JPH0513947B2

JPH0513947B2 -

Info

Publication number: JPH0513947B2
Application number: JP63003949A
Authority: JP
Inventors: Fuogetsuto Rafuaeru; Fuorune Erunesuto; Sakurisutan Aurerio; Emu Kasutero Josetsupu; Ei Oruteizu Jose
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1988-01-13
Publication date: 1993-02-23
Also published as: JPS63215671A; DE3887174D1; ZA88187B; EP0275104A3; ES2001730A6; DE3887174T2; PH24890A; CA1305710C; EP0275104B1; EP0275104A2; US4843165A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式（）：を有する２，３−ジヒドロ−1H−イミダゾリル
エトキシインデン誘導体および医薬品として適格
なその塩の製造方法に関する。抗血栓剤として有
用な２，３−ジヒドロ−1H−イミダゾリルエト
キシインデン誘導体およびかような化合物の製造
方法は、スペイン国特許No.539074に開示、かつ、
記載されている。

式（）の化合物は、化学的には、２，３−ジ
ヒドロ−５−〔β−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）エトキシ〕−1H−インデン−１−カルボン酸
であり、好ましい医薬品として適格な塩は塩酸塩
である。

本発明者等は、式（）の化合物が前記のスペ
イン国特許とは異なる新規の方法によつて有利に
得られることを見出した。

実際に、本発明の方法は、次の方式に従つて、
２，３−ジヒドロ−５−〔β−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）エトキシ〕−1H−インデン−１−
カルボン酸塩酸塩の500ｇ以上の大量の製造に原
料物質を使用し、十分な純度および収率を得るこ
とができる：この方式に使用されるすべての中間体は新規で
あり、かつ、本発明の主題物質である。

本発明者等は、触媒としてルイス酸の存在下で
トリメチルシリルシアニドと反応させることによ
つて５−メトキシ−１−インダノンシアニドが製
造できることを見出した。好ましい触媒は、三弗
化硼エーテル錯化合物、沃化亜鉛および三塩化ア
ルミニウムである。

２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−ｏ−（トリ
メチルシリル）−1H−インデン−１−オンシアノ
ヒドリンの加水分解によつて、２，３−ジヒドロ
−５−メトキシ−1H−インデン−１−オンシア
ノヒドリンが得られ、これはその前駆物質と同様
に、工程を進める上で何等の精製を要しない。

前記のシアノヒドリンは、酸性媒質、好ましく
は濃塩酸および氷酢酸中の塩化第一錫の使用によ
つて２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−1H−イ
ンデン−１−カルボン酸に転化される。

臭化水素酸による２，３−ジヒドロ−５−メト
キシ−1H−インデン−１−カルボン酸の脱メチ
ル化によつて、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−1H−インデン−１−カルボン酸が得られ、
これは触媒としてスルホン酸の存在下で脂肪酸ア
ルコールと反応させて相当するエステルになる。
好ましい脂肪族アルコールはメタノールである。
このエステルを化反応には、触媒としてｐ−トル
エンスルホン酸が使用される。かようにして、メ
チル２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−1H−
インデン−１−カルボンキシレートが得られる。

アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩または炭酸
水素塩から選ばれる塩基の存在下で、前記のエス
テルと２−クロロエチルスルホネートとの反応に
よつてβ−クロロエチル誘導体、化学的にはメチ
ル２，３−ジヒドロ−５−（β−クロロエトトシ）
−1H−インデン−１−カルボキシレートが得ら
れる。好適な溶剤中および水素化ナトリウムの存
在下で後者のエステルによるイミダゾールのアル
キル化によつて、メチル２，３−ジヒドロ−５−
〔β−（1H−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕
−1H−カルボキシレートが得られ、これは引続
く加水分解によつて本発明の主要化合物である
２，３−ジヒドロ−５−〔β−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）エトキシ〕−1H−インデン−１−
カルボン酸が得られる。この化合物は加水分解が
酸性PHで行なわれた場合には付加塩の形態で提供
され、塩酸塩が好ましい。

