JPS6344576A - 新規ピリダジノン誘導体、それらの製造方法並びに医薬としてのそれらの利用法 - Google Patents

新規ピリダジノン誘導体、それらの製造方法並びに医薬としてのそれらの利用法

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JPS6344576A
JPS6344576A JP62197269A JP19726987A JPS6344576A JP S6344576 A JPS6344576 A JP S6344576A JP 62197269 A JP62197269 A JP 62197269A JP 19726987 A JP19726987 A JP 19726987A JP S6344576 A JPS6344576 A JP S6344576A
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chr
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het
amino
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アルフレッド　メルテンス
ヴォルフガング　フォン　デア　ザール
ベルント　ミュラー−ベックマン
ギズベルト　スポナー
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Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ 式中、Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有する１環又
は２環式異項環を意味し、 Ｂ−Ｃは−ＣＨＲＩ　−ＣＨ２＋、　−ＣＲＩ　＝ＣＨ
−、−ＣＨＲＩ　−０−、−０−ＣＨＲＩ　＋、−ＣＨ
ＲＩ−ＮＨ−。
又は−ＮＨ−ＣＨＲＩ−その際、式中Ｒ１は水素又はア
ルキル基を意味し、また、 Ａはアミノ−、アルキルカルボニルアミノ−、アミノカ
ルボニルアミノ−、アミノチオカルボニルアミノ−、ア
ルキルアミノチオカルボニルアミノ−、アルキルアミノ
カルボニルアミノ−１Ｎ′−シアノ−グアニジノ−又は
Ｎ９−シアノ−Ｎ”−アルキル−グアニジノ基、窒素原
子又は硫黄原子を介して結合した置換フェニル基又は異
項環、又は１−３個の窒素原子を有する１環又は２環式
の置換異項環、その際、環窒素原子は、直接Ｈｅｔに結
合されている、で示される新規なピリダジノン誂導体並
びにそれらの生理的に認容性のある塩それらの製造方法
並びにそれら化合物を含有する医薬に関する。
一般式土工の化合物が不斉炭素原子を有する場合、本発
明の対象は光学的活性のもの及びそれら化合物のラセミ
体混合物でもある。
本発明のこれら化合物は価値ある薬学的性質を有してお
り、殊に心臓の力を高め、また／あるいは血圧を低下さ
せる作用を有し、また／或いは血小板凝集に影響を与え
更にミクロ循環を改善する。
一数式■に於いて　Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を
イアする１環又は２環式異項環を意味し、殊に、その萄
味に於いて６貝異項環、例えばピリジン−、ピラジン−
、ピリミノンー、ピリダジン残基が有利である。優れた
２環体はキノリン−、イソキノリン−、キノフサリン−
、キナゾリン−及びフタラジン残基である。
一般式■に於いて、Ｂ−Ｃが基−ＣＨＲＩ　−ＣＨ２−
１−ＣＲＩ　＝ＣＨ−１−ＣＨＲＩ−０−１−０−ＣＨ
ＲＩ　。
−ＣＨＲＩ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨＲＩをα味する時
は、その意味に於いて、基−ＣＨＲＩ　−ＣＨ２−１−
ＣＲ１＝ＣＨ−１−ＣＨＲＩ　−０−及び−ＣＨＲＩ　
−ＮＨ−１その際これら基の中のＲ１は水素又は１−３
個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味することができ
る、なる基が優れている。
一般式Ｉに於いて、Ａがアミノ−、アルキルカルボニル
アミノ−、アミノカルボニルアミノ−、アミノチオカル
ボニルアミノ−、アルキルアミノチオカルボニルアミノ
−、アルキルアミノカルボニルアミノ−１−Ｎ′−シア
ノ−グアニジノ−１又はＮ’−シアノ−Ｎ”−アルキル
ーグアニノノ基を意味する場合はアミノ−、アルキルカ
ルボニルアミノ−、アルキルアミノカルボニルアミノ−
又はＮ′−ンアノーＮ”−アルキルーグアニノノ基、そ
の際、上記基のアルキル残基は１−５個の炭素原子を含
むことができる、並びにアミノカルボニルアミノ−及び
アミノチオカルボニルアミノ基が問題になる。
一般式１に於いて、Ａが、窒素原子又は硫黄原子を介し
て結合した置換フェニル基又は異項環を依味する場合は
、この意味において、フェニルアミノ−、ピリジルアミ
ノ−、チアゾールアミノ−、テトラゾールアミノ−、フ
ェニルチオ−、ピリジルチオ−、チアゾールチオ−、ト
リアゾール千オー及びテトラゾールチオ残基、その際置
換基としてのフェニル環又はへテロ環は、−個又は多数
のＣＩ−ＣＧアルキル、ＣＩ−（Ｊアルコキシ−、ヒド
ロキシ−、ニトロ−１又はハロゲン残基、殊にふっ素、
塩素、及び臭素残基を担持出来る、ものが優れている。
一般式■に於いて、Ａが１−３個の窒素原子を有する１
個又は２個の環状の置換異項環、その際、環窒素は直接
Ｈｅｔ　　に結合している、を意味するときは、その意
味に於いて、１−３個の窒素原子を有する５員環、１−
３１Ｍの窒素原子を何する６員環及び１−２個の窒素原
子を有する２環式異項環が優れており、その際、上記異
項環は１個又は多数のアルキル−、アルコキシ−、ヒド
ロキン−、アルキルカルボニル−１又はアルキルカルボ
ニルアミノ基で置換されていることが出来、殊に最初に
上げたアルキル基は１−６個の炭素原子を含んでいるこ
とが出来る。
一数式Ｉの、殊に優れた化合物は、しかし式中Ｈｅｔは
ピリジン−、ピラジン−、ピリミジン−、ピリダノンー
又はフタラジン残基を意味し、 Ｂ−Ｃが基−ＣＨＲＩ　−ＣＨ２−１−ＣＲＩ　＝ＣＨ
−１−ＣＨＲＩ　−０−又は−ＣＨＲＩ−ＮＨ−１その
際、Ｌ記基中のＲ１は水素原子又はメチル双であり、ま
