JPH05115289A - 新規化合物ｒｇｔ−２、その製造法および該化合物を有 効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
新規化合物ｒｇｔ−２、その製造法および該化合物を有 効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPH05115289A JPH05115289A JP28012591A JP28012591A JPH05115289A JP H05115289 A JPH05115289 A JP H05115289A JP 28012591 A JP28012591 A JP 28012591A JP 28012591 A JP28012591 A JP 28012591A JP H05115289 A JPH05115289 A JP H05115289A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式
に示す新規化合物（ＲＧＴ−２），渦鞭毛藻ガンビエデ
ィスカス・トキシカス（Gambierdiscus toxicus )によ
るＲＧＴ−２の製造法およびＲＧＴ−２を有効成分とす
る抗腫瘍剤。 【効果】 上記化合物ＲＧＴ−２は抗腫瘍剤として有用
である。
ィスカス・トキシカス（Gambierdiscus toxicus )によ
るＲＧＴ−２の製造法およびＲＧＴ−２を有効成分とす
る抗腫瘍剤。 【効果】 上記化合物ＲＧＴ−２は抗腫瘍剤として有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は渦鞭毛藻 ガンビエディ
スカス・トキシカス（Gambierdiscus toxicus）が生産
する新規化合物ＲＧＴ−２、その製造法および該化合物
を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
スカス・トキシカス（Gambierdiscus toxicus）が生産
する新規化合物ＲＧＴ−２、その製造法および該化合物
を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの海藻や単細胞藻類が抗菌または抗
カビ、抗腫瘍作用を示す物質を含むことが報告されてい
る。それらの物質は、一般にハロゲン化合物、コリン
類、フェノール化合物、タンニン、有機酸、マクロライ
ドなどがあり、褐藻類からフェノール化合物 zonarol
(Fenical.W.et.al.: "Food-Drugs from the Sea, Proce
edings 1972" M.T.S.(1973), pp199-202)や渦鞭毛藻か
らのゴニオドミン-A (Murakami.M.et.al.: Tetrahedron
Lett. 29 : 1149-1152 (1988)) などの抗腫瘍物質が得
られている。また渦鞭毛藻由来のアンフィジノライド
(J.Kobayashi.et.al.:Teterahedron Lett. 27. 5755 (1
986))は抗腫瘍活性を有することが知られている。しか
しながら、これらの研究は発展途上にあり、海産生物由
来の抗腫瘍物質の開発は未だ実用に至っていない。
カビ、抗腫瘍作用を示す物質を含むことが報告されてい
る。それらの物質は、一般にハロゲン化合物、コリン
類、フェノール化合物、タンニン、有機酸、マクロライ
ドなどがあり、褐藻類からフェノール化合物 zonarol
(Fenical.W.et.al.: "Food-Drugs from the Sea, Proce
edings 1972" M.T.S.(1973), pp199-202)や渦鞭毛藻か
らのゴニオドミン-A (Murakami.M.et.al.: Tetrahedron
Lett. 29 : 1149-1152 (1988)) などの抗腫瘍物質が得
られている。また渦鞭毛藻由来のアンフィジノライド
(J.Kobayashi.et.al.:Teterahedron Lett. 27. 5755 (1
986))は抗腫瘍活性を有することが知られている。しか
しながら、これらの研究は発展途上にあり、海産生物由
来の抗腫瘍物質の開発は未だ実用に至っていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、様々
な海産生物から優れた生理活性を有する物質を見いだ
し、これを抗腫瘍物質として提供することである。そし
て、このことは海産生物における産業上の応用分野を広
げる上で極めて重要なことである。このような見地か
ら、本発明者らは海産プランクトンから有用な生理活性
物質を種々検索した結果、渦鞭毛藻ガンビエディスカス
・トキシカス(Gambierdiscus toxicus) の培養物中より
抽出、単離した化合物が抗腫瘍作用を有することを見い
