JPH0517435A - Ｌ−プロリン誘導体の製造法 - Google Patents
Ｌ−プロリン誘導体の製造法Info
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- JPH0517435A JPH0517435A JP26294591A JP26294591A JPH0517435A JP H0517435 A JPH0517435 A JP H0517435A JP 26294591 A JP26294591 A JP 26294591A JP 26294591 A JP26294591 A JP 26294591A JP H0517435 A JPH0517435 A JP H0517435A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 本発明の製造法は、下記式（Ｉ）の光学活性
なＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハラ
イドを、下記式（II）のＬ−プロリンと脱酸縮合剤を含
む塩基性水性媒体に加え、アミド化物を生成せしめた
後、引き続きアルカリ条件下で反応を継続し、該反応終
了液から目的とする下記式（III）のＬ−プロリン誘導
体を得ることを特徴とするものである。 （式中、Ｒ１はアシル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基
を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。） 【効果】 本発明によれば、光学活性なＤ−α−アルキ
ルβ−アシルチオプロピオン酸ハライドを出発原料とし
て、一段階で高純度かつ高収率で、Ｎ−（Ｄ−α−アル
キル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを
製造できる。
なＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハラ
イドを、下記式（II）のＬ−プロリンと脱酸縮合剤を含
む塩基性水性媒体に加え、アミド化物を生成せしめた
後、引き続きアルカリ条件下で反応を継続し、該反応終
了液から目的とする下記式（III）のＬ−プロリン誘導
体を得ることを特徴とするものである。 （式中、Ｒ１はアシル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基
を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。） 【効果】 本発明によれば、光学活性なＤ−α−アルキ
ルβ−アシルチオプロピオン酸ハライドを出発原料とし
て、一段階で高純度かつ高収率で、Ｎ−（Ｄ−α−アル
キル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを
製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なN-(D−α−
アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリンの
工業的に効率のよい製造法に関する。
アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリンの
工業的に効率のよい製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】次式（II）：
【０００３】
【０００４】(式中、R2は低級アルキル基を表す。)で示
される光学活性なN-(D−α−アルキル−β−メルカプト
プロピオニル)-L-プロリンは、M.A. Ondetti 等により
合成されたものであり、そのうちR2がメチル基である化
合物、即ちN-(D−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル)-L-プロリン (一般名: カプトプリル) は、アンジ
オテンシン変換酵素阻害作用に基づく抗高血圧作用を示
し、血圧降下剤として極めて有用であることが見出され
ているものである(Biochemistry,16,5487(1977))。
される光学活性なN-(D−α−アルキル−β−メルカプト
プロピオニル)-L-プロリンは、M.A. Ondetti 等により
合成されたものであり、そのうちR2がメチル基である化
合物、即ちN-(D−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル)-L-プロリン (一般名: カプトプリル) は、アンジ
オテンシン変換酵素阻害作用に基づく抗高血圧作用を示
し、血圧降下剤として極めて有用であることが見出され
ているものである(Biochemistry,16,5487(1977))。
【０００５】従来、N-(D−α−アルキル−β−メルカプ
トプロピオニル)-L-プロリン (II)の製造法としては、
脱酸縮合剤の存在下、D −α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドとL-プロリンを縮合させ、N-(D
−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロ
リンを合成、単離精製した後、脱アシル化することによ
り、目的とするN-(D−α−アルキル−β−メルカプトプ
ロピオニル)-L-プロリンを得る方法 (特開昭56-18958
号) などが知られている。
トプロピオニル)-L-プロリン (II)の製造法としては、
脱酸縮合剤の存在下、D −α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドとL-プロリンを縮合させ、N-(D
−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロ
リンを合成、単離精製した後、脱アシル化することによ
り、目的とするN-(D−α−アルキル−β−メルカプトプ
ロピオニル)-L-プロリンを得る方法 (特開昭56-18958
号) などが知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
方法は、いったんN-(D−α−アルキル−β−アシルチオ
プロピオニル)-L-プロリンを単離、精製するために有機
溶剤を使用して目的物を抽出するのであるが、そのため
大量の抽出溶剤を必要とすること、及び抽出操作ロスに
よる不経済性がその欠点として挙げられる。更に、脱ア
シル化工程において、記載された方法は、pHをコントロ
ールするものでないために、反応を完結するのに長時間
を要し、その上、副反応による目的物以外の副生物を生
成せしめるため、工業的に有利な方法とはいい難い。
方法は、いったんN-(D−α−アルキル−β−アシルチオ
プロピオニル)-L-プロリンを単離、精製するために有機
溶剤を使用して目的物を抽出するのであるが、そのため
大量の抽出溶剤を必要とすること、及び抽出操作ロスに
よる不経済性がその欠点として挙げられる。更に、脱ア
シル化工程において、記載された方法は、pHをコントロ
ールするものでないために、反応を完結するのに長時間
を要し、その上、副反応による目的物以外の副生物を生
成せしめるため、工業的に有利な方法とはいい難い。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、N-(D−α
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリン
(II) の製造法において、従来問題となっていたN-(D−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリ
ンを単離、精製するために大量の抽出溶剤を必要とする
こと及び抽出操作に係わる目的物のロスを回避し得る手
段について種々検討した結果、D −α−アルキル−β−
アシルプロピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸縮合
剤を含む塩基性水性媒体中に加え、反応させた後、N-(D
−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロ
リンを分離することなく、引き続きアルカリ条件下で反
応を継続しても、未反応物質等の夾雑物質による副反応
は生じず高収率でN-(D−α−アルキル−β−メルカプト
プロピオニル)-L-プロリン(II) を生成することを見い
出し本発明を完成させた。
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリン
(II) の製造法において、従来問題となっていたN-(D−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリ
ンを単離、精製するために大量の抽出溶剤を必要とする
こと及び抽出操作に係わる目的物のロスを回避し得る手
段について種々検討した結果、D −α−アルキル−β−
アシルプロピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸縮合
剤を含む塩基性水性媒体中に加え、反応させた後、N-(D
−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロ
リンを分離することなく、引き続きアルカリ条件下で反
応を継続しても、未反応物質等の夾雑物質による副反応
は生じず高収率でN-(D−α−アルキル−β−メルカプト
プロピオニル)-L-プロリン(II) を生成することを見い
出し本発明を完成させた。
【０００８】即ち、本発明の製造法は、次式（Ｉ）：
【０００９】
【００１０】（式中、R1はアシル基を表し、R2は低級ア
ルキル基を表し、X はハロゲン原子を表す。)で示され
るD-α−アルキル−β−アシルチオプロ ピオン酸ハラ
イドと次式：
ルキル基を表し、X はハロゲン原子を表す。)で示され
るD-α−アルキル−β−アシルチオプロ ピオン酸ハラ
イドと次式：
【００１１】
【００１２】で示されるL-プロリンから次式（II）:
【００１３】
【００１４】(式中、R2は前記と同義である。)で示され
るL-プロリン誘導体を製造する方法において、前記式
(Ｉ) で示されるD-α−アルキル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸縮合剤を含む塩
基性水性媒体中に加え、アミド化物を生成せしめた後、
引き続き一定のアルカリ条件下に維持しつつ反応を継続
し、該反応終了液から前記式 (II)で示されるL-プロリ
ン誘導体を得ることを特徴とするものである。
るL-プロリン誘導体を製造する方法において、前記式
(Ｉ) で示されるD-α−アルキル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸縮合剤を含む塩
基性水性媒体中に加え、アミド化物を生成せしめた後、
引き続き一定のアルカリ条件下に維持しつつ反応を継続
し、該反応終了液から前記式 (II)で示されるL-プロリ
ン誘導体を得ることを特徴とするものである。
【００１５】前記式 (Ｉ) においてR1で表されるアシル
基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基等の
炭素数２〜７のアルカノイル基、非置換の、又は低級ア
ルキル基もしくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されたベンゾイル基
等のアロイル基が挙げられる。また、R2で表される低級
アルキル基とは、炭素数１〜７の直鎖状又は分枝状のア
ルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基が挙げられる。
