JPH05178743A - エイズウイルス感染阻害剤 - Google Patents
エイズウイルス感染阻害剤Info
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- JPH05178743A JPH05178743A JP3346341A JP34634191A JPH05178743A JP H05178743 A JPH05178743 A JP H05178743A JP 3346341 A JP3346341 A JP 3346341A JP 34634191 A JP34634191 A JP 34634191A JP H05178743 A JPH05178743 A JP H05178743A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）
で表わされるＤ−ベータ−リジルメタンジアミンあるい
はその塩または水和物。 【効果】上記化合物はエイズ（ヒト後天性免疫不全症候
群）ウイルスの感染阻害活性を有することが認められ
た。この化合物あるいはその塩または水和物を有効成分
とするエイズウイルス感染阻害剤が提供され、現在治療
困難とされているエイズの治療薬の一つとして期待され
る。
はその塩または水和物。 【効果】上記化合物はエイズ（ヒト後天性免疫不全症候
群）ウイルスの感染阻害活性を有することが認められ
た。この化合物あるいはその塩または水和物を有効成分
とするエイズウイルス感染阻害剤が提供され、現在治療
困難とされているエイズの治療薬の一つとして期待され
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＤ−ベータ−リジルメタ
ンジアミンあるいはその塩または水和物を有効成分とす
るエイズ（ヒト後天性免疫不全症候群）ウイルス（以
下、ＨＩＶと略す）の感染阻害剤に関する。
ンジアミンあるいはその塩または水和物を有効成分とす
るエイズ（ヒト後天性免疫不全症候群）ウイルス（以
下、ＨＩＶと略す）の感染阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】エイズはＨＩＶの感染による疾患で、Ｈ
ＩＶを不活性化するいくつかの薬剤が報告されている
が、エイズ治療薬として満足できるものはない。従っ
て、現在、新規で毒性が低く且つ強力なＨＩＶ感染阻害
剤を提供することが要望されている。
ＩＶを不活性化するいくつかの薬剤が報告されている
が、エイズ治療薬として満足できるものはない。従っ
て、現在、新規で毒性が低く且つ強力なＨＩＶ感染阻害
剤を提供することが要望されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明らは、本発明者
らが先に収得した抗生物質Ｄ−ベータ−リジルメタンジ
アミンがＨＩＶの感染を強力に阻害する活性を有するこ
とを今回、発見した。本発明はこの知見に基づいて完成
されたものである。
らが先に収得した抗生物質Ｄ−ベータ−リジルメタンジ
アミンがＨＩＶの感染を強力に阻害する活性を有するこ
とを今回、発見した。本発明はこの知見に基づいて完成
されたものである。
【０００４】すなわち、本発明においては、Ｄ−ベータ
−リジルメタンジアミンあるいはその塩または水和物を
有効成分として含み且つ製剤学上許容できる担体を配合
して成るＨＩＶの感染阻害剤が提供される。
−リジルメタンジアミンあるいはその塩または水和物を
有効成分として含み且つ製剤学上許容できる担体を配合
して成るＨＩＶの感染阻害剤が提供される。
【０００５】本発明で有効成分として使用されるＤ−ベ
ータ−リジルメタンジアミンは次式（Ｉ） で表わされる特異な構造式を有し、先に本発明者らによ
り新規な抗生物質として発表された既知化合物である
〔「ジャーナル・オブ・アンチビオチクス」３９巻、４
７６頁（１９８６年）、および特開昭６２−１１４９４
７号公報、昭和６２年５月２６日公開〕。Ｄ−ベータ−
リジルメタンジアミンの１／２炭酸塩は吸湿性の無色粉
末で明確な融点を測定できず、それの比旋光度〔α〕D
26＝−７．４°（ｃ０．５，水）である。
ータ−リジルメタンジアミンは次式（Ｉ） で表わされる特異な構造式を有し、先に本発明者らによ
り新規な抗生物質として発表された既知化合物である
〔「ジャーナル・オブ・アンチビオチクス」３９巻、４
７６頁（１９８６年）、および特開昭６２−１１４９４
７号公報、昭和６２年５月２６日公開〕。Ｄ−ベータ−
リジルメタンジアミンの１／２炭酸塩は吸湿性の無色粉
末で明確な融点を測定できず、それの比旋光度〔α〕D
26＝−７．４°（ｃ０．５，水）である。
【０００６】本発明に使用されるＤ−ベータ−リジルメ
タンジアミンは水溶性の塩基性物質であるので、酸と付
加塩を形成することができる。酸付加塩を形成する酸と
して塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸のごとき製
剤学的に許容できる無機酸、あるいは酢酸、リンゴ酸、
クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸のごとき
薬剤学的に許容できる有機酸が用いられる。
タンジアミンは水溶性の塩基性物質であるので、酸と付
加塩を形成することができる。酸付加塩を形成する酸と
して塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸のごとき製
剤学的に許容できる無機酸、あるいは酢酸、リンゴ酸、
クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸のごとき
薬剤学的に許容できる有機酸が用いられる。
【０００７】本発明で用いられるＤ−ベータ−リジルメ
タンジアミンは低毒性である特色がある。マウスの静脈
内投与による急性毒性試験で、Ｄ−ベータ−リジルメタ
ンジアミンは２５０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例はなか
った。
タンジアミンは低毒性である特色がある。マウスの静脈
内投与による急性毒性試験で、Ｄ−ベータ−リジルメタ
ンジアミンは２５０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例はなか
った。
【０００８】Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンあるい
はその酸付加塩または水和物は、製剤学的に許容できる
固体または液体の担体と配合して組成物の形に調合でき
る。このように調合された本発明のＨＩＶ感染阻害剤
は、散剤、顆粒剤、錠剤またはシロップ剤、あるいは注
射剤などの剤型に製剤して、経口的または非経口的に投
与することができる。
はその酸付加塩または水和物は、製剤学的に許容できる
固体または液体の担体と配合して組成物の形に調合でき
る。このように調合された本発明のＨＩＶ感染阻害剤
は、散剤、顆粒剤、錠剤またはシロップ剤、あるいは注
射剤などの剤型に製剤して、経口的または非経口的に投
与することができる。
【０００９】次にＤ−ベータ−リジルメタンジアミンが
ＨＩＶの感染を阻害する活性を有することを例証する試
験例を記載する。
ＨＩＶの感染を阻害する活性を有することを例証する試
験例を記載する。
【００１０】試験例１ ４８穴のコスタープレートのそれぞれに、ヒトのＴ細胞
の一種であるＭＴ−４細胞（１×１０5 細胞／ｍｌ燐酸
緩衝液）０．５ｍｌと、供試化合物としてＤ−ベータ−
リジルメタンジアミンを３，１０，３０および１００μ
ｇ／ｍｌの濃度で含む溶液（燐酸緩衝液中）０．０５ｍ
ｌを加え、３７℃で５％炭酸ガス孵卵器中で２時間培養
した後、ＨＩＶ（ＨＴＬＶ−III B 株）０．０５ｍｌ
〔感染多重度（m.o.i.) ０．０２５−０．０５〕を感染
させ、各濃度の供試化合物の存在下に４日間培養した。
の一種であるＭＴ−４細胞（１×１０5 細胞／ｍｌ燐酸
緩衝液）０．５ｍｌと、供試化合物としてＤ−ベータ−
リジルメタンジアミンを３，１０，３０および１００μ
ｇ／ｍｌの濃度で含む溶液（燐酸緩衝液中）０．０５ｍ
ｌを加え、３７℃で５％炭酸ガス孵卵器中で２時間培養
した後、ＨＩＶ（ＨＴＬＶ−III B 株）０．０５ｍｌ
〔感染多重度（m.o.i.) ０．０２５−０．０５〕を感染
させ、各濃度の供試化合物の存在下に４日間培養した。
【００１１】それらの培養液の一部をスライドグラスに
塗沫し、細胞をアセトンで固定し、ＨＩＶ抗原陽性であ
るＭＴ−４細胞の数を間接蛍光抗体法で測定した。この
測定に当っては、間接蛍光抗体法の一次抗体としてはエ
イズ患者の血清を用い、二次抗体としてはフルオレセン
・イソチオシアネートでラベルしたウサギの抗ヒトＩｇ
Ｇ血清を使用した。さらに、上記の試験をＤ−ベータ−
リジルメタンジアミンの無添加で同様に行って対照試験
とした。
塗沫し、細胞をアセトンで固定し、ＨＩＶ抗原陽性であ
るＭＴ−４細胞の数を間接蛍光抗体法で測定した。この
測定に当っては、間接蛍光抗体法の一次抗体としてはエ
イズ患者の血清を用い、二次抗体としてはフルオレセン
・イソチオシアネートでラベルしたウサギの抗ヒトＩｇ
Ｇ血清を使用した。さらに、上記の試験をＤ−ベータ−
リジルメタンジアミンの無添加で同様に行って対照試験
とした。
【００１２】また、ＭＴ−４細胞に対するＤ−ベータ−
リジルメタンジアミンの細胞毒性の測定も行ったが、こ
れは、上記のＨＩＶ感染阻害試験と同様の方法で、但し
ＨＩＶを加えない系で行った。細胞毒性がない場合は、
−で表示する。
リジルメタンジアミンの細胞毒性の測定も行ったが、こ
れは、上記のＨＩＶ感染阻害試験と同様の方法で、但し
ＨＩＶを加えない系で行った。細胞毒性がない場合は、
−で表示する。
【００１３】Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンのＨＩ
Ｖ感染阻害活性を評価するために、該供試化合物の無添
加で行った前記の対照試験で測定されたＨＩＶ抗原陽性
細胞の数（Ｃ）に対する該供試化合物の存在下で培養を
行った前記の試験で測定されたＨＩＶ抗原陽性細胞の数
（Ｔ）の百分率（Ｔ／Ｃ、％）を算定して、その結果を
次の表１に発現率（％）として示す。
Ｖ感染阻害活性を評価するために、該供試化合物の無添
加で行った前記の対照試験で測定されたＨＩＶ抗原陽性
細胞の数（Ｃ）に対する該供試化合物の存在下で培養を
行った前記の試験で測定されたＨＩＶ抗原陽性細胞の数
（Ｔ）の百分率（Ｔ／Ｃ、％）を算定して、その結果を
次の表１に発現率（％）として示す。
【００１４】
【表１】 上記の表１の試験結果より明らかなように、本発明で用
いるＤ−ベータ−リジルメタンジアミンは１００μｇ／
ｍｌの濃度でも細胞毒性がなく、１００μｇ／ｍｌ以下
の濃度でＨＩＶウイルス抗原陽性の細胞数を、即ちＨＩ
Ｖウイルス抗原の発現を著しく抑制しており、その５０
％有効濃度（ＥＤ50）は０．６２μｇ／ｍｌであった。
いるＤ−ベータ−リジルメタンジアミンは１００μｇ／
ｍｌの濃度でも細胞毒性がなく、１００μｇ／ｍｌ以下
の濃度でＨＩＶウイルス抗原陽性の細胞数を、即ちＨＩ
