JPH0510359B2 - - Google Patents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な5′−ハロゲノ−5′−デオキシ
ブレデイニンまたはその塩に関する。また本発明
は、式 (式中、R1はアミノ基の保護基、R2およびR3
は水酸基の保護基を示す)で表わされる化合物の
水酸基をハロゲン化した式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1、R2お
よびR3は前記と同じ意味を有する)で表わされ
る化合物を得、次いでアミノ基の保護基および場
合により同時に水酸基の保護基を脱離した後、イ
ミダゾール閉環し、そして水酸基の保護基が脱離
されていない場合には、その保護基を脱離するこ
とを特徴とする5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレ
デイニンまたはその塩の製造法である。
ブレデイニンまたはその塩に関する。また本発明
は、式 (式中、R1はアミノ基の保護基、R2およびR3
は水酸基の保護基を示す)で表わされる化合物の
水酸基をハロゲン化した式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1、R2お
よびR3は前記と同じ意味を有する)で表わされ
る化合物を得、次いでアミノ基の保護基および場
合により同時に水酸基の保護基を脱離した後、イ
ミダゾール閉環し、そして水酸基の保護基が脱離
されていない場合には、その保護基を脱離するこ
とを特徴とする5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレ
デイニンまたはその塩の製造法である。
ブレデイニン〔Bredinin;4−カルバモイル
−1−β−D−リボフラノシル−イミダゾリウム
−5−オレイト〕は特開昭48−56894号公報によ
り公知の物質であり、抗ウイルス活性、抗腫瘍作
用および免疫抑制作用などを有する。
−1−β−D−リボフラノシル−イミダゾリウム
−5−オレイト〕は特開昭48−56894号公報によ
り公知の物質であり、抗ウイルス活性、抗腫瘍作
用および免疫抑制作用などを有する。
本発明者は、抗腫瘍性を有するブレデイニン誘
導体について種々研究を続けた結果、式 (式中、Xはハロゲン原子を示す)で表わされ
る5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレデイニンがエ
ールリツヒ腹水癌細胞を移植したマウスに対して
優れた延命効果を有することを見出し、本発明を
完成したものである。従つて本発明の5′−ハロゲ
ン−5′−デオキシブレデイニンまたはその塩は制
癌剤として有用である。
導体について種々研究を続けた結果、式 (式中、Xはハロゲン原子を示す)で表わされ
る5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレデイニンがエ
ールリツヒ腹水癌細胞を移植したマウスに対して
優れた延命効果を有することを見出し、本発明を
完成したものである。従つて本発明の5′−ハロゲ
ン−5′−デオキシブレデイニンまたはその塩は制
癌剤として有用である。
上記の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられ
る。
などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられ
る。
本発明で用いられる化合物〔4〕は、式
(式中、R′2は水素原子またはR2基、R3′は水
素原子またはR3基、R2およびR3基は前記と同じ
意味を有する)で表わされるAICAリボシドを酸
性条件下光照射し、2′位および3′位の水酸基が保
護されていない場合には、その水酸基を保護して
式 (式中、R2およびR3は前記と同じ意味を有す
る)で表わされる化合物を得、該化合物〔3〕の
アミノ基を適当なアミノ保護基で保護することに
より得られる。
素原子またはR3基、R2およびR3基は前記と同じ
意味を有する)で表わされるAICAリボシドを酸
性条件下光照射し、2′位および3′位の水酸基が保
護されていない場合には、その水酸基を保護して
式 (式中、R2およびR3は前記と同じ意味を有す
る)で表わされる化合物を得、該化合物〔3〕の
アミノ基を適当なアミノ保護基で保護することに
より得られる。
上記の水酸基の保護基としては、核酸化学また
は糖化学の分野において使用される公知の水酸基
の保護基が用いられる。2′位および3′位の水酸基
の保護基の例としては、ホルミル、アセチル、メ
トキシアセチル、ベンゾイル、p−クロロベンジ
ルオキシアセチルなどのアシル基、t−ブチル、
ベンジル、α−エトキシエチル、α−メトキシイ
ソプロピル、テトラヒドロピラニル、メトキシテ
トラヒドロピラニル、o−ニトルベンジル、t−
ブチルジフエニルシリル基などが挙げられる。ま
た2′位および3′位の水酸基は隣接する酸素原子と
共に環状アセタールを形成する形で保護される。
このような保護基としては、イソプロピリデン、
メトキシメチレン、メトキシエチリデン、エトキ
シメチレン、エトキシエチリデン、ベンジリデ
ン、シクロアルキリデン基などが挙げられる。
は糖化学の分野において使用される公知の水酸基
の保護基が用いられる。2′位および3′位の水酸基
の保護基の例としては、ホルミル、アセチル、メ
トキシアセチル、ベンゾイル、p−クロロベンジ
ルオキシアセチルなどのアシル基、t−ブチル、
ベンジル、α−エトキシエチル、α−メトキシイ
ソプロピル、テトラヒドロピラニル、メトキシテ
トラヒドロピラニル、o−ニトルベンジル、t−
ブチルジフエニルシリル基などが挙げられる。ま
た2′位および3′位の水酸基は隣接する酸素原子と
共に環状アセタールを形成する形で保護される。
このような保護基としては、イソプロピリデン、
メトキシメチレン、メトキシエチリデン、エトキ
シメチレン、エトキシエチリデン、ベンジリデ
ン、シクロアルキリデン基などが挙げられる。
上記の保護基を導入するには、公知の方法によ
つて行うことができるが、後に保護基を脱離する
際に効率よく、しかも一段階で脱離できるような
保護基を選択するのが好ましい。
つて行うことができるが、後に保護基を脱離する