本発明の説明のため限定されない多くの実施例
を記載する。

実施例１：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−
1H−インデン 250のステンレス鋼反応器（パイロツトプラ
ント）で、100の蒸留水中に6.81Kgの97％水酸
化ナトリウムを溶解させ、そして17℃に加温し、
22Kgの２，３−ジヒドロ−1H−インデン（５−
インダノール）を20分間で添加し、次いで、かく
拌して完全に溶解させた。20.13Kgの新しく蒸留
したジメチル硫酸を漏斗を通して約１時間で添加
した。次いで、混合物を８時間還流させ、冷却し
た。上部の有機相をデカントし、水性相を５の
トルエンで２回抽出し、有機相を10％水酸化ナト
リウム溶液、水で洗浄し、真空下で溶剤を除去し
て18.7Kg（77％）の無色液体を得た。GLC99％；
n²⁰ _D＝1.5430；IRおよび¹H−NMRスペクトルは
構造と一致した。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）、ppm：2.1
（ｍ，2H；−CH₂−）、3.85（ｍ，4H；Ar
（CH₂）₂−）、3.74（ｓ，3H；−OCH₃）、6.55〜
6.88（ｍ，2H；Ar−）および7.08（ｄ，1H，J₀＝
８Hz；Ar−）。

実施例２：５−メトキシ−インダノン５〜10℃に冷却した54の氷酢酸中の9.45Kgの
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−1H−インデ
ンを含有する250ステンレス鋼反応器（パイロ
ツトプラント）中に、５の水および27.5の氷
酢酸中に溶解させた10.08Kgの無水クロム酸
（1.58当量）を５〜10℃で4.5〜５時間で添加し
た。次いで、この混合物を５℃でさらに５時間、
そして室温で一晩かく拌しながら保持した。反応
混合物をはげしくかく拌しながら、５℃に冷却し
た800の水に注ぐと５−メトキシ−１−インダ
ノンが（上層液として）沈殿した。この沈殿を遠
心分離によつて濾過し、30の水で洗浄し、再び
遠心分離し、そして、恒量まで乾燥させ、6.83Kg
（66％）の黄色固体を得た。M.P.108〜110℃；
GLC98.9％；含水量（KF）：0.1％以下；IRおよ
び¹H−NMRスペクトルは構造と一致した。

IRスペクトル（KBr）、cm^-1：3060〜2840，
1690，1600，1250，1095，840。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）、ppm：2.5〜
2.75（ｍ，2H；−CH₂−）、2.9〜3.2（ｍ，2H；−
CH₂−）；3.85（ｓ，3H；−OCH₃）、6.88（ｍ，
2H；Ar−）および7.67（ｄ，1H，J₀＝８Hz；Ar
−）。

実施例３：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−ｏ
−（トリメチルシリル）−1H−インデ
ン−１−オンシアノヒドリン（）機械かく拌機、添加漏斗、温度計および出口が
逐次塔ドライヤーおよび水酸化ナトリウム溶液の
充填されているガス吸収塔に接続している冷却塔
を備えた20反応器に22.28ｇの５−メトキシ−
１−インダノンを導入した。この系に窒素を流
し、この方法で安定したときに、1.5Kgのトリメ
チルシリルシアニド（1.1当量）および15mlの三
弗化硼素エーテル錯化合物を添加漏斗を通じて迅
速に注いだ。次いで、反応器を予め加熱した油浴
（80℃）中に浸漬した。45分後に、反応塊は軟化
し始め、そして、かく拌を続けた；温度を75〜80
℃に２時間保持し、そして100℃でさらに２時間
保持した。窒素雰囲気下、室温で一晩置いた後、
得られた油状液体はそれぞれIRおよび¹H−
NMRスペクトルによつて特性を表わした。