Ｖウイルス抗原の発現を著しく抑制しており、その５０
％有効濃度（ＥＤ50）は０．６２μｇ／ｍｌであった。
【００１５】このことはＤ−ベータ−リジルメタンジア
ミンの存在によりヒトＭＴ−４細胞中でＨＩＶが増殖で
きず、ＨＩＶウイルス抗原の発現が抑制されたことを示
している。従って、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン
がＨＩＶの感染を強く阻害することが認められた。因み
に、最近エイズ治療薬として使用されるようになったＤ
ＤＩ（２′，３′−ジデオキシイノシン）を用いた同様
の試験を同時に行うと、ＤＤＩのＥＤ50値は０．４６μ
ｇ／ｍｌであることが認められ、ＤＤＩは本発明のＤ−
ベータ−リジルメタンジアミンと同程度のＨＩＶ感染抑
制効果であった。
ミンの存在によりヒトＭＴ−４細胞中でＨＩＶが増殖で
きず、ＨＩＶウイルス抗原の発現が抑制されたことを示
している。従って、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン
がＨＩＶの感染を強く阻害することが認められた。因み
に、最近エイズ治療薬として使用されるようになったＤ
ＤＩ（２′，３′−ジデオキシイノシン）を用いた同様
の試験を同時に行うと、ＤＤＩのＥＤ50値は０．４６μ
ｇ／ｍｌであることが認められ、ＤＤＩは本発明のＤ−
ベータ−リジルメタンジアミンと同程度のＨＩＶ感染抑
制効果であった。
【００１６】本発明によるＨＩＶの感染阻害剤または不
活性化剤として、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンを
実際に投与するには、一般に経口的にまたは非経口的に
用いることができる。本発明における有効成分化合物
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、
経口剤または坐剤などとして製剤される。賦形剤および
担体としては製剤学上許容されるものが選ばれ、その種
類および組成は投与経路や投与方法によって決まる。例
えば、液状担体として水、アルコールもしくは大豆油、
ゴマ油、ミネラル油などの動植物油、または合成油など
が用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロー
スなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキ
ストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシウムなど
の有機酸塩などが使用される。
活性化剤として、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンを
実際に投与するには、一般に経口的にまたは非経口的に
用いることができる。本発明における有効成分化合物
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、
経口剤または坐剤などとして製剤される。賦形剤および
担体としては製剤学上許容されるものが選ばれ、その種
類および組成は投与経路や投与方法によって決まる。例
えば、液状担体として水、アルコールもしくは大豆油、
ゴマ油、ミネラル油などの動植物油、または合成油など
が用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロー
スなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキ
ストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシウムなど
の有機酸塩などが使用される。
【００１７】注射剤として製剤する場合には、一般に生
理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マ
ンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコール、ポリ
エチレングリコールなどのグリコール類が望ましい。ま
た、イノシトール、マンニトール、グルコース、マンノ
ース、マルトース、シュクロースなどの糖類、フェニル
アラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤と共に凍結乾燥
製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば
滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ
酸などの静脈投与用液体に溶解して用いることもでき
る。
理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マ
ンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコール、ポリ
エチレングリコールなどのグリコール類が望ましい。ま
た、イノシトール、マンニトール、グルコース、マンノ
ース、マルトース、シュクロースなどの糖類、フェニル
アラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤と共に凍結乾燥
製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば
滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ
酸などの静脈投与用液体に溶解して用いることもでき
る。
【００１８】製剤された組成物中におけるＤ−ベータ−
リジルメタンジアミンの含量は製剤型により種々異なる
が、通常は０．１−１００重量％、好ましくは１−９０
重量％である。例えば注射液の場合には、通常０．１−
５重量％の本化合物を含むようにすることがよい。経口
投与の場合には、前記固体担体もしくは液状担体と共に
錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、
液剤、シロップ剤などの形態で用いられる。カプセル、
錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に本化合物の含量は３−
１００重量％、好ましくは５−９０重量％であり、残部
は担体である。
リジルメタンジアミンの含量は製剤型により種々異なる
が、通常は０．１−１００重量％、好ましくは１−９０
重量％である。例えば注射液の場合には、通常０．１−
５重量％の本化合物を含むようにすることがよい。経口
投与の場合には、前記固体担体もしくは液状担体と共に
錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、
液剤、シロップ剤などの形態で用いられる。カプセル、
錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に本化合物の含量は３−
１００重量％、好ましくは５−９０重量％であり、残部
は担体である。
【００１９】Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンの投与
量は、患者の年令、体重、症状、治療目的などにより決
定されるが、治療量は一般的には非経口投与で１−１０
０ｍｇ／ｋｇ／日、また経口投与で５−５００ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。しかし、その投与量は動物試験の結果な
ど種々の情況を勘案して総投与量が一定量を越えない範
囲で、連続的または間けつ的に投与できる。
量は、患者の年令、体重、症状、治療目的などにより決
定されるが、治療量は一般的には非経口投与で１−１０
０ｍｇ／ｋｇ／日、また経口投与で５−５００ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。しかし、その投与量は動物試験の結果な
ど種々の情況を勘案して総投与量が一定量を越えない範
囲で、連続的または間けつ的に投与できる。
【００２０】非経口投与の場合におけるその総投与量は
投与方法、患者の状況、例えば年令、体重、性別、食
事、併用薬剤などに応じて適宜変更して投与することは
もちろんである。一定の条件下における適量と投与回数
は、上記の指針を基にして専門医の決定によらなければ
ならない。これらの投与条件は経口投与においても同様
である。
投与方法、患者の状況、例えば年令、体重、性別、食
事、併用薬剤などに応じて適宜変更して投与することは
もちろんである。一定の条件下における適量と投与回数
は、上記の指針を基にして専門医の決定によらなければ
ならない。これらの投与条件は経口投与においても同様
である。
【００２１】次に本発明のＨＩＶ感染阻害剤の製剤例を
示す。
示す。
【００２２】製剤例１ Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン塩酸塩１０ｇを精製
水に溶かして１００ｍｌの溶液とし、ミリポアフィルタ
ーＧＳタイプで除菌濾過した。この濾液１ｍｌずつを５
ｍｌのバイアル瓶に注入し凍結乾燥して、１バイアルに
Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン塩酸塩１００ｍｇを
含む凍結乾燥注射剤を得た。
水に溶かして１００ｍｌの溶液とし、ミリポアフィルタ
ーＧＳタイプで除菌濾過した。この濾液１ｍｌずつを５
ｍｌのバイアル瓶に注入し凍結乾燥して、１バイアルに
Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン塩酸塩１００ｍｇを
含む凍結乾燥注射剤を得た。
【００２３】製剤例２ Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン塩酸塩５ｇ、乳糖６
０ｇ、結晶セルロース３３ｇおよびヒドロキシプロピル
セルロース２ｇをよく混和し、ロール型圧縮機（ローラ
ーコンパクター）を用いて圧縮し、破砕して、１６メッ
シュと６０メッシュの間に入るように篩い分けて顆粒と
した。
０ｇ、結晶セルロース３３ｇおよびヒドロキシプロピル
セルロース２ｇをよく混和し、ロール型圧縮機（ローラ
ーコンパクター）を用いて圧縮し、破砕して、１６メッ
シュと６０メッシュの間に入るように篩い分けて顆粒と
した。
【００２４】製剤例３ Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン３ｇ、結晶乳糖１２
ｇ、結晶セルロース１５ｇおよびステアリン酸マグネシ
ウム０．３ｇをＶ型混合機で打錠し、１錠５００ｍｇの
錠剤を得た。
ｇ、結晶セルロース１５ｇおよびステアリン酸マグネシ
ウム０．３ｇをＶ型混合機で打錠し、１錠５００ｍｇの
錠剤を得た。
【００２５】Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンの製造
は、茨城県つくば市の工業技術院微生物工業技術研究所
に寄託されてあるストレプトミセス・ナッシュビルエン
シスＭＤ７４３−ＧＦ４株（微工研菌寄第１２６７６