基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基等の
炭素数２〜７のアルカノイル基、非置換の、又は低級ア
ルキル基もしくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されたベンゾイル基
等のアロイル基が挙げられる。また、R2で表される低級
アルキル基とは、炭素数１〜７の直鎖状又は分枝状のア
ルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基が挙げられる。
【００１６】前記式 (Ｉ) において Xで表されるハロゲ
ン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられる。本発明において原料として用いる前記
式 (Ｉ) で示される酸ハライドは、公知化合物であり、
例えば、特開平1-222798号公報記載の方法により得られ
る対応するカルボン酸を、常法により、無機酸ハライ
ド、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、三臭化リン; スルホン酸ハライド、例えば塩化メシ
ル、塩化トシル; アルキル炭酸ハライド、例えばクロロ
炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル; 等のハロゲン化剤
で処理することにより製造することができる。
ン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられる。本発明において原料として用いる前記
式 (Ｉ) で示される酸ハライドは、公知化合物であり、
例えば、特開平1-222798号公報記載の方法により得られ
る対応するカルボン酸を、常法により、無機酸ハライ
ド、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、三臭化リン; スルホン酸ハライド、例えば塩化メシ
ル、塩化トシル; アルキル炭酸ハライド、例えばクロロ
炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル; 等のハロゲン化剤
で処理することにより製造することができる。
【００１７】本発明の製造法において、酸ハライド
(Ｉ) とL-プロリンとの縮合反応は反応を円滑に進行さ
せるべく水性媒体の共存下で実施することが好ましい。
水性媒体としては、水、又は水と有機溶媒の混合物が用
いられる。用いうる有機溶媒としては、一般式 (Ｉ) で
示される酸ハライドに反応性を示さないものが好都合で
あり、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類; アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類; ベンゼン、トルエン等の炭化水素
類; ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素類; ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N-メチルピロリド
ン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
(Ｉ) とL-プロリンとの縮合反応は反応を円滑に進行さ
せるべく水性媒体の共存下で実施することが好ましい。
水性媒体としては、水、又は水と有機溶媒の混合物が用
いられる。用いうる有機溶媒としては、一般式 (Ｉ) で
示される酸ハライドに反応性を示さないものが好都合で
あり、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類; アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類; ベンゼン、トルエン等の炭化水素
類; ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素類; ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N-メチルピロリド
ン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
【００１８】好適に用いられる脱酸縮合剤としては、無
機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等又
は有機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジメチルア
ニリン、N,N-ジメチルベンジルアミン等が挙げられる。
反応温度は、通常50℃以下、好ましくは−20℃〜40℃で
ある。
機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等又
は有機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジメチルア
ニリン、N,N-ジメチルベンジルアミン等が挙げられる。
反応温度は、通常50℃以下、好ましくは−20℃〜40℃で
ある。
【００１９】反応方法は、限定されるものではないが、
脱酸縮合剤を含むL-プロリン溶液にD-α−アルキル−β
−アシルチオプロピオン酸ハライド (Ｉ) を、40℃以
下、状況によっては冷却下に加え反応させることが、副
生物の抑制に有効である。また、通常、反応の進行にと
もなってpHは低下するが、反応系に塩基を添加するなど
して、pHを９〜10に維持することが好ましい。反応時間
は、通常10分から10時間、好ましくは２〜４時間であ
る。
脱酸縮合剤を含むL-プロリン溶液にD-α−アルキル−β
−アシルチオプロピオン酸ハライド (Ｉ) を、40℃以
下、状況によっては冷却下に加え反応させることが、副