た、Ａがアルキルカルボニルアミノ−、アルキルアミノ
カルボニルアミノ−１又はＮ′−シアノ−Ｎ”−アルキ
ル−グアニジノ基、その際、アルキル残基は１−３個の
炭素原子を含む、であるか又はアミノカルボニルアミノ
−又はアミノチオカルボニルアミノ基であるか又は、Ａ
がアミノ−、フェニルアミノ−、ピリジルアミノ−、チ
アゾールアミノ−、テトラゾールアミノ−又はトリアゾ
ールチオ残基、その際、フェニル環又はへテロ環は１個
又は多数のメチル−、メトキシ−、ヒドロキシ−又はク
ロル残基により置換されていることが出来か、またはＡ
が１−３個の窒素原子を有する１環５員環、その際、ピ
ロル−、ピラゾール−、イミダゾール−、イミダシリン
−１及びトリアゾール環が問題になるを意味するか、又
はＡが１−３個の窒素原子を有する１環６員環、その際
、ピペリジン−、ピペラジン−１又はトリアジン残基が
間ｍになる、を意味するか、又はＡが２環へテロ環であ
り、その際、ベンズイミダゾール及び４．　５．　　Ｒ
３，７−チトラヒドロペンズイミダゾール環が殊に優れ
ている、化合物である。上記１環式５員環及び６員環及
び２環式ヘテロ環の置換基止しては、殊に優れた残基と
して、１個又は多数のメチル−、ヒドロキシ−、メチル
カルボニル−又はメチルカルボニルアミノ基が問題にな
る。
一般式Ｉの化合物の製造は、下記何れかの方法で行うこ
とができる。
ａ）一般式Ｉ＋のγ−ケトカルボン酸 Ｉ Ａ″′ＨｅｔＪＳｏ′８Ｉ′Ｈｅｔ ＪＳｏ ′８Ｉ身２ンを用いて、一般式■の化合物、式中Ａ１Ｈ
ｅｔ及びＲ＋は上記の意味を佇し、Ｂ−Ｃは基−ＣＨＲ
Ｉ−ＣＨ２−である、に環化し、そして場合により、そ
うして得みれた式１の化合物を酸化することによって、
一般式１１式中Ａ１ＨｅｊそしてＲ１は上記の意味を有
し、Ｂ−Ｃは基−ＣＲＩ　＝ＣＨ−である、他の化合物
に変換する、 ｂ）一般弐■ 式中Ａ１ＨｅｔそしてＲ＋は上記の、意味を有し、Ｒ２
はメチル又はエチル−の様な低級アルキル残基である、
のヒドラゾンを、一般式１１式中Ａ１［１ｅｔそしてＲ
１は上記の意味を有し、Ｂ−Ｃは基−ＣＨＲＩ−○−で
ある、で示される化合物に環化するか、 Ｃ）一般弐■ （：Ｘ） 式中ＡとＨｅｔは上記の意味を有する、で示されるヒド
ラチドを、一般式Ｖ Ｈａ１″′Ｃ）ｌＲ１−（）つＣＨ（、。
式中Ｒ１は上記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子で
ある、で示される酸か或いはそれら酸の反応性透導体を
用いて、一般式１１式中Ａｓ　ＨｅｔそしてＲ１は上記
の意味ををし、Ｂ−Ｃは−０−ＣＨＲＩ　−基を意味す
る、の化合物に環化するか、 ｄ）一般式■ ＯＲ３（’Ｔｌｒ） 式中Ａ１ＨｅｔそしてＲ１は上記の意味を有し、そして
２つの残基Ｒ３は同−又は異なっており、そして１−４
個の炭素原子を有するるアルキル残基を意味する、のイ
ミノエーテルをヒドラチンを用いて一数式１１式中Ａ％
ＨｅｔそしてＲ１は上記の意味を有し、Ｂ−Ｃは基−Ｎ
Ｈ−ＣＨＲＩ−を意味する、で示される化合物に環化す
るか、ｅ）一般式■ 式中Ａ１ＨｅｔそしてＲ１は上記の意味を宵し、１−４
個のＣ原子を有するアルキル残基を意味する、の化合物
をヒドラチンを用いて一数式１１式中Ａ、　［ｌｅｔそ
してＲ１は上記の意味を有し、Ｂ−ＣはＣＨＲＩ　−Ｎ
Ｈ−基を意味する、の化合物に環化する、ことによって
行うことが出来る。
方法ａｓ　ｄ及びｅに説明された一般式＋１ＪＩ及びＶ
ｌ＋の化合物のヒドラジンとの反応は、殊に溶剤、例え
ば水又はアルコール中で、０６Ｃとその溶剤の沸点の間
の１ｇ度で実施するのがよい。
方法ａに同様説明された４、５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
ピリダジノンの−３（２Ｈ）ピリダジンへの酸化は文献
公知の方法、例えばブロム化／脱臭素水素化、貴金属接
触脱水素により、或いは反応剤としてのＭｎＯ２又はｍ
−ニトロペンゾールスルホン酸を用いる酸化／還元法に
より行われる（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、±Ｌ　　２７３
゜１９７４）。
一般弐■の化合物の方法すに説明された環化は、有利に
は塩基、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムアルコ
ラードの存在下、溶剤、例えば水又はアルコール中で、
０°Ｃと溶剤の沸点の間の温度で実施されるのが良い。
一般式ｆＶの化合物のハロゲンカルボン酸又はそれる酸
の反応性誘導体での方法Ｃに説明した環化は、殊に２工
程で行われ、その際まず、ハロゲンカルボン酸ハロゲニ
ドをヒドラチントと反応させるのがよい。この反応は不
活性溶剤、例えばドルオール、メチレンクロリド又はピ
リジン中で、場合により、塩基例えば炭酸カリウム又は
トリエチルアミンを加えて、Ｏ′Ｃと１００°Ｃとの間
の温度で実施される。こうして得られたジアンルヒドラ
壬ンを第２工程で、塩基例えばナトリウムヒドリノド又
は炭酸アルカリと、溶剤例えばＤＭＦ又はアセトン中で
、４０’Ｃと１５０’Ｃの間の温度で環化する。
上記方法により、一般式１１式中Ａはアミン基である、
の化合物が得られる場合には、それら化合物を次いで一
数式１１式中Ａは最初に挙げた定義ををする、で示され
る別の化合物に変換することが出来る。この変換は、例
えばアシル化又はイソシアナート、イソチオシアナート
又はカルボニルジイミドの附加により行われ、その際一
般式Ｉ　１式中Ａはアルキルカルボニルアミノ−、アミ
ノカルボニルアミノ−、アミノチオカルボニルアミノ−
、アルキルアミノチオカルボニルアミノ−、アルキルア
ミノカルボニルアミノ−Ｎ＋−シアノグアニジノ−又は
Ｎ′−シアノ−Ｎ”−アルキルグアニジノ基を意味する
、で示される化合物が得られる。
更に、一般式１の得られた化合物を、次いで所望により
無機又は有機の酸との生理的に容認性のある酸附加塩に
することができる。酸としては、その場合、例えば塩酸
、ブロム水素酸、硫酸、りん酸、フマール酸、こはく酸
、酒石酸、くえん酸、乳酸、マレイン酸又はメタンスル
ホン酸が問題になる。
既に冒頭に述べた様に、一般式Ｉの新規化合物、そのタ
ウトマー、及び生理的に容認できる酸附加塩は、長い作