号；１９９１年１２月２５日に再寄託）を通常の微生物
が利用しうる栄養源含有培地に接種して、培養し、好ま
しくは好気的条件下に発育させることによって、主に培
養液中にＤ−ベータ−リジルメタンジアミンを生産し蓄
積させ、さらに培養物、特に培養液から目的物質を分離
することにより行われる。
は、茨城県つくば市の工業技術院微生物工業技術研究所
に寄託されてあるストレプトミセス・ナッシュビルエン
シスＭＤ７４３−ＧＦ４株（微工研菌寄第１２６７６
号；１９９１年１２月２５日に再寄託）を通常の微生物
が利用しうる栄養源含有培地に接種して、培養し、好ま
しくは好気的条件下に発育させることによって、主に培
養液中にＤ−ベータ−リジルメタンジアミンを生産し蓄
積させ、さらに培養物、特に培養液から目的物質を分離
することにより行われる。
【００２６】上記のＭＤ７４３−ＧＦ４株の菌学的性質
は特開昭６２−１１４９４７号公報に記載される。
は特開昭６２−１１４９４７号公報に記載される。
【００２７】用いる培地中の栄養源としては、放線菌の
栄養源として用いられる公知のものが使用できる。例え
ば市販されている大豆粉、落花生粉、棉実粉、乾燥酵
母、ペプトン、肉エキス、カゼイン、コーン・スチープ
・リカー、硝酸ソーダ、硫酸アンモンなどの窒素源、お
よび市販されているグルコース、ガラクトース、澱粉、
グリセリン、マルトース、デキストリン、蔗糖、乳糖な
どの炭水化物、あるいは大豆油、脂肪などの炭素源と、
必要に応じて食塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化マンガン、硫酸アンモニウム、燐酸塩などの無
機塩類および各種のアミノ酸などを使用できる。これら
のものはＤ−ベータ−リジルメタンジアミン生産菌が利
用し、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンの生産に役立
つものであれば良く、公知の放線菌の培養材料はすべて
使用できる。
栄養源として用いられる公知のものが使用できる。例え
ば市販されている大豆粉、落花生粉、棉実粉、乾燥酵
母、ペプトン、肉エキス、カゼイン、コーン・スチープ
・リカー、硝酸ソーダ、硫酸アンモンなどの窒素源、お
よび市販されているグルコース、ガラクトース、澱粉、
グリセリン、マルトース、デキストリン、蔗糖、乳糖な
どの炭水化物、あるいは大豆油、脂肪などの炭素源と、
必要に応じて食塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化マンガン、硫酸アンモニウム、燐酸塩などの無
機塩類および各種のアミノ酸などを使用できる。これら
のものはＤ−ベータ−リジルメタンジアミン生産菌が利
用し、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンの生産に役立
つものであれば良く、公知の放線菌の培養材料はすべて
使用できる。
【００２８】上記の培養に当っては、液体通気攪拌培養
が好ましく、培養温度はＤ−ベータ−リジルメタンジア
ミン生産菌が発育し、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミ
ンを生産する範囲でありうるが、殊に好ましいのは２５
〜３０℃である。培養は普通、Ｄ−ベータ−リジルメタ
ンジアミンが充分蓄積するまで継続され、通常２〜７日
間の培養が行なわれる。
が好ましく、培養温度はＤ−ベータ−リジルメタンジア
ミン生産菌が発育し、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミ
ンを生産する範囲でありうるが、殊に好ましいのは２５
〜３０℃である。培養は普通、Ｄ−ベータ−リジルメタ
ンジアミンが充分蓄積するまで継続され、通常２〜７日
間の培養が行なわれる。
【００２９】Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンおよび
その塩または水和物は水によく溶け、Ｄ−ベータ−リジ
ルメタンジアミン生産菌の培養物の液体部分中に主とし
て存在する。液体中のＤ−ベータ−リジルメタンジアミ
ンは実質的にブタノール、酢酸ブチル、クロロホルムな
どの有機溶媒に抽出されないので、これらの溶媒による
処理は夾雑物の除去のために必要ならば利用できる。培
養液あるいは水溶液中のＤ−ベータ−リジルメタンジア
ミンは種々の吸着剤を用いて吸着することにより採取で
きる。吸着剤として活性炭を使用した場合、吸着した抗
生物質は弱酸性水および弱酸性のメタノール水、プロパ
ノール水、アセトン水などで溶出される。
その塩または水和物は水によく溶け、Ｄ−ベータ−リジ
ルメタンジアミン生産菌の培養物の液体部分中に主とし
て存在する。液体中のＤ−ベータ−リジルメタンジアミ
ンは実質的にブタノール、酢酸ブチル、クロロホルムな
どの有機溶媒に抽出されないので、これらの溶媒による
処理は夾雑物の除去のために必要ならば利用できる。培
養液あるいは水溶液中のＤ−ベータ−リジルメタンジア
ミンは種々の吸着剤を用いて吸着することにより採取で
きる。吸着剤として活性炭を使用した場合、吸着した抗
生物質は弱酸性水および弱酸性のメタノール水、プロパ
ノール水、アセトン水などで溶出される。
【００３０】また、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミン
はその塩基性の故に、収率よく陽イオン交換樹脂に吸着
され適当な溶出剤で溶出される。陽イオン交換体として
は、カルボン酸を活性基とするアンバーライトＩＲＣ−
