JPH0481591B2 - - Google Patents

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JPH0481591B2
JPH0481591B2 JP59146679A JP14667984A JPH0481591B2 JP H0481591 B2 JPH0481591 B2 JP H0481591B2 JP 59146679 A JP59146679 A JP 59146679A JP 14667984 A JP14667984 A JP 14667984A JP H0481591 B2 JPH0481591 B2 JP H0481591B2
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JP
Japan
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compound
salts
acid
benzothiazolone
reaction
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JP59146679A
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JPS6034964A (ja
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Ikuo Ueda
Kyoshi Taniguchi
Yosuke Katsura
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS6034964A publication Critical patent/JPS6034964A/ja
Publication of JPH0481591B2 publication Critical patent/JPH0481591B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明の下記一般式（）で示される化合物
およびその塩は降圧作用、強心作用および血小板
凝集抑制作用を有し、医薬として有用である。 発明が解決しようとする問題点 降圧作用、強心作用および血小板凝集抑制作用
等の薬理作用を有する化合物は知られているが、
この発明はさらに優れた上記薬理作用を有する化
合物の開発を意図してなされたものである。 問題点を解決するための手段 この発明は新規ベンゾチアゾロン誘導体および
その塩に関する。さらに詳しくは、この発明は降
圧作用、強心作用および血小板凝集抑制作用を有
する新規ベンゾチアゾロン誘導体およびその塩に
関する。 すなわちこの発明の目的は、降圧剤、強心剤お
よび抗血栓剤として有用な新規ベンゾチアゾロン
誘導体およびその塩を提供することにある。 この発明の目的化合物は次式（）で示すこと
ができる。 （式中、R1は低級アルキル基、 R2は水素、または適当な置換基を有していて
もよい低級アルキル基を意味する） この発明により、新規ベンゾチアゾロン誘導体
（）は、次の反応式で示される種々の方法によ
り製造することができる。 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R2 aは適当な置換基を有してもよい低級アルキ
ル基、 Ｘは酸残基、 Ａは低級アルキレン基、 R3は適当な置換基で置換されていてもよい低
級アルキル基をそれぞれ意味する） 原料化合物（）は新規化合物であり、下記製
造法により製造することができる。 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 Y1はハロゲン、 R4は低級アルキル基、 R5は低級アルキル基、 R6は低級アルキル基、 Y2はハロゲン、 Ｍはアルカリ金属をそれぞれ意味する） 目的化合物（）の好適な塩は慣用の無毒性塩
であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例え
ば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等のアミノ酸との塩等が挙げられる。 この明細書の以上および以下の記載において、
この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適
な例および説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示が無ければ、炭素原子
１〜６個の意味するものとする。 好適な「低級アルキル基」、ならびに「適当な
置換基を有していてもよい低級アルキル基」およ
び「適当な置換基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基」の好適な「低級アルキル部分」として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が
挙げられ、好ましくは炭素原子１〜４個を有する
ものである。 「適当な置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基」の好適な「置換基」としては、カルボキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ
基、下記のようなアシル基等が挙げられる。 好適な「アシル基」としては、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基または複素環アシル基と称せ
られる芳香環または複素環を含むアシル基等が挙
げられる。 前記アシル基の好適な例としては、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカル
ボニル基等のような脂肪族アシル基； 例えばピペラジニルカルボニル等の複素環カル
ボニル基等のような複素環アシル基が挙げられ
る。 「複素環カルボニル基」の好適な「複素環部
分」としては、例えばピロリジニル、イミダゾリ
ジニル、ピプリジノ、ピペラジニル等の窒素原子
１〜４個を含む飽和３〜８員（さらに好ましくは
５または６員）複素環基等が挙げられる。 上記アシル部分は、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば
ヒドロキシメチル、１（または２）−ヒドロキシエ
チル、１（または２または３）−ヒドロキシプロピ
ル、１（または２または３または４）−ヒドロキシ
ブチル、１（または２または３または４または５）
−ヒドロキシペンチル、１（または２または３ま
たは４または５または６）−ヒドロキシヘキシル
等のヒドロキシ（低級）アルキル基等のような適
当な置換基を有していてもよい。 好適な「酸残基」としては、例えば塩素、臭
素、フツ素または沃素等のハロゲン、ればトシル
オキシ等のアレーンスルホニルオキシ基等が挙げ
られる。 好適な「低級アルキレン基」としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる
