の硫酸を使用する代りに接触量の硫酸を
使用して、反応を進行することができる。利点は、とり
わけ、−ＣＯ2Ｒ1のような酸−不安定置換分が反応中に
加水分解されて−ＣＯ2Ｈを与えないということであ
る。最後に、処理中に、中和においてより少量の塩が生
成される。
化学量論的な量の硫酸を使用する代りに接触量の硫酸を
使用して、反応を進行することができる。利点は、とり
わけ、−ＣＯ2Ｒ1のような酸−不安定置換分が反応中に
加水分解されて−ＣＯ2Ｈを与えないということであ
る。最後に、処理中に、中和においてより少量の塩が生
成される。
【００２０】本発明の方法により製造された式IIの化合
物は、同時に出願されたドイツ特許出願ＨＯＥ ９１／
Ｆ ２９１によって、コラーゲン−特異的ヒドロキシル
化反応に影響を与えることによりコラーゲンの生合成を
選択的に阻害するためのプロリンヒドロキシラーゼおよ
びリジンヒドロキシラーゼに対する阻害剤として使用さ
れる。
物は、同時に出願されたドイツ特許出願ＨＯＥ ９１／
Ｆ ２９１によって、コラーゲン−特異的ヒドロキシル
化反応に影響を与えることによりコラーゲンの生合成を
選択的に阻害するためのプロリンヒドロキシラーゼおよ
びリジンヒドロキシラーゼに対する阻害剤として使用さ
れる。
【００２１】さらに、本発明の方法により製造すること
のできるＲ2＝Ｈである式IIの化合物は、容易に酸化し
て式III
のできるＲ2＝Ｈである式IIの化合物は、容易に酸化し
て式III
【化５】 の化合物を与えることができる。
【００２２】Ｘ＝ＣＯ2Ｒ1でありそしてアルカリ性溶液
を使用する場合は、例えばＮｉＯ（ＯＨ）陽極における
電気化学酸化によってピリジン−２,４−ジカルボン酸
が得られる。この方法は、同時に出願されたドイツ特許
出願ＨＯＥ ９１／Ｆ ２９３に開示されている。
を使用する場合は、例えばＮｉＯ（ＯＨ）陽極における
電気化学酸化によってピリジン−２,４−ジカルボン酸
が得られる。この方法は、同時に出願されたドイツ特許
出願ＨＯＥ ９１／Ｆ ２９３に開示されている。
【００２３】ＤＥ−Ａ−３,４３２,０９４によって、こ
れらの化合物は、また、プロリンヒドロキシラーゼおよ
びリジンヒドロキシラーゼの阻害に対して使用すること
もできる。
れらの化合物は、また、プロリンヒドロキシラーゼおよ
びリジンヒドロキシラーゼの阻害に対して使用すること
もできる。
【００２４】本発明を、以下の実施例によってより詳細
に説明する。
に説明する。
【００２５】実施例１ １.７６のペルオキソ二硫酸塩対出発化合物のモル比に
おける２−ヒドロキシメチル−４−カルボキシメチルピ
リジンの合成。
おける２−ヒドロキシメチル−４−カルボキシメチルピ
リジンの合成。
【００２６】イソニコチン酸メチル１５５ｇ（１.１５
モル）を、メタノール１.５リットルに溶解し、濃硫酸
５mlを加えそして混合物を加熱還流する。２０分のうち
に、ペルオキソ二硫酸アンモニウム４６０ｇ（２.０２
モル）の飽和水溶液をこの溶液に滴加しそして混合物を
還流温度で１０分撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、
メタノールを蒸留により濾液から除去し、残留溶液を炭
酸ナトリウムを使用して中和しそして酢酸エチルで抽出
する。黄色の液状残留物１６９ｇが有機相中に残る。こ
の残留物は、ＧＣによれば、重量％で次の成分を含有し
ている。イソニコチン酸メチル３７％、２−ヒドロキシ
メチル−４−カルボキシメチルピリジン４５％、２,６
−ビス(ヒドロキシメチル）−４−カルボキシメチルピ
リジン５％。
モル）を、メタノール１.５リットルに溶解し、濃硫酸
５mlを加えそして混合物を加熱還流する。２０分のうち
に、ペルオキソ二硫酸アンモニウム４６０ｇ（２.０２
モル）の飽和水溶液をこの溶液に滴加しそして混合物を
還流温度で１０分撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、
メタノールを蒸留により濾液から除去し、残留溶液を炭
酸ナトリウムを使用して中和しそして酢酸エチルで抽出
する。黄色の液状残留物１６９ｇが有機相中に残る。こ
の残留物は、ＧＣによれば、重量％で次の成分を含有し
ている。イソニコチン酸メチル３７％、２−ヒドロキシ
メチル−４−カルボキシメチルピリジン４５％、２,６
