JP2953058B2 - 4−置換−2−フルオロビフェニルの製造方法 - Google Patents
4−置換−2−フルオロビフェニルの製造方法Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、解熱沈痛消炎剤として
有用な下記式(3)で示される2−(2−フルオロ−4
−ビフェニリル)プロピオン酸製造の重要な中間体であ
る4−置換−2−フルオロビフェニルの製造方法に関す
るものである。
有用な下記式(3)で示される2−(2−フルオロ−4
−ビフェニリル)プロピオン酸製造の重要な中間体であ
る4−置換−2−フルオロビフェニルの製造方法に関す
るものである。
【0002】
【化3】
【0003】
【従来の技術】従来、4−アセチル−2−フルオロビフ
ェニルの製造方法については、4−アセチル−1−ブロ
ム−2−ニトロベンゼンを出発原料としてヨードベンゼ
ンとウルマン反応させ、得られた4−アセチル−2−ニ
トロビフェニルを還元して4−アセチル−2−アミノビ
フェニルとした後、これをシーマン反応に付して製造す
るという方法、あるいは1−ブロム−2−ニトロ−4−
エチルベンゼンとヨードベンゼンとをウルマン反応させ
て4−エチル−2−ニトロビフェニルとなし、次いでこ
れを還元して4−エチル−2−アミノビフェニルとな
し、これをシーマン反応に付することにより4−エチル
−2−フルオロビフェニルとなし、さらにこれをハロゲ
ン化して4−(1−ハロエチル)−2−フルオロビフェ
ニルとなした後、最後にこれを酸化して製造するという
方法が知られている。(特開昭52−153932号、
特開昭53−84952号、特開昭54−112842
号及び特開昭59−65037号参照)
ェニルの製造方法については、4−アセチル−1−ブロ
ム−2−ニトロベンゼンを出発原料としてヨードベンゼ
ンとウルマン反応させ、得られた4−アセチル−2−ニ
トロビフェニルを還元して4−アセチル−2−アミノビ
フェニルとした後、これをシーマン反応に付して製造す
るという方法、あるいは1−ブロム−2−ニトロ−4−
エチルベンゼンとヨードベンゼンとをウルマン反応させ
て4−エチル−2−ニトロビフェニルとなし、次いでこ
れを還元して4−エチル−2−アミノビフェニルとな
し、これをシーマン反応に付することにより4−エチル
−2−フルオロビフェニルとなし、さらにこれをハロゲ
ン化して4−(1−ハロエチル)−2−フルオロビフェ
ニルとなした後、最後にこれを酸化して製造するという
方法が知られている。(特開昭52−153932号、
特開昭53−84952号、特開昭54−112842
号及び特開昭59−65037号参照)
【0004】
【発明が解決しようとする課題】これらの製造方法にお
いてはいずれも、フッ素を導入する方法としてシーマン
反応(アミン体を酸および亜硝酸ナトリウムでジアゾ化
した後、フッ化ホウ素酸を加え、析出するフッ化ホウ素
酸ジアゾニウム塩を濾過して取り、これを精製乾燥後に
加熱分解する。)を用いている。この方法によれば、不
安定な化合物であるジアゾニウム塩をその分解に先立っ
て単離し、十分精製を行わなければならず、その操作は
危険を伴いかつ煩雑なものである。さらに、ジアゾニウ
ム塩の熱分解反応では、固体塩の熱分解という反応制御
上の難しさに伴う反応収率及び再現性の低さや、タール
等の副生といった問題点を有している。
いてはいずれも、フッ素を導入する方法としてシーマン
反応(アミン体を酸および亜硝酸ナトリウムでジアゾ化
した後、フッ化ホウ素酸を加え、析出するフッ化ホウ素
酸ジアゾニウム塩を濾過して取り、これを精製乾燥後に
加熱分解する。)を用いている。この方法によれば、不
安定な化合物であるジアゾニウム塩をその分解に先立っ
て単離し、十分精製を行わなければならず、その操作は
危険を伴いかつ煩雑なものである。さらに、ジアゾニウ
ム塩の熱分解反応では、固体塩の熱分解という反応制御
上の難しさに伴う反応収率及び再現性の低さや、タール
等の副生といった問題点を有している。
【0005】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはか
かる問題点を解決するべく鋭意検討を行った結果、請求
項1に式(1)で示される4−置換−2−アミノビフェ
ニルを、亜硝酸付与剤の存在下、無水フッ化水素と塩基
との溶液中でジアゾ化した後、熱分解することにより高
