JPH07504439A

JPH07504439A - ２−ハロ−ニコチン酸誘導体およびその前駆体の製造方法

Info

Publication number: JPH07504439A
Application number: JP5515965A
Authority: JP
Inventors: チャン，トニー・ワイ; スクリヴェン，エリック・エフ・ヴィー
Original assignee: レイリー・インダストリーズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1993-03-08
Publication date: 1995-05-18
Also published as: TW371658B; WO1993018005A2; EP0633880A1; EP0846684A2; EP0846684A3; WO1993018005A3; US5493028A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２−ハローニコチン酸誘導体およびその前駆体の製造方法背景技術本発明は、一般に２−ハローニコチン酸誘導体およびその前駆体の製造方法に関する。非常に好ましい面において、本発明は、２−ハロニトリルをα、β−不飽和アルデヒドまたはケトンと反応させて４−ハロー４−シアノカルボニル化合物を生成させ、次に環化縮合反応によって２−ハローニコチン酸誘導体を得ることを含む、２−ハローニコチン酸誘導体化合物の合成に関する。２−ハロニトリルは所望により±ｎ　５ｉｔｕで２，２−ジハロニトリルをその親の（ｐａｒｅｎｔ）ニトリルと反応させることによって調製できる。

背景技術として、２−ハローニコチン酸およびその誘導体は、多くの有機合成の応用において非常に有用であり、第一の面として農業用及び医薬用中間体の重要なりラスを代表する。例えば、２−クロロニコチン酸およびそのアミドは多くの特許文献の対象となってきた（例えば、Ｃｈｉ　ａｎｇら、ＥＰ３２３．８８１（１９８９）　、Ｃｒａｍｐら、米国特許第４．６１８．３６６号（１９８６）　、Ｇｕｔｍａｎ、米国特許第４，２５１，２６３号（１９８１）　、Ｏｄａら、米国特許第４．８４０．９５９号（１９８９）並びにＨｏｆｆｍａｎｎら、米国特許第３゜４６６．３７３号（１９６８）および３．４１５．８３４号（１９６９）を参照）。

２−ハローニコチン酸誘導体を調製するための既知の方法は、典型的には、存在するピリジン環上の官能基の操作を含む。例えば、Ｌｉ５ａｃのスペイン特許第ＥＳ５０１，９８８　（１９８１）号は、２−クロロ−３−メチルピリジンを１９０℃から２１０℃で硫酸および硝酸の混合物の存在下で酸化することによって２−クロロニコチン酸を調製する方法について開示している。日本特許公開５８ −２１３７６０　（１９８３年１２月１２日公開）およびＨａｇａら米国特許第４゜５０４．６６５号（１９８５）は、２−クロロ−３−トリクロロメチルピリジンの加水分解による２−クロロニコチン酸の合成について記載している。これらの方法は共に、一般に選択的に調製することが困難な出発物質を必要とするという、重大な欠点を有する。

Ｔａｙｌｏｒら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９５４．１９．１６３３によって記載されているように、２−クロロニコチニトリルも、ニコチンアミドＮ−オキシドを五塩化リンとリンオキシクロライドの混合物で処理することによって調製されてきた。同様の２−クロロニコチン酸のＮ−オキシドに基づく調製について、Ｒｉｃｈｔｅｒら、ハンガジー特許第２２１１６１号（１９８２）、同米国特許第４，１４４．２３８号（１９７９）およびＮａｏｉら、日本特許公開５９− １４４７５９　（１９８４年８月１８日）に記載されている。しかしながら、これらのＮ−オキシドに基づ（アプローチは位置異性体（主に６−クロロ誘導体）の混入および操作上の困難性によって複雑である。

環合成による２−ハローニコチン酸誘導体の位置選択的合成もい（らか研究されている。Ｂｒｙｓｏｎら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９７４．３９．３４３６および日本特許公開５５−７６８６３　（１９８０年６月１０日公開）は、ジエチルエーテルの環化縮合反応について記載している。Ｃｈｉａｎｇら、ＥＰ３２３．８８１号（１９８９）は、Ｎ、Ｎ−ジアルキル−２−クロロ−ニコチンアミドの調製のための同様の方法について記載している。しかしながら、これらの方法では出発物質が非常に高価で、これらの経路の商業的製造への適用の成功は制限されてきた。Ｂｒｙｓｏｎら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９７６．４１．２０６７および５ｃｈｒｏｄｅｒ、米国特許第４．９８７．２３２　（１９９１）はジエナミンからの同様の方法について記載している。これらもまた、ビニルエーテルおよびエナミンなどの前以て準備された中間体の使用を含む。

これらの今までの努力にもかかわらず、容易に入手可能な出発物質から２−ハローニコチン酸誘導体およびその前駆体を調製するための、簡便で効果的な方法が今もって必要とされている。本発明はこの要求を満たすものである。