IRスペクトル（フイルム）、cm^-1：3020〜
2840，2730（弱い）、1485，1250，1080，875，
840。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）、ppm：0.27
（ｓ，9H；Si（CH₃）₃）、2.0〜3.0（多重バンド、
4H；（−CH₂）₂−）、3.55（ｓ，3H；CH₃O−）、
6.38〜6.88（ｍ，2H；Ar−）、および7.22（ｄ，J₀
＝８Hz，1H；Ar−）。

実施例４：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−
1H−インデン−１−オンシアノヒド
リン（）実施例３においてトリメチルシリルシアノヒド
リンを製造したのと同じ反応器に、3.7のテト
ラヒドロフランおよび漏斗を通して3375mlの3N
塩酸を添加した、40℃までに達するまでのわずか
な発熱が起こつた。発熱が収まつたとき、反応混
合物を油浴中、66〜70℃で１時間加熱し、次い
で、これを室温まで冷却し、3375mlの水を添加
し、有機相をデカントし、そして、水性相を３
のトルエンで２回抽出した。一緒にした有機抽出
物を真空下で乾固するまで濃縮した。油状残留物
は真空乾燥器下で固化し、2.3Kg（88.5％）のシ
アノヒドリンを得た。

IRスペクトル（フイルム）、cm^-1：3420，3020
〜2820，2220（強い）、1475，1295，1250，1110，
1015，840，810。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）、ppm：2.4〜
3.1（広い：4H；（−CH₂）₂−）、3.50（ｓ，1H；−
OH）、3.80（ｓ，1H；CH₃O−）、6.6〜7.15（多重
バンド、2H；Ar−）および7.37（ｄ，1H，J₀＝
８Hz；Ar−）。

実施例５：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−
1H−インデン−１−カルボン酸（）水酸化ナトリウム溶液を含有するガス吸収塔に
接続している100ガラス反応器（パイロツトプ
ラント）に反応塊が90℃に達するまでの加熱下で
16.3の濃塩酸、7.14Kgの塩化第一錫二水化物お
よび14の氷酢酸を添加した。次いで、10の氷
酢酸中に溶解された2.3Kgの２，３−ジヒドロ−
５−メトキシ−1H−インデン−１−オンシアノ
ヒドリンを添加し、100〜105℃で10時間加熱し
た。混合物を50℃まで冷却させ、20のトルエン
および30の水を添加し、１時間かく拌した。水
性相をデカントし、不活性物質を濾過し、残留物
をトルエンで洗浄し、捨て：必要ならば残留物を
18のトルエンで２回洗浄し、そして、濾過す
る。濾過した有機抽出物を35の塩化ナトリウム
飽和溶液で２回、および水で１回洗浄し、次い
で、真空で乾固するまで蒸発させ；褐色の半固体
としての残留物はカルボン酸およびケトンの混合
物であり重量2.3Kgであつた。これを25のトル
エンおよび15の1N水酸化カリウム溶液中に取
上げ、30分間かく拌した；トルエン相を15の
1N水酸化ナトリウム溶液で第２回の抽出を行つ
た。アルカリ抽出物を10℃に冷却し、そして、４
のメチレンクロライドを6N塩酸で酸性にし、
さらに６のメチレンクロライドを添加し、有機
相を分離させ；水性相を10のメチレンクロライ
ドで２回抽出し、そして、有機抽出物を塩化ナト
リウム飽和溶液（水で希釈し）で数回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で乾固まで濃
縮した。残留物は重量1.6Kg（69％）の褐色固体
であつた、酸基滴定：96％、そして、アセトニト
リルから結晶させた、m.p.118〜121℃。

IRスペクトル（KBr）、cm^-1：3300〜2400，
1700，1480，1420，1315，1260，1170，1140，
1090，1030，860，790。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）、ppm：2.2〜
3.2（２多重線、4H；−（CH₂）₂−）、3.74（ｓ，
1H；CH₃O−）、3.98（ｔ，1H，Ｊ＝７Hz；
−）、6.6〜6.87（多重バンド、2H＝Ar−）、およ
び7.27（ｄ，1H，J₀＝８Hz；Ar−）。