だし本発明を完成するに至った。
な海産生物から優れた生理活性を有する物質を見いだ
し、これを抗腫瘍物質として提供することである。そし
て、このことは海産生物における産業上の応用分野を広
げる上で極めて重要なことである。このような見地か
ら、本発明者らは海産プランクトンから有用な生理活性
物質を種々検索した結果、渦鞭毛藻ガンビエディスカス
・トキシカス(Gambierdiscus toxicus) の培養物中より
抽出、単離した化合物が抗腫瘍作用を有することを見い
だし本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は次式
【０００５】
【化２】
【０００６】を示す新規化合物ＲＧＴ−２である。さら
に、本発明は、渦鞭毛藻ガンビエディスカス・トキシカ
ス(Gambierdiscustoxicus) を培地に培養し、培養物か
ら新規化合物ＲＧＴ−２を採取することを特徴とする新
規化合物ＲＧＴ−２の製造法である。さらに、本発明
は、新規化合物ＲＧＴ−２を有効成分として含む抗腫瘍
剤である。
に、本発明は、渦鞭毛藻ガンビエディスカス・トキシカ
ス(Gambierdiscustoxicus) を培地に培養し、培養物か
ら新規化合物ＲＧＴ−２を採取することを特徴とする新
規化合物ＲＧＴ−２の製造法である。さらに、本発明
は、新規化合物ＲＧＴ−２を有効成分として含む抗腫瘍
剤である。
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
ガンビエディスカス・トキシカスは渦鞭毛藻である海産
プランクトンでポリネシアのランギロア珊瑚礁で採取さ
れ、継続培養を行った株である。培養はES-1培地 (Prov
a-soli.L.(1966) in Proceeding ofU.S. Japan Confere
nce Held at Hkone, Sep-tember 12-15 (Watanabe.A. &
Hattori.A., eds.) pp63-75.Japan Society of Plant
Physiology, Tokyo)を用い、３リットルのカブ型フラス
コ中で25℃、21日間静地培養を行った。また明18時間、
暗６時間の間隔で4000−8000ルクスの照度を与えた。し
かし、これらの培地組成物、培養温度等の培養条件は、
好ましい結果が得られるように適宜調節選択されること
はいうまでもない。
ガンビエディスカス・トキシカスは渦鞭毛藻である海産
プランクトンでポリネシアのランギロア珊瑚礁で採取さ
れ、継続培養を行った株である。培養はES-1培地 (Prov
a-soli.L.(1966) in Proceeding ofU.S. Japan Confere
nce Held at Hkone, Sep-tember 12-15 (Watanabe.A. &
Hattori.A., eds.) pp63-75.Japan Society of Plant
Physiology, Tokyo)を用い、３リットルのカブ型フラス
コ中で25℃、21日間静地培養を行った。また明18時間、
暗６時間の間隔で4000−8000ルクスの照度を与えた。し
かし、これらの培地組成物、培養温度等の培養条件は、
好ましい結果が得られるように適宜調節選択されること
はいうまでもない。
【０００８】本発明の新規物質ＲＧＴ−２を培養物から
採取するには、後述するように当該物質の理化学的性質
を考慮して、微生物代謝産物を採取するのに通常用いら
れる分離、精製の手段が適宜利用される。例えば、溶剤
による抽出、夾雑物との溶解度の差を利用する方法、あ
るいはクロマトグラフィーなどが単独もしくは組み合わ
せて用いられる。クロマトグラフィーで用いられる担体
としては慣用の無機及び有機の担体、例えばシリカゲ
ル、ポリビニル樹脂、ポリスチレン樹脂などが利用され
る。
採取するには、後述するように当該物質の理化学的性質
を考慮して、微生物代謝産物を採取するのに通常用いら
れる分離、精製の手段が適宜利用される。例えば、溶剤
による抽出、夾雑物との溶解度の差を利用する方法、あ
るいはクロマトグラフィーなどが単独もしくは組み合わ
せて用いられる。クロマトグラフィーで用いられる担体
としては慣用の無機及び有機の担体、例えばシリカゲ
ル、ポリビニル樹脂、ポリスチレン樹脂などが利用され
る。
【０００９】培養物中に生産蓄積されたＲＧＴ−２を採
取するには、あらかじめ遠心分離あるいは濾過などで分
離して得られた培養藻体をメタノール等の溶剤で抽出し
て得られる抽出液を濃縮後ジクロロメタン等の有機溶剤
で抽出する。得られた抽出液を濃縮した後これをシリカ
ゲルカラムに付す。シリカゲルカラムにおいてアセトン
−メタノール (９：１) などで活性成分を溶出させる。
さらに活性成分をポリビニル樹脂のカラムクロマトグラ
フィーに付す。カラムをメタノール、含水メタノールな