発明の概要本発明の好ましい態様の１つは、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の４−ハロー４−シアノカルボニル化合物の環化縮合反応により、式（ＩＶ）［式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）および（ＩＶ）中、ＸはＣＩまたはＢｒであり、Ｙはカルボキシアミド等のカルボニル基またはカルボキシル基であり、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立してＨ，Ｂｒ、ＣＩまたは、脂肪族またはアリールの基などの有機の基（例えば、所望により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアリール基（ヘテロアリール基を含む））である］の］２−ハローニコチン酸誘導を生成することを含む、２−ノ１０−ニコチン酸誘導体の製造方法を提供する。この態様を好ましい面は、２−ノ唄ニトリル（例えば、ＹＸＣＨＣＮ）をα、β−不飽和アルデヒドまたはケトン（例えば、Ｒ”ＣＨＣＲ２ＣＲＩＯ）とマイケル付加反応することによって、上述の４−ハロー４−シアノカルボニル化合物を調製することである。さらに、この態様の好ましい側面は、ジハロニトリル（例えば、ＹＣＸＩＣＮ）および親のニトリル（例えば、ＹＣＨ，ＣＮ）の間の塩基触媒によるハロゲンの再分配（ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）によって、２−ハロニトリルを調製することである。

本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の４−ハロー４−シアノカルボニル化合物を提供する。

本発明のさらに別の好ましい態様は、遷移金属触媒カルボニル化反応により、好ましい２−クロロ−ニコチン酸誘導体を対応する２−ピリジンカルボキシレートに変換することに関する。

これらの態様は、２−ハローニコチン酸誘導体およびその前駆体、並びにその他の置換されたピリジンの、非常に魅力的で簡便かつ有効な経路を提供する。さらに、出発物質は容易に入手でき、比較的安価である。本発明のさらなる利点および特徴は以下の記載から明らかになるであろう。

好ましい態様の記載本発明の原理の理解を高めるために、ある態様について言及し、該態様を記載するために特定の用語を使用する。しかしながら、それは本発明の範囲のいかなる限定をも意図するものではなく、本明細書に企図されたものとして記載されている、本発明の原理の変更、さらなる修飾および応用は、本発明の属する技術分野の当業者にとって通常成し得るであろうことは、御理解いただきたい。

好ましい全体の合成は、式（Ｉ）の２−ハロニトリル化合物を、式（Ｉ　Ｉ）のα、β−不飽和不飽和ニルボニル化合物させ（マイケル付加反応）、式（ＩＩＩ）の４−ハロー４−シアノカルボニル化合物を生成させる。

これらの式において、ＸはＣ】またはＢｒであり、Ｙはカルボニル基であり、Ｒ１、Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＨ，Ｃ１，Ｂｒ、または、典型的には約２０個以内の炭素原子を有し、環化縮合反応には関与しない有機の基である。例えば、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３は、所望により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基（ヘテロアリール基を含む）でもよい。より典型的には、有機の基は、脂肪族の基、特に、低級アルキル基等の低級脂肪族の基（即ち、１から５個の炭素原子を存する）である。

一般に、マイケル付加反応は所望により塩基触媒の存在下で、当該技術分野で知られているような方法で行うことができる。塩基触媒はマイケル付加反応に適していることが知られているものであれば何でもよ（、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、相転移触媒、金属塩等の、無機または有機の塩基を含む。当業者であれば、この反応に適切な触媒の選択および使用を容易に行い得るであろう。さらに、この反応は、溶剤無しの状態または水若しくは有機溶媒若しくはそれらの混合物の存在下で行うことができる。好ましい溶剤は、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素、ニトリル、カルボン酸エステル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール等）並びにクロロ化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン等）を含む。好ましい反応温度は約−１０℃から６０℃である。さらに、この反応は、回分式（ｂａｔｃｈｗｉｓｅ）から連続式まで適当な様式で行うことができ、抽出、蒸留等の慣用法によって産物を回収することができる。

好ましい全体の合成経路の第２工程は、式（ＩＩＩ）の化合物を環化縮合して［式中、ＸＳＹ、Ｒ’ＳＲ”およびＲ３は既に定義したのと同じ意味であるコの２ −ハローニコチン酸を生成することを含む。

この環化縮合工程は、好ましくは約４０℃から２００℃、溶剤無しで（ｎｅａｔｆｏｒｍ）または溶剤の存在下で行われる。好ましい溶剤は、マイケル付加反応に使用できるものとして既に記載したもの、即ち、芳香族炭化水素、ニトリル、カルボン酸エステルまたはクロロ化炭化水素を含む。反応は最適には水の非存在下で行われる。さらに、好ましくは、Ｘがハロゲン（例えば、Ｃ１またはＢｒ）であるＨＸで表される無水酸をプロモーターとして使用する。この反応は、回分式（ｂａｔｃｈｗｉｓｅ）から連続式まで適当な様式で行うことができ、抽出、蒸留等の慣用法によって産物を回収することができる。必要であれば、有機アミンまたは金属塩または錯体等の触媒を使用して環化縮合を促進することができる。

本発明の別の非常に好ましい側面は、式（Ｖ）のジハロニトリルと式（ＶＩ）の親のニトリルの間のハロゲンの再分配によって、式（１）の化合物が、慣用的に調製できることの発見に関する。

