JPH0474133A - 経皮吸収用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業の利用分野］ 本発明は経度吸収用組成物に関し、さらに詳細には、カ
ルシトニン類を有効成分として含有させてなる経度吸収
用組成物に関する。

［従来の技術、発明が解決しようとする課題］カルシト
ニン類とは、後鯰体や哺乳類の甲状腺のＣ細胞（ｃａｌ
ｃｉｔｏｎｉｎ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｃｅｌｌｌか
ら分泌され血清カルシウム低下作用を有するポリペプチ
ドホルモンであり、その構造はピー　エイチ。

ヒルシュｆＰ、Ｈ，Ｈｉｒｓｈｌ　によって決定されて
いる＋１９６３１物質である。

カルシトニン類は、血清カルシウム低下作用を有するこ
とから、骨粗髭症、高カルシウム血症、および骨ベーチ
ェット病などの治療に用いられている。

ところで、ポリペプチドは、一般に消化管内あるいは消
化管壁で酵素により加水分解されるため、経口投与でき
ないが、カルシトニン類もその例外ではない６ その他の投与法として、注射による投与、粘膜経由によ
る方法および経度投与などが一般的である。

すなわち、たとえば、注射による投与は、充分な薬効を
奏するためには頻繁な注射−特に筋肉注射または静脈注
射−が必要である。しかしながら、注射による投与は、
患者に苦痛および恐怖心を与え治療上、支障となること
が多い。

また、粘膜経由による方法として、経鼻投与（特開昭６
３−２４３（１３３号公報）、直腸投与（Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍＰｈａｒｓａｃｏｌ、　、　３７．７５９−７６０　
（１９８５）　）およびラットに対する歯肉投与（薬剤
学４９．１６６−１７３　（１９８７）　１などが知ら
れている。しかしながら、これらの粘膜経由による方法
では、投与部位が刺激に対して敏感であったり、また、
操作が繁雑であり、しかも、持続性などについて解決す
べき問題点が多く、現在まで、実用化に到っているもの
は殆どない。

方、経度投与は、注射などと異って患者に苦痛を与えた
り、恐怖心をもたせたりすることはなく、また、粘膜経
由による投与とは異って、投与部位が刺激に対して比較
的敏感ではなく、操作が繁雑ではないなどの利点がある
が１反面、皮膚の角質層などに起因して薬剤が皮膚から
吸収されにくいとの欠点がある。

経度投与については、たとえば、特開昭６３−２１８６
３１号公報において、アルキル−α−またはβ−チオ−
グルコピラノシドを用いる経度吸収剤を開示しているが
、カルシトニン類のように分子量の大きいポリペプチド
については必ずしも満足のいく吸収性を示すものでなく
これまた、実用に適しない。

本発明者は、投与が簡便であり、また、患者に受は容れ
られ易く、持続性にすぐれ、しかも、皮膚から吸収され
やすいカルシトニン類含有経度吸収用組成物について鋭
意、研鑵を重ねた結果、本発明に到達した。

［課題を解決するための手段、作用］ 本発明は、吸収促進剤、胆汁酸塩類および蛋白分解酵素
阻害剤からなる群より選ばれた２種以上およびカルシト
ニン類を少くとも含有することを特徴とする経度吸収用
組成物である。

本発明で使用される吸収促進剤としては、たとえば、ア
ルキル−Ｄ−グルコシド類、アルキル−β−Ｄ−チオグ
ルコシド類、アルキル−Ｎ−メチルグルカミド類または
１−アルキルピロリドン類が好ましい。

アルキル−Ｄ−グルコシド類の中、例えば炭素数４〜１
６のアルキル基を有するものが特に好ましい。その代表
例として、 ｎ−ブチル−Ｄ−グルコピラノシド、 ｎ−へブチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−才クチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−才クチル−β−Ｄ
−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド、ｎ−ドデシル−β二Ｄ−グルコビラノシドおよ
び ｎ−ドデシルマルトシド などが挙げられる。

アルキル−Ｎ−β−〇−チオグルコシド類の中、例えば
炭素数４−１６のアルキル基を有するものが特に好まし
い。その代表例として ｎ−へブチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドｎ−オク
チル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドラウリル−β−Ｄ
−チオグルコピラノシドなどが挙げられる。

アルキル−Ｎ−メチルグルカミド類の中、例えば炭素数
６−１６のアルキル基を有するものが好ましい、その代
表例として ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、オクタノイル−
Ｎ−メチルグルカミドおよびノナノイル−Ｎ−メチルグ
ルカミド デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド などが挙げられる。