どで展開し、活性成分を集めて濃縮後、逆相系のポリス
チレン、シリカゲルカラムなどで含水アセトニトリルを
溶媒として精製を行いＲＧＴ−２を白色粉末として得る
ことができる。
取するには、あらかじめ遠心分離あるいは濾過などで分
離して得られた培養藻体をメタノール等の溶剤で抽出し
て得られる抽出液を濃縮後ジクロロメタン等の有機溶剤
で抽出する。得られた抽出液を濃縮した後これをシリカ
ゲルカラムに付す。シリカゲルカラムにおいてアセトン
−メタノール (９：１) などで活性成分を溶出させる。
さらに活性成分をポリビニル樹脂のカラムクロマトグラ
フィーに付す。カラムをメタノール、含水メタノールな
どで展開し、活性成分を集めて濃縮後、逆相系のポリス
チレン、シリカゲルカラムなどで含水アセトニトリルを
溶媒として精製を行いＲＧＴ−２を白色粉末として得る
ことができる。
【００１０】ＲＧＴ−２の理化学的性質は次の通りであ
る。 １）形状：白色粉末 ２）分子量測定：m/z 1023 (M+H)+ ３）溶解性：メタノール、ジクロロメタン、ピリジンに
可溶、水に不溶 ４）1H-NMRスペクトル（400MHZ、重メタノール中）：図
１に示す。
る。 １）形状：白色粉末 ２）分子量測定：m/z 1023 (M+H)+ ３）溶解性：メタノール、ジクロロメタン、ピリジンに
可溶、水に不溶 ４）1H-NMRスペクトル（400MHZ、重メタノール中）：図
１に示す。
【００１１】次にＲＧＴ−２の抗腫瘍作用について述べ
る。DBA/２マウス１匹について５×105 細胞のマウスリ
ンパ腫細胞L5178Yを腹腔内に接種した。１群につき３匹
のマウスを用いた。検体はL5178Y細胞を接種後当日そし
て五日ごとに0.１mg／kgを腹腔内投与した。各投与群
(Ｔ) と対照群 (Ｃ)の平均生存日数を求め、これからＴ
／Ｃ (％) 延命率として算出した。 表−１ ＲＧＴ−２の抗腫瘍効果 薬 物 投与量 (mg／kg) 生存日数 延命率 (Ｔ／Ｃ％) ＲＧＴ−２ 0 22 100 0.1 30 132 表１から明らかなようにＲＧＴ−２はマウスリンパ腫に
対して抗腫瘍活性を示す。これらのデータから明らかな
ようにＲＧＴ−２を含有する粗成物または精製物は、ヒ
ト癌患者の治療用組成物として使用しうる。例えばヒト
に経口的、非経口的または外用的に投与することによっ
て、癌の治療に用いることができる。
る。DBA/２マウス１匹について５×105 細胞のマウスリ
ンパ腫細胞L5178Yを腹腔内に接種した。１群につき３匹
のマウスを用いた。検体はL5178Y細胞を接種後当日そし
て五日ごとに0.１mg／kgを腹腔内投与した。各投与群
(Ｔ) と対照群 (Ｃ)の平均生存日数を求め、これからＴ
／Ｃ (％) 延命率として算出した。 表−１ ＲＧＴ−２の抗腫瘍効果 薬 物 投与量 (mg／kg) 生存日数 延命率 (Ｔ／Ｃ％) ＲＧＴ−２ 0 22 100 0.1 30 132 表１から明らかなようにＲＧＴ−２はマウスリンパ腫に
対して抗腫瘍活性を示す。これらのデータから明らかな
ようにＲＧＴ−２を含有する粗成物または精製物は、ヒ
ト癌患者の治療用組成物として使用しうる。例えばヒト
に経口的、非経口的または外用的に投与することによっ
て、癌の治療に用いることができる。
【００１２】以上述べた諸性質から明らかなごとくＲＧ
Ｔ−２は新規抗腫瘍物質である。
Ｔ−２は新規抗腫瘍物質である。
【００１３】
【発明の効果】本発明により、抗腫瘍作用を示す新規な
化合物ＲＧＴ−２を提供するとともに、渦鞭毛藻ガンビ
エディスカス・トキシカスからの該物質の製造法を提供
する。そしてこの化合物は癌患者に対する抗癌物質とし
て有効である。
化合物ＲＧＴ−２を提供するとともに、渦鞭毛藻ガンビ
エディスカス・トキシカスからの該物質の製造法を提供
する。そしてこの化合物は癌患者に対する抗癌物質とし
て有効である。
【００１４】
(１) ガンビエディスカス・トキシカスの培養 ３リットル容器のカブ型フラスコにES-1培地 (pH7.５)
2000mlを注入後滅菌し、さらに滅菌濾過したビタミン混
液0.５ml (ビタミンＢ12 ４μｇ、チアミン0.２μｇ、
ビオチン２μｇ含有) を加えた。これにガンビエディス
カス・トキシカス培養物２00ml (約20万細胞) を加え25
℃、明6000ルクス16時間、暗８時間の照光周期で21日間
静地培養を行った。
2000mlを注入後滅菌し、さらに滅菌濾過したビタミン混
液0.５ml (ビタミンＢ12 ４μｇ、チアミン0.２μｇ、
ビオチン２μｇ含有) を加えた。これにガンビエディス
カス・トキシカス培養物２00ml (約20万細胞) を加え25
℃、明6000ルクス16時間、暗８時間の照光周期で21日間
静地培養を行った。
【００１５】(２) 培養物からの抽出 (１) の方法により３リットル容量カブ型フラスコ50本
の培養によって得られた培養液 (６00リットル) を濾紙