この再分配反応は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩等の塩基触媒によって最適に触媒される。この触媒と同じ触媒を続くマイケル付加反応（前述）を促進するためにその場で（±ｎ　５ｉｔｕ）使用することもできる。直接のクロロ化等の既知の方法を使用した場合、式（１）の化合物を選択的に調製することは困難である。従って、この好ましい本発明の特徴は、式（Ｉ）の化合物に対する既知の経路によって示された困難を克服し、２−ハローニコチン酸誘導体合成の効果的な全体経路に貢献するために使用することができる。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）、（Ｖｌ）および（Ｉ　Ｉ）の化合物を含む混合物から１つの容器中で塩基触媒の反応によって直接調製することもできる。式ＣＩ）の化合物の単離は必要でない。

当業者は、本発明に適当なカルボニル基を認識するであろう。一般に、カルボニル基Ｙは、特有のＣ２０基を有するであろう。従って、代表的なカルボニル基は、アルコキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ）　、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨｌ）、アジドカルボニル基（−ＣＯ’Ｎ、）　、アルキルチオカルボニル基（− ＣＯ５Ｒ基）、アルキルアミノカルボニル基（−ＣＯＮＨＲ）　、ヒドロキシアミノカルボニル基（−ＣＯＮＨＯＨ）　、ジアルキルアミノカルボニル基（−ＣＯＮＲ＋Ｒｚ）、アシル基（−ＣＯＲ）等を含む。ここで、Ｒは、（典型的には、１から約５個の炭素原子を有する）アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、または、アリール基（例えば、フェニル基）若しくはヘテロアリール基（Ｎ、０またはＳ複素原子を有する、例えば、ピリジル基）でよく、そのようなアリール基は典型的には、炭素原子１２個までの炭素原子を有する。本発明の特に好ましい工程および化合物は、Ｘが０１であり、Ｒ１、Ｒ１およびＲ３がＨであり、そして、Ｙが−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＨ２である場合、特に、Ｒが炭素原子を１から約５個有する直鎖状のまたは分岐したアルキル基である場合に提供される。以上、本発明は２−クロロニコチン酸エステルおよびアミドの製造のための方法および中間体を提供する。

上述の式において、ＲＩＳＲｌおよびＲ３が所望により置換されていることを意図する場合、置換基は医薬用または農薬用の化合物の開発または合成に習慣的に使用されているものであればどれでもよい。代表的な置換基は、上述したカルボニル基、並びに、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基（通常、これらは炭素原子が約５個までのもの）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基）、シクロアルキル基、水酸基、アミノ基等のその他の基を含む。

本発明のさらに好ましい特徴において、本発明者らは２−クロロニコチン酸誘導体を他の有用な中間体に変換することのできる他の新規な方法を発見した。従って、１つの側面において、２−ハローニコチン酸誘導体を遷移金属触媒（好ましくはパラジウムまたはニッケル触媒）の存在下でカルボニル化し、対応する２− ピリジンカルボキシレート化合物を形成することができる。従って、特に好ましい反応において、２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレートを対応する２、３ −ピリジンジカルボキシレート化合物に変換できる。別の側面において、２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレートまたはその対応するカルボン酸を対応するアミドに転換し、さらに該アミドを反応させて対応する２−クロロ−３−アミノピリジンを生成することができる。例えば、特に好ましい反応は、新規な２−クロロ−４−アルキル−３−ピリジンカルボキシレートまたは対応する酸を対応するアミドに変換させる反応を含む。これらのアミドを反応させて、抗ＡＩＤＳ薬の合成における既知の中間体である、対応するアミンを生成できる。例えば、Ｋ。

０、Ｈａｒｇｒａｖｅら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９９１．３４．２２３１を参照いただきたい。これらの変形のより詳細な説明は後述の具体的な実施例中で行う。

本発明並びにその好ましい特性および利点のさらなる理解のために、以下の具体的な実施例が提供される。しかしながら、これらの実施例は本発明の説明のためであって、本発明を制限するものではない。以下の実施例において、いくつかの略語が使用される。これらはその通常有する意味に解釈される。例えば、“ｈ” は時間を、“ｍＬ“はミリリッターを、ｇ”はダラムを、”ｍｏｌ”はモルを、 “ｍｍｏｌ”はミリモルを意味する。

実施例１エチル　２−クロロ−２−シアノ−５−オキソペンタノエート酢酸エチル（１００ｍＬ）中の微細に砕いたに２ＣＯ３（４，２６ｇ、３０ｍｍｏりの懸濁液に、エチルシアノアセテート（５，６５ｇ、５０ｍｍｏ　ｌ）およびエチルジクロロシアノアセテート（９，１ｇ、５０ｍｍｏ　ｌ）を順番に０℃で加えた。シリンジポンプを用いてアクロレイン（６，７２ｇ、１２０ｍｍｏ　ｌ）を１時間以内に加えた。得られた混合物を５℃で３時間撹拌し、ＣＨＩＣｌｔの助成の下Ｃｅ１ｉｔｅを通して濾過し、濃縮しく２５℃、２５ｍｍＨｇ）、蒸留して標題化合物１５．６　ｇを得た（７７％）。