際に効率よく、しかも一段階で脱離できるような
保護基を選択するのが好ましい。
AICAリボシド〔2〕の酸性条件下光照射によ
る光化学反応により中間物質〔3〕が製造され
る。上記の酸性条件としてはAICAリボシド
〔2〕がプロトン化され得るようなPH範囲であれ
ばよいが、通常のPH0.1〜4の条件下で行われる。
このような酸性条件とするには、通常、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの無機酸や酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機酸を適宜希釈した溶液として
用いればよい。
る光化学反応により中間物質〔3〕が製造され
る。上記の酸性条件としてはAICAリボシド
〔2〕がプロトン化され得るようなPH範囲であれ
ばよいが、通常のPH0.1〜4の条件下で行われる。
このような酸性条件とするには、通常、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの無機酸や酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機酸を適宜希釈した溶液として
用いればよい。
上記の光化学反応は、冷却下でも行い得るが、
通常室温で行われる。反応時間は、主として
AICAリボシド〔2〕の種類およびその濃度によ
り左右され、その濃度が薄い程反応が早く進行
し、逆に濃度が濃い程反応時間を要するが、反応
の終点は適当な担体の薄層クロマトグラフイーま
たは高速液体クロマトグラフイーなどによつて
AICAリボシド〔2〕および生成する中間物質
〔3〕を追跡することにより適宜決定することが
できる。通常は30分ないし24時間位である。光照
射方法としては、紫外線電球、例えば水銀ランプ
の照射により行われる。反応の際には、反応液中
の酸素が存在するような場合にはオゾンに変換
し、それにより反応に悪影響を与える恐れがある
ので、不活性ガス、例えばアルゴンガス、窒素ガ
スなどの気流下で反応を行うと副反応を防止する
点で有利である。
通常室温で行われる。反応時間は、主として
AICAリボシド〔2〕の種類およびその濃度によ
り左右され、その濃度が薄い程反応が早く進行
し、逆に濃度が濃い程反応時間を要するが、反応
の終点は適当な担体の薄層クロマトグラフイーま
たは高速液体クロマトグラフイーなどによつて
AICAリボシド〔2〕および生成する中間物質
〔3〕を追跡することにより適宜決定することが
できる。通常は30分ないし24時間位である。光照
射方法としては、紫外線電球、例えば水銀ランプ
の照射により行われる。反応の際には、反応液中
の酸素が存在するような場合にはオゾンに変換
し、それにより反応に悪影響を与える恐れがある
ので、不活性ガス、例えばアルゴンガス、窒素ガ
スなどの気流下で反応を行うと副反応を防止する
点で有利である。
このようにして得られた中間物質〔3〕は、中
和された後、減圧濃縮し、シリカゲル、活性アル
ミナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグラ
フイーにより精製することができる。
和された後、減圧濃縮し、シリカゲル、活性アル
ミナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグラ
フイーにより精製することができる。
次に、中間物質〔3〕のアミノ基を適当なアミ
ノ保護基で保護される。
ノ保護基で保護される。
上記のアミノ保護基としては、核酸化学又は、
アミノ酸化学の分野において使用される公知のア
ミノ基の保護基が用いられる。例えば、ホルミ
ル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、o
−ニトロフエノキシアセチル、p−トルエンスル
ホニル、o−ニトロフエニルスルフエニルなどの
アシル基、ベンジルオキシカルボニル、o(また
はp)−ブロモベンジルオキシカルボニル、o(ま
たはp)−クロロベンジルオキシカルボニル、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、p−フエニルアゾ
ベンジルオキシカルボニル、p−(p′−メトキシ
フエニルアゾ)ベンジルオキシカルボニルなどの
ベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエトキ
シカルボニル、メトキシカルボニル、t−ブトキ
シカルボニル、t−アミルオキシカルボニル、ジ
イソプロピルメトキシカルボニルなどの脂肪族オ
キシカルボニル基、2−フエニル−イソプロポキ
シカルボニル、2−トリル−イソプロポキシカル
ボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、ト
リメチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチ
ルなどのトリチル基、トリメチルシリル、t−ブ
チルジメチルシリルなどのシリル基などが挙げら
れる。
アミノ酸化学の分野において使用される公知のア
ミノ基の保護基が用いられる。例えば、ホルミ
ル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、o
−ニトロフエノキシアセチル、p−トルエンスル
ホニル、o−ニトロフエニルスルフエニルなどの
アシル基、ベンジルオキシカルボニル、o(また
はp)−ブロモベンジルオキシカルボニル、o(ま
たはp)−クロロベンジルオキシカルボニル、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、p−フエニルアゾ
ベンジルオキシカルボニル、p−(p′−メトキシ
フエニルアゾ)ベンジルオキシカルボニルなどの
ベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエトキ
シカルボニル、メトキシカルボニル、t−ブトキ
シカルボニル、t−アミルオキシカルボニル、ジ
イソプロピルメトキシカルボニルなどの脂肪族オ
キシカルボニル基、2−フエニル−イソプロポキ
シカルボニル、2−トリル−イソプロポキシカル
ボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、ト
リメチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチ
ルなどのトリチル基、トリメチルシリル、t−ブ
チルジメチルシリルなどのシリル基などが挙げら
れる。
上記の保護基を導入するには、公知の方法によ
つて行うことができるが、後に保護基を脱離する
際に効率よく、しかも一段階で脱離できるような
保護基を選択するのが好ましい。
つて行うことができるが、後に保護基を脱離する
際に効率よく、しかも一段階で脱離できるような
保護基を選択するのが好ましい。
このようにして得られた化合物〔4〕は、非親
水性有機溶媒で抽出することにより得られる。さ
らに精製を必要とする場合には、シリカゲル、活
性アルミナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマ
トグラフイーにより精製することができる。
水性有機溶媒で抽出することにより得られる。さ
らに精製を必要とする場合には、シリカゲル、活
性アルミナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマ
トグラフイーにより精製することができる。
次に出発物質〔4〕の水酸基をハロゲン化する
のであるが、このハロゲン化は第3級有機アミン
の存在下、式 R4−SO2Y (式中、R4はメチル、p−トリルまたはトリ
フルオロメチル基、Yはハロゲン原子を示す)で
表わされるスルホニルハライドを反応させ、次い
でアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
(HMPA)などの如き有機溶媒中、式 MX (式中、Mはアルカリ金属原子、Xはハロゲン
原子を示す)で表わされるハロゲン化アルカリ金
属を反応させることにより行われる。上記のハロ
ゲン化アルカリ金属との反応は通常室温ないしは
加熱下で行われる。
のであるが、このハロゲン化は第3級有機アミン
の存在下、式 R4−SO2Y (式中、R4はメチル、p−トリルまたはトリ
フルオロメチル基、Yはハロゲン原子を示す)で
表わされるスルホニルハライドを反応させ、次い
でアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
(HMPA)などの如き有機溶媒中、式 MX (式中、Mはアルカリ金属原子、Xはハロゲン
原子を示す)で表わされるハロゲン化アルカリ金
属を反応させることにより行われる。上記のハロ
ゲン化アルカリ金属との反応は通常室温ないしは
加熱下で行われる。
上記ハロゲン化反応により得られた式〔5〕で
表わされるハロゲン化合物を反応液から採取する
には、析出した副生成物を去し、反応溶媒を留
去し、残渣に非親水性有機溶媒と水性溶液を加え
て分液し、有機溶媒層を減圧濃縮することにより
得られる。ハロゲン化アルカリ金属としてヨウ化
アルカリ金属、例えばヨウ化リチウムを使用した
場合には、上記水性溶液としてはチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を用いて分液することにより脱色でき
る。得られたハロゲン化合物〔5〕をさらに精製
する場合には、シリカゲル、活性アルミナ、吸着
樹脂などの担体を用いるクロマトグラフイーによ
り精製することができる。
表わされるハロゲン化合物を反応液から採取する
には、析出した副生成物を去し、反応溶媒を留
去し、残渣に非親水性有機溶媒と水性溶液を加え
て分液し、有機溶媒層を減圧濃縮することにより
得られる。ハロゲン化アルカリ金属としてヨウ化
アルカリ金属、例えばヨウ化リチウムを使用した
場合には、上記水性溶液としてはチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を用いて分液することにより脱色でき
る。得られたハロゲン化合物〔5〕をさらに精製
する場合には、シリカゲル、活性アルミナ、吸着
樹脂などの担体を用いるクロマトグラフイーによ
り精製することができる。
本発明においては、上記ハロゲン化法の別法と
して、ジメチルホルムアミド(DMF)の如き有
機溶媒中四塩化炭素−または四臭化炭素−(C6
H5)3Pを反応させる方法、ピリジンの如き有機
溶媒中SOCl2またはSO2Cl2を反応させる方法、
DMFの如き有機溶媒中(C6H5)3Pジハロゲナイ
ドを反応させる方法、DMFの如き有機溶媒中
〔(C6H5O)3PCH3I〕を反応させる方法も使用す
ることができる。
して、ジメチルホルムアミド(DMF)の如き有
機溶媒中四塩化炭素−または四臭化炭素−(C6
H5)3Pを反応させる方法、ピリジンの如き有機
溶媒中SOCl2またはSO2Cl2を反応させる方法、
DMFの如き有機溶媒中(C6H5)3Pジハロゲナイ
ドを反応させる方法、DMFの如き有機溶媒中
〔(C6H5O)3PCH3I〕を反応させる方法も使用す
ることができる。
次に、化合物〔3〕のアミノ基の保護基を脱離
するのであるが、公知のアミノ保護基の脱離方法
により行われる。例えばt−ブチルオキシカルボ
ニル基はトリフルオロ酢酸で処理することにより
行われる。
するのであるが、公知のアミノ保護基の脱離方法
により行われる。例えばt−ブチルオキシカルボ
ニル基はトリフルオロ酢酸で処理することにより
行われる。
上記のアミノ保護基の脱離化においては、同時
に2′,3′−O−保護基も脱離化してもよい。例え
ば2′位および3′位の水酸基がイソプロピリデン基
で保護され、アミノ基がt−ブチルオキシカルボ
ニル基である場合には、一段階で脱離される。
に2′,3′−O−保護基も脱離化してもよい。例え
ば2′位および3′位の水酸基がイソプロピリデン基
で保護され、アミノ基がt−ブチルオキシカルボ
ニル基である場合には、一段階で脱離される。
このようにして得られた式
(式中、R2′は水素原子またはR2基、R3′は水
素原子またはR3基を有し、X、R2およびR3は前
記と同じ意味を有する)で表わされる化合物をイ
ミダゾール閉環するのであるが、適当な有機溶
媒、例えばジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
レンホスホリルアミドなどの有機溶媒中、ギ酸、
オルトギ酸エステル、ホルムイミノエーテル、ジ
エトキシメチルアセテートまたはN−ホルミルモ