実施例６：２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
1H−インデン−１−カルボン酸（）機械かく拌機を備えた20反応器に、1.6Kgの
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−1H−インデ
ン−１−カルボン酸および８の48％臭化水素酸
を導入し、そして、油浴中135〜140℃で15時間加
熱した。混合物を冷却させ、真空で臭化水素酸
を、黒ずんだ残留物が得られるまで蒸発させ、そ
して、３のトルエンを添加して真空で溶剤を蒸
発させた。さらに３のトルエンを添加してこの
操作を繰返し、黒ずんだ固体として所望の化合物
1.5Kg（100％）を得た。m.p.137〜138℃、そし
て、酸基滴定：101％であつた。

IRスペクトル（KBr）、cm^-1：3600〜2600，
1710，1610，1500，1460，1230，1180，855，
820，755。

¹H−NMRスペクトル（d₆−DMSO）、ppm：
（２多重線、4H；−（CH₂）₂−）、3.81（ｔ，1H，
Ｊ＝７Hz；CH−）、6.5〜6.75（ｍ，2H；Ar
−）、7.08（ｄ，1H，J₀＝８Hz；Ar−）および
8.75（広い、2H；−OHおよび−COOH）。

実施例７：メチル２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−1H−インデン−１−カルボキ
シレート（）機械かく拌機を備えた20反応器中で1.6Kgの
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−1H−イン
デン−１−カルボン酸を7.2の無水メタノール
中に溶解させ、９ｇのｐ−トルエンスルホン酸を
添加し、次いで、０℃に熱せられた油浴中、かく
拌下で24時間還流させた。混合物を冷却させ、真
空で過剰のメタノールを蒸発させ、残留物を1.5
の水、1.5の炭酸水素ナトリウム飽和溶液お
よび５のトルエンで希釈し、次いで、30分間か
く拌した。不溶物質を濾過し、１のトルエンで
２回洗浄し；水性相を20のトルエンで抽出し、
そして、濾過を使用して有機相を濾過し、水で洗
浄した。トルエン相を真空で濃縮し、1.391Kg
（88％）の黒ずんだ粘稠な液体残留物を得て、こ
れを124〜137℃／0.03〜0.025torの真空で蒸留し
て1.1Kg（70％）の無色の液体を得た、n²⁰ _D＝
1.5533であり、そして、IRおよび¹H−NMRスペ
クトルは構造と一致した。

IRスペクトル（フイルム）、cm^-1：3400，3040
〜2840，1710，1490，1450，1340，1260，1210，
1170，840，810。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）、ppm：2.1〜
3.1（２多重線、4H；−（CH₂）₂−）、3.70（ｓ，
3H；−COOCH₃）、3.96（ｔ，1H；Ｊ＝6.5Hz；
CH−）、5.95（ｓ，1H；−OH）、6.5〜6.75（ｍ，
2H；Ar−）、および7.15（ｄ，1H；J₀＝８Hz，Ar
−）。

実施例８：メチル２，３−ジヒドロ−５−（β−
クロロエトキシ）−1H−インデン−１
−カルボキシレート（）機械かく拌機、還流冷却器を備えた20反応器
中で、1078ｇのメチル２，３−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−1H−インデン−１−カルボキシレー
トを９の乾燥メチルエチルケトンで溶解させ、
1162ｇの無水炭酸カリウムを添加し、そして、30
分間かく拌し；次いで、1448の２−クロロエチ
ルｐ−トルエンスルホネートを添加し、油浴中で
50時間還流させた。混合物を冷却させ、不溶物を
濾過し、同じフイルター上でアセトンで２回洗浄
した。濾過を蒸発させ、真空で乾燥させ、残留物
を4.7のトルエン中に溶解させ、デカンテーシ
ヨン漏斗を通し1.8の3N水酸化ナトリウムで抽
出し、そして、15分間機械かく拌し；次いでこれ
を水で中和し、乾燥させた。真空で溶剤を除去
後、赤味を帯びた液体として1419ｇ（99％）の残
留物を得た。薄層クロマトグラフイー（シリカ−
ゲル）では、比較的低いR_fで主要スポツトおよ
びかすかなシヤドウーを示した。Cl分析は正しか
つた。これをさらに精製せずに次の合成工程に使
用した。