実施例２エチル　２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシレートトルエン（２０ｍＬ）、酢酸カリウム（０，５ｇ）、トリエチルアミン（０，７ｍ１）およびエチルシアノアセテート（４，２５ｇ、　４０ｍｍｏ　ｌ）の混合物に５℃でエチル　２．２−ジクロロシアノアセテート（７，２８ｇ、　４０ｍｍｏ　１）を滴下しながら加えた。得られた混合物を５℃で３０分間撹拌し、シリンジポンプを用いてメチルビニルケトン（４，２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を１時間で加えた。

室温で６時間撹拌した後、ＤＭＦ　（６，２ｍＬ、８０ｍｍｏ１）を加え、続いてＰＣＩｓ（ｌｉｇ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応温度を約６５℃に保ちながら、無水ＨＣＩガスを泡立たせながら１ｏ分間通気させた。８０℃で１時間加熱した後、反応混合物を冷却し、水性水酸化アンモニウムで反応を停止し、トルエンで抽出し、５％ＮａＨＣＯｓで洗浄し、そしてＭｇ　Ｓ　Ｏ，上で水分を除去した。蒸留を行って標題化合物５．８３　ｇを得た。（収率３６％、１１２−１５’Ｃ１０，２ｍｍＨｇ）実施例３エチル　シアノアセテートのクロル化１０１００Ｏ三ツロフラスコに、エチル　シアノアセテート（４７５ｇ、４．　２ｍｏｌｅ）を投入し、９０℃に加熱した。徐々に塩素ガスを導入し、その間形成されたＨＣＩを追い出し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応はＧＬＣで追跡し、ＣＩ、の導入は５０％の変換に到達したとき（９５℃にて２時間）終了した。

この溶液を１００℃で３０分間攪拌し、５０℃に冷却し、減圧下（２５關Ｈｇ）に攪拌して過剰のＣＩ、およびＨＣＩを除去した。ＧＬＣ分析は反応物がエチルシクロロンアノアセテート５２．５％、エチル　クロロシアノアセテート６．４％および残余のエチル　シアノアセテート４１．２％からなることを示した。エチル　シアノアセテート４６．６８ｇを溶液に添加して、エチル　ジクロロシアノアセテート、エチル　シアノアセテートおよびエチル　クロロシアノアセテートのモル比４８　：　４７　二５の混合物を生じさせ、これを引き続く反応例えば実施例７において、純粋なエチル　クロロンアノアセテートの代わりに用いることができる。

実施例４エチル　２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレートトルエン８０１Ｌ中のＤＭＦ　（５，１２ｇ、７０ｕ＋ｏｌ）の溶液にＰＣｌ３　（６゜８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。温度を約６０℃に維持しながら無水ＨＣＩを５分間導入した。トルエン（２０！ＩＬ）中のエチル　２−クロロ−２−シアノ−５−オキソペンタノエート（１０，４２ｇ、５０ａ＋ｍｏｌ）を３０分間で加えた。得られた混合物を８０℃で１ｈ攪拌し、室温に冷却し、水で反応停止し、トルエンで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水し、そして濃縮および蒸留して、標記化合物５．５ｇを得た（５９％）。

実施例５エチル　２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレートＤＭＦ　（３５ｍｌ、）にＰＣｌｍ　（６，８５ｇ、５０℃ｍｏｌ）を滴加した。温度を約７０℃に維持しながら、無水ＨＣＩを５分間導入した。ＤＭＦ　（１０ｍＬ）中のエチル　２− クロロ−２−シアノ−５−オキソペンタノエート（７，８３ｇ、３８゜５　ｍｍｏｌ）を５５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で２ｈ攪拌し、室温に冷却し、水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、蒸留して、標記化合物４．４ｇ（６２％）を得た。

実施例６エチル　２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレートトルエン（３０ｍＬ）中のＤＭＦ　（３，２２ｇ、４４ｍａｏｌ）の溶液にＰＣｌｍ（６，０５ｇ、４４＊ａ＋ｏｌ）を添加した。飽和するまで無水ＨＣＩを導入した。トルエン（１０ｍＬ）中のエチル　２−クロロ−２−シアノ−５−オキソペンタノエート（４，５ｇ、２０＋ｕｏｌ）を３０分で添加した。得られた混合物を８０℃で１ｈ攪拌し、室温に冷却し、水で反応停止し、そしてトルエンで抽出した。ＧＬＣ分析は標記化合物が収率８７％で生じたことを示した。

実施例７エチル　２−クロロ−２−シアノ−５−オキソペンタノエートＥｔＯＡｃ　（２００ａ＋Ｌ）中のＮａ０Ａｃ　（０，４９２ｇ、６ｇｍｏｌ）の懸濁液に、５℃ において、エチル　クロロシアノアセテート（３１，０ｇ、２１０ｇｍｏＤおよびアクロレイン（１４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３５℃ で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮しそして蒸留して、標記化合物を３３ｇ（７１％）得た。