用時間中、優れた生理的性質、殊に、血圧降下作用、及
び／又はプラス変力作用を有し、又／或いは血小板の作
用に影響し、ミクロ循環を改善する。
医薬製造のためには、一般式Ｉの物質を自体公知のやり
方で適当な薬学的担体、芳香物質、矯味剤及び着色剤と
混合し、例えばタブレソ）又は糖衣錠に成剤するか、適
当な助剤を加えて水又は油、例えばオリーブ油に堅濁す
るか又は溶解する。
一般式Ｉの本発明による新規物質及びその塩は、液状又
は固形で腸溶性又は腸管外に投与できる。注射媒体とし
ては、殊に注射液に普通の添加剤、例えば安定化剤、溶
解媒体又は緩衝剤を含む水が用いられる。
その様な添加剤は、例えば酒石酸、くえん酸パンファー
、エタノール、複合体形成剤（エチレンジアミンテトラ
酢酸及びそれらの非毒性塩）及び粘度調整のための高分
子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）である
。
固形担体は、例えば澱粉、乳糖、マンニット、メチルセ
ルローズ、タルク、微粉砕珪酸ゲル、高分子脂肪酸（例
えばステアリン酸）ゲラチン、アガールーアガール、り
ん酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、動物性及び
植物性の脂肪及び高分子ポリマー（例えばポリエチレン
グリコール）である。経口投与に適した製剤は、所望に
より矯味剤又は甘味料を含んでいることが出来る。
本発明の化合物は、通常、体重７５Ｋｇ当たり１−５０
ｍｇ／日投与される。−日２−３回０．５−２０ｍｇの
有効物質を含有する１−２錠を投与するのが良い。それ
ら錠剤は遅延性にされていてよく、そうすれば１−５０
ｍｇの有効物質を含有する１−２個の錠剤を１日１回投
与すれば良（なる。この有効物質は１日１−８回の注射
、若くは点滴により投与できる。その際は１日０．５−
２０ｍｇの量で通常充分である。
本発明の意味では、例に記載の化合物以外に、下記の化
合物及びそれらのタウトマーが優れている。
４．５−ジヒドロ−８−Ｃ５−（ＩＨ−ピロール−１−
イル）−２−ビリジルコ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４
．５−ジヒドロ−６−［２−（ＩＨ−ビロール−１−イ
ル）−６−ビリシルコー３　（２Ｈ）−ピリダジノン４
．５−ジヒドロ−３−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）−５−ビリジルコ−８（ＩＨ）　−１，２，４
−トリアジノン ２−　［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−５−
ビリジルコ−５（４Ｈ，６Ｈ）　−１，３，４−オキサ
ジアジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（ＩＨ−ピ
ラゾール−１−イル）−５−ビリミノニルコ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［３−（ＩＨ−ピ
ラゾール−１−イル）−６−ピリダジニル］　−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−８−［２−（２−オキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−ピランニル］−
３（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−［２−（ＩＨ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−３−ピリジル］　−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−［２−（４Ｈ−１，２，４−）
リアゾール−４−イル）−３−ピリジル］　−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（１，２゜
３＋　　’Ｌ　　５，６−へキサヒドロ−２，４，６−
ドリオキソー１．３．５−）リアジン−１−イル）−４
−ビリジルコ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（ＩＨ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル）−５−ピリミジニルコ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−８−［２−（４，５゜
６．７−チトラヒドローＩＨ−ベンズイミダゾール−１
−イル）−５−ピリダジニルコ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン ４．５−ンヒドロー３−［１−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）−４−フタルアジニルコ−８（ＩＨ）　−１
゜２．４−）リアジノン ２−　［１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−４−
フタルアジニルコ−５（４Ｈ，６Ｈ）　−１，３，４−
オキサジアジノン ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−（アセチルアミノ）−５
−ピリジル］　−３（２Ｈ）−ピリダジノン８−　［２
−（アミノカルボニルアミノ）−５−ピリジル］−３（
２Ｈ）−ピリダジノン ５−メチル−６−［２−（メチルアミノカルボニルアミ
ノ）−５−ピリジル］　−３（２Ｈ）−ピリダジノン４
．５−ジヒドロ−８−［２−（メチルアミノチオカルボ
ニルアミノ）−５−ピリジル］　−３（２Ｈ）　−１，
２゜４−ドリアジノン ５−　［２−（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチル−グアニジ
ノ）−５−ピリジル］　−２（３Ｈ，６Ｈ）　−１，３
，４−オキサジアジノン ４．５−ジヒドロ−８−［２−（フェニルアミノ）−６
−ビリシルコー３　（２）１）−ピリダジノン４．５−
ノヒドロー６−　［２−（２−チアゾリルアミノ）−６