収率で請求項1に式(2)で示される4−置換−2−フ
ルオロビフェニルが合成できるものである。
かる問題点を解決するべく鋭意検討を行った結果、請求
項1に式(1)で示される4−置換−2−アミノビフェ
ニルを、亜硝酸付与剤の存在下、無水フッ化水素と塩基
との溶液中でジアゾ化した後、熱分解することにより高
収率で請求項1に式(2)で示される4−置換−2−フ
ルオロビフェニルが合成できるものである。
【0006】以下に本発明をさらに詳細に説明する。本
発明で用いられる前記式(1)で表わされる4−置換−
2−アミノビフェニルにおいて置換基Rは低級アルキル
基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基
等であり、好ましくはメチル基である。この4−置換−
2−アミノビフェニルは、通常の化学変換反応により容
易に入手しうるものである。例えば、Rがメチル基であ
る4−アセチル−2−アミノビフェニルの場合は工業的
に容易に入手しうる4−ブロモアセトフェノンを出発原
料とし、発煙硝酸と反応させることにより4−ブロモ−
3−ニトロアセトフェノンを得る。次いで、銅粉末存在
下ヨードベンゼンとのカップリング反応により4−アセ
チル−2−ニトロビフェニルを得る。さらに、この化合
物のニトロ基をアルコール系溶媒中でパラジウム触媒を
用いて接触還元する方法、あるいは鉄、錫などの金属と
酸による還元法などにより還元し目的の4−アセチル−
2−アミノビフェニルが得られる。
発明で用いられる前記式(1)で表わされる4−置換−
2−アミノビフェニルにおいて置換基Rは低級アルキル
基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基
等であり、好ましくはメチル基である。この4−置換−
2−アミノビフェニルは、通常の化学変換反応により容
易に入手しうるものである。例えば、Rがメチル基であ
る4−アセチル−2−アミノビフェニルの場合は工業的
に容易に入手しうる4−ブロモアセトフェノンを出発原
料とし、発煙硝酸と反応させることにより4−ブロモ−
3−ニトロアセトフェノンを得る。次いで、銅粉末存在
下ヨードベンゼンとのカップリング反応により4−アセ
チル−2−ニトロビフェニルを得る。さらに、この化合
物のニトロ基をアルコール系溶媒中でパラジウム触媒を
用いて接触還元する方法、あるいは鉄、錫などの金属と
酸による還元法などにより還元し目的の4−アセチル−
2−アミノビフェニルが得られる。
【0007】本発明において塩基としては、フッ化水素
とコンプレックスを作る塩基を意味し、すなわち酸素原
子、イオウ原子、窒素原子、リン原子を含む化合物が使
用可能であり、その例としてはエーテル化合物、ケトン
化合物、アルデヒド化合物、エステル化合物、アルコー
ル、カルボン酸、水、チオエーテル化合物、チオケトン
化合物、チオエステル化合物、チオアルデヒド化合物、
チオール、スルホキシド、アミン化合物、スルホンアミ
ン化合物、アミド化合物、ニトリル、イソニトリル、ホ
スフィン、ホスファイト、ホスフェート化合物などが挙
げられる。これらの中でアミン化合物(1級アミンを除
く)が最も好ましい。具体的にはピリジン、α−ピコリ
ン、β−ピコリン、γ−ピコリン、2,4,6−トリメ
チルピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピ
リミジン、ピリダジン、2−ヒドロキシピリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン等が挙げられ、好ましくはピリジンである。
とコンプレックスを作る塩基を意味し、すなわち酸素原
子、イオウ原子、窒素原子、リン原子を含む化合物が使
用可能であり、その例としてはエーテル化合物、ケトン
化合物、アルデヒド化合物、エステル化合物、アルコー
ル、カルボン酸、水、チオエーテル化合物、チオケトン
化合物、チオエステル化合物、チオアルデヒド化合物、
チオール、スルホキシド、アミン化合物、スルホンアミ
ン化合物、アミド化合物、ニトリル、イソニトリル、ホ
スフィン、ホスファイト、ホスフェート化合物などが挙
げられる。これらの中でアミン化合物(1級アミンを除
く)が最も好ましい。具体的にはピリジン、α−ピコリ
ン、β−ピコリン、γ−ピコリン、2,4,6−トリメ
チルピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピ
リミジン、ピリダジン、2−ヒドロキシピリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン等が挙げられ、好ましくはピリジンである。
【0008】本発明においては塩基と無水フッ化水素と
のコンプレックスを形成させ、遊離のフッ化水素を除去
することが必要である。温度によりまた塩基の種類によ
り、コンプレックスに関与するフッ化水素の量は異なる
が、過剰のフッ化水素は除去し、遊離のフッ化水素の存
在しない状態で反応に用いる。例えば、ピリジンを塩基
として用いた場合、フッ化水素のピリジンに対するモル
比をNとすると、ピリジンの使用量はN(モル比)が1
〜20の範囲、好ましくは5〜15の範囲に入る量とな
る。
のコンプレックスを形成させ、遊離のフッ化水素を除去
することが必要である。温度によりまた塩基の種類によ
り、コンプレックスに関与するフッ化水素の量は異なる
が、過剰のフッ化水素は除去し、遊離のフッ化水素の存
在しない状態で反応に用いる。例えば、ピリジンを塩基
として用いた場合、フッ化水素のピリジンに対するモル
比をNとすると、ピリジンの使用量はN(モル比)が1
〜20の範囲、好ましくは5〜15の範囲に入る量とな
る。
【0009】また、4−置換−2−アミノビフェニルに
対するフッ化水素の量は何等制約するものではないが、
後のジアゾ化、分解等の操作と収率等の経済性を考え
て、好ましくは4−置換−2−アミノビフェニルに対し
て10〜120倍等量のフッ化水素を使用する。
対するフッ化水素の量は何等制約するものではないが、
後のジアゾ化、分解等の操作と収率等の経済性を考え
て、好ましくは4−置換−2−アミノビフェニルに対し
て10〜120倍等量のフッ化水素を使用する。
【0010】本反応においては、まず上記の方法により
調製した塩基とフッ化水素との溶液中で、4−置換−2
−アミノビフェニル及び亜硝酸付与剤とを反応させて生
成したジアゾニウム塩を熱分解させることにより、前記
式(2)で表わされる4−置換−2−フルオロビフェニ
ルを得る方法である。ジアゾ化の温度は−150〜15
0℃、好ましくは−100〜100℃で行われ、ジアゾ
ニウム塩の熱分解は20〜200℃、好ましくは30〜
100℃で行われる。それ故、ジアゾ化を30℃以上で
行うとジアゾ化とジアゾニウム塩の熱分解が同時に起こ
るが、この場合でも4−置換−2−フルオロビフェニル
は高収率で得られる。なお、本反応に用いられる亜硝酸
付与剤としては通常のジアゾ化剤が使用され、無水亜硝
酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどが好ましく
用いられる。その使用量は4−置換−2−アミノビフェ
ニルに対して1.0〜1.3倍等量である。
調製した塩基とフッ化水素との溶液中で、4−置換−2
−アミノビフェニル及び亜硝酸付与剤とを反応させて生
成したジアゾニウム塩を熱分解させることにより、前記
式(2)で表わされる4−置換−2−フルオロビフェニ
ルを得る方法である。ジアゾ化の温度は−150〜15
0℃、好ましくは−100〜100℃で行われ、ジアゾ
ニウム塩の熱分解は20〜200℃、好ましくは30〜
100℃で行われる。それ故、ジアゾ化を30℃以上で
行うとジアゾ化とジアゾニウム塩の熱分解が同時に起こ
るが、この場合でも4−置換−2−フルオロビフェニル
は高収率で得られる。なお、本反応に用いられる亜硝酸
付与剤としては通常のジアゾ化剤が使用され、無水亜硝
酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどが好ましく
用いられる。その使用量は4−置換−2−アミノビフェ
ニルに対して1.0〜1.3倍等量である。
【0011】また、本発明は溶媒中で行うこともでき
る。この場合溶媒としては4−置換−2−フルオロビフ
ェニルを溶解してフッ化水素を分離する溶媒ならばいず
れも使用可能である。その代表例としてはクロロベンゼ
ン、o−ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭
素、テトラクロルエタン、ジクロロエタン、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
酢酸エチルなどが挙げられるがこれらに限定されるもの
ではない。この様な溶媒中で反応させた場合にも4−置