実施例８エチル　クロロシアノアセテート２０℃において、ＤＭＳ　Ｏ（４００＋Ｌ）中のＮａＨの懸濁液に、エチル　シアノアセテート（７９，１ｇ、７００ＩａＩｌｏｌ）を滴加した。この溶液を反応系から水素がそれ以上束じな（なるまで、２０℃にて１ｈ攪拌した。ＣＣｌ４　（１５６１Ｌ。

１．５關ｏ１）を注意深く添加した。温度を２０−２５℃に維持するため、時々冷却した。混合物を注意深＜ＨＯＡｃで反応停止し、ＣＨＩＣｌｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、蒸留して、標記化合物８５．２ｇ　（８２，５％）を得た。

実施例９エチル　クロロシアノアセテート実施例３からの反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中の触媒量のに、Ｃｏ、と共に室温で８時間攪拌した。濾過および続（蒸留により、標記化合物を収率７０％で得た。

実施例１０エチル　２−ピリジンカルボキシレート３００ｍＬのステンレススチール製オートクレーブに、無水エタノール（１００ＷＬ）　、ＰｄＣＩｚ　（ＰＰｂｘ　）　！　（０，７０２ｇ、ｌｉｉｍｏｌ）　、２−りｏｏピリジン（２２，７ｇ、２００ｉＷｏｌ）およびＥｔｓ　Ｎ　（３０ＷＬ、　２２．２ｇ、　２２０關ｏ１）を投入した。次にオートクレーブをＮ！で満たし、Ｃｏ　（１０００ｐｓｉ）を導入し、振とうしながら１２０℃に加熱した。温度が１２０℃に達したとき内部圧力はフ、５００ｐｓｉに上昇し、この圧力は反応の進行に伴って若干低下した。４８ｈ振とうした後、セットを室温に放冷して、排気した。反応混合物をトルエン（３００＋ｓＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４で脱水し、蒸留して標記化合物１５．３ｇ　（５１％）を得た（沸点７５−７８℃／１關Ｈｇ）。

実施例１１ジエチル　２，６−ビリシンジカルボキシレート３００ｍＬのステンレススチール製オートクレーブに、無水エタノール（１００ＷＬ）　、ＮｉＣ］ｔ　（ＰＰｈｓ　）！　（０，６６３ｇ）　、２．６−ジクロロピリジン（１４，８ｇ、１００１１ｏ１）　、およびＥｔ、Ｎ　（４０ＷＬ）を投入した。次にオートクレーブをＮ、で満たし、Ｃｏ　（１０００ｐｓｉ）を導入し、振とうしながら１１０℃に加熱した。温度が１６０℃に達したとき内部圧力は１４００ｐｓｉに上昇し、この圧力は反応の進行に伴って若干低下した。４８ｈ振とうした後、セットを室温に放冷して排気した。反応混合物をトルエン（２００ＷＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、そして濃縮した。ＧＬＣ分析によりその組成は、２，６−ジクロロピリジン、エチル　６−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート、およびジエチル−２，６−ピリシンジカルボキシレートを５．９＋５゜３＋１０．４の割合で含んでいた。

実施例１２エチル　３−メチル−２−ピリジンジカルボキシレート実施例１０に記載したのと同様の方法で、無水エタノール（１００ａＬ）、ＰｄＣ１！　（ＰＰｈｓ）ｔ　（０，５ｇ）、２−クロロ−３−メチルビリジン（１２゜３　ｇ＋　９６ｉＷｏｌ）　、およびＥ　ｔ　３　Ｎ　（２８ＷＬ、２００＋ｍｏｌ）　（７）ｆｉ合物ヲ、−酸化炭素（８６０ｐｓｉ）と共に投入し、１４０℃に加熱した。圧力は１２１０ｐｓｉに上昇し、そして反応の進行と共に若干低下した。４８時間後に混合物を後処理し、そして蒸留して、標記化合物２．９３ｇ　（１８％、沸点７０−７２℃１０．６報ｔａｇ）および回収出発物質３８％を得た。

実施例１３２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミドエチル　２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（１，８５ｇ、１０龍ｏ１）、塩化アンモニウム（０，５３ｇ、１０ｉＷｏｌ）および水酸化アンモニウム（１５ＷＬ、１５０　ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムプロミド（０，３２ｇ。

１　＋ＡＩＩｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮し、水およびメタノールで洗浄し、そして乾燥して、標記化合物領　７８ｇ（５０％）を得た（融点１６４−１６６℃、未補正）。

実施例１４２−クロロ−３−アミノピリジン水（１０４ａＬ）中のＮａＯＨ（９，８ｇ、２４０＋ｕｏｌ）の溶液に、５℃でＢｒ２　（１２，５ｇ、７８＋ｎｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、モして２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミド（１０ｇ、６４ｇｍｏｌ）を一度に添加した。