−ビリジルコ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒ
ドロ−６−［２−（５−テトラゾリルアミノ）−６−ピ
リシルコー３　（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒド
ロ−６−［：２−　（１，２，４−トリアゾール−５−
イルチオ）−５−ビリジルコ−３（２Ｈ）　−ピリダジ
ノン ６−　［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−５
−ビリジルコ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒ
ドロ−５−メチル−６−［２−（４−アセチルアミノ−
１−ピペラジニル）−５−ピリミジニルコ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（アミノカ
ルボニルアミノ）−５−ビリジルコ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（アミノチ
オカルボニルアミノ）−５−ピリジル］　−３（２Ｈ）
−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（Ｎ−シア
ノ−Ｎ”−メチル−グアニジノ）−５−ピリジル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［：２−　（２−
フェニルアミノ−５−ビリジルコ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（２−チア
ゾリルアミノ）−５−ピリジル］　−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（５−ＩＨ
−テトラゾリルアミノ）−５−ピリジル］　−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（５−ＩＨ
−テトラゾリルチオ）−５−ビリジルコ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（４−アセ
チル−１−ピペラジニル）−５−ピリジル］　−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（４−アセ
チルアミノ−１−ピペリジニル）−５−ビリジルコ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−８−［２−（１−ピラ
ゾリル）−５−ピリジル］　−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン４．５−ジヒドロ−６−メチル−６−［２−（２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）−５−ピリジル］　−３
（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（４Ｈ−１
゜２．４−トリアゾール−４−イル）−５−ビリジルコ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−Ｃ３−［２−（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）−４−ピリジル］　−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−Ｃ２−（ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イル）−６−ピリシルコー３　（２Ｈ
）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イル）−３−ビリジルコ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン ４、　５−ジヒドロ−５−メチル−６−［２−（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）−５−ピペラジニルコ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン ５−　［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−５−
ビリジルコ−２（３８，６Ｈ）　−１，３，４−オキサ
ノアジノン ４．５−ジヒドロ−８−［２−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）−５−ビリジルコ−３（２Ｈ）　−１，２，
４−ドリアジノン 実施例　１ １３０１の純テトラヒドロフラン中１．７３ｇのＮａＨ
（鉱油中５５％分散）に１０．８ｇ　（４０ｍｍｏｌ）
の２−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−５−
ピリジル］　−２（４−モルホリノ）アセトニトリルを
加え、２５°Ｃで、３．　２４ａ＋１　（４０ｍｍｏｌ
）のクロトン酸ニトリルを流加した。２時間後に乾燥す
るまで溜去し、残渣を水に縣濁、塩酸で酸性（ｐＨ３）
とし、２回ジクロルメ８．５）に調整した後、ジクロロ
エタンで抽出し、１有機＾。
層を水で洗い、Ｎａ５ＯＪ上で乾燥、溶剤を溜去する。
こうして、１２．８ｇの２−（４−モルホリノ）−２−
［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−５−ビリジ
ルコ−３−メチル−グルタル酸ニトリルが粗製で得られ
た。
この粗生成物１０．５ｇを５５−１の６Ｎ塩酸と１時間
１００°Ｃに加熱した。仕込物を真空で乾燥するまで蒸
留し、残渣をエタノール２００１と加温し、ろ去した。
３−メチル−４−オキソ−４−［２−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−５−ピリジルコ−酪酸を粗製物とし
て含むこのエタノール性のろ液を１５ｍ１の８５％ヒド
ラチンヒトラード−溶液と混合し、２．５時間１００°
Ｃに加熱した。ン農縮残渣を水と処理し、ろ過、再度水
に縣濁、アンモニアでｐＨ７に調整し、ろ過する。メタ