５０，ＣＧ−５０（ローム・アンド・ハース社製），レ
ワチットＣＮＰ（バイエル社製）、ＣＭ−セファデック
ス（ファルマシア社製）などのＨ型，Ｎａ型，ＮＨ4 型
などおよびそれらの混合型が用いられ、吸着した抗生物
質は酸性水、稀アンモニア水および無機塩の水溶液など
によって収率よく溶出され、通常０．２−１Ｎ塩酸およ
び０．２Ｎ−１Ｎアンモニア水が使用される。
はその塩基性の故に、収率よく陽イオン交換樹脂に吸着
され適当な溶出剤で溶出される。陽イオン交換体として
は、カルボン酸を活性基とするアンバーライトＩＲＣ−
５０，ＣＧ−５０（ローム・アンド・ハース社製），レ
ワチットＣＮＰ（バイエル社製）、ＣＭ−セファデック
ス（ファルマシア社製）などのＨ型，Ｎａ型，ＮＨ4 型
などおよびそれらの混合型が用いられ、吸着した抗生物
質は酸性水、稀アンモニア水および無機塩の水溶液など
によって収率よく溶出され、通常０．２−１Ｎ塩酸およ
び０．２Ｎ−１Ｎアンモニア水が使用される。
【００３１】Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンは実質
的に陰イオン交換樹脂に吸着しないので、このことは酸
性溶液の中和や、酸性の夾雑物を除去するのに利用でき
る。
的に陰イオン交換樹脂に吸着しないので、このことは酸
性溶液の中和や、酸性の夾雑物を除去するのに利用でき
る。
【００３２】Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミンは上述
の抽出法、分離法を適宜組合せ、あるいは繰返すことに
よって純粋に採取できる。
の抽出法、分離法を適宜組合せ、あるいは繰返すことに
よって純粋に採取できる。
【００３３】以下に、Ｄ−ベータ−リジルメタンジアミ
ンの製造例を参考例として示す。
ンの製造例を参考例として示す。
【００３４】参考例１ 寒天斜面培地に培養したストレプトミセス・ナッシュビ
ルエンシスＭＤ７４３−ＧＦ４株（微工研菌寄第１２６
７６号）を、ガラクトース２．０％、デキストリン２．
０％、ペプトン（バクトソイトン、ディフコ製）１．０
％、コーン・スティープ・リカー（味の素製）０．５
％、硫酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２
％を含む液体培地（５００ｍｌ三角フラスコ中１１０ｍ
ｌ）に接種し、２８℃で２日間にわたり回転振盪培養
（毎分１８０回転）して種培養を得た。この種培養の各
２ｍｌを上記と同様の培地（１１０ｍｌ）に接種し、同
様の条件で９０本の三角フラスコを３日間培養した。
ルエンシスＭＤ７４３−ＧＦ４株（微工研菌寄第１２６
７６号）を、ガラクトース２．０％、デキストリン２．
０％、ペプトン（バクトソイトン、ディフコ製）１．０
％、コーン・スティープ・リカー（味の素製）０．５
％、硫酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２
％を含む液体培地（５００ｍｌ三角フラスコ中１１０ｍ
ｌ）に接種し、２８℃で２日間にわたり回転振盪培養
（毎分１８０回転）して種培養を得た。この種培養の各
２ｍｌを上記と同様の培地（１１０ｍｌ）に接種し、同
様の条件で９０本の三角フラスコを３日間培養した。
【００３５】この培養液を集め濾過して９０００ｍｌの
濾液（ｐＨ６．０，力価８０μｇ／ｍｌ）を得た。この
濾液をアンバーライトＩＲＣ−５０（ＮＨ4 型：Ｈ型の
混合物、７：３）５５０ｍｌを充填した塔に通過、Ｄ−
ベータ−リジルメタンジアミンを吸着せしめ、水洗
（１，１００ｍｌ）後、１．２Ｎアンモニア水で溶出し
た。活性の溶離液（１３７０ｍｌ）を集めて減圧下に濃
縮乾燥し、粗粉末６３６ｍｇ（力価６４４μｇ／ｍｇ）
を得た。
濾液（ｐＨ６．０，力価８０μｇ／ｍｌ）を得た。この
濾液をアンバーライトＩＲＣ−５０（ＮＨ4 型：Ｈ型の
混合物、７：３）５５０ｍｌを充填した塔に通過、Ｄ−
ベータ−リジルメタンジアミンを吸着せしめ、水洗
（１，１００ｍｌ）後、１．２Ｎアンモニア水で溶出し
た。活性の溶離液（１３７０ｍｌ）を集めて減圧下に濃
縮乾燥し、粗粉末６３６ｍｇ（力価６４４μｇ／ｍｇ）
を得た。
【００３６】この粗粉末を１０ｍｇの水にとかし、アン
バーライトＣＧ−５０（ＮＨ4 型）６０ｍｌをつめた塔
にかけて吸着せしめ、水１２０ｍｌ（分画１−１８）、
０．６Ｎアンモニア水３００ｍｌ（分画１９−６０）で
洗浄後、１．２Ｎアンモニア水３００ｍｌ（分画６１−
１０１）で溶出した。
バーライトＣＧ−５０（ＮＨ4 型）６０ｍｌをつめた塔
にかけて吸着せしめ、水１２０ｍｌ（分画１−１８）、
０．６Ｎアンモニア水３００ｍｌ（分画１９−６０）で
洗浄後、１．２Ｎアンモニア水３００ｍｌ（分画６１−
１０１）で溶出した。
【００３７】分画７７−９５を合して減圧下に濃縮乾固
し、さらに乾燥すると、Ｄ−ベータ−リジルメタンジア
ミンの１／２炭酸塩が無色の粉末状物質（吸湿性）とし
て得られた。収量は３７０ｍｇ（力価１，０００μｇ／
ｍｇ）で培養液よりの収率が５０．８％であった。この
物質は比旋光度〔α〕D 26−７．４°（ｃ０．５，水）
を示した。なお、この物質は吸湿すると無色あめ状にな
った。
し、さらに乾燥すると、Ｄ−ベータ−リジルメタンジア
ミンの１／２炭酸塩が無色の粉末状物質（吸湿性）とし
て得られた。収量は３７０ｍｇ（力価１，０００μｇ／
ｍｇ）で培養液よりの収率が５０．８％であった。この
物質は比旋光度〔α〕D 26−７．４°（ｃ０．５，水）
を示した。なお、この物質は吸湿すると無色あめ状にな