５℃で１５分間攪拌した後、生じた澄明な溶液を７５℃に９０分間加熱し、室温に冷却し、メチレンクロリドで抽出し、そして乾燥した。濃縮および引き続きＨｌｏとＭ　ｅ　ＯＨの６：１混合物（３０ａ＋Ｌ）から再結晶して、標記化合物５．９ｇ（７２％、融点７ロー７７．５℃、未補正）を得た。

実施例１５２−クロロ−３−アミノ−４−メチルビリジン実施例１４で２−クロロ−３−アミノピリジンについて記載したのと同様にして、２−クロロ−４−メチル−３− ピリジンカルボキシアミド（２，５７ｇ）、ＮａＯＨ（２，２８ｇ）および臭素（３，１ｇ）から、標記化合物を収率９０％で得た（融点６３−６６℃、未補正）。

実施例１６エチル　２−クロロ−２−シアノ−３−メチル−５−オキソペンタノエート実施例１でエチル　２−クロロ−２−シアノ−５−オキソペンタノエートに記載したのと同様にして、エチル　シアノアセテート（３７，６ｇＬエチル　ジクロロシアノアセテート（６０，５ｇ）　、ＥｔＯＡｃ　（３５０ＵＩＬ）　、ＫＩ　Ｃ０５（１，７ｇ）およびクロトンアルデヒド（５６ＷＬ）を長時間反応させた。

後処理および蒸留の後、標記化合物が３４％の収率で得られた（沸点１１５℃／１．０鵬ｍｕｇ）　。

実施例１７エチル　２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート標記化合物ｉよ、エチル　２−クロロ−２−シアノ−３〜メチル−５−オキソペンタノニーｔ −（３８，５２ｇ）を８５℃で添加したこと以外は、実施例５の記載と同様にして調製した。蒸留により標記化合物６．１２ｇを得た。

実施例１８２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル　２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（７，４８ｇ）を、Ｈ２Ｏ（１５ＷＬ）およびＭｅＯＨ（１３ＷＬ）中ののＮａＯＨ（３ｇ）とともに７５℃で１時間攪拌した。５０％Ｈ，Ｓ０４で酸性化した後に得られた固体を冷水で洗浄し、そして乾燥して、標記化合物５．８ｇを得た（９０％、融点〉１５５℃１分解）。

実施例１９２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド実施例１３において２ −クロロ−３−ピリジンカルボキシアミドについて記載したのと同様にして、エチル　２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（４ｇ）　、ＮＨ４Ｃｌ　（Ｉｇ）　、濃７：／−Ｔ−二７水（３０ＷＬ）　、オ、Ｊ＝（７Ｂｕ、ＮＢｒ　（０，６ｇ）から、標記化合物を収率６４％で調製した（融点１６８−１７０℃）。

実施例２０２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸（２４，７ｇ、１５７ｉＷｏｌ）およびトルエン（７５＠Ｌ）の混合物に、５ＯＣＬ２　（７５ＷＬ、２２．６ｇ、１９Ｑｍｉｏｌ）を、７０℃で１時間以内に添加した。反応混合物を４時間還流し、生じた溶液を室温に冷却した。乾燥ＮＨ３ガスを内部温度を３０℃未満に維持する速度で導入した。トルエンを除去した後、固体残渣を冷水およびメタノールで連続的に洗浄し、そして乾燥して、標記化合物を収量２２．７２ｇで得た（９１％。

融点１６８−１７０℃）。

実施例２１エチル　２．２−ジクロロ−２−シアノアセテートスルフリルクロリド（１７６ａＬ、２９７ｇ、２．　２　ｍｏｌ）を、５ｏｏＩＩＬフラスコ中の攪拌されているエチル　シアノアセテートに室温で添加し、その間に生じる酸性ガスは排気してアルカリトラップに泡立てて中和した。室温で４８時間攪拌した後、スルフリルクロリド２５ＷＬ　（４２ｇ、ｏ、３１ｍｏｌｅ）を添加した。溶液をさらに２４時間攪拌し、取り出して５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、そして蒸留して（７０−７２℃、８ｇｍＬエチル　２．２−ジクロロシアノアセテートを１５３ｇ（８４％）得た。

実施例２２エチル　２．４−ジクロロ−２−シアノ−４−オキソベンタノエート８ＱｍＬガラスアンプルニ、ＣｕＣ１（０，１ｇ、１ｍｍｏｌ、５ｓｏ１％）、トリフェニルホスフィン（０，５２４ｇ、２！＋１１１０１）　、ベンゼン（１５■Ｌ）、エチル　２゜２−ジクロロシアノアセテート（３，６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）　、およびアクロレイン（１，１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を連続的ニ添加シタ。コノ７　：／フ／Ｉ／ヲＮ！　下チー　７８℃にて１５分間凍結し、２　ｗｉｎＨに減圧し、そして火炎封止した（注意：適切な顔面および手の防御、およびガラス細工の熟練が必要）。封止したバイアルを３゜ＯｍＬのステンレススチール製ボンベに入れ、砂を充填して、振とうしながら１゜０℃にて２４時間加熱した。冷却後、安全層の陰からアンプルを注意深く開封し、内容物をＣＨ，ＣＩ２によりセライトのプラグで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留して（１２０−１２５ ℃、０．　１２＋ｏｍＨｇ）　、２．　９４ｇ（７）暗色（７）ｍ体ヲ得た（これはさらに環化して精製することができる）。ＧＬＣおよび’ＨＮＭＲ分析によれば、生成物は主としてエチル　２．４−ジクロロ−２−シアノ−４−オキソペンタノエート（ＧＬｃによれば純度８０％）からなりでぃた。