(アドバンテック社製) で濾過し、得られた藻体を含む
濾過残渣にメタノール (３リットル) を加え30分間超音
波破砕する。破砕後、濾過して得られたメタノール抽出
液を濃縮し溶媒溜去後60％メタノールとジクロロメタン
で分配を行った。ジクロロメタン可溶区を濃縮し粗粉末
(47.4mg) を得た。
の培養によって得られた培養液 (６00リットル) を濾紙
(アドバンテック社製) で濾過し、得られた藻体を含む
濾過残渣にメタノール (３リットル) を加え30分間超音
波破砕する。破砕後、濾過して得られたメタノール抽出
液を濃縮し溶媒溜去後60％メタノールとジクロロメタン
で分配を行った。ジクロロメタン可溶区を濃縮し粗粉末
(47.4mg) を得た。
【００１６】(３) 精製 得られた粗粉末をヘキサン−アセトン (４：１) に溶解
させフロリジルカラムに供した。ヘキサン−アセトン
(４：１) についでアセトン−メタノール (９：１) を
溶媒として展開し、アセトン−メタノール区に活性成分
を得た。またさらにトヨパールＨＷ−４０ (トーソー)
を用いたゲル濾過クロマトグラフィー (メタノール) を
行い精製した。活性画分をさらに Asahipak ODP-50 (２
×25cm、75-100％アセトニトリル) 、 Capcell Pak C-8
(２×25cm、65-100％アセトニトリル) の各逆相系クロ
マトグラフィーで精製を行い、最終的に Asahipak ODP-
50 (75％アセトニトリル) で白色粉末0.６ミリグラムを
得た。
させフロリジルカラムに供した。ヘキサン−アセトン
(４：１) についでアセトン−メタノール (９：１) を
溶媒として展開し、アセトン−メタノール区に活性成分
を得た。またさらにトヨパールＨＷ−４０ (トーソー)
を用いたゲル濾過クロマトグラフィー (メタノール) を
行い精製した。活性画分をさらに Asahipak ODP-50 (２
×25cm、75-100％アセトニトリル) 、 Capcell Pak C-8
(２×25cm、65-100％アセトニトリル) の各逆相系クロ
マトグラフィーで精製を行い、最終的に Asahipak ODP-
50 (75％アセトニトリル) で白色粉末0.６ミリグラムを
得た。
【００１７】構造決定はおもに1H-NMR、13C-NMR、高分
解能マススペクトルにより行った。
解能マススペクトルにより行った。
【図１】ＲＧＴ−２の1H核磁気共鳴スペクトル（４00MH
Z、重メタノール−重ピリジン１：１中）を示す図であ
る。
Z、重メタノール−重ピリジン１：１中）を示す図であ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】 次式で表わされる新規化合物 (ＲＧＴ−
２)。 【化１】 - 【請求項２】 渦鞭毛藻 ガンビエディスカス・トキシ
カス (Gambierdiscus toxicus) を培養し、培養物より請
求項１記載の化合物ＲＧＴ−２を採取することを特徴と
する化合物ＲＧＴ−２の製造法。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物ＲＧＴ−２を有効
成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28012591A JPH05115289A (ja) | 1991-10-25 | 1991-10-25 | 新規化合物ｒｇｔ−２、その製造法および該化合物を有 効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28012591A JPH05115289A (ja) | 1991-10-25 | 1991-10-25 | 新規化合物ｒｇｔ−２、その製造法および該化合物を有 効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05115289A true JPH05115289A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=17620687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28012591A Pending JPH05115289A (ja) | 1991-10-25 | 1991-10-25 | 新規化合物ｒｇｔ−２、その製造法および該化合物を有 効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05115289A (ja) |
-
1991
- 1991-10-25 JP JP28012591A patent/JPH05115289A/ja active Pending
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