換−2−フロルオロビフェニルは高収率で得られる。こ
の場合、フッ化水素は溶媒には分配されないので、水洗
浄や無機塩基での中和処理を行うことなく、また未反応
生成物はほとんど含まれていないので精製単離が容易で
ある。さらに、フッ化水素−塩基コンプレックスを含む
量は再使用が可能であり、再使用時においても反応は良
好に進行する。
る。この場合溶媒としては4−置換−2−フルオロビフ
ェニルを溶解してフッ化水素を分離する溶媒ならばいず
れも使用可能である。その代表例としてはクロロベンゼ
ン、o−ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭
素、テトラクロルエタン、ジクロロエタン、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
酢酸エチルなどが挙げられるがこれらに限定されるもの
ではない。この様な溶媒中で反応させた場合にも4−置
換−2−フロルオロビフェニルは高収率で得られる。こ
の場合、フッ化水素は溶媒には分配されないので、水洗
浄や無機塩基での中和処理を行うことなく、また未反応
生成物はほとんど含まれていないので精製単離が容易で
ある。さらに、フッ化水素−塩基コンプレックスを含む
量は再使用が可能であり、再使用時においても反応は良
好に進行する。
【0012】本発明で得られる4−置換−2−フルオロ
ビフェニル、特に4−アセチル−2−フルオロビフェニ
ルは、有用な医薬化合物で前記式(3)で表わされる2
−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸の
合成中間体である。
ビフェニル、特に4−アセチル−2−フルオロビフェニ
ルは、有用な医薬化合物で前記式(3)で表わされる2
−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸の
合成中間体である。
【0013】
【発明の効果】本発明によれば、4−置換−2−フルオ
ロビフェニルを複雑な操作無しに高収率で得ることがで
き、その産業的意義は多大である。
ロビフェニルを複雑な操作無しに高収率で得ることがで
き、その産業的意義は多大である。
【0014】
【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
によって限定されるものではない。
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
によって限定されるものではない。
【0015】実施例1 FEP(テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロ
ピレンの共重合体)製ボトルを反応容器として用い、0
℃に冷却、かつ攪はんしながら、順次、30重量%のピ
リジンを含むフッ化水素コンプレックス(10ml)、
4−アセチル−2−アミノビフェニル(0.69g)、
亜硝酸ナトリウム(0.27g)を加えた。得られた溶
液を0℃で15分間攪はん後、室温に戻し30分間攪は
んを続けた。さらに、油浴にて48℃に加熱し1時間攪
はんした。氷水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出す
ることにより、4−アセチル−2−フルオロビフェニル
を78%の収率で得た。
ピレンの共重合体)製ボトルを反応容器として用い、0
℃に冷却、かつ攪はんしながら、順次、30重量%のピ
リジンを含むフッ化水素コンプレックス(10ml)、
4−アセチル−2−アミノビフェニル(0.69g)、
亜硝酸ナトリウム(0.27g)を加えた。得られた溶
液を0℃で15分間攪はん後、室温に戻し30分間攪は
んを続けた。さらに、油浴にて48℃に加熱し1時間攪
はんした。氷水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出す
ることにより、4−アセチル−2−フルオロビフェニル
を78%の収率で得た。
【0016】実施例2〜4 加熱分解温度を変え、実施例1と同様の反応を行った。
結果を表1に示す。
結果を表1に示す。
【0017】
【表1】
【0018】実施例5,6 ピリジンとフッ化水素のコンプレックス[10ml]中
のピリジンの含量(フッ化水素とピリジンの合計重量に
対するピリジンの重量%)を変え、実施例1と同様の反