生物の抑制に有効である。また、通常、反応の進行にと
もなってpHは低下するが、反応系に塩基を添加するなど
して、pHを９〜10に維持することが好ましい。反応時間
は、通常10分から10時間、好ましくは２〜４時間であ
る。
【００２０】次に、酸ハライド（Ｉ）とL-プロリンを反
応させた反応液からは、通常の方法によりN-(D−α−ア
ルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリンを単
離、精製できるが、本発明の製造法においては、該化合
物を単離することなく、同一反応器内で該反応液を引き
続きアルカリ条件下で処理して脱アシル化反応を行う。
応させた反応液からは、通常の方法によりN-(D−α−ア
ルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリンを単
離、精製できるが、本発明の製造法においては、該化合
物を単離することなく、同一反応器内で該反応液を引き
続きアルカリ条件下で処理して脱アシル化反応を行う。
【００２１】脱アシル化の条件としては、一般には酸性
条件又は塩基性条件による反応を挙げることができ、酸
性条件反応で用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、p-
トルエンスルホン酸等が、塩基性条件反応で用いる塩基
としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸
化物、炭酸アルカリ金属、アンモニア等が挙げられる
が、本発明のように同一反応器内で連続的に反応を行う
場合には、縮合工程で塩基性の脱酸縮合剤を使用してい
る関係上、脱アシル化工程でも塩基性条件による反応を
行うことが必要となる。反応溶媒としては、水、又は水
と有機溶媒の混合物が用いられるが、縮合工程で用いら
れた溶媒系をそのまま利用するのが好ましい。
条件又は塩基性条件による反応を挙げることができ、酸
性条件反応で用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、p-
トルエンスルホン酸等が、塩基性条件反応で用いる塩基
としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸
化物、炭酸アルカリ金属、アンモニア等が挙げられる
が、本発明のように同一反応器内で連続的に反応を行う
場合には、縮合工程で塩基性の脱酸縮合剤を使用してい
る関係上、脱アシル化工程でも塩基性条件による反応を
行うことが必要となる。反応溶媒としては、水、又は水
と有機溶媒の混合物が用いられるが、縮合工程で用いら
れた溶媒系をそのまま利用するのが好ましい。
【００２２】脱アシル化反応は、アルカリ条件下で反応
温度を10℃以上にすれば容易に進行するが、反応時間短
縮のためには20℃以上にすることが好ましくpHが7.5〜1
0の範囲では40〜60℃に、pHが10〜12の範囲では40〜50
℃に加熱するのが特に好ましい。通常、反応の進行にと
もなってpHが低下するが、反応系に塩基を添加するなど
して所定のpHに維持することが副生物の抑制に有効であ
る。反応時間は、通常10分から10時間、好ましくは２〜
４時間である。
温度を10℃以上にすれば容易に進行するが、反応時間短
縮のためには20℃以上にすることが好ましくpHが7.5〜1
0の範囲では40〜60℃に、pHが10〜12の範囲では40〜50
℃に加熱するのが特に好ましい。通常、反応の進行にと
もなってpHが低下するが、反応系に塩基を添加するなど
して所定のpHに維持することが副生物の抑制に有効であ
る。反応時間は、通常10分から10時間、好ましくは２〜
４時間である。
【００２３】一方、pHが12以上の強アルカリ領域のpHで
あれば、反応温度が10℃以下でも脱アシル化反応は進行
するが、10℃以上にすれば反応時間を短縮することがで
きる。また、脱アシル化の反応は、窒素ガス、ヘリウム
ガス、アルゴンガス等の不活性ガスの気流下に行うこと
が好ましい。
あれば、反応温度が10℃以下でも脱アシル化反応は進行
するが、10℃以上にすれば反応時間を短縮することがで
きる。また、脱アシル化の反応は、窒素ガス、ヘリウム
ガス、アルゴンガス等の不活性ガスの気流下に行うこと
が好ましい。
【００２４】反応終了液は、反応系に鉱酸を加えるなど
して、反応液を酸性化し、生成したN-(D−α−アルキル
−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリンを、ジクロ
ルメタン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、脱水後、
減圧乾固又は再結晶を行うことにより目的物を単離、採
取できる。
して、反応液を酸性化し、生成したN-(D−α−アルキル
−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリンを、ジクロ
ルメタン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、脱水後、
減圧乾固又は再結晶を行うことにより目的物を単離、採
取できる。
【００２５】
【実施例】以下、実施例、比較例により本発明を更に詳
細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
【００２６】
【実施例１】Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オン酸250g（〔α〕D, 25-56.3°(C=2.0クロロホルム))
及びDMF1mlを加えた溶液に室温攪拌下、塩化チオニル20
5gを約１時間で加え、室温にて一夜反応させた後、減圧
下蒸留し、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオ
ン酸クロリド249.5g(bp 81〜82℃/6mmHg) を得た。