実施例２３エチル　５−エチル−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレートのカルボニル化エチル　５−エチル−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（６，３ｇ。

３０ｍｍｏｌ）　、ＰｄＣＩｚ　（ＰＰｈｓ　）！　（０，４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）　、ＥｔｓＮ（４，０４ｇ、５．　４＋＋＋Ｌ、４０ｍ＋１ＩｏＬ）およびＥ　ｔ　ＯＨ（６０１Ｉ＋Ｌ）の混合物を３゜０ＷＬ振とうボンベに添加し、Ｃｏ　（１０００ｐｓｉ）を充填し、１４０’Ｃ１，：加熱すると、内部圧が１２５０ｐＳｉに達した。次にボンベを４８時間振とうし、室温に冷却し、注意深く開放した。ＧＬＣ分析は、９７％の変換を示し、ジエチル５−エチル−２，３ −ピリジンジカルボキシレートと未同定化合物を生じていた。

実施例２４メチル　２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンカルボキシレートＰ　ＣＩ　３（５ｇ）　ヲ室温テＤＭＦ　（２５ＷＬ）　ニ添加シタ。温度ヲ９０　℃ｔＪ１．：維持しながら、生じた黄色溶液を無水ＨＣＩで飽和させた。ＤＭＦ　（５ＷＬ）中のメチル−２−クロロ−２−シアノ−４−フェニル−５−オキソペンタノエート（５ｇ、１８ｗ＋ｍｏｌ）　ヲ８０℃で添加シ、生シタ溶液り０℃−Ｃ ’９０分間加熱した。

反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止し、トルエンで抽出し、乾燥し、そして蒸留して、メチル　２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンカルボキシレートを得た。

実施例２５−２６メチル　２−クロロ−５−（ｎ−ヘキシル）−３−ピリジンカルボキシレートおよびメチル　２−クロロ−５−エチル−３−ピリジンカルボキシレートメチル　２−クロロ−２−シアノ−４−フェニル−５−オキソペンタノエートの代わりに２−クロロ−２−シアノ−４−エチル−５−オキソペンタノエートを用いて、実施例２４の方法を繰り返し、メチル　２−クロロ−５−エチル−３−ピリジンカルボキシレートを得た。メチル　２−クロロ−２−シアノ−４−フ二二ルー５− オキソペンタノエートの代わりに２−クロロ−２−シアノ−４−（ｎ−ヘキシル）−５−オキソペンタノエートを用いて、実施例２４の方法を繰り返し、メチル　２−クロロ−５−（ｎ−ヘキシル）−３−ピリジンカルボキシレートを得た。

補正帯の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　６年　９月　６日１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＵＳ９３１０２１１７２、発明の名称２−ハローニコチン酸誘導体およびその前駆体の製造方法３、特許出願人住　所　アメリカ合衆国インディアナ用４６２０４゜インディアナポリス、マーケット・スクエア・センター　１５１０名　称　レイリー・インダストリーズ・インコーホレーテッド４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区電話　３２７０−６６４１〜６６４６３４条補正１、式（■）：で表される４−ハローシアノカルボニル化合物を環化縮合させて、式（■）＝（式■および■中、ＸはＣＩまたはＢｒを表し、Ｙはカルボニル含有の基を表し、そしてＲ１，Ｒ１およびＲ３は各々独立してＨＳＣｌ、、Ｂｒ、または約２０までの炭素原子を有する有機基を表す）で表される２−ハローニコチン酸誘導体を形成することよりなる、２−ハローニコチン酸誘導体の製造方法。

２、　Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１の方法。

３、　Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項１の方法。

４、　Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１の方法。

５、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項１の方法。

６、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項２の方法。

７、環化縮合を無水ハロゲン化水素の存在下で行う、請求項１の方法。

８．環化縮合が、式（ＩＩＩ）の化合物を無水条件下で少なくとも１時間反応させることからなる、請求項１の方法。

９、反応を無水ハロゲン化水素の存在下で行う、請求項８の方法。

１０、環化縮合の後に、２−ハロニコチン酸誘導体を単離する工程をさらに含む、請求項１の方法。

１１．４−ハロー４−シアノカルボニル化合物を、式（Ｉ）：の２−ハロニトリルと、式（■）：（式■および■中、ＸＳＹ、ＲＩＳＲ”およびＲ３は、請求項１で定義した意味を表す）のα、β−不飽和アルデヒドもしくはケトンとのミカエル付加により４−ハロー４−シアノカルボニルを形成させることにより調製する、請求項１の方法。