ルホリンなどと加熱する方法、二硫化炭素のピリ
ジン溶液、ジチオギ酸アルカリまたはチオ尿素と
反応させ、次いで脱硫反応に付す方法などにより
行われる。
素原子またはR3基を有し、X、R2およびR3は前
記と同じ意味を有する)で表わされる化合物をイ
ミダゾール閉環するのであるが、適当な有機溶
媒、例えばジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
レンホスホリルアミドなどの有機溶媒中、ギ酸、
オルトギ酸エステル、ホルムイミノエーテル、ジ
エトキシメチルアセテートまたはN−ホルミルモ
ルホリンなどと加熱する方法、二硫化炭素のピリ
ジン溶液、ジチオギ酸アルカリまたはチオ尿素と
反応させ、次いで脱硫反応に付す方法などにより
行われる。
このようにして得られた式
(式中、X,R′2およびR′3は前記と同じ意味を
有する)で表わされる化合物は、2′位および3′位
の水酸基の保護基が脱離されていない場合には、
核酸化学または糖化学において用いられる公知の
脱離方法により行えばよい。
有する)で表わされる化合物は、2′位および3′位
の水酸基の保護基が脱離されていない場合には、
核酸化学または糖化学において用いられる公知の
脱離方法により行えばよい。
このようにして得られた目的化合物〔1〕は、
シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの担体
を用いるカラムクロマトグラフイーにより分離、
精製することができる。
シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの担体
を用いるカラムクロマトグラフイーにより分離、
精製することができる。
次に本目的化合物〔1〕のエールリツヒ腹水癌
細胞を移植したマウスに対する延命効果を試験し
た結果について述べる。
細胞を移植したマウスに対する延命効果を試験し
た結果について述べる。
試験方法
動物はICR系マウスを用い、薬剤投与群は1群
5匹、対照群は7匹とし、エールリツヒ腹水癌細
胞2×106を腹腔内に移植し、48時間後から1日
1回7日間薬剤を50mg/Kg腹腔内に投与した。対
照群の平均生存日数を100%として薬剤投与群の
生存日数と比較して判定した。
5匹、対照群は7匹とし、エールリツヒ腹水癌細
胞2×106を腹腔内に移植し、48時間後から1日
1回7日間薬剤を50mg/Kg腹腔内に投与した。対
照群の平均生存日数を100%として薬剤投与群の
生存日数と比較して判定した。
T/C=薬剤投与群の平均生存日数/対照群の平均生
存日数×100 試験結果 5′−クロロ−5′−デオキシブレデイニンT/C
156.2% 次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物
〔1〕の製造例について述べる。
存日数×100 試験結果 5′−クロロ−5′−デオキシブレデイニンT/C
156.2% 次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物
〔1〕の製造例について述べる。
尚、実施例中で使用した薄層クロマトグラフイ
ー(TLC)は特記しない限り次の担体および展
開溶媒を用いた。
ー(TLC)は特記しない限り次の担体および展
開溶媒を用いた。
担体;シリカゲル(メルク社製、Art5715)
展開溶媒;
A;クロロホルム−メタノール(5:1)
B;クロロホルム−メタノール(10:1)
C;クロロホルム−メタノール−酢酸(40:20:
1) D;クロロホルム−酢酸エチル(2:1) 核磁気共鳴スペクトルのシグナルの帰属におい
ては、リボース骨格の位置番号は、イミダゾール
環が開環した場合であつても、ブレデイニンと同
じ位置に対応する番号で示す。
1) D;クロロホルム−酢酸エチル(2:1) 核磁気共鳴スペクトルのシグナルの帰属におい
ては、リボース骨格の位置番号は、イミダゾール
環が開環した場合であつても、ブレデイニンと同
じ位置に対応する番号で示す。
実施例 1
2−アミノ−N−(2,3−O−イソプロピリ
デン−β−D−リボフラノシル)マロンアミド 2′,3′−O−イソプロピリデン−AICAリボシ
ド298mgを0.05N酢酸500mlに溶かし、アルゴン気
流下高圧水銀燈(400W,パイレツクス・フイル
ター付)を20時間照射した。反応液を1N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残渣
をできるだけ少量の50%含水メタノールに溶か
し、これにシリカゲル(ワコーゲルC−200)6
gを加え、混合した後、カラムに充填した。クロ
ロホルム−メタノール(20:1〜15:1)で溶出
するカラムクロマトグラフイーを行つた。RfA=
0.33付近のフラクシヨンを集め、減圧乾固してあ
め状の表題の目的物を得た。
デン−β−D−リボフラノシル)マロンアミド 2′,3′−O−イソプロピリデン−AICAリボシ
ド298mgを0.05N酢酸500mlに溶かし、アルゴン気
流下高圧水銀燈(400W,パイレツクス・フイル
ター付)を20時間照射した。反応液を1N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残渣
をできるだけ少量の50%含水メタノールに溶か
し、これにシリカゲル(ワコーゲルC−200)6
gを加え、混合した後、カラムに充填した。クロ
ロホルム−メタノール(20:1〜15:1)で溶出
するカラムクロマトグラフイーを行つた。RfA=
0.33付近のフラクシヨンを集め、減圧乾固してあ
め状の表題の目的物を得た。
収量;33mg(収率11.4%)
TLC;RfC=0.33
Mass(CI,イソブタン);290(MH+)
NMR(100MHz,CDCl3)δTMS ppn;3.75(br,2H,
H−5′)、4.09、412(各s.,/H,H−3)、4.28
(br,s.,/H,H−4)、4.65(d.,/H,H−
3′)、5.71(br.s.,/H,H−1′)、7.75(br,2H
,
NH2)、8.40(br.,2H,NH2)、8.7(br.,/H,
N−H) 実施例 2 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−β−D−リ
ボフラノシル)マロンアミド 2−アミノ−N−(2,3−O−イソプロピリ