オン酸250g（〔α〕D, 25-56.3°(C=2.0クロロホルム))
及びDMF1mlを加えた溶液に室温攪拌下、塩化チオニル20
5gを約１時間で加え、室温にて一夜反応させた後、減圧
下蒸留し、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオ
ン酸クロリド249.5g(bp 81〜82℃/6mmHg) を得た。
【００２７】1N水酸化ナトリウム水溶液 110mlにL-プロ
リン6.9gを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し10
℃以下で上記反応にて得たＤ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオン酸クロリド9.0gを滴下した。滴下終了
後、室温にてpHが９〜10になるように調整しながら３時
間反応させた。なお、反応は窒素気流下で行った。更
に、この反応液を氷水にて冷却し10℃以下で5N水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、室温にてpHが13になるように調
整しながら３時間反応させた。反応後、濃塩酸にてpHを
２以下とし、ジクロルメタンにて抽出し、溶媒留去後、
10.4ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロマト
グラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンのモル
収率は78.4％であった。
リン6.9gを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し10
℃以下で上記反応にて得たＤ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオン酸クロリド9.0gを滴下した。滴下終了
後、室温にてpHが９〜10になるように調整しながら３時
間反応させた。なお、反応は窒素気流下で行った。更
に、この反応液を氷水にて冷却し10℃以下で5N水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、室温にてpHが13になるように調
整しながら３時間反応させた。反応後、濃塩酸にてpHを
２以下とし、ジクロルメタンにて抽出し、溶媒留去後、
10.4ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロマト
グラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンのモル
収率は78.4％であった。
【００２８】
【実施例２】1N水酸化ナトリウム水溶液 110mlにL-プロ
リン6.9gを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し10
℃以下で実施例１の反応にて得たＤ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド9.0gを滴下した。滴
下終了後、室温にてpHが９〜10になるように調整しなが
ら３時間反応させた。なお、反応は窒素気流下で行っ
た。更に、この反応液を、pH９〜10のままで窒素気流下
で温水浴で反応液の温度を50℃まで上昇させた。反応液
温度上昇につれて反応液のpHが低下し始めたので５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを９〜10に維持しつ
つ、脱アシル化反応を３時間行った。反応後、濃塩酸に
てpHを２以下とし、ジクロルメタンにて摘出し、溶媒留
去後10.2ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロ
マトグラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
モル収率は79.8％であった。
リン6.9gを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し10
℃以下で実施例１の反応にて得たＤ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド9.0gを滴下した。滴
下終了後、室温にてpHが９〜10になるように調整しなが
ら３時間反応させた。なお、反応は窒素気流下で行っ
た。更に、この反応液を、pH９〜10のままで窒素気流下
で温水浴で反応液の温度を50℃まで上昇させた。反応液
温度上昇につれて反応液のpHが低下し始めたので５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを９〜10に維持しつ
つ、脱アシル化反応を３時間行った。反応後、濃塩酸に
てpHを２以下とし、ジクロルメタンにて摘出し、溶媒留
去後10.2ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロ
マトグラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
モル収率は79.8％であった。
【００２９】
【比較例１】１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液110mlにＬ−
プロリン6.9ｇを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷
却し10℃以下で実施例１の反応にて得たＤ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド9.0ｇを滴下
した。滴下終了後、常温にてpHが９〜10になるように調
整しながら３時間反応させた。なお、反応は窒素気流下
で行った。反応後、濃塩酸にてpHを２以下とし、酢酸エ