−ビス(ヒドロキシメチル）−４−カルボキシメチルピ
リジン５％。
【００２７】残留物を、６０℃に加熱しそして１００℃
の浴温および０.２ミリバールにおける薄層蒸発に付
す。出発化合物５９ｇが留去される。１６０℃の浴温お
よび０.２ミリバールにおける第２の薄層蒸発によって
固体残留物７５ｇが得られる。このものは、シクロヘキ
サンによる洗浄後において、生成物７２ｇを与える。さ
らに、蒸発後の洗浄溶液から出発化合物４ｇが得られ
る。
の浴温および０.２ミリバールにおける薄層蒸発に付
す。出発化合物５９ｇが留去される。１６０℃の浴温お
よび０.２ミリバールにおける第２の薄層蒸発によって
固体残留物７５ｇが得られる。このものは、シクロヘキ
サンによる洗浄後において、生成物７２ｇを与える。さ
らに、蒸発後の洗浄溶液から出発化合物４ｇが得られ
る。
【００２８】イソニコチン酸メチルの消費は、９２ｇ
（０.６７モル）であり、そして２−ヒドロキシメチル
−４−カルボキシメチルピリジンの収量は７２ｇ（０.
４３モル）であって、これは理論値の６４％に相当す
る。
（０.６７モル）であり、そして２−ヒドロキシメチル
−４−カルボキシメチルピリジンの収量は７２ｇ（０.
４３モル）であって、これは理論値の６４％に相当す
る。
【００２９】実施例２ 異なる処理を使用するほかは実施例１と同様である。
【００３０】蒸留による精製は使用しない。黄色の液状
残留物を、シクロヘキサンと一緒に撹拌して沈殿させそ
して次に吸引により濾去する。次に、固体をシクロヘキ
サンで洗浄した後、２−ヒドロキシメチル−４−カルボ
キシメチルピリジン７１ｇを得る。２−相系を形成する
撹拌において使用したシクロヘキサンおよび油状液体が
濾液中に残る。シクロヘキサン相を分離しそして洗浄溶
液と一緒に濃縮する。出発化合物３５ｇが残る。イソニ
コチン酸メチルの消費は、１２０ｇ（０.８８モル）で
ある。２−ヒドロキシメチル−４−カルボキシメチルピ
リジンの収量は、理論値の４９％に相当する７１ｇ
（０.４３モル）である。
残留物を、シクロヘキサンと一緒に撹拌して沈殿させそ
して次に吸引により濾去する。次に、固体をシクロヘキ
サンで洗浄した後、２−ヒドロキシメチル−４−カルボ
キシメチルピリジン７１ｇを得る。２−相系を形成する
撹拌において使用したシクロヘキサンおよび油状液体が
濾液中に残る。シクロヘキサン相を分離しそして洗浄溶
液と一緒に濃縮する。出発化合物３５ｇが残る。イソニ
コチン酸メチルの消費は、１２０ｇ（０.８８モル）で
ある。２−ヒドロキシメチル−４−カルボキシメチルピ
リジンの収量は、理論値の４９％に相当する７１ｇ
（０.４３モル）である。
【００３１】実施例３ ３.５ペルオキソ二硫酸塩対出発化合物のモル比を使用
するほかは、実施例１と同様である。
するほかは、実施例１と同様である。
【００３２】イソニコチン酸メチル７.８８ｇ（０.０５
６モル）を、メタノール７５mlに溶解し、濃硫酸０.５m
lを加えそして混合物を加熱還流する。２０分のうち
に、ペルオキソ二硫酸アンモニウム４５.０ｇ（０.２モ
ル）の飽和水溶液を、この溶液に滴加しそして混合物を
還流温度で１時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、
メタノールを蒸留によって濾液から除去し、残留溶液を
炭酸ナトリウムを使用して中和し次に酢酸エチルで抽出
する。黄色の液状残留物７.１ｇが有機相中に残る。こ
の残留物は、ＧＣによれば，重量％で次の成分を含有し
ている。イソニコチン酸メチル１０％、２−ヒドロキシ
メチル−４−カルボキシメチルピリジン５８％、２,６
−ビス（ヒドロキシメチル）−４−カルボキシメチルピ
リジン２４％。
６モル）を、メタノール７５mlに溶解し、濃硫酸０.５m
lを加えそして混合物を加熱還流する。２０分のうち
に、ペルオキソ二硫酸アンモニウム４５.０ｇ（０.２モ
ル）の飽和水溶液を、この溶液に滴加しそして混合物を
還流温度で１時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、
メタノールを蒸留によって濾液から除去し、残留溶液を
炭酸ナトリウムを使用して中和し次に酢酸エチルで抽出
する。黄色の液状残留物７.１ｇが有機相中に残る。こ
の残留物は、ＧＣによれば，重量％で次の成分を含有し