１−アルキルピロリドン類としては、たとえば、１−メ
チル−２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン
などが挙げられる。

胆汁酸塩としては、無機塩および有機塩のいずれでもよ
いが、無機塩が好ましい。これらの代表例として コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、
リトコール酸、およびウルソデオキシコール酸などの胆
汁酸ならびにグルココール酸およびタウロコール酸など
の抱合胆汁酸などのそれぞれのナトリウム塩およびカリ
ウム塩などが挙げられる。

本発明で使用される蛋白分解酵素阻害剤は、蛋白分解酵
素阻害作用を有し、カルシトニン類に対して不活性であ
り、皮膚に対して悪影響を与えず、かつ、揮発性乃至昇
華性が大きくないものであれば特に制限はないが、例え
ばベスタチン［（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン〕
、ガベキサート［エチル　ｐ−ヒドロキシベンゾエイト
　６−グアニジノヘキサナート〕、ベンズアミジン塩酸
塩、ｐ−アミノベンズアミジン塩酸塩、フッ化フェニル
メチルスルフォニル、１）−トルエンスルフォニル− ロルメチルケトン塩酸塩などの合成系蛋白分解酵素阻害
剤ならびに、α１−プロティナーゼインヒビター．ＣＩ
＋−マイクログロブリン、オポインヒビター、ウシ膵臓
トリプシンインヒビター、ダイズトリブシンインヒビタ
ー、ソラマメインヒビター、プラスミノストレブチンお
よび抗プロテアーゼ抗体などの高分子天然系蛋白分解酵
素阻害剤が挙げられる．安定性の面から合成系蛋白分解
酵素阻害剤が好ましく、特に、ベスタチンおよびガベキ
サートが好適に使用される。

本発明のカルシトニン類としては血清カルシウム低下作
用を有するポリペプチドであればよく、一般に天然型カ
ルシトニン類および合成型カルシトニン類のいずれをも
使用できるが、後者が好ましい。

前者の代表例として、ウナギカルシトニン、ヒトカルシ
トニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニンおよびニ
ワトリカルシトニンなどが挙げられる。

後者としては［Ａｓｕ’−’］カルシトニン類が好まし
く、その代表例として、［Ａｓｕ””］ウナギカルシト
ニン（　ＷＨＯ一般名：エルカトニン）、［Ａｓｕ’−
’］ヒトカルシトニン、［　Ａｓｕし７］サケカルシト
ニン、［Ａｓｕ”］ブタカルシトニンおよび［Ａｓｕ”
］ニワトリカルシトニンなどが挙げられる。

これらのカルシトニン類の中では、［Ａｓｕ””］ウナ
ギカルシトニンが最も好ましい。

これらのカルシトニン類の合成法は、たとえば、英国特
許第１５１６９４７号明細書日本化学会第５０春期年会
１９８５年講演予稿集■第９４７頁などに記載されてい
る。

なお、前記のカルシトニン類のほかの、血清カルシウム
低下作用を有するポリペプチドも本発明のカルシトニン
類に包含される。

さらに、本発明の組成物において、吸収促進剤および蛋
白分解酵素阻害剤の両者をともに含有させるかまたは、
吸収促進剤および胆汁酸塩類の両者をともに含有させる
ことが好ましい。

また本発明の組成物において、所望により適宜防腐剤、
芳香剤、保湿剤、安定剤その他の添加剤を含有させるこ
とができ、かつ、好ましい。

本発明の組成物は、さらに常法の如く医薬用基剤を添加
して軟膏、クリーム製剤、たとえばテープ製剤およびバ
ッチ剤などの貼付剤、ならびに。

たとえば溶液剤、乳剤および懸濁剤などの液剤などの経
度投与用の剤型に調嘔して、使用される。

軟膏およびクリーム製剤の基剤の主成分は、それぞれの
種類によって異るが、一般に、ミツロウ、油脂、白色ワ
セリン、パラフィン、プラスチベース、高級脂肪酸、高
級アルコール、ポリエチレングリコールおよびカルボキ
シビニルポリマなどである。これらは市販品を使用する
ことができる。市販品の代表例としては、ポリエチレン
グリコールでは、マクロゴール４０Ｏ、マクロゴール１
５００、マクロゴール４００口およびマクロゴール６０
００などがあり、カルボキシビニルポリマーではカーポ
ボール９３４．カーボボール９４０およびカーボポール
９４１（いずれも米国グツドリッチ　ケミカルズ社の製
品）、ハイビスフコ−１口３、ハイビスフコ−１０４，
ハイビスワコー１口５およびハイビスワコ−１０６（い
ずれも和光紬薬工業−の製品）などがある。