デン−β−D−リボフラノシル)マロンアミド
5.47gおよびt−ブチル−S−4−ジメチルピリ
ミジン−2−イル−チオールカーボネート5.91g
をジオキサン70mlに溶かし、これにトリエチルア
ミン3.44mlを加え、50℃で一夜攪拌した。反応液
を水冷し、不溶物を過し、酢酸エチルで洗浄し
た。液と洗液を合せて氷水300mlに注ぎ、酢酸
エチル100mlで5回抽出した。酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣を出来るだけ少量のクロロホルムに溶かし、こ
れをシリカゲル(ワコーゲルC−200)160gのカ
ラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
(30:1)で溶出するフラツシユクロマトグラフ
イーを行つた。RfB=0.42付近のフラクシヨンを
集め、減圧乾固してクリーム色のあわ状の表題の
化合物を得た。収量5.67g(収率77.0%) TLC;RfB=0.42 NMR(CDCl3,D2O添加,100MHz)δTMS ppn;
1.45(s.,9H,t−ブトキシ)、1.32、1.52(各d.,
6H,C(CH3)2)、3.73(br.s.,2H,H−5′)、
4.31(br.s.,/H,H−4′)、4.57(br.,1H,H−
3′)、4.69(s.,1H,H−3)、4.87(d.,/1H,H
−2′)、5.79(br.s.1H,H−1′) Mass(CI,イソブタン)m/e;390(MH+) 実施例 3 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−5−ヨード
−5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マ
ロンアミド 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−β−D−リボ
フラノシル)マロンアミド1167mg(3mモル)を
ピリジン12mlに溶かし、これに氷冷下メタンスル
ホニルクロライド350μl(1.5倍モル)を加えた後、
室温で30分間攪拌した。反応液に水2mlを加えて
減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルと水を加えて
分液した。酢酸エチル層をワツトマン1PS紙で
過した後、減圧濃縮した。得られた泡状物質を
50℃で1時間減圧乾燥した。この物質をメチルエ
チルケトン30mlに溶かし、これにヨウ化リチウム
803mg(2倍モル)を加え、2時間加熱還流した。
析出物を去し、液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル50mlに溶かし、0.5Nチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、水の順で洗浄した後、酢酸エチル層を
ワツトマン1PS紙で過し、減圧濃縮した。残
渣をできるだけ少量のクロロホルムに溶かし、こ
れをシリカゲル(ワコーゲル、C−200)30gの
カラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
(40:1)で溶出するカラムクロマトグラフイー
により精製した。RfB=0.46付近のフラクシヨン
を集め、減圧乾固して表題の目的物を得た。収量
1186mg(収率79.2%) Mass(CI,イソブタン);500(MH+) PMR(100MHz,CDCl3,D2O添加)δppm;
1.46(s.,9H、−(CH3)2)、1.34、1.53(各s.,
(CH3)2)、3.29(m.,2H,H−5′)、4.22(m.,
1H,H−4′)、4.71(m.,1H,H−2′,H−3′)、
5.58(d.,1H,H−1′) TLC;RfB=0.46 実施例 4 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−5−クロロ
−5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マ
ロンアミド 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−D−リボフラ
ノシル)マロンアミド902mg(2.32mモル)をピ
リジン15mlに溶かし、これに氷冷下メタンスルホ
ニルクロライド271μl(1.5倍モル)を加え、室温
で3時間攪拌した。反応液に水2mlを加えて減圧
濃縮し、残渣にクロロホルム30mlと水15mlを加え
て振とうし、分液した。クロロホルム層をワツト
マン1PS紙で過し、減圧濃縮した後、50℃で
3時間真空乾燥して粗製の5−O−メタンスルホ
ニル体を得た。これをメチルエチルケトン20mlに
溶かし、これに塩化リチウム196mg(2倍モル)
を加えて、6時間加熱還流した。不溶物を去
し、アセトンで洗浄し、液と洗浄液を合せて減
圧濃縮した。残渣を少量のクロロホルムに溶か
し、これをシリカゲル(ワコーゲル、C−200)
25gのカラムにチヤージし、クロロホルム−酢酸
エチルの成分比を4:1、3:1、2:1の順に
変化させる溶媒系で溶出するカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。RfD=0.28付近のフラク
シヨンを集めて減圧乾固して表題の目的物を白色
泡状物として得た。
H−5′)、4.09、412(各s.,/H,H−3)、4.28
(br,s.,/H,H−4)、4.65(d.,/H,H−
3′)、5.71(br.s.,/H,H−1′)、7.75(br,2H
,
NH2)、8.40(br.,2H,NH2)、8.7(br.,/H,
N−H) 実施例 2 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−β−D−リ
ボフラノシル)マロンアミド 2−アミノ−N−(2,3−O−イソプロピリ
デン−β−D−リボフラノシル)マロンアミド
5.47gおよびt−ブチル−S−4−ジメチルピリ
ミジン−2−イル−チオールカーボネート5.91g
をジオキサン70mlに溶かし、これにトリエチルア
ミン3.44mlを加え、50℃で一夜攪拌した。反応液
を水冷し、不溶物を過し、酢酸エチルで洗浄し