った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ユーフジマンシヨン701 (72)発明者 星野 洪郎 群馬県前橋市平和町１丁目14番地５号
Claims (1)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） で表わされるＤ−ベータ−リジルメタンジアミンあるい
はその塩または水和物を有効成分として含み且つ製剤学
上許容できる担体を配合して成ることを特徴とするエイ
ズウイルス感染阻害剤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3346341A JPH05178743A (ja) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | エイズウイルス感染阻害剤 |
| ZA929974A ZA929974B (en) | 1991-12-27 | 1992-12-22 | Pharmaceutical composition for inhibiting the infection with AIDS virus |
| DE69222438T DE69222438T2 (de) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Aids-virus-infektion hemmende zusammensetzung |
| BR9206978A BR9206978A (pt) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Composição farmacêutica para inibir infecção com vírus da aids |
| ES93900436T ES2108254T3 (es) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Composicion del inhibidor de infeccion con virus del sida. |
| CA002125568A CA2125568A1 (en) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Pharmaceutical composition for inhibiting the infection with aids virus |
| EP93900436A EP0653207B1 (en) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Aids virus infection inhibitor composition |
| KR1019940702194A KR940703656A (ko) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | 에이즈 바이러스 감염 저해용 조성물 |
| DK93900436.2T DK0653207T3 (da) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Sammensætning til hæmning af AIDS-virus-infektion |
| PCT/JP1992/001703 WO1993012776A1 (en) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Aids virus infection inhibitor composition |
| AT93900436T ATE158503T1 (de) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Aids-virus-infektion hemmende zusammensetzung |
| US08/256,121 US5665779A (en) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Pharmaceutical composition for inhibiting the infection with AIDS virus |
| CN92113841A CN1074369A (zh) | 1991-12-27 | 1992-12-26 | 抑制艾滋病病毒感染的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3346341A JPH05178743A (ja) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | エイズウイルス感染阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178743A true JPH05178743A (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=18382759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3346341A Pending JPH05178743A (ja) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | エイズウイルス感染阻害剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665779A (ja) |