ノールから再結晶すると４．３ｇ　（５３％）の融点２
１７−１９°Ｃの標記化合物が得られた。
出発原料は次記のようにして得られた。
ａ）１２．２ｇ　（１８０ｍｍｏｌ）イミダゾール、２
４．７５ｇ　　（１８０ｍｍｏｌ）のに２　ＣＯ３，２
０ｇ　（１４４ｍｍｏｌ）の２−クロル−５−チアノー
ピリジンと３５０ｍｌのジメチルスルホキシドを一緒に
し、８時間窒素中で７０’Ｃで撹拌する。次いで高真空
で乾燥するまで蒸留し、残渣を水に懸澗し、２Ｎの塩酸
で酸性とし、沈殿に水を加えて溶解する。ろ液を２回ジ
クロルメタンとよく振り、水層から附加しているジクロ
ロメタンを除き、２ＮのアンモニアでｐＨ８，５に調整
し、ろ過する。融点１６８−７０°Ｃの２３ｇ　　（９
３，４％）の２−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
−５−シアノ−ピリジンが得られた。
ｂ）　１１．５ｇ　　（Ｃ３７，６ｍｍｏｌ）の上記生
成物、１１゜５ｇニッケル／アルミニウム粉末、４１．
４ｍ１ｌＯＯ％蟻酸及び１５．１ｍｌの水を一緒にし、
窒素中２０時間７０″Ｃで加熱する。次いで加熱ろ過し
、９０％の温蟻酸で洗い、ろ液を冷却後、アンモニアで
中和し、ろ過する。
こうして、９−６ｇ　　（８２％）の融点１３３＠Ｃの
２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−５−
アルデヒドが得られる。
Ｃ）上記アルデヒドの９．５ｇ　（５４，８ｍｍｏｌ）
を１０゜４５ｇ　（５４，９ｍ＋５ｏｌ）のＩ）−）ル
オールスルホン酸、６．４２ｇ　（７３，７ｍｍｏｌ）
のモルホリン、そして５７ｍ１のジオキサンと混ぜた。
このものに窒素中で３．６１ｇ　（５５，４ｍｍｏｌ）
のカリウムチアニンドの３．３ｍｌ水溶液を滴下し、つ
いで３．５時間、１１０°Ｃで撹拌した。仕込物を大き
く濃縮し、飽和に２　ＣＯ３−溶液と処理し、少量の水
を加えてから、ジクロルメタンで抽出した。
−緒にした有機層を水で洗い、乾熾しＮ　’ｔＱ縮した
。残渣を活性炭を加え、ジクロルメタン／エーテルから
再結晶した。１１．８ｇ　（７９，５％）の２−　［２
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−５−ビリジルコ
−２−（４−モルホリノ）アセトニトリル、融点１４８
−５０＠Ｃが得られた。
実施例　２ １０５ｍ１の純テトラヒドロフランに、９．５ｇ　（３
５゜３　ｍｉｏ　ｌ　）の２−　Ｃ２−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）−５−ビリジルコ−２−（４−モル
ホリノ）アセトニトリルを懸濁し、７．４ｍｌの３０％
メタノール性苛性カリ溶液を加え、次いで２．５５＋１
　（３８，５關ｏｆ）のアセトニトリルを流加した。３
時間後にＴＨＦを溜去し、残渣を水及びジクロルメタン
と混合し、酢酸で酸性とし、生成物を３回ジクロルメタ
ンで抽出した。有機層を水で２回洗い、乾燥し、濃縮し
た。残渣をジクロルメタンに溶かし、エーテルと混合そ
して結晶をろ過した。こうして１０．３ｇの２−（４−
モルホリノ）−２−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）−５−ピリジルコゲルタル酸ジニトリルが得られ
る。融点１５４−１５６″′Ｃ０上記ンニトリルのＬｏ
ｇ（３１ｍ＋＋＋ｏｌ）を１．５時間６ＮのＨＣＩと煮
沸し、次いで濃縮、残渣をエタノール中で煮沸し、不溶
解物を冷却後ろ去した。ろ液をヒドラチンヒトラードと
アルカリ性反応を呈する迄混合し、３時間還流加熱した
。濃縮した残渣を珪酸ゲル（／８出剤：ンクロルメタン
／メタノール９８：４）で精製する。４．２ｇの融点２
８３−８５°Ｃの標記化合物が得られる。
実施例３ 一ジヒドロー　−メチル−−−−ペ ンズイ々　ゾール−−イル　−−ビ１ジル　−−ピ１　
ジノン 実施例２と同様に、３ｇ　（９，８ｍｍｏｌ）の２−　
［２−ＣＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）−５−
ビリジルコ−２−（４−モルホリノ）アセトニトリルと
クロトン酸ニトリルとを原料として、珪酸ゲル（溶出剤
ニジクロルメタン／メタノール９９：１）で精製して、
２．２ｇの２−（４−モルホリノ）−２−［２−（ＩＨ
−ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ビリジルコ−
３−メチルグルタル酸ジニトリルが名状の残渣として得
られた。そのものから加水分解、ヒドラチン−ヒトラー
ドとの反応、そして珪酸ゲル（溶出剤ニジクロルメタン
／メタノール９５：５）で精製し、エタノールからの再
結晶で融点２０６−０７’　Ｃの０．６ｇの標記化合物
が得られる。
実施例１ａ−ｃにより、次記中間生成物が得られた。
３ａ）融点１９３−９５＠Ｃの２−　（ＩＨ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル）−５−チアノビリジンｂ）融点
１４８−１５０”　Ｃの２−　（ＩＨ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル）−ピリジン−５−アルデヒドＣ）融点
１３Ｂ−４０°Ｃの２−　［２−（ＩＨ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）−５−ビリジルコ−２−（４−モル
ホリノ）アセトニトリル 実施例４ −ジヒドロー　−メチル−一 実施例２と同様に、Ｉｇ　（３，１０（ｍｍｏｌ）の２
−［２−（４，５，Ｃ３，７−チトラヒドローＩＨ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル）−５−ビリジルコ−２−
（４−モルホリノ）アセトニトリルとクロトン酸ニトリ
ルとを原料として、珪酸ゲル（溶出剤ニジクロルメタン
／メタノール９８：２）でｖ４製して、０．６５ｇの２
−（４−モルホリノ）　−２−［：２−　（４，５，６
，７−チトラヒドローＩＨ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−５−ビリジ ジルコ−３−メチルグルタル酸ニトリル（融点１０２−