た。液と洗液を合せて氷水300mlに注ぎ、酢酸
エチル100mlで5回抽出した。酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣を出来るだけ少量のクロロホルムに溶かし、こ
れをシリカゲル(ワコーゲルC−200)160gのカ
ラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
(30:1)で溶出するフラツシユクロマトグラフ
イーを行つた。RfB=0.42付近のフラクシヨンを
集め、減圧乾固してクリーム色のあわ状の表題の
化合物を得た。収量5.67g(収率77.0%) TLC;RfB=0.42 NMR(CDCl3,D2O添加,100MHz)δTMS ppn;
1.45(s.,9H,t−ブトキシ)、1.32、1.52(各d.,
6H,C(CH3)2)、3.73(br.s.,2H,H−5′)、
4.31(br.s.,/H,H−4′)、4.57(br.,1H,H−
3′)、4.69(s.,1H,H−3)、4.87(d.,/1H,H
−2′)、5.79(br.s.1H,H−1′) Mass(CI,イソブタン)m/e;390(MH+) 実施例 3 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−5−ヨード
−5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マ
ロンアミド 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−β−D−リボ
フラノシル)マロンアミド1167mg(3mモル)を
ピリジン12mlに溶かし、これに氷冷下メタンスル
ホニルクロライド350μl(1.5倍モル)を加えた後、
室温で30分間攪拌した。反応液に水2mlを加えて
減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルと水を加えて
分液した。酢酸エチル層をワツトマン1PS紙で
過した後、減圧濃縮した。得られた泡状物質を
50℃で1時間減圧乾燥した。この物質をメチルエ
チルケトン30mlに溶かし、これにヨウ化リチウム
803mg(2倍モル)を加え、2時間加熱還流した。
析出物を去し、液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル50mlに溶かし、0.5Nチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、水の順で洗浄した後、酢酸エチル層を
ワツトマン1PS紙で過し、減圧濃縮した。残
渣をできるだけ少量のクロロホルムに溶かし、こ
れをシリカゲル(ワコーゲル、C−200)30gの
カラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
(40:1)で溶出するカラムクロマトグラフイー
により精製した。RfB=0.46付近のフラクシヨン
を集め、減圧乾固して表題の目的物を得た。収量
1186mg(収率79.2%) Mass(CI,イソブタン);500(MH+) PMR(100MHz,CDCl3,D2O添加)δppm;
1.46(s.,9H、−(CH3)2)、1.34、1.53(各s.,
(CH3)2)、3.29(m.,2H,H−5′)、4.22(m.,
1H,H−4′)、4.71(m.,1H,H−2′,H−3′)、
5.58(d.,1H,H−1′) TLC;RfB=0.46 実施例 4 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−5−クロロ
−5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マ
ロンアミド 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−D−リボフラ
ノシル)マロンアミド902mg(2.32mモル)をピ
リジン15mlに溶かし、これに氷冷下メタンスルホ
ニルクロライド271μl(1.5倍モル)を加え、室温
で3時間攪拌した。反応液に水2mlを加えて減圧
濃縮し、残渣にクロロホルム30mlと水15mlを加え
て振とうし、分液した。クロロホルム層をワツト
マン1PS紙で過し、減圧濃縮した後、50℃で
3時間真空乾燥して粗製の5−O−メタンスルホ
ニル体を得た。これをメチルエチルケトン20mlに
溶かし、これに塩化リチウム196mg(2倍モル)
を加えて、6時間加熱還流した。不溶物を去
し、アセトンで洗浄し、液と洗浄液を合せて減
圧濃縮した。残渣を少量のクロロホルムに溶か
し、これをシリカゲル(ワコーゲル、C−200)
25gのカラムにチヤージし、クロロホルム−酢酸
エチルの成分比を4:1、3:1、2:1の順に
変化させる溶媒系で溶出するカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。RfD=0.28付近のフラク
シヨンを集めて減圧乾固して表題の目的物を白色
泡状物として得た。
収量690mg(収率73%)
TLC;RfD=0.28
PMR(100MHz,DMSO−d6−D2O)δTMS ppn;
1.30、1.45(各s.,3H+3H,C(CH3)2)、3.62
(m.,2H,H−5′)、4.08(t.,/H,H−4′)、
4.54〜4.74(m.,3H,H−3,H−2′、H−3′)、
5.40(d.,1H,H−1′) 実施例 5 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−5−ブロモ
−5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マ
ロンアミド 実施例3において、塩化リチウム196mgの代り
に臭化リチウム403mgを用い、またカラムクロマ
トグラフイーの溶媒系としてクロロホルム−メタ
ノール(40:1)を用いて表題の目的物を白色泡
状物として得た。収率80.4% TLC;RfB=0.44 PMR(100MHz,CDCl3−D2O)δTMS ppn1.34、1.54
(各s.,3H+3H,C(CH3)2)、3.49(q.,2H,
H−5′)、4.40(m.,1H,H−4′)、4.66〜4.74(m.