チルで抽出、乾燥、濾過後、酢酸エチル摘出層を濃縮
し、10.4ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロ
マトグラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
のモル収率は64.4％であった。更にこの油状物を精製す
ることなく５Ｎ水酸化ナトリウム20mlに氷冷下溶解し、
室温にてpHが13になるように調整しながら３時間反応さ
せた。反応後、濃塩酸にてpHを２以下とし、ジクロルメ
タンにて抽出し、溶媒留去後7.8ｇの油状物を得た。こ
の油状物の高速液体クロマトグラフィー分析により目的
とするＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンのモル収率は57.2％であった。
プロリン6.9ｇを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷
却し10℃以下で実施例１の反応にて得たＤ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド9.0ｇを滴下
した。滴下終了後、常温にてpHが９〜10になるように調
整しながら３時間反応させた。なお、反応は窒素気流下
で行った。反応後、濃塩酸にてpHを２以下とし、酢酸エ
チルで抽出、乾燥、濾過後、酢酸エチル摘出層を濃縮
し、10.4ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロ
マトグラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
のモル収率は64.4％であった。更にこの油状物を精製す
ることなく５Ｎ水酸化ナトリウム20mlに氷冷下溶解し、
室温にてpHが13になるように調整しながら３時間反応さ
せた。反応後、濃塩酸にてpHを２以下とし、ジクロルメ
タンにて抽出し、溶媒留去後7.8ｇの油状物を得た。こ
の油状物の高速液体クロマトグラフィー分析により目的
とするＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンのモル収率は57.2％であった。
【００３０】
【比較例２】実施例１で得られるN-(D−α−メチル−β
−アセチルチオプロピオニル)-L-プロリンの反応液を氷
水にて冷却し10℃以下で5N水酸化ナトリウム水溶液を加
えpHを13とした。その後、室温にてpHを調整することな
く、脱アセチル化反応の進行を高速液体クロマトグラフ
ィーで、原料となるN-(D−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル)-L-プロリンの消失を追跡した結果、10
時間の反応時間を必要とした。反応後、濃塩酸にてpHを
２以下とし、ジクロルメタンにて抽出し、溶媒留去後、
8.5ｇ油状物を得た。この油状物の高速液体クロマトグ
ラフィー分析により目的とするN-(D−α−メチル−β−
メルカプトプロピオニル)-L-プロリンのモル収率は55％
であった。。
−アセチルチオプロピオニル)-L-プロリンの反応液を氷
水にて冷却し10℃以下で5N水酸化ナトリウム水溶液を加
えpHを13とした。その後、室温にてpHを調整することな
く、脱アセチル化反応の進行を高速液体クロマトグラフ
ィーで、原料となるN-(D−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル)-L-プロリンの消失を追跡した結果、10
時間の反応時間を必要とした。反応後、濃塩酸にてpHを
２以下とし、ジクロルメタンにて抽出し、溶媒留去後、
8.5ｇ油状物を得た。この油状物の高速液体クロマトグ
ラフィー分析により目的とするN-(D−α−メチル−β−
メルカプトプロピオニル)-L-プロリンのモル収率は55％
であった。。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性なＤ−α−ア
ルキルβ−アシルチオプロピオン酸ハライドを出発原料
として、一段階で高純度かつ高収率で、医薬品の原料と
なるN-(D−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニ
ル)-L-プロリンを製造することができる。
ルキルβ−アシルチオプロピオン酸ハライドを出発原料
として、一段階で高純度かつ高収率で、医薬品の原料と
なるN-(D−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニ
ル)-L-プロリンを製造することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成４年１月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、N-(D−α
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリン
(II) の製造法において、従来問題となっていたN-(D−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリ
ンを単離、精製するために大量の抽出溶剤を必要とする
こと及び抽出操作に係わる目的物のロスを回避し得る手
段について種々検討した結果、D −α−アルキル−β−
アシルチオプロピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸
縮合剤を含む塩基性水性媒体中に加え、反応させた後、
N-(D−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-
プロリンを分離することなく、引き続きアルカリ条件下
で反応を継続しても、未反応物質等の夾雑物質による副
反応は生じず高収率でN-(D−α−アルキル−β−メルカ