IRスペクトル（フイルム）、cm^-1：3020〜
2860，1730，1610，1490，1435，1270，1170，
1040，810。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）、ppm：2.2〜
3.2（２二重線、4H；−（CH₂）₂）、3.68（ｓ＋ｔ，
5H；−COOCH₃およびCH₂Cl）、3.98（ｔ，1H，
Ｊ＝７Hz；CH−）、4.19（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz；
−OCH₂−）、6.65〜6.8（ｍ，2H；Ar−）および
7.26（ｄ，1H，Ｊ＝８Hz；Ar−）。

実施例９：メチル２，３−ジヒドロ−５−〔β−
（1H−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕−1H−インデン−１−カルボキ
シレート（）機械かく拌機、還流冷却器、温度計、補整
（Compensatory）圧力漏斗および窒素雰囲気を
備えた20反応器中で183.84ｇの80％水素化ナト
リウム（20％パラフイン）および2.8の乾燥ジ
メチルホルムアミド（４Åシーブ）を溶解させ
た。次いで、1.5のDMF中の417.19ｇのイミダ
ゾールの溶液を水−氷浴中かく拌下、10〜20℃
（t_R）で添加し；添加完了後浴を取除き、電気毛
布を使用し90〜100℃で30分間、アニオンの形成
ができるように全水素が遊離されるまで混合物を
加熱した。混合物を再び室温まで冷却後、４の
DMF中のメチル２，３−ジヒドロ−５−（β−ク
ロロエトキシ）−1H−インデン−１−カルボキシ
レートを添加し、次いで90〜100℃（t_R）で９時
間加熱した。冷却後、混合物を10の水および10
Kgの氷中にかく拌下で注ぎ、そして、５のメチ
レンクロライドで抽出し、有機相を水で洗浄（４
回）し、中和した。所望の化合物を3.2および
１の2N塩酸および１の水で逐次抽出し；水
性抽出物を2.5のメチレンクロライドで洗浄し、
そして、冷却下で１の濃水酸化アンモニウム溶
液を添加してPHを塩基性にした。沈殿を３およ
び1.5のメチレンクロライドで抽出し、有機抽
出物を３の水で洗浄（３回）し、乾燥させ、乾
固まで濃縮した。褐色油としての残留物は1264ｇ
（79％）の重量であつた。薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲル）は主要スポツトおよび正しいス
ペクトルを示し；これらをさらに精製せずに次の
合成に使用した。

IRスペクトル（フイルム）；cm^-1：3100〜
2840，1730，1490，1430，1250，1170，1070，
815。

¹H−NMR（CDCl₃））、ppm：2.2〜3.2（２二重
線、4H；−（CH₂）₂−）、3.67（ｓ，3H；−
COOCH₃）、3.96（ｔ，1H，Ｊ＝７Hz；CH−）、
4.20（ｍ，A₂B₂系，4H；−CH₂−CH₂−）、6.6〜
7.4（多重バンド、5H；Ar−、イミダゾール）お
よび7.55（ｓ，1H；イミダゾール）。