が、好ましくは炭素原子１〜４個を有するもので
ある。 「適当な置換基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基」の好適な「置換基」としては、ヒドロ
キシ基等が挙げられる。 好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フツ
素および沃素が挙げられる。 好適な「アルカリ金属」としてはナトリウム、
カリウム等が挙げられる。 目的化合物（）の好ましい実施態様は次のと
おりである。 R1の好ましい実施態様は低級アルキル基； R2の好ましい実施態様は水素、低級アルキル
基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル（低級）アルキル基またはヒ
ドロキシ（低級）アルキルピペラジニルカルボニ
ル（低級）アルキル基である。 この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説
明する。 製造法 １ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはカルボキシ基におけるその反応性誘導体また
はその塩を、化合物（）またはその水化物また
はその塩と反応させることにより製造することが
できる。 化合物（）の好適な塩としては、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸塩または例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩等のような酸付
加塩が挙げられる。 化合物（）の好適な塩としては、化合物
（）について例示したようなものが挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられ
る。好適な例としては、酸塩化物、酸アシド；例
えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジフエニル
燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換
された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酢酸また
はトリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、また
は例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような
酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド；または例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、エチルエステル、ジメチ
ルイミノメチル〔（CH3）2N+＝CH−〕エステル、
ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニ
トロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエル
エステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、
ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエシス
テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエ
ステル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げ
られる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合
物（）の種類に応じて前記の中から任意に選択
することができる。 反応は通常、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に
行なわれる、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、その他のいかなる溶媒中でも行なうことが
できる。 反応温度は特に限定されず、通常は加温下また
は加熱下に反応が行なわれる。 製造法 ２ 化合物（ｂ）またはその塩は、化合物（
ａ）またはその塩を化合物（）またはその塩と
反応させることにより製造することができる。 化合物（ａ）の好適な塩は、化合物（）に
ついて例示したようなものである。 化合物（ｂ）および（）の好適な塩類は、
化合物（）について例示したようなものであ
る。 この反応は慣用の塩基の存在下に行なうのが好
ましい。 好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等
のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアル
カリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等
のアルカリ土類金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナ
トリウム、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属
燐酸水素塩等のような無機塩基、および例えば酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢
酸塩、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムプロポキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン等のよ
うな有機塩基がその例として挙げられる。 反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒中で
行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる溶媒中でも行なうことが
できる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ない
し加温下に反応が行なわれる。 製造法 ３ 化合物（ｄ）またはその塩は、化合物（
ｃ）またはカルボキシにおけるその反応性誘導体
またはその塩を化合物（）またはその塩と反応
させることにより製造することができる。 化合物（ｃ）、（ｄ）および（）の好適な
塩類としては、化合物（）について例示したよ
うなものを挙げることができる。 化合物（ｃ）のカルボキシ基における好適な
反応性誘導体としては、化合物（）について例
示したようなものを挙げることができる。 反応は溶媒を存在させずに、またはアセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない
その他のあらゆる溶媒の存在下に行なうことがで