,
3H,H−3、H−2′、H−3′)、5.62(d.,1H,H
−1′) 実施例 6 5′−クロロ−5′−デオキシブレデイニン 実施例4で得た2−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−N−(2,3−O−イソプロピリデン
−5−クロロ−5−デオキシ−β−O−リボフラ
ノシル)マロンアミド570mgを90%トリフルオロ
酢酸水15mlに溶かし、室温で30分間攪拌した。反
応後、水浴の温度を20℃以下に保ちながら反応液
を減圧濃縮した。残渣に水を加えて減圧濃縮する
操作を3回繰り返した後、濃縮物にイソプロパノ
ールを加えて減圧濃縮する操作を2回繰り返し
た。残渣を少量のメタノールに溶かし、これをシ
リカゲル(ワコーゲルC−200)2gとまぶした
後、シリカゲル15gを充填したカラムにチヤージ
し、クロロホルム−メタノールの成分比を20:
1、10:1、7:1、5:1の順に変化させる溶
媒系で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。Rfc=0.25付近を有するフラクシヨンを集め
て減圧乾固して2−アミノ−N−(5−クロロ−
5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マロン
アミドを飴状として得た。これを50℃で3時間真
空乾燥した後、ジメチルホルムアミド8mlに溶か
し、これにオルトギ酸エチル0.202mlを加えて90
℃で25分間攪拌した。さらにオルトギ酸エチル
0.1mlを追加し、15分間攪拌した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル(ワコーゲルC−200)2
gにまぶした後、シリカゲル15gを充填したカラ
ムにチヤージし、クロロホルム−メタノールの成
分比を20:1、10:1、7:1、5:1、4:1
の順に変化させる溶媒系で溶出するカラムクロマ
トグラフイーにより精製した。Rfc=0.49付近の
フラクシヨンを集めて減圧乾固して5′−クロロ−
5′−デオキシブレデイニンを得た。収量171mg
(収率50.9%)。
1.30、1.45(各s.,3H+3H,C(CH3)2)、3.62
(m.,2H,H−5′)、4.08(t.,/H,H−4′)、
4.54〜4.74(m.,3H,H−3,H−2′、H−3′)、
5.40(d.,1H,H−1′) 実施例 5 2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−
(2,3−O−イソプロピリデン−5−ブロモ
−5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マ
ロンアミド 実施例3において、塩化リチウム196mgの代り
に臭化リチウム403mgを用い、またカラムクロマ
トグラフイーの溶媒系としてクロロホルム−メタ
ノール(40:1)を用いて表題の目的物を白色泡
状物として得た。収率80.4% TLC;RfB=0.44 PMR(100MHz,CDCl3−D2O)δTMS ppn1.34、1.54
(各s.,3H+3H,C(CH3)2)、3.49(q.,2H,
H−5′)、4.40(m.,1H,H−4′)、4.66〜4.74(m.
,
3H,H−3、H−2′、H−3′)、5.62(d.,1H,H
−1′) 実施例 6 5′−クロロ−5′−デオキシブレデイニン 実施例4で得た2−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−N−(2,3−O−イソプロピリデン
−5−クロロ−5−デオキシ−β−O−リボフラ
ノシル)マロンアミド570mgを90%トリフルオロ
酢酸水15mlに溶かし、室温で30分間攪拌した。反
応後、水浴の温度を20℃以下に保ちながら反応液
を減圧濃縮した。残渣に水を加えて減圧濃縮する
操作を3回繰り返した後、濃縮物にイソプロパノ
ールを加えて減圧濃縮する操作を2回繰り返し
た。残渣を少量のメタノールに溶かし、これをシ
リカゲル(ワコーゲルC−200)2gとまぶした
後、シリカゲル15gを充填したカラムにチヤージ
し、クロロホルム−メタノールの成分比を20:
1、10:1、7:1、5:1の順に変化させる溶
媒系で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。Rfc=0.25付近を有するフラクシヨンを集め
て減圧乾固して2−アミノ−N−(5−クロロ−
5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)マロン
アミドを飴状として得た。これを50℃で3時間真
空乾燥した後、ジメチルホルムアミド8mlに溶か
し、これにオルトギ酸エチル0.202mlを加えて90
℃で25分間攪拌した。さらにオルトギ酸エチル
0.1mlを追加し、15分間攪拌した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル(ワコーゲルC−200)2
gにまぶした後、シリカゲル15gを充填したカラ
ムにチヤージし、クロロホルム−メタノールの成
分比を20:1、10:1、7:1、5:1、4:1
の順に変化させる溶媒系で溶出するカラムクロマ
トグラフイーにより精製した。Rfc=0.49付近の
フラクシヨンを集めて減圧乾固して5′−クロロ−
5′−デオキシブレデイニンを得た。収量171mg
(収率50.9%)。
融点;199〜200℃(分解)(メタノールより再
結晶) TLC;Rfc=0.49 UV;λH2O nax280nm PMR(100MHz,DMSO−d6−D2O)δTMS ppn;
3.84(br.,2H,H−5′)、4.04(m.,2H,H−3′、
H−4′)、4.44(d.d.,1H,H−2′)、5.58(d.,1H
,
H−1′)、8.30(s.,1H,H−2) 実施例 7 5′−ブロモ−5′−デオキシブレデイニン 実施例5で得た2−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−N−(2,3−O−イソプロピリデン
−5−ブロモ−5−デオキシ−β−D−リボフラ
ノシル)マロンアミド1.2gを90%トリフルオロ
酢酸20mlに溶かし、室温で30分間攪拌した後、水
浴の温度を20℃以下に保ちながら反応液を減圧濃
縮した。残渣にメタノールに溶かし、これにトリ
エチルアミンを加えて塩基性とした後、減圧濃縮
した。残渣を少量のメタノールに溶かし、これを
シリカゲル(ワコーゲルC−200)3gにまぶし
た後、シリカゲル27gを充填したカラムにチヤー
ジし、クロロホルム−メタノールの成分比を20:
1、10:1、7:1、5:1の順に変化させる溶
媒系で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。Rfc=0.2〜0.3付近を有するフラクシヨンを
集めて減圧乾固して飴状の2−アミノ−N−(5