| EP (1) | EP0653207B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05178743A (ja) |
| KR (1) | KR940703656A (ja) |
| CN (1) | CN1074369A (ja) |
| AT (1) | ATE158503T1 (ja) |
| BR (1) | BR9206978A (ja) |
| CA (1) | CA2125568A1 (ja) |
| DE (1) | DE69222438T2 (ja) |
| DK (1) | DK0653207T3 (ja) |
| ES (1) | ES2108254T3 (ja) |
| WO (1) | WO1993012776A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA929974B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0859588A (ja) * | 1994-08-24 | 1996-03-05 | Microbial Chem Res Found | Ｄ−β−リジルメタンジアミン誘導体、およびそれらの製法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0629227B2 (ja) * | 1985-11-14 | 1994-04-20 | 財団法人微生物化学研究会 | Ｄ−ベ−タ−リジルメタンジアミンおよびその製造法 |
-
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- 1991-12-27 JP JP3346341A patent/JPH05178743A/ja active Pending
-
1992
- 1992-12-22 ZA ZA929974A patent/ZA929974B/xx unknown
- 1992-12-25 WO PCT/JP1992/001703 patent/WO1993012776A1/ja active IP Right Grant
- 1992-12-25 DE DE69222438T patent/DE69222438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-25 AT AT93900436T patent/ATE158503T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-25 US US08/256,121 patent/US5665779A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-25 DK DK93900436.2T patent/DK0653207T3/da active
- 1992-12-25 BR BR9206978A patent/BR9206978A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-25 ES ES93900436T patent/ES2108254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-25 CA CA002125568A patent/CA2125568A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-25 KR KR1019940702194A patent/KR940703656A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-12-25 EP EP93900436A patent/EP0653207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-26 CN CN92113841A patent/CN1074369A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69222438D1 (de) | 1997-10-30 |
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| ES2108254T3 (es) | 1997-12-16 |
| BR9206978A (pt) | 1995-12-05 |
| KR940703656A (ko) | 1994-12-12 |
| CA2125568A1 (en) | 1993-07-08 |
| EP0653207B1 (en) | 1997-09-24 |
| DE69222438T2 (de) | 1998-01-29 |
| EP0653207A1 (en) | 1995-05-17 |
| CN1074369A (zh) | 1993-07-21 |
| ATE158503T1 (de) | 1997-10-15 |
| ZA929974B (en) | 1993-09-10 |
| WO1993012776A1 (en) | 1993-07-08 |
| DK0653207T3 (da) | 1998-05-11 |
| EP0653207A4 (en) | 1995-03-06 |
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