ている。イソニコチン酸メチル１０％、２−ヒドロキシ
メチル−４−カルボキシメチルピリジン５８％、２,６
−ビス（ヒドロキシメチル）−４−カルボキシメチルピ
リジン２４％。
【００３３】実施例４ １.２５のペルオキソ二硫酸塩対出発化合物のモル比を
使用するほかは、実施例１と同様である。
使用するほかは、実施例１と同様である。
【００３４】イソニコチン酸メチル７.８８ｇ（０.０５
６モル）をメタノール７５mlに溶解し、濃硫酸０.５ml
を加えそして混合物を加熱還流する。２０分のうちに、
ペルオキソ二硫酸アンモニウム１６.０ｇ（０.０７モ
ル）の飽和水溶液を、この溶液に滴加しそして混合物を
還流温度で１時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、
メタノールを蒸留によって濾液から除去し、残留溶液を
炭酸ナトリウムを使用して中和し次に酢酸エチルで抽出
する。黄色の液状残留物７.２ｇが有機相に残る。この
残留物は、ＧＣによれば、重量％で次の成分を含有して
いる。イソニコチン酸メチル６３％、２−ヒドロキシメ
チル−４−カルボキシメチルピリジン２７％、２,６−
ビス（ヒドロキシメチル）−４−カルボキシメチルピリ
ジン１％以下。
６モル）をメタノール７５mlに溶解し、濃硫酸０.５ml
を加えそして混合物を加熱還流する。２０分のうちに、
ペルオキソ二硫酸アンモニウム１６.０ｇ（０.０７モ
ル）の飽和水溶液を、この溶液に滴加しそして混合物を
還流温度で１時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、
メタノールを蒸留によって濾液から除去し、残留溶液を
炭酸ナトリウムを使用して中和し次に酢酸エチルで抽出
する。黄色の液状残留物７.２ｇが有機相に残る。この
残留物は、ＧＣによれば、重量％で次の成分を含有して
いる。イソニコチン酸メチル６３％、２−ヒドロキシメ
チル−４−カルボキシメチルピリジン２７％、２,６−
ビス（ヒドロキシメチル）−４−カルボキシメチルピリ
ジン１％以下。
【００３５】実施例５ １.６のペルオキソ二硫酸塩対出発化合物のモル比にお
ける２−ヒドロキシメチル−４−シアノピリジンの合成 ４−シアノピリジン５.２ｇ（０.０５モル）を、メタノ
ール７５mlに溶解し、濃硫酸０.５mlを加えそして混合
物を加熱還流する。２０分のうちに、ペルオキソ二硫酸
アンモニウム１８.２ｇ（０.０８モル）の飽和水溶液
を、この溶液に滴加しそして混合物を還流温度で１時間
撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、メタノールを蒸留
によって濾液から除去し、残留溶液を炭酸ナトリウムを
使用して中和し次に酢酸エチルで抽出する。固体の残留
物５.６ｇが有機相に残る。この残留物は、ＧＣによれ
ば、重量％で次の成分を含有している。４−シアノピリ
ジン２７％、２−ヒドロキシメチル−４−シアノピリジ
ン５３％、２,６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−シ
アノピリジン７％。
ける２−ヒドロキシメチル−４−シアノピリジンの合成 ４−シアノピリジン５.２ｇ（０.０５モル）を、メタノ
ール７５mlに溶解し、濃硫酸０.５mlを加えそして混合
物を加熱還流する。２０分のうちに、ペルオキソ二硫酸
アンモニウム１８.２ｇ（０.０８モル）の飽和水溶液
を、この溶液に滴加しそして混合物を還流温度で１時間
撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、メタノールを蒸留
によって濾液から除去し、残留溶液を炭酸ナトリウムを
使用して中和し次に酢酸エチルで抽出する。固体の残留
物５.６ｇが有機相に残る。この残留物は、ＧＣによれ
ば、重量％で次の成分を含有している。４−シアノピリ
ジン２７％、２−ヒドロキシメチル−４−シアノピリジ
ン５３％、２,６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−シ
アノピリジン７％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/84