実施例10：２，３−ジヒドロ−５−〔β−（1H−
イミダゾール−１−イル）エトキシ〕
−1H.インデン−１−カルボン酸塩酸
塩機械かく拌機、および冷却器を備えた５反応
器中で、1264ｇのメチル２，３−ジヒドロ−５−
〔β−（1H−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕
−1H−インデン−１−カルボキシレートおよび
3.5の6N塩酸を還流させ、形成したメタノール
（t_R＝100〜107℃）を除去した。混合物を冷却し、
真空で塩酸を蒸発させた。得られた混合塊のかく
拌が困難になつてきたとき、塩酸の除去を容易に
するため真空蒸留下で0.8のベンゼンを２回添
加した。同様な方法で1.8のアセトンを添加し、
塊の結晶化が始まるまで蒸留を続け、次いで、
1.8のアセトンをさらに添加し、残留容量が2.5
〜３になるまで蒸留を続け、塊の大部分を結晶
させた。一晩放置後、1.2のアセトンを添加し、
かく拌下で20分間還流させた。得られた黄色固体
を水−氷で５℃に冷却し、濾過し、最小量のアセ
トン（1.5）で洗浄し、水酸化カリウム／五酸
化燐下50℃の真空炉中で恒量まで乾燥させた；
1200ｇ（88％）の黄白色固体が得られた、m.
p.170〜173℃。12のイソプロパノールの還流
下、145mlの水および55ｇの活性炭を添加して再
結晶させた。冷却後、濾別し、恒量まで乾燥さ
せ、981ｇ（72％）の白色固体を得た。m.p.171〜
173℃。分析は正しかつた。

IRスペクトル（KBr）、cm^-1：3300〜2400，
1680，1480，1266，1220，1080，1040，810，
735。

¹H−NMRスペクトル（d₄−MeOH）、ppm：
2.3および2.9（２ｍ，A₂B₂系；Ar−CH₂−CH₂
−）、3.9（ｔ，1H，Ｊ＝7.5Hz：CH−COOH）、
4.32および4.67（２ｍ，A₂およびB₂系；−CH₂−
CH₂O−）、6.6〜6.9（ｍ，2H；Ar−）、7.24（ｄ，
1H；J₀＝8.1Hz；Ar−）、7.56および7.74（２ｄ，
2H；Ｊ＝1.4Hz；イミダゾール）、および9.07（ｄ，
1H，Ｊ＝1.4Hz；イミダゾール）。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）を有する２，３−ジヒドロ−1H−イミダゾリル
エトキシインデン誘導体および医薬品として適格
なその塩の製造方法であつて；５−メトキシ−１−インダノンを、触媒として
ルイス酸の存在下、70゜〜120℃の温度範囲でトリ
メチルシリルシアニドと反応させて、式（）を有するｏ−トリメチルシリルシアノヒドリンを
生成させ； (b) 前記式（）のｏ−トリメチルシリルシアノ
ヒドリンを、エーテル媒質中において鉱酸を使
用し、次いで、40℃〜混合物の沸点の温度範囲
で加熱して加水分解し、式（）：を有するシアノヒドリンを生成させ； (c) 前記の式（）のシアノヒドリンを酸媒質
中、80゜〜110℃の温度範囲で塩化第一錫で処理
し、式（）：を有する酸を生成させ； (d) 前記の式（）の酸を、強鉱酸媒質中、130
℃〜混合物の沸点の温度範囲で脱メチル化し
て、式（）：の酸を生成させ； (e) 前記の式（）の酸を、触媒としてスルホン
酸の存在下で、および混合物の沸点で起こる反
応で、一般式ROH（′）の４炭素原子までの
脂肪族アルコールでエステル化し、一般式
（′）：（式中、Ｒは上記の定義と同じである）を有す
るエステルを生成させ； (f) 前記の一般式（′）のエステルを塩基の存
在下および非極性媒質中において、そして、混
合物の沸点温度で起こる反応によつて２−クロ
ロエチルスルホネートでアルキル化し、一般式
（′）：（式中、Ｒは上記の定義と同じである）のエス
テルを生成させ； (g) 前記の一般式（′）のエステルを、Ｎ，Ｎ
−置換線状アミドの溶液中および塩基性補助剤
の存在下の80℃〜混合物の沸点の間の温度でイ
ミダゾールと反応させ、一般式（′）：（式中、Ｒは上記の定義と同じである）のエス
テルを生成させ； (h) 前記の一般式（′）のエステルを鉱酸を使
用し、そして、混合物の沸点温度で起こる反応
によつて加水分解することを特徴とする方法。