１２、Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１１の方法。

１３、Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項１２の方法。

１４、Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１２の方法。

１５、Ｒ’、Ｒ”およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項１２の方法。

１６、環化縮合が、式（ＤＩ）の化合物を無水条件下で少なくとも１時間反応させることからなる、請求項１２の方法。

１７、式（Ｖ）：の化合物を、式（■）：Ｎの化合物と、塩基触媒反応に付すことよりなる、式（Ｉ）：（式■、■および■ 中、ＸはＣＩまたはＢｒを表し、モしてＹはカルボニル含有の基を表す）の化合物の製造方法。

１８、Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１７の方法。

１９、Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項１７の方法。

２０、Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１７の方法。

（式中、ＸはＣＩまたはＢｒを表し、Ｙはカルボニル含有の基を表し、そしてＲ寡、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ，Ｂｒ、ＣＩまたは約２０までの炭素原子を有する有機基を表す）で表される化合物。

２２、Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項２１の化合物。

合物。

２４、Ｙがアミノカルボニル基である、請求項２２の化合物。

２５、Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項２２の化合物。

で表される２−クロロ−ニコチン酸誘導体を、００１式：Ｒ２°ＯＨのアルコール、および遷移金属触媒の存在下にカルボニル化して、式（■）：（上記各式中、Ｙはカルボニル含有の基を表し、そしてＲ１、Ｒ１およびＲ３は各々独立してＨｌまたは約２０までの炭素原子を有する有機基を表す）で表される対応する２ −ピリジンカルボキシレート化合物を形成することよりなる、２−ピリジンカルボキシレート化合物の製造方法。

２７、Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項２６の方法。

２８、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項２７の方法。

２９、Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項２８の方法。

３０、Ｙがアミノカルボニル基である、請求項２８の方法。

３１、遷移金属触媒が、パラジウムもしくはニッケル触媒である、請求項２８の方法。

３２゜遷移金属触媒が、パラジウムもしくはニッケル触媒である、請求項２９の方法。

国際調査報告国際調査報告ＵＳ　９３０２１１７

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表される４−ハロ−シアノカルボニル化合物を環化縮合させて、式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）（式ＩＩＩおよびＩＶ中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、Ｙはカルボニル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、または約２０までの炭素原子を有する有機基を表す）で表される２−ハロ−ニコチン酸誘導体を形成することよりなる、２−ハロ−ニコチン酸誘導体の製造方法。
２．Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１の方法。
３．Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項１の方法。
４．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１の方法。
５．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項１の方法。
６．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項２の方法。
７．環化縮合を無水ハロゲン化水素の存在下で行う、請求項１の方法。
８．環化縮合が、式（ＩＩＩ）の化合物を無水条件下で少なくとも１時間反応させることからなる、請求項１の方法。
９．反応を無水ハロゲン化水素の存在下で行う、請求項８の方法。
１０．環化縮合の後に、２−ハロニコチン酸誘導体を単離する工程をさらに含む、請求項１の方法。
１１．４−ハロ−４−シアノカルボニル化合物を、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の２−ハロニトリルと、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式１およびＩＩ中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義した意味を表す）のα．β−不飽和アルデヒドもしくはケトンとのミカエル付加により４−ハロ− ４−シアノカルボニルを形成させることにより調製する、請求項１の方法。
１２．Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１１の方法。
１３．Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項１２の方法。
１４．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１２の方法。
１５．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項１２の方法。
１６．環化縮合が、式（ＩＩＩ）の化合物を無水条件下で少なくとも１時間反応させることからなる、請求項１２の方法。
１７．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の化合物と、塩基触媒反応に付すことよりなる、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式Ｉ、ＶおよびＶＩ中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、そしてＹはカルボニル基を表す）の化合物の製造方法。
１８．Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１７の方法。
１９．Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項１７の方法。
２０．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１７の方法。
２１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、Ｙはカルボニル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌまたは約２０までの炭素原子を有する有機基を表す）で表される化合物。
２２．Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項２１の化合物。
２３．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨまたは低級アルキル基である、請求項２２の化合物。
２４．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項２２の化合物。
２５．Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項２２の化合物。
２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−クロロ−ニコチン酸誘導体を、ＣＯ、式：Ｒ′′′ＯＨのアルコール、および遷移金属触媒の存在下にカルボニル化して、式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（上記各式中、Ｙはカルボニル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、または約２０までの炭素原子を有する有機基を表す）で表される対応する２−ピリジンカルボキシレート化合物を形成することよりなる、２−ピリジンカルボキシレート化合物の製造方法。
２７．Ｙがアルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項２６の方法。
２８．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨまたは低級アルキル基である、請求項２７の方法。
２９．Ｙがアルコキシカルボニル基である、請求項２８の方法。
３０．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項２８の方法。
３１．遷移金属触媒が、パラジウムもしくはニッケル触媒である、請求項２８の方法。
３２．遷移金属触媒が、パラジウムもしくはニッケル触媒である、請求項２９の方法。