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｘは、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、ＣＯＮ(Ｒ
1)2、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ3ＨまたはＮＯ2
であり、 Ｒ1は水素、(Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルまたは（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールである〕の化合物を０.０１〜１モル
／リットルの濃度においてメタノールにとり、これにア
ルカリ金属のペルオキソ二硫酸塩またはペルオキソ二硫
酸アンモニウムの０.１〜４モル／リットル水溶液およ
び硫酸を加えることからなる式II 【化２】 〔式中、Ｒ2はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであ
る〕のオルト−位においてモノ−ヒドロキシアルキル化
されたピリジンの製法。 - 【請求項２】 触媒量の硫酸を使用する請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】 式Ｉの化合物に関して、０.０１〜１倍
のモル量の硫酸を使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 式Ｉの化合物を、０.０５〜０.２モル／
リットルの濃度において存在させる請求項１または２記
載の方法。 - 【請求項５】 ペルオキソ二硫酸塩を２〜３モル／リッ
トルの量で使用する請求項１〜３の何れかの項記載の方
法。 - 【請求項６】 硫酸を０.０５〜０.１モル／リットルの
量において加える請求項１および３〜５の何れかの項記
載の方法。 - 【請求項７】 硫酸の添加後、温度を５０〜１５０℃、
好ましくはアルコールの沸騰温度にする請求項１〜６の
何れかの項記載の方法。 - 【請求項８】 ピリジン化合物IIに関して使用されるペ
ルオキソ二硫酸塩の量が１〜４倍、好ましくは１.３〜
１.８倍のモル量に相当する請求項１〜７の何れかの項
記載の方法。 - 【請求項９】 ペルオキソ二硫酸塩の添加完了後、反応
を２時間まで、好ましくは０.２時間までつづける請求
項１〜８の何れかの項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4131217:1 | 1991-09-19 | ||
| DE4131217 | 1991-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194399A true JPH05194399A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3151786B2 JP3151786B2 (ja) | 2001-04-03 |
Family
ID=6441003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24912992A Expired - Fee Related JP3151786B2 (ja) | 1991-09-19 | 1992-09-18 | ４−置換ピリジン誘導体の選択的モノ−オルト−ヒドロキシアルキル化法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693819A (ja) |
| EP (1) | EP0533131B1 (ja) |
| JP (1) | JP3151786B2 (ja) |
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| DE (1) | DE59203209D1 (ja) |
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| ES (1) | ES2076642T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017398T3 (ja) |
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