ハ ０４°Ｃ）が得られた。そのものから加水分解、ヒドラ
チン−ヒトラードと反応、そして珪酸ゲル（溶出剤ニジ
クロルメタン／メタノール９７　：　３）で精製して、
０゜２ｇの標記化合物がエタノールから再結晶して遊点
２３４−３５°Ｃとして得られる。
実施例１ａ−ｃにより、次記中間生成物が得られた。
４ａ）融点１９７−２００°Ｃの２−　（４，５，６，
７−チトラヒドローＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−５−チアノビリジン ｂ）融点８４−８８°Ｃの２−（４，５，８，７−チト
ラヒドローＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）−ピ
リジン−５−アルデヒド Ｃ）融点１４１−４２″Ｃの２−　［２−（４，５，６
゜７−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ピ
リジル］　−２−（４−モルホリノ）アセトニトリル実
施例５ 実施例２で製造された化合物の２ｇ　（８，３ｍｍｏｌ
）を２５０ｍ１のジオキサン中で５０ｇの掲鉄鉱と５時
間煮沸、ろ過、そのろ液を結晶するまで濃縮する。エタ
ノールから再結晶して、融点３００’Ｃの標記化合物１
ｇが得られる。
同様にして、実施例１で製造された化合物から：ａ）融
点２６１−８３”　Ｃの５−メチに−６−［２−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）−５−ピリジル］−３（２
Ｈ）−ピリダジノンがメタノールから。
実施例６ 実施例２と同様にして、２１．７ｇ　（８８，４１１１
１１０１）の２−　［２−（ＩＨ−１，２，４−）リア
ゾール−１−イル）−５−ビリジルコ−２−（４−モル
ホリノ）アセトニトリルとクロトン酸ニトリルとから２
３．１ｇの２−（４−モルホリノ）−２−［２−ＩＨ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ビリジル
コ−３−メチルグルタル酸ジニトリルが粘ちょうな生成
物として得られた。そのものから加水分解、ヒドラチン
−ヒトラードと反応の後、標記化合物の７．４ｇが８５
％のエタノールから融点２５Ｂ−５７°Ｃで得られる。
実施例１ａ−ｃにより、欠配中間生成物が得られた。
６ａ）融点２１０−１２’　Ｃの２−　（ＩＨ−１，２
，４トリアゾール−１−イル）−５−チアノビリジンｂ
）８点１６３−６８’　Ｃ（７）２−　（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−アルデ
ヒドＣ）融点１６７−７１”　Ｃの２−　［２−（ＩＨ
−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）−５−ビリジ
ルコ−２−（４−モルホリノ）アセトニトリル 実施例７ 二旦ユｍ ０、４ｇ　（０，２＋ｓｍｏｌ）の４，５−ジヒドロ−
５−メチル−６−（２−アミノ−５−ピリジル）−３（
２Ｈ）−ピリダジノン、１０ｍ１のジメチルスルホキシ
ド及び０゜２４ｍ１（４關ｏ１）のメチルイソシアナー
トの混合物を１６時間室温で撹拌し、真空でｉＣ縮し、
残渣を水と研磨する。
こうして、０．２５ｇの融点２５７−２５９’　Ｃの標
記化合物が得られる（収：＄４８％、理論値に対し）出
発原料は欠配のようにして製造された。
ａ）　９．５ｇ　（８０ｍｉ＋ｏｌ）の２−アミノ−５
−シア／′−ピリジン（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃ
ｈｅＩｌ、　Ｉｆ、　３９７　（１９７４）を例１ｂ同
様に還元する。６．７ｇ　（６９％）の融点１４３−１
４５″′Ｃの６−アミノ−ニコチンアルデヒドが得られ
私 反応することによって、融点１３０−１３２°ＣのＮ。
Ｎ−ジアセチル−６−アミノ−ニコチンアルデヒドが５
５％の収率で得られる。
Ｃ）例１ｃと同様に、上記化合物から融点１１Ｂ−１１
８″′Ｃの２（２−ジアセトアミド−５−ピリジル）−
２−（４−モルホリノ）−アセトニトリルが７１％の収
率で得られる。
ｄ）例１と同様に、上記化合物とクロトン酸及びヒドラ
チンヒトラードからアセチル基を離脱しつつ、融点２１
０−２１１’　Ｃノ４．　５−’）ヒ）’ｏ−５−）ｆ
ルー（３−（２−アミノ−５−ピリジル）−３（２Ｈ）
−ピリダジノンが６９％の収率で得られる。
実施例８ ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−アミノ−５
２時間室温で撹拌し、その沈殿をメタノールから結晶さ
せる。融点２３０−２３２’　Ｃの標記化合物が０．２
ｇ（収率２７％）が分離される。
実施例９ １、０ｇ　（５ｍＩｌｏｌ）の４．５−ジヒドロ−５−
メチル−６−（２−アミノ−５−ピリジル）−３（２Ｈ
）−ビリジノン、０．６６ｇ　（５＋ｍｏｌ）の２．５
−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−及び１５１の酢酸
の混合物を３０分還流加熱する。濃縮し、残渣をジクロ
ルメタンに抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、濃
縮し、珪酸ゲル（溶出剤ニトリクロルエタン／メタノー
ル９９　：　１）でクロマトグラフにかける。標記化合
物の０．５ｇ　（３９％理論値に対し）が融点１９２−
１９３°Ｃ（エーテルから）として得られる。
実施例１０ −ジヒドロ−−メチル−−−フ　ニル 実施例１と同様にしてｓ　　１．８５ｇ　（５，６ｍｍ
ｏｌ）の２−　［２−（フェニルアミノ）−５−ビリジ
ルコ−２−（４−モルホリノ）アセトニトリルとクロト
ン酸ニトリルとから、珪酸ゲル（溶出剤ニジクロルメタ
ン／メタノール９９：１）で精製して、１．８ｇの２−
（４−モルホリノ）−２−［２−（フェニルアミノ））
−５−ビリジルコ−３−メチルグルタル酸ジニトリルン
が泡状残渣として得られる。そこから加水分解し、ヒド
ラチン−ヒトラードと反応し、珪酸ゲル（溶出剤ニジク
ロルメタン／メタノール９７：３）で’ｆｆＩ製後、０
．６ｇの標記化合物がエタノールから融点２０２−２０
４”　Ｃで得られる。
実施例！ａ−ｃにより、欠配中間生成物が得られた。