−ブロモ−5−デオキシ−β−D−リボフラノシ
ル)マロンアミドを得た。これを50℃で3時間真
空乾燥した後、ジメチルホルムアミド15mlに溶か
し、これにオルトギ酸エチル0.442mlを加えて90
℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
を少量のメタノールに溶かし、シリカゲル(ワコ
ーゲルC−200)3gにまぶした後、シリカゲル
27gを充填したカラムにチヤージし、クロロホル
ム−メタノールの成分比を20:1、10:1、5:
1の順に変化させる溶媒系で溶出するカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。Rfc=0.54付近
のフラクシヨンを集めて減圧乾固して5′−ブロモ
−5′−デオキシブレデイニンを得た。収量168mg
(収率19.7%)。
結晶) TLC;Rfc=0.49 UV;λH2O nax280nm PMR(100MHz,DMSO−d6−D2O)δTMS ppn;
3.84(br.,2H,H−5′)、4.04(m.,2H,H−3′、
H−4′)、4.44(d.d.,1H,H−2′)、5.58(d.,1H
,
H−1′)、8.30(s.,1H,H−2) 実施例 7 5′−ブロモ−5′−デオキシブレデイニン 実施例5で得た2−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−N−(2,3−O−イソプロピリデン
−5−ブロモ−5−デオキシ−β−D−リボフラ
ノシル)マロンアミド1.2gを90%トリフルオロ
酢酸20mlに溶かし、室温で30分間攪拌した後、水
浴の温度を20℃以下に保ちながら反応液を減圧濃
縮した。残渣にメタノールに溶かし、これにトリ
エチルアミンを加えて塩基性とした後、減圧濃縮
した。残渣を少量のメタノールに溶かし、これを
シリカゲル(ワコーゲルC−200)3gにまぶし
た後、シリカゲル27gを充填したカラムにチヤー
ジし、クロロホルム−メタノールの成分比を20:
1、10:1、7:1、5:1の順に変化させる溶
媒系で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。Rfc=0.2〜0.3付近を有するフラクシヨンを
集めて減圧乾固して飴状の2−アミノ−N−(5
−ブロモ−5−デオキシ−β−D−リボフラノシ
ル)マロンアミドを得た。これを50℃で3時間真
空乾燥した後、ジメチルホルムアミド15mlに溶か
し、これにオルトギ酸エチル0.442mlを加えて90
℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
を少量のメタノールに溶かし、シリカゲル(ワコ
ーゲルC−200)3gにまぶした後、シリカゲル
27gを充填したカラムにチヤージし、クロロホル
ム−メタノールの成分比を20:1、10:1、5:
1の順に変化させる溶媒系で溶出するカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。Rfc=0.54付近
のフラクシヨンを集めて減圧乾固して5′−ブロモ
−5′−デオキシブレデイニンを得た。収量168mg
(収率19.7%)。
融点;186〜188℃(分解)(メタノールから再
結晶) TLC;Rfc=0.54 UV;λH2O nax279nm PMR(100MHz,DMSO−d6−D2O)δTMS ppn;
3.71(br.,2H,H−5′)、4.04(m.,2H,H−2′,
H−3′)、4.47(d.d.,1H,H−2′)、5.58(d.,1H
,
H−1′)、8.33(s.,1H,H−2)
結晶) TLC;Rfc=0.54 UV;λH2O nax279nm PMR(100MHz,DMSO−d6−D2O)δTMS ppn;
3.71(br.,2H,H−5′)、4.04(m.,2H,H−2′,
H−3′)、4.47(d.d.,1H,H−2′)、5.58(d.,1H
,
H−1′)、8.33(s.,1H,H−2)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレデイニンま
たはその塩 2 式 (式中、R1はアミノ基の保護基、R2およびR3
は水酸基の保護基を示す)で表わされる化合物の
水酸基をハロゲン化した式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1、R2お
よびR3は前記と同じ意味を有する)で表わされ
る化合物を得、次いでアミノ基の保護基および場
合により同時に水酸基の保護基を脱離した後、イ
ミダゾール閉環し、そして水酸基の保護基が脱離
されていない場合には、その保護基を脱離するこ
とを特徴とする5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレ
デイニンまたはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59026755A JPS60169494A (ja) | 1984-02-14 | 1984-02-14 | 5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレデイニンおよびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59026755A JPS60169494A (ja) | 1984-02-14 | 1984-02-14 | 5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレデイニンおよびその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60169494A JPS60169494A (ja) | 1985-09-02 |
JPH0510359B2 true JPH0510359B2 (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=12202094
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59026755A Granted JPS60169494A (ja) | 1984-02-14 | 1984-02-14 | 5′−ハロゲノ−5′−デオキシブレデイニンおよびその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60169494A (ja) |
-
1984
- 1984-02-14 JP JP59026755A patent/JPS60169494A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60169494A (ja) | 1985-09-02 |
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