なお、エチレングリコールおよびプロピレングリコール
のようなグリコール類またはエタノールのような低級ア
ルコールを吸収助剤として使用することもできる。

前記の本発明の組成物とこれらの医薬用基剤および適宜
精製水とを均一に混合して軟膏およびクリーム製剤がそ
れぞれ得られる。

このようにして得られた軟膏およびクリーム製剤などの
経度投与用組成物中のカルシトニン類の使用量としては
、例えば当該組成物中、一般に５〜１００ＯＯＩＵ／ｇ
　　（ＩＵは国際単位の意である。以下同様）、好まし
くは５０〜２０００ＩＵ／ｇである６また、投与量１回
あたり組成物として、０．０５〜Ｉｇが好ましく、投与
回数は１日１〜３回が適当である。

また、本発明の組成物における吸収促進剤の濃度は、カ
ルシトニンの種類および製剤の種類−によって異り、−
概に特定できないが、通常は、たとえば、当該組成物に
おいて０．１−１５１／Ｉｆ％程度、胆汁酸塩類は０．
５〜５１７Ｗ％程度、蛋白分解酵素阻害剤は０．００１
〜０．０１Ｗ／Ｉｆ％程度とされる。

貼付剤には、支持体表面に比較的粘着性に冨んだ薬物含
有層が形成されたテープ製剤およびバッチ剤ならびに支
持体表面に比較的粘着性に乏しい薬物含有層が形成され
たバッグ剤などがある。

テープ製剤およびバッチ剤の薬物含有層に用いられる基
剤としては、アクリル酸、アクリル酸エステルまたはア
クリルアミドを原料とする重合体、天然ゴム、合成イン
ブレンゴム、スチレン−ブタジェンゴム、ポリイソブチ
レン、スチレン−イソブチレン共重合体、ポリビニルエ
ーテルおよびシリコンゴムなどが用いられる。

さらに、ロジン、ロジン誘導体、ポリテルペン樹脂、ク
マロン−インデン樹脂石油系樹脂およびテルペンフェノ
ール樹脂を必要に応じて添加して薬物含有層の粘性を増
大させることもできる。

また、所望により、油状ポリブテン、鉱油、ラノリン、
液状ポリイソプレンおよび液状ボリアクル−ドなどの可
塑剤、充填剤および老化防止剤などを添加することもで
きる。

パップ剤の薬物含有層に用いられる基剤としては、たと
えばアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ
およびトラガントガムなどの天然ポリマー、たとえば、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび
カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、
たとえば、でんぷん分解物、デキストリン、カルボキシ
メチルでんぷんなどのでんぷん誘導体などの天然ポリマ
ーから誘導されるポリマーならびにポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無
水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、カルボキ
シビニルポリマーおよびポリビニルピロリドンなどの合
成ポリマーなどがある。

さらに保湿剤として、グリセリンおよびプロピレンゲリ
コールなどの多価アルコールや精製水が添加される。

また、カオリン、ベントナイト、亜鉛華および二酸化チ
タンのような無機充填剤、粘度調整剤および老化防止剤
などが必要に応じて使用される。

前記の貼付剤の支持体としては、貼付剤の支持体として
通常使用されているものを使用することができるにの支
持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビ
ニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、
ポリオレフィン、ポリ塩化ビニリデンおよびアルミニウ
ムなどがある。これらは、たとえば単層シート（フィル
ムも包含される。以下同様）および積層シートとして用
いられる。また、これらを使用した繊維で作られた織布
および不織布ならびに抄紙もそれぞれ使用することがで
きる。アルミニウムはその箔が使用される。

これらの貼付剤の薬物含有層に用いられる基剤のカルシ
トニン類の濃度は前記と同程度とされる。

また、これらの貼付剤の薬物含有層における吸収促進剤
、胆汁酸塩類および蛋白分解酵素阻害剤のそれぞれの濃
度は、これらの剤型の種類、吸収促進剤、胆汁酸塩類、
および蛋白分解酵素のそれぞれの種類ならびに薬物含有
層に用いられる基剤の組成、種類および使用量によって
適宜変更してもよく、実用上、一般にそれぞれ０．１〜
ｌ　５１／１％程度、０５〜５ｗ／ｗ％程度、および０
．００１〜０．旧Ｉｆ／ＩＩ％程度とされる。