１０ａ）融点ｔｓｏ−ｔｓｔ＠ｃの２−フェニルアミノ
−５−シアノピリジン １０ｂ）！４点１４　Ｂ＠Ｃ−１５０＠Ｃ（７）２−７
　エ＝ルアミノピリジンー５−アルデヒド １０ｃ）融点１８０−１６１°Ｃの２−（２−フェニル
アミノ−５−ピリジル）−２−（４−モルホリノ）−ア
セトニトリル 例１１ 例１０と同様にして欠配化合物が得られた。
１）４．５−ジヒドロ−６−［２−（４−ピリジルアミ
ノ）−５−ピリジル］　−３（２Ｈ）−ピリダジノン収
率　６２％ ８点　２８７−８９’　ＣＣメ９／−ルよ１））２）４
．５−ジヒドロ−５−メチル−［２−（４−ピリジルア
ミノ）−５−ビリジルコ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率　５５％ 融点　２２１−２３°Ｃ（メタノールより）３）４．５
−ジヒドロ−６−（：２−　（２−チアゾリルアミノ）
−５−ピリジル］　−３−（２Ｈ）−ピリダジノン 収率　４８％ 融点　２７５−７７’　Ｃ（エターノルより）本発明の
化合物の薬理効果は、欠配実験によって明らかにするこ
とが出来た。
体重的３５０−約４５０ｇの間の雄のスプラグニーダウ
レイ−ラットにバルビタール製剤を腹腔内注射して麻酔
させ、実験のために次の様に道具建てをした。
右頚動脈を経由して、左心室に圧力測定カテーテル（ミ
ラーミクロチップ／直径０．５ｍｍ）を挿入した。この
計測器を介して左心室内の圧力を継続的に記録した。
試験物質を注射するためにポリプロピレンカテーテルを
頚静脈に連結した。
別のポリプロピレンカテーテルを大腿動脈を経由し、動
脈血圧を直接測定するために腹大動脈に挿入し、皮下の
穿刺電極を経てＥＫＧを導出した。動物の準備中及びそ
の後の実験期間中、ラットは電気的に加熱した保温手術
机に固定した。
試料の投与は、常に静脈注射により行われ、注射容量は
、１回の注射当たり１ｍｌ／Ｋｇ体重であった。それぞ
れ１０分の間隔で０．０１から３０ｍｇに増加する用量
を静脈注射した。この様にして試験試料についての登録
パラメーターについての用量効力カーブが作成された。
それら測定データーに基づいて（出来る限り）退行範囲
を介して、プラスの変力（イノトロープ）作用（ｄｐ／
ｄｔ）ＧＯについての同等活力用Ｎ　（Ｘｑｕｌｐｏｔ
ｅｎｚｄｏｓｅ）を計算した。その外、試料の効力の大
きさについての基準としてそれぞれ達成された最大効力
（（ｄｐ／ｄ　ｔ）　ＧＯに対し）及び関連する用量を
調べた。次表は上記同等用量（ＤＥｌ、５　：心臓の収
縮力を１．５ｍＨｇ／秒だけ上昇させる様な用量（ｍｇ
／Ｋｇ）　）及び最大効力の大きさくＷ■ａＸ　＝それ
ぞれの最初の値に対しての収縮力−ｄ　ｐ／ｄｔＧＯの
最大の増力率）が含まれている。その外、それに関連す
る注射試料用量も記載されている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｈｅｔは、１個又は２個の窒素原子を有する１環
    又は２環式異項環を意味し、 Ｂ−Ｃは、−ＣＨＲ＿１−ＣＨ＿２−、−ＣＲ＿１＝Ｃ
    Ｈ−、−ＣＨＲ＿１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ＿１−、−Ｃ
    ＨＲ＿１−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨＲ＿１−、その際、
    式中Ｒ＿１は水素又はアルキル基を意味し、また、 Ａは、アミノ−、アルキルカルボニルアミノ−、アミノ
    カルボニルアミノ−、アミノチオカルボニルアミノ−、
    アルキルアミノチオカルボニルアミノ−、アルキルアミ
    ノカルボニルアミノ−、Ｎ’−シアノ−グアニジノ−又
    はＮ’−シアノ−Ｎ”−アルキル−グアニジノ基、窒素
    原子又は硫黄原子を介して結合した置換フェニル基又は
    異項環又は１−３個の窒素原子を有する１環又は２環式
    の置換異項環、その際、環窒素原子は、直接Ｈｅｔに結
    合されている、で示されるピリダジノン誘導体並びにそ
    れらの生理的に認容性のある塩 ２）Ｈｅｔは、ピリジン−、ピラチン−、ピリミジン−
    、ピリダジン−又はフタラジン環を意味し、 Ｂ−Ｃは、基−ＣＨＲ＿１−ＣＨ＿２−、−ＣＲ＿１＝
    ＣＨ−、−ＣＨＲ＿１−Ｏ−又は−ＣＨＲ＿１−ＮＨ−
    であり、その際、Ｒ＿１は水素又はメチル基であり、そ
    して、Ａは、アルキルカルボニルアミノ−、アミノカル
    ボニルアミノ−、アミノチオカルボニルアミノ−、アル
    キルアミノカルボニルアミノ−、又はＮ’−シアノ−Ｎ
    ”−アルキル−グアニジノ基又はアミノ−、フェニール
    アミノ−、チアゾールアミノ−、テトラゾールアミノ−
    又はトリアゾールチオ残基、その際、フェニル環又はヘ
    テロ環は、１個又は多数のメチル−、メトキシ−、ヒド
    ロキシ−又はクロル残基により置換されていることがで
    きるか、又はピロール−、ピラゾール−、イミダゾール
    −、イミダゾリン−、トリアゾール−、ピペリジン−、
    ピペラジン−、トリアジン−、ベンズイミダゾール−又
    はテトラヒドロベンズイミダゾール残基を意味し、その
    際、ヘテロ環は１個又は多数のメチル−、ヒドロキシ−
    、メチルカルボニル−又はメチルカルボニルアミノ基に
    より置換されていることが出来る、で示される特許請求
    の範囲１による一般式のピリダジノン誘導体並びにそれ
    らの生理的に認容性のある塩 ３）一般式 I 中、 Ｈｅｔはピリジン環を意味し、 Ｂ−Ｃは、基−ＣＨＲ＿１−ＣＨ＿２−又は−ＣＲ＿１
    ＝ＣＨ−、その際、Ｒ＿１は水素又はメチル基であり、
    そして、Ａは、アルキルカルボニルアミノ−、アルキル
    アミノカルボニルアミノ−、フェニルアミノ−、ピリジ
    ルアミノ−、チアゾールアミノ−、ピロール−、イミダ
    ゾール−、トリアゾール、ベンズイミダゾール−又はテ
    トラヒドロベンズイミダゾール残基を意味する、の特許
    請求の範囲１による一般式 I のピリダジン誘導体、並
    びにそれらの生理的に認容性のある塩 ４）ａ）基Ｂ−Ｃが基−ＣＨＲ＿１＝ＣＨ＿２−又は−