プトプロピオニル)-L-プロリン (II) を生成することを
見い出し本発明を完成させた。
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリン
(II) の製造法において、従来問題となっていたN-(D−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリ
ンを単離、精製するために大量の抽出溶剤を必要とする
こと及び抽出操作に係わる目的物のロスを回避し得る手
段について種々検討した結果、D −α−アルキル−β−
アシルチオプロピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸
縮合剤を含む塩基性水性媒体中に加え、反応させた後、
N-(D−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-
プロリンを分離することなく、引き続きアルカリ条件下
で反応を継続しても、未反応物質等の夾雑物質による副
反応は生じず高収率でN-(D−α−アルキル−β−メルカ
プトプロピオニル)-L-プロリン (II) を生成することを
見い出し本発明を完成させた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】（式中、R1はアシル基を表し、R2は低級ア
ルキル基を表し、X はハロゲン原子を表す。)で示され
るD-α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライ
ドと次式：
ルキル基を表し、X はハロゲン原子を表す。)で示され
るD-α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライ
ドと次式：
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 沼沢 亮三
広島県大竹市御幸町20番１号 三菱レイヨ
ン株式会社中央研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： （式中、R1はアシル基を表し、R2は低級アルキル基を表
し、X はハロゲン原子を表す。)で示されるD-α−アル
キル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドと次式： で示されるL-プロリンから次式（II）： (式中、R2は前記と同義である。)で示されるL-プロリン
誘導体を製造する方法において、前記式 (Ｉ) で示され
るD-α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライ
ドを、L-プロリンと脱酸縮合剤を含む塩基性水性媒体中
に加え、アミド化物を生成せしめた後、引き続きアルカ
リ条件下でpH調整しながら反応を継続し、該反応終了か
ら前記式（II）で示されるL-プロリン誘導体を得ること
を特徴とするL-プロリン誘導体の製造法。 - 【請求項２】 前記式（Ｉ）及び（II）において、R2が
メチル基であり、アルカリ条件を前段のアミド化物を生
成させた時のpHに維持し、10℃以上の反応温度で行うこ
とを特徴とする請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262945A JP2763214B2 (ja) | 1990-10-29 | 1991-09-14 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-288406 | 1990-10-29 | ||
| JP28840690 | 1990-10-29 | ||
| JP3262945A JP2763214B2 (ja) | 1990-10-29 | 1991-09-14 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517435A true JPH0517435A (ja) | 1993-01-26 |
| JP2763214B2 JP2763214B2 (ja) | 1998-06-11 |
Family
ID=26545781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3262945A Expired - Fee Related JP2763214B2 (ja) | 1990-10-29 | 1991-09-14 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2763214B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5618958A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of n- d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl -l- proline derivative |
-
1991
- 1991-09-14 JP JP3262945A patent/JP2763214B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5618958A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of n- d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl -l- proline derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2763214B2 (ja) | 1998-06-11 |
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