本発明の組成物と前記の薬物含有層に用いられる基剤と
を均一に混合して得られた混合物を、前記の支持体表面
に塗布して薬物含有層を形成させ、さらにこの薬物含有
層の表面に離型ライナーが貼付されて、貼付剤が得られ
る。なお、貼付剤の使用に際しては、離型ライナーは剥
離される。

［実施例］ 本発明を、実施例によってさらに具体的に説明する。な
お、本発明は実施例によって限定されるものではない。

実Ｊ１江↓ カーポボール９３４２゜Ｏｇに精製水２０ｇを加えて膨
潤させ、ついで１０Ｗ／Ｗ％苛性ソータ水溶液で中和１
ｐＨ６，５〜７．０］してカーボポール液を得た。

これに、精製水１０ｇにエルカトニン２５．０＋ｉｇ（
５６０ＯＩＩ／ｍｇ）およびベスタチン５．０ｍｇを溶
解させた水溶液、ｎ−才クチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シド１．５　ｇ、　５１１／Ｉｆ％ゲンタマイシン液２
ｇ、プロピレングリコールＩＯ，Ｏｇを加え、さらに精
製水を添加して全量１００．０　ｇとして、これを混合
して経度投与用軟膏様組成物を得た。

夾胤１ 実施例１のエルカトニンのかわりにブタカルシトニン５
００ｍｇ　ｆ２８０ＩＵ／ｇ）を使用したほかは、実施
例１と同様にして経度投与用軟膏様組成物を得た。

実ＭＮ旦 ベスタチンのかわりにタウロコール酸ナトリウム１．０
　ｇを使用したほかは実施例１と同様にして経度投与軟
膏用組成物を得た。

叉１１引ユ ６５℃に加熱して軟化させたグリセリン７０．０　ｇに
、ハイビスワコ−１０４１，０ｇを加えて激しく撹拌し
たのち、これを冷却して粘性ゲルを得た。

この粘性ゲルに、トリエタノールアミン１．３７ｇ、エ
ルカトニン２５．０ｍｇ、５　Ｗ／ＩＩＩ％ゲンタマイ
シン液２．０　ｇ、　ｎ−才クチル−〇−Ｄ−チオグル
コシド１．５ｇ、タウロコール酸ナトリウム１．Ｏｇお
よびグリセリン２３．１　ｇを添加し、均一に混合して
経度投与用軟膏様組成物を得た。

！五五ｌ タウロコール酸ナトリウムの代りにデオキシコール酸ナ
トリウム１．０　ｇを用いたほかは実施例４と同様に行
って経度投与用軟膏様組成物を得た。

叉ＪｉＪＬ旦 タウロコール酸ナトリウムの代りにベスタチン０．５Ｂ
を用いたほかは実施例４と同様に行って経度投与用軟膏
様組成物を得た。

実Ｊｌｌユ タウロコール酸ナトリウムの代りにガベキサト０．５■
ｇを用いたほかは実施例４と同様に行って経度投与用軟
膏様組成物を得た。

１五±上 ２−エチルへキシルアクリレート４０部（重量部以下同
様）、酢酸ビニル９部、アクリル酸１部、過酸化ベンゾ
イル０．１部および酢酸エチル５０部を、還流冷却器お
よび撹拌機を有する反応器中で窒素ガス雰囲気下で６０
℃で８時間反応させて得られた重合物を精製して精製重
合体を得た。この精製重合体１００部にエルカトコ２２
．５部、ｎ−才クチル−β−Ｄ−グルコピラノシド５０
部、ベスタチン５部を含有した全量１００部からなるプ
ロピレングリコール液の１部を混合し、この混合物を離
型ライナーであるポリエチレン加工紙表面に、厚みが４
０μ−となるように塗布したのち、これを２５℃で乾燥
して、２ｃｍ”当り１２５部ｇのエルカトニンを含有す
る貼付剤の薬物含有層が得られた。

支持体である表面に酸化処理加工が施された多孔性ポリ
エチレンフィルム（孔径０．２層−１孔間距離約１．５
Ｈ）の酸化処理加工された表面に、前記の薬物含有層を
その離型ライナーの反対側の面が接するように貼り合わ
せて貼付剤が得られた。