きる。 反応温度は特に限定されず、通常は加温下また
は加熱下に反応が行なわれる。 この発明の原料化合物（）の製造法を以下説
明する。 製造法 Ａ− 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を化合物（）と反応させることによ
り製造することができる。 この反応はアルミニウムハロゲン化物、例えば
塩化アルミニウム等のような触媒の存在下に行な
うのが好ましい。 反応は通常二硫化炭素のような慣用の溶媒中で
行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あれば、その他のいかなる溶媒中でも行なうこと
ができる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ない
し加温下に反応が行なわれる。 製造法 Ａ− 化合物（XI）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を、化合物（）またはその塩と化合
物（）との混合物と反応させることにより製造
することができる。 反応は通常無水酢酸、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコールのような慣用の溶媒中で行
なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる溶媒中でも行なうことがで
きる。 反応温度は特に限定されず、通常は加温下また
は加熱下に反応が行なわれる。 製造法 Ａ− 化合物（）またはその塩は、化合物（XI）
またはその塩を化合物（XII）と反応させることに
より製造することができる。 反応は通常テトラヒドロフランのような慣用の
溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも行な
うことができる。 反応温度は特に限定されず、通常は加温下また
は加熱下に反応が行なわれる。 製造法 Ａ− 化合物（）またはその塩は、化合物（
）またはその塩を化合物（）と反応させる
ことにより製造することができる。 化合物（）および（）の好適な塩類と
しては、化合物（）について例示したようなも
のを挙げることができる。 反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒中
で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であれば、その他のいかなる溶媒中でも行なうこ
とができる。 反応温度は特に限定されず、通常は常温、加温
下まは加熱下に反応が行なわれる。 製造法 Ａ− 化合物（）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を加水分解に付すことにより製造す
ることができる。 加水分解は塩基または酸の存在下に行なうのが
好ましい。好適な塩基としは、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、
例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等
のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭
酸塩等が挙げられる。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸等の有機および例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ
る。 反応は通常水、アセトン、ジオキサン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中で
も行なうことができる。 液状の塩基もしくは酸も溶媒として使用するこ
とができる。 反応温度は特に限定されず、通常は加温下また
は加熱下に反応が行なわれる。 ベンゾチアゾロン誘導体（）の薬理活性を示
すために、降圧作用試験結果、強心作用試験結果
および血小板凝集抑制作用試験結果を以下に示
す。 〔1〕 降圧作用試験： (A) 試験法 ５週齢のウイスター系雄ラツトを麻酔下に
一方の腎臓を摘出した。落花生油に懸濁した
デオキシコルチコステロン酢酸塩（DOCA）
（30mg／Kg）を週２回皮下注射し、飲料水と
して１％食塩水を与えた。手術後５〜７週し
て、平均血圧150〜200mmHgの動物を実験に
使用した。 試験化合物は経口投与した。血圧を大腿動
脈より測定し、平均血圧を記録した。 (B) 試験化合物 ３−メチル−５−（４−メチル−６−オキ
ソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
リダジニル）ベンゾチアゾロン（試験化合物
）。 (C) 試験結果 最大降圧率の平均値を下記表に示す。
【表】 〔2〕 強心作用試験： (A) 試験法 雌雄の雑種犬をペントバルビタールナトリ
ウム35mg／Kgの腹腔内注射により麻酔した。
左頚動脈を剥離し、ヘパリン−生食塩水を満
たしたカテーテル（USCI、＃8F）を挿入し
て左心室内に留置した。カテーテルを圧力ト
ランスジユーサー（日本光電社、MPU−
0.5A）に接続して左心室内圧を測定し、
dp／dt Max.を求めた。体血圧及び心拍数測
定のために左大腿動脈にカニユーレを挿入し
た。試験化合物投与用として、右大腿静脈に
カテーテルを挿入した。体血圧、左心室内
圧、dp／dt Max.および心拍数をポリグラフ
（日本光電社、RJG−4008）に記録した。 試験化合物をジメチルスルホキシド（投与
容量0.04ml／Kg）に溶解し、静脈内に投与し
た。投与後のパラメーターを投与前のそれと
比較した。 試験結果を次式で計算したdp／dt Max.の
変化率（dp／dt M.C.）および心拍数変化率
（H.R.C.）で表わした。 dp／dt M.C.（％） ＝（投与後dp／dt Max.／投与前dp／dt Max.−１）×
100 H.R.C.（％）＝（投与後心拍数／投与前心拍数−１）×
100 (B) 試験化合物 ３−エトキシカルボニルメチル−５−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−３−ピリダジニル）ベンゾチア
ゾロン（試験化合物）。 (C) 試験結果
【表】 〔3〕 血小板凝集抑制作用試験： (A) 試験法 血小板6.5〜6.7×108個／mlを含む多血小板
血漿（PRP）を家兎血液から調製した。
PRP200μに塩化カルシウム水溶液（１ｍ
Ｍ）5μおよび、塩化ナトリウム（120ｍ
Ｍ）と試験化合物とを含むPH7.4のトリスー
アセテート溶液（５ｍＭ）50μを順次加
え、次いで37℃で２分間撹拌した。この溶液
にアデノシン二燐酸塩（ADP）（2.5μM）
15μまたはコラーゲン（2.5μｇ／ml）5μ
を、凝集誘発剤として加えた。凝集をアグリ
ゴメーター（NKK HEMAトレーサー１）
を用いて測定した。 (B) 試験化合物 ５−（４−メチル−６−オキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）