    ＣＲ＿１＝ＣＨ−である場合は、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ａ、Ｈｅｔ及びＲ＿１は上記の意味を有す、で示
    されるγ−ケトカルボン酸をヒドラチンを用いて環化し
    、そしてついで所望により、得られた化合物を、Ｂ−Ｃ
    が基−ＣＲ＿１＝ＣＨ−である化合物に変換するか、 ｂ）基Ｂ−Ｃが基−ＣＨＲ＿１−Ｏ−である場合は、一
    般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ａ、ＨｅｔそしてＲ＿１は上記の意味を有し、Ｒ
    ＿２は低級アルキル残基である、で示されるヒドラゾン
    を環化するか、 ｃ）基Ｂ−Ｃが−Ｏ−ＣＨＲ＿１−基である場合は一般
    式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、ＡそしてＨｅｔは上記の意味を有する、で示され
    るヒドラジドを一般式Ｖ Ｈａｌ−ＣＨＲ＿１−ＣＯＯＨ 式中、Ｒ＿１は上記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原
    子である、で示される酸、或いはそれら酸の反応性誘導
    体を用いて環化するか、又は ｄ）基Ｂ−Ｃが基−ＮＨ−ＣＨＲ＿１−を意味する場合
    は一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ、ＨｅｔそしてＲ＿１は上記の意味を有し、そ
    して２つの残基Ｒ＿３は同一又は異なって低級アルキル
    残基を意味する、で示されるイミノエーテルをヒドラチ
    ンで環化するか、 ｅ）基Ｂ−Ｃが−ＣＨＲ＿１−ＮＨ−基を意味する場合
    は式VII Ａ−Ｈｅｔ−ＣＯＣＨＲ＿１ＮＨＣＯＯＲ＿４式中、Ａ
    、ＨｅｔそしてＲ＿１は上記の意味を有し、Ｒ４は低級
    アルキル残基を意味する、で示される化合物をヒドラチ
    ンを用いて環化し、続いて得られた一般式 I の化合物
    を、普通の方法で、他の一般式 I の化合物に変え、ま
    た、所望によっては一般式 I のその化合物を生理的に
    認容性のある塩に変えることを特徴とする一般式 I ▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有する１環又
    は２環式異項環を意味し、 Ｂ−Ｃは−ＣＨＲ＿１−ＣＨ＿２−、−ＣＲ＿１＝ＣＨ
    −、−ＣＨＲ＿１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ＿１、−ＣＨＲ
    ＿１−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨＲ＿１−、その際、Ｒ＿
    １は水素又はアルキル基を意味し、また、 Ａはアミノ−、アルキルカルボニルアミノ−、アミノカ
    ルボニルアミノ−、アミノチオカルボニルアミノ−、ア
    ルキルアミノチオカルボニルアミノ−、アルキルアミノ
    カルボニルアミノ−、Ｎ’−シアノ−グアニジノ−又は
    Ｎ’−シアノ−Ｎ”−アルキル−グアニジノ基、窒素原
    子又は硫黄原子を介して結合した置換フェニル基又は異
    項環又は１−３個の窒素原子を有する１環−又は２環式
    の置換異項環、その際、環窒素原子は、直接Ｈｅｔに結
    合されている、で示される一般式 I のピリダゾジノン
    誘導体並びにそれらの生理的に認容性のある塩の製造方
    法 ５）Ｈｅｔがピリジン−、ピラジン−、ピリミジン−、
    ピリダジン−又はフタラジン環を意味し、 Ｂ−Ｃは、基−ＣＨＲ＿１−ＣＨ＿２−、−ＣＲ＿１＝
    ＣＨ−、−ＣＨＲ＿１−Ｏ−又は−ＣＨＲ＿１−ＮＨ−
    であり、その際、Ｒ＿１は水素又はメチル基であり、そ
    して、Ａは、アルキルカルボニルアミノ−、アミノカル
    ボニルアミノ−、アミノチオカルボニルアミノ−、アル
    キルアミノカルボニルアミノ−、又はＮ’−シアノ−Ｎ
    ”−アルキル−グアニジノ基を又はアミノ−、フェニル
    アミノ−、ピリジルアミノ−、チアゾールアミノ−、テ
    トラゾールアミノ−又はチアゾールチオ残基、その際、
    そのフェニール環又はヘテロ環は１個又は多数のメチル
    −、メトキシ−、ヒドロキシ−又はクロル残基置換され
    ていることができるか、又はピロール、ピラゾール、イ
    ミダゾール−、イミダゾリン−、トリアゾール−、ピペ
    リジン−、ピペラジン−、トリアジン−、ベンズイミダ
    ゾール−又はテトラヒドロベンズイミダゾール残基を意
    味し、その際ヘテロ環は１個又は多数のメチル−、ヒド
    ロキシ−、メチルカルボニル−又はメチルカルボニルア
    ミノ基により置換されていることが出来る、で示される
    一般式 I のピリダジノン誘導体誘導体並びにそれらの
    生理的に認容性のある塩の特許請求の範囲４による製造
    方法 ６）Ｈｅｔはピリジン環を意味し、 Ｂ−Ｃは、基−ＣＨＲ＿１−ＣＨ＿２−、又は−ＣＲ＿
    １＝ＣＨ−、その際、Ｒ＿１は水素又はメチル基を意味
    し、そして、 Ａは、アルキルカルボニルアミノ−、アルキルアミノカ
    ルボニルアミノ−、フェニルアミノ−、ピリジルアミノ
    −、チアゾールアミノ−、ピロール−、イミダゾール−
    、チアゾール−、ベンズイミダゾール−又はテトラヒド
    ロベンズイミダゾール残基を意味する、で示される一般
    式 I のピリダジン誘導体並びにそれらの生理的に認容
    性のある塩の特許請求の範囲４又は５による製造法 ７）場合により、通常の担体及び／又は助剤の他に、特
    許請求の範囲１、２又は３による少なくとも一つの化合
    物を含有する医薬 ８）医薬を製造する為の特許請求の範囲１、２、又は３
    の化合物 ９）心臓疾患及び循環器疾患を治療する為の医薬を製造
    するための特許請求の範囲１、２又は３の化合物の利用
    法
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