１五±上 エルカトコ２２．５部、ｎ−才クチル−〇−Ｄ−チオグ
ルコビラノシド５０部、タウロコール酸ナトノウム３０
部を含有した全量１００部からなるグリセノン液の１部
を用いて実施例８と同様にして貼付剤を得た。本島も実
施例８と同様に良好な経度吸収性を示した６ 区駄ヨ 体重２５０〜３００ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒｌ系
雄性ラットを１群５〜７匹として使用した。

実験１日前に、麻酔下ラットの頚静脈にシリコンチュー
ブ（Ｎｏ、１０１　でカニュレーションを行なった。

なお、実験前１６時間と経度適用後２４時間とに絶食さ
せた。また、実験１日前に、腹部（４ｃｍ２１を電気シ
エバーで除毛した。

実験当日に、ラットの除毛された腹部に、実施例１で得
られた経度投与用軟膏様組成物０゜５ｇを前記の腹部に
塗布し、その上をさらにガムテープで被覆した。

経度投与時間は２４時間とした。

経度投与開始後、１時間から４８時間まで、カニュレー
ションチューブから血液を０．１＋ｉｌづつ経時的に採
取し、この血液を直ちに遠心分離に付して血漿０．０５
■ｌを採取し、これを定量分析まで凍結乾燥した。

この血漿０，０５■ｌについて、カルシウムＣ−テスト
フコ−（和光純薬株式会社製）を使用して発色させ、分
光々度肝によって比色定置した。

この試験における血漿カルシウム濃度の経時変化を無処
理（ｃｏｎｔ、ｌのそれと比較して第１図に示した。

なお静脈注射投与試験における血漿カルシウム濃度の経
時変化を無処理（ｃａｎｔ、　ｌのそれと比較して第２
図に示した。

なお静脈注射投与は無処理群（・）、１回あたり４０１
０投与群（○）、１回あたり８０ＩＵ投与群（△）とし
て示した。

［発明の効果Ｊ 本発明の経度吸収用組成物は、投与が簡便であり、患者
に受は入れられ易く、しかも有効成分のカルシトニン類
が皮膚から容易に吸収され、かつ、良好な生体内利用性
および持続性を示すので、長期の投与に適する簡便な製
剤としての期待は極めて大きい。

【図面の簡単な説明】

図面は、ラットの血漿カルシウム濃度の経時変化を示す
グラフであって、第１図および第２図はそれぞれ貼付剤
による投与および静脈注射による投与によるものである
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、吸収促進剤、胆汁酸塩類および蛋白分解酵素阻害剤
   からなる群より選ばれた２種以上およびカルシトニン類
   を少くとも含有することを特徴とする経度吸収用組成物
   。 ２、吸収促進剤が、アルキル−Ｄ−グルコシド類、アル
   キル−β−Ｄチオグルコシド類、アルキル−Ｎ−メチル
   グルカミド類または、 １−アルキルピロリドン類である請求項１記載の組成物
   。 ３、蛋白分解酵素阻害剤が、ベスタチン 〔（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
   フェニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン〕、ガベキサー
   ト〔エチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト６−グアニジノ
   ヘキサナート〕、ベンズアミジン塩酸塩、ｐ−アミノベ
   ンズアミジン塩酸塩、フッ化フェニルメチルスルフォニ
   ル、ｐ−トルエンスルフォニル−Ｌ−リジン、クロルメ
   チルケトン塩酸塩、α＿１−プロティナーゼインヒビタ
   ー、α＿１−マイクログロブリン、オボインヒビター、
   ウシ膵臓トリプシンインヒビター、ダイズトリプシンイ
   ンヒビター、ソラマメインヒビター、プラスミノストレ
   ブチンまたは抗プロテアーゼ抗体である請求項１記載の
   組成物。 ４、カルシトニン類が、天然型カルシトニン類または合
   成型カルシトニン類である請求項１記載の組成物。 ５、合成型カルシトニン類が、［Ａｓｕ＾１＾−＾７］
   カルシトニン類である請求項４記載の組成物。 ６、［Ａｓｕ＾１＾−＾７］カルシトニン類が、［Ａｓ
   ｕ＾１＾−＾７］ウナギカルシトニンである請求項５記
   載の組成物。 ７、吸取促進剤が、経度吸収用組成物において０．１〜
   １５Ｗ／Ｗ％の添加量である請求項１記載の組成物。 ８、胆汁酸塩類が、経度吸収用組成物において０．５〜
   ５Ｗ／Ｗ％の添加量である請求項１記載の組成物。 ９、蛋白分解酵素阻害剤が、経度吸収用組成物において
   ０．００１〜０．０１Ｗ／Ｗ％の添加量である請求項１
   記載の組成物。