ベンゾチアゾロン（試験化合物）。 (C)
【表】 上記試験結果から明らかなように、この発明の
目的化合物（）は降圧剤、強心剤おび抗血栓剤
として有用である。 治療のためにこの発明の目的化合物（）およ
びその塩は、経口投与、非経口投与または外部投
与に適した有機または無機固体状または液状賦形
剤のような慣用の医薬として許容される担体と混
合して慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬製
剤はカプセル、錠剤、糖衣剤または坐剤のような
固体状に混合してもよいし、また溶液、懸濁液ま
たはエマルジヨンのような液状に混合してもよ
い。必要に応じて上記製剤中に、助剤、安定剤、
湿潤剤または乳化剤、緩衝液その他の通常使用さ
れる添加剤が含まれていてもよい 有効成分は通常１日当り単位投与量0.01〜500
mg／Kgを１〜４回投与すればよい。しかしなが
ら、上記投与量は患者の年齢、体重、条件または
投与法により適宜増減してもよい。 以下製造例および実施例により、この発明をさ
らに詳細に説明する。 製造例 １ 塩化プロピオニル（113ml）をベンゾチアゾロ
ン（70ｇ）および塩化アルミニウム（246ｇ）の
二硫化炭素（350ml）中懸濁液に撹拌下、室温で
加える。混合物を90時間還流し、冷却し、二硫化
炭素を傾斜して除去する。残渣を冷水（３）と
塩化メチレン（0.9）との混合物中に注ぐ。 生成する沈殿を取し、シリカゲルを使用する
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール混液（50：１）で溶出して得る褐色粉末
（28.5ｇ）をテトラヒドロフランから再結晶して、
５−プロピオニルベンゾチアゾロン（21.5ｇ）を
明赤紫色結晶として得る。 融点210〜212℃ IR（ヌジヨール）：3340、3270、1680、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.10（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.00（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、7.18（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、7.88（1H、dd、Ｊ＝８Hzおよび２
Hz）、8.17（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、12.17（1H、ブ
ロードｓ） 元素分析値 C10H9NO2Sとして、 計算値：Ｃ、57.95；Ｈ、4.38； Ｎ、6.76 実測値：Ｃ、57.81；Ｈ、4.41； Ｎ、6.74 製造例 ２ 無水酢酸（70ml）をジメチルアミン塩酸塩
（12.7ｇ）の37％ホルムアルデヒド水溶液（10.5
ml）中溶液に80℃で加える。この溶液に５−プロ
ピオニルベンゾチアゾロン（21.5ｇ）を加え、混
合物を同温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に留
去後、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢
酸エチルとの混合物で処理する。不溶性の粉末を
取して５−（３−ジメチルアミノ−２−メチル
プロピオニル）ベンゾチアゾロン（12.5ｇ）を明
赤紫色粉末として得る。 融点158℃（分解） IR（ヌジヨール）：1680、1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.09（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、2.02−2.87（3H、ｍ）、2.17（6H、ｓ）、
3.52−4.10（1H、ｍ）、7.23（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、7.93（1H、dd、Ｊ＝８Hzおよび２Hz）、
7.95（1H、ｓ）、8.23（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 製造例 ３ 沃化メチル（5.04ml）を５−（３−ジメチルア
ミノ−２−メチルプロピオニル）ベンゾチアゾロ
ン（18.0ｇ）のテトラヒドロフラン（350ml）溶
液に加え、混合物を70℃に１時間加熱する。生成
する沈殿を取し、テトラヒドロフランで洗浄し
て得る明赤紫色粉末（26.8ｇ）をメタノールと水
との混合物から再結晶して、５−〔２−メチル−
３−（トリメチルアンモニオ）プロピオニル〕ベ
ンゾチアゾロン・沃化物を無色針状晶として得
る。 融点245〜247℃ IR（ヌジヨール）：3060、1690、1670cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.26（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、3.13（9H、ｓ）、3.43−4.22（3H、ｍ）、
7.14（1H、ｄ、Ｊ＝７Hzおよび２Hz）、8.53
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 元素分析値 C14H19IN2O2Sとして、 計算値：Ｃ、41.39；Ｈ、4.71； Ｎ、6.87 実測値：Ｃ、41.46；Ｈ、4.50； Ｎ、6.56 製造例 ４ シアン化カリウム（9.10ｇ）の水（28ml）溶液
を５−〔２−メチル−３−（トリメチルアンモニ
オ）プロピオニル〕ベンゾチアゾロン・沃化物
（26.0ｇ）の水（400ml）溶液に加える。混合物を
1.5時間還流し、冷後濃塩酸（12ml）で酸性にす
る。生成する沈殿を取して酢酸エチルに溶解す
る。この溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去して、明褐色無定形生成
物（13.6ｇ）を得る。生成物（0.5ｇ）をシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物から再
結晶して、５−（３−シアノ−２−メチルプロピ
オニル）ベンゾチアゾロンの分析試料（0.19ｇ）
を微褐色柱状晶として得る。 融点160〜161℃ IR（ヌジヨール）：3250、2250、1670、1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.24（3H、ｄ、Ｊ＝7.5
Hz）、2.77（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、3.68−4.24
（1H、ｍ）、7.23（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.96
（1H、dd、Ｊ＝９Hzおよび２Hz）、8.29（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、1200（1H、ブロードｓ） 製造例 ５ ５−（３−シアノ−２−メチルプロピオニル）