応を行った。結果を表2に示す。
のピリジンの含量(フッ化水素とピリジンの合計重量に
対するピリジンの重量%)を変え、実施例1と同様の反
応を行った。結果を表2に示す。
【0019】
【表2】
【0020】実施例7,8 30重量%ピリジン−フッ化水素コンプレックスの使用
量を変え、実施例1と同様の反応を行った。結果を表3
に示す。
量を変え、実施例1と同様の反応を行った。結果を表3
に示す。
【0021】
【表3】
【0022】実施例9〜12 30重量%ピリジン−フッ化水素コンプレックス(5m
l)、4−アセチル−2−アミノビフェニル(0.69
g)及び亜硝酸ナトリウム(0.27g)を0℃にて順
次仕込み、15分間攪はんした。さらに室温で30分間
攪はんしジアゾ化反応を完了させた。次いで、有機溶媒
(15ml)を加えた後、油浴にて60℃に加熱し1時
間攪はんした。反応後、有機層を分離し4−アセチル−
2−フルオロビフェニルを得た。結果を表4に示す。
l)、4−アセチル−2−アミノビフェニル(0.69
g)及び亜硝酸ナトリウム(0.27g)を0℃にて順
次仕込み、15分間攪はんした。さらに室温で30分間
攪はんしジアゾ化反応を完了させた。次いで、有機溶媒
(15ml)を加えた後、油浴にて60℃に加熱し1時
間攪はんした。反応後、有機層を分離し4−アセチル−
2−フルオロビフェニルを得た。結果を表4に示す。
【0023】
【表4】
【0024】実施例13 有機溶媒としてトルエンを用いた実施例11において、
反応後に有機層を分離したピリジン−フッ化水素コンプ
レックス層を再度反応に供し、繰り返し反応を行った。
結果を表5に示す。
反応後に有機層を分離したピリジン−フッ化水素コンプ
レックス層を再度反応に供し、繰り返し反応を行った。
結果を表5に示す。
【0025】
【表5】
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−63627(JP,A) 特開 昭59−65037(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07C 49/813 C07C 45/63 CA(STN) WPI/L(QUESTEL)
Claims (1)
- 【請求項1】 下記式(1) 【化1】 で表される4−置換−2−アミノビフェニルを、亜硝酸
付与剤の存在下、無水フッ化水素と塩基との溶液中でジ
アゾ化した後、熱分解することを特徴とする下記式
(2)で表される4−置換−2−フルオロビフェニルの
製造方法。 【化2】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP40008890A JP2953058B2 (ja) | 1990-12-01 | 1990-12-01 | 4−置換−2−フルオロビフェニルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP40008890A JP2953058B2 (ja) | 1990-12-01 | 1990-12-01 | 4−置換−2−フルオロビフェニルの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04210661A JPH04210661A (ja) | 1992-07-31 |
JP2953058B2 true JP2953058B2 (ja) | 1999-09-27 |
Family
ID=18510001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP40008890A Expired - Lifetime JP2953058B2 (ja) | 1990-12-01 | 1990-12-01 | 4−置換−2−フルオロビフェニルの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2953058B2 (ja) |
-
1990
- 1990-12-01 JP JP40008890A patent/JP2953058B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04210661A (ja) | 1992-07-31 |
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