ベンゾチアゾロン（13.0ｇ）の濃塩酸（65ml）溶
液を撹拌下、１時間還流する。混合物を水酸化ナ
トリウム20％水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで
洗浄する。水層を濃塩酸で酸性にし、生成する沈
殿を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
て得る明褐色生成物（12.9ｇ）を、イソプロピル
アルコールとジイソプロピルアルコールとの混合
物から再結晶して、５−（３−カルボキシ−２−
メチルプロピオニル）ベンゾチアゾロンを無色針
状晶として得る。 融点166〜168℃ IR（ヌジヨール）：3325、3090、1690、1670cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.13（3H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.19−3.03（1H、ｍ）、3.60−4.10（2H、
ｍ）、7.24（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.95（1H、dd、
Ｊ＝９Hzおよび２Hz）、8.27（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、12.17（2H、ブロードｓ） 実施例 実施例 １ ５−（３−カルボキシ−２−メチルプロピオニ
ル）ベンゾチアゾロン（11.8ｇ）およびヒドラジ
ン水化物（2.15ml）のエタノール（120ml）溶液
を撹拌下、1.5時間還流する。生成する固体を
取し、エタノールで洗浄して得る淡黄色粉末
（7.10ｇ）をメタノールから再結晶して、５−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−３−ピリダジニル）ベンゾチアゾロンを
微黄色結晶として得る。 融点317〜319℃ IR（ヌジヨール）：3175、3070、1725、1685、
1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.10（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、2.08−2.94（2H、ｍ）、3.16−3.64（1H、
ｍ）、7.15（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.74（1H、dd、
Ｊ＝９Hzおよび２Hz）、7.98（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、10.91（1H、ｓ） 元素分析 C12H11N3O2Sとして、 計算値：Ｃ、55.16；Ｈ、4.24； Ｎ、16.08；Ｓ、12.27 実測値：Ｃ、54.98；Ｈ、4.24； Ｎ、16.04；Ｓ、12.52 実施例 ２ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 (1) ３−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ
−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダ
ジニル）ベンゾチアゾロン。 融点210〜212℃ IR（ヌジヨール）：3180、3060、1690、1680cm
-1 (2) ３−エトキシカルボニルメチル−５−（４−
メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−３−ピリダジニル）ベンゾチアゾロ
ン。 融点194〜196℃ IR（ヌジヨール）：3175、3050、1750、1670cm
-1 (3) ３−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチ
ル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒド
ロ−３−ピリダジニル）ベンゾチアゾロン。 融点157〜159℃ IR（ヌジヨール）：3180、3060、1690、1665cm
-1 (4) ３−｛〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルメチル｝−５−（４
−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テト
ラヒドロ−３−ピリダジニル）ベンゾチアゾロ
ン。 融点231〜233℃ IR（ヌジヨール）：3220、3080、1670、1650cm
-1 (5) ３−イソプロピル−５−（４−メチル−６−
オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）ベンゾチアゾロン。 融点201〜203℃ IR（ヌジヨール）：3220、3080、1690cm-1 実施例 ３ 沃化メチル（0.14ml）を、５−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）ベンゾチアゾロン（0.60ｇ）お
よび炭酸カリウム（0.32ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（25ml）中懸濁液に加え、混合物を
室温で30分間撹拌する。溶媒を減圧下に留去後、
水（50ml）を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得る微黄色粉末
（0.58ｇ）をテトラヒドロフランから再結晶して、
３−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル）
ベンゾチアゾロン（0.45ｇ）を無色柱状晶として
得る。 融点210〜212℃ IR（ヌジヨール）：3180、3060、1690、1680cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.09（3H、ｄ）、2.07−
2.92（3H、ｍ）、3.40（3H、ｓ）、7.25（1H、ｄ、
Ｊ＝９Hzおよび２Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、10.87（1H、ｓ） 元素分析 C13H13N3O2Sとして、 計算値：Ｃ、56.71；Ｈ、4.76； Ｎ、15.26 実測値：Ｃ、56.07；Ｈ、4.89； Ｎ、15.67 実施例 ４ 実施例３と同様にして、５−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）ベンゾチアゾロンをブロモ酢酸エ
チルと反応させて下記化合物を得る。 ３−エトキシカルボニルメチル−５−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒド
ロ−３−ピリダジニル）ベンゾチアゾロン。 融点194〜196℃ IR（ヌジヨール）：3175、3050、1750、1670cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.10（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、1.21（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.08−3.53
（3H、ｍ）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.88
（1H、dd、Ｊ＝９Hzおよび２Hz）、8.10（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、10.93（1H、ｓ） 元素分析 C16H17N3O4S・1/5H2Oとして、 計算値：Ｃ、54.75；Ｈ、5.00； Ｎ、12.00；Ｓ、9.14；H2O、1.03 実測値：Ｃ、55.07；Ｈ、4.77；Ｎ、12.11； Ｓ、9.66；H2O、0.98 実施例 ５ 実施例３と同様にして、５−（４−メチル−６
−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）ベンゾチアゾロンを臭化２−メト
キシエチルと反応させて、下記化合物を得る。 ３−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル
−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
３−ピリダジニル）ベンゾチアゾロン。 融点157〜159℃ IR（ヌジヨール）：3180、3060、1690、1665cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.12（3H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.10−3.58（3H、ｍ）、3.22（3H、ｓ）、
3.63（2H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、4.15（2H、ｔ、Ｊ＝
５Hz）、7.38（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.77（1H、
dd、Ｊ＝９Hzおよび２Hz）、8.03（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、10.90（1H、ｓ） 元素分析 C15H17N3O3Sとして、 計算値：Ｃ、56.41；Ｈ、5.36； Ｎ、13.16 実測値：Ｃ、56.08；Ｈ、5.34； Ｎ、13.05 実施例 ６ 実施例３と同様にして、下記化合物を得る。 (1) ３−｛４〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル〕カルボニルメチル｝−５−
（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−３−ピリダジニル）ベンゾチア
ゾロン。 融点231〜233℃ IR（ヌジヨール）：3220、3080、1670、1650cm
-1 (2) ３−イソプロピル−５−（４−メチル−６−
オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−
ピリダジニル）ベンゾチアゾロン。 融点201〜203℃ IR（ヌジヨール）：3220、3080、1690cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.12（3H、ｄ、Ｊ＝
7.5Hz）、1.55（6H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、2.08−
3.55（3H、ｍ）、4.82（1H、septet、Ｊ＝7.5
Hz）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.82（1H、
dd、Ｊ＝２Hz、８Hz）、8.07（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz）および11.00（Ｈ、ｓ） 元素分析 C15H17N3O3Sとして、 計算値：Ｃ、59.38；Ｈ、5.65； Ｎ、13.85 実測値：Ｃ、59.71；Ｈ、5.66； Ｎ、13.65 実施例 ７ ３−エトキシカルボニルメチル−５−（４−メ
チル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒド
ロ−３−ピリダジニル）ベンゾチアゾロン（2.50
ｇ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン（2.81ｇ）の混合物を100℃に５時間加熱す
る。反応混合物をシリカゲルを使用するクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール混
合物（９：１）で溶出して得る微黄色生成物
（3.00ｇ）をエタノールから再結晶して、３−
｛〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル〕カルボニルメチル｝−５−（４−メチル−
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジニル）ベンゾチアゾロン（2.10ｇ）を
微黄色結晶として得る。 融点231〜233℃ IR（ヌジヨール）：3220、3080、1670、1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.09（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、2.10−3.60（15H、ｍ）、4.42（1H、ｔ、Ｊ
＝５Hz）、4.92（2H、ｓ）、7.23（1H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）、7.77（1H、dd、Ｊ＝９Hzおよび２Hz）
8.07（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、10.93（1H、ｓ） 元素分析 C20H25N5O4S・1/10H2Oとして、 計算値：Ｃ、55.43；Ｈ、5.86； Ｎ、16.16；Ｓ、7.40；H2O、0.42 実測値：Ｃ、55.59；Ｈ、5.85； Ｎ、16.07S、7.85；H2O、0.32

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、R1は低級アルキル基、 R2は水素、または適当な置換基を有していて
    もよい低級アルキル基をそれぞれ意味する） で示されるベンゾチアゾロン誘導体およびその
    塩。
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