JPH0455434B2

JPH0455434B2 -

Info

Publication number: JPH0455434B2
Application number: JP1942885A
Authority: JP
Inventors: Etsuo Hasegawa; Kyoshi Ejima; Yoichi Matsushita; Hidetoshi Tsuchida
Original assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Current assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority date: 1985-02-04
Filing date: 1985-02-04
Publication date: 1992-09-03
Also published as: JPS61178996A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はリン脂質化合物に係り、特には、重
合性の基を有するホスフアチジルコリン型リン脂
質化合物（グリセロホスホコリン化合物）に関す
る。現在、各種材料の表面改質等の手法の一つとし
て、重合性の官能基（ジアセチレン基、ジエン
基、ビニル基等）を有する両親媒性の化合物を用
い、これを材料表面に単層膜又は多層膜として形
成した後、適当な重合方法（例えば、紫外線の照
射）により架橋化させ、安定なフイルムを形成す
る方法が検討されている。例えば、エス・エル・
レーゲン（S.L.Regen）他、マクロモレキユール
ズ（Macromolecules）、16巻、335〜338頁、
1983年等の文献を参照。原料となる両親媒性化合
物としては、その親水性基として、カルボン酸、
第四アンモニウム塩、リン酸または第四アンモニ
ウム塩型リン酸エステル類などが一般に用いられ
ている。また、重合性官能基としては、従来、ジ
イン基、ジエン基、ビニル基（アクリル酸、メタ
クリル酸等）などが用いられている。例えば、エ
ス・エル・レーゲン（S.L.Regen）他によるジヤ
ーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エテイ（Journal of the AmericanChemical
Society）、104，791−795（1982）（以下文献（Ｉ）
という）、エイチ−エイチ・ハブ（Ｈ−Ｈ・Hub）
他によるアンゲバンテ・ヒーミー・インターナシ
ヨナル・エデイシヨン（Angewante Chemie
International Edition）英語版、19，938−940
（1980）（以下文献（）という）およびエイ・ア
キモト（Ａ・Akimoto）他によるアンゲバン
テ・ヒーミー・インターナシヨナル・エデイシヨ
ン（Angewante Chemie International Edition）英語版20，90−91
（1981）（以下文献（）という）を参照。これら文献に記載されている化合物の重合性官
能基（このすなわち、文献（）の化合物ではメ
タクリル基、文献（）の化合物ではジアセチレ
ン基、文献（）の化合物ではブタジエン基）を
重合させるには次のようにする。すなわち、文献
（）に記載の化合物の重合を開始させるには、
適当な重合開始剤（例えば、アゾビスイソブチロ
ニトリル等のアゾ系開始剤、過酸化ベンゾイル等
の有機過酸化物系開始剤、過硫酸カリウム等の開
始剤）を加えるか、あるいは紫外線照射によつて
も重合できるがその場合高いエネルギーを必要と
し、より短波長の光が必要である。文献（）お
よび（）に記載されている化合物は紫外線の照
射によつて比較的容易に重合するとされている。いずれにしろ、光の照射によつて、より容易に
重合し、その重合によつて安定な重合膜を形成す
る重合性リン脂質化合物を開発することがますま
す要求されている。この発明の目的は、光重合性の高いスチレン核
を有し、重合によつて安定な重合膜を形成する新
規な重合性リン脂質化合物を提供することにあ
る。この発明によれば、一般式（ここで、ｎは５ないし11の整数、およびｌは
13ないし21の整数）で示されるホスフアチジルコ
リン型重合性リン脂質が提供される。式(A)で示されるこの発明のリン脂質化合物を製
造するには、まず、一般式（ここで、ｎは上記の通り）で示されるカルボ
ン酸誘導体を適当なカルボン酸活性化試薬（何で
も利用できるが、例えば、１〜５当量モルのシア
ノリン酸ジエステル）の存在下で活性化し、これ
と一般式（ここで、は上記の通り）で示されるグリセ
ロール誘導体とを縮合させて一般式で示される化合物を得る。この縮合反応は、式(B)
の化合物と式(C)の化合物をモル比１：１ないし
３：１の割合で用い、適当な溶媒（例えば、無水
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で０℃な
いし30℃の温度でおこなう。その際、反応促進助
剤として例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
を0.01ないし0.1当量モル程度加えてもよい。反
応時間は、通常、６時間ないし48時間である。次に、式(D)の縮合生成物を、フオン・アール・
ヒルト（Von Ｒ・Hirt）他によつてフアルマシ
ア・アイタ・ヘルベスタ（Pharm.Acta Helv.）、
33，349（1958）に記載されている方法もしくはエ
ヌ・エス・チヤンドラクマール（N.S.
Chandrakumar）他によつてテトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Letters）、23，1043
（1982）に記載されている方法に準じて以下に示
す工程で反応させることによつて目的とする式(A)
のリン脂質化合物が得られる。または、ところで、式(B)で示されるカルボン酸誘導体
は、例えば次のようにして合成できる。すなわ
ち、一般式（ここで、ｎは上記の通り、Ｒはメチル基、エ
チル基等のアルキル基またはベンジル基）で示さ
れるω−アミノ脂肪酸エステル（α，ω−アミノ
酸エステル）を適当な無水溶媒（例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
等）中で、適当な脱ハロゲン化水素用無水塩基
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）１〜
20当量モルの存在下に、１〜３当量モルのｐ−ビ
ニルベンゾイルクロリドと０〜30℃で５〜24時間
反応させることによつて、一般式（ここで、ｎおよびＲは上記の通り）で示され
るベンズアミド誘導体を得る。この化合物を５〜
20当量モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基を含む適当な溶媒（例えば、ジオキサン
−エタノール−水混合物）中、０〜30℃で３時間
〜24時間反応させた後、濃塩酸等の酸を過剰に加
えて酸性化することによつて式(B)で示される化合
物が得られる。また、式(C)で示されるグリセロール誘導体は、
デイー・アーノルド（D.Arnold）他によつてリ
ービツヒ・アンナーレン・デル・ヒーミー
（Lieb.Ann.Chem.）、703，234−239（1967）に記
載されている方法を改良して、水酸化カリウム等
の塩基の存在下で２−フエニル−５−ｍ−ジオキ
サノールとアルキルブロミドもしくはアルキルア
イオダイドとを反応させた後、エタノール中で硫
酸により加水分解することによつて得られる。な
お、式(C)で示されるグリセロール誘導体のうち、
ｌが13、15、17、19または21のものを合成するた
めの原料であるアルキルブロミドは市販品として
安価に入手できるので都合がよい。この発明のホスフアチジルコリン型リン脂質化
合物は、一般的な方法（例えば、エス・エル・レ
ーガン（S.L.Regen）他、マクロモレキユールズ
（Macromolecules）、第16巻、335〜338頁、1983
年参照）に従い、被改質材料（例えばポリマー
等）の表面に単分子状に配列させた後、紫外線照
射などの方法により重合反応を誘起させ、被改質
材料の表面に安定な重合膜を形成できる。なお、
式(A)において、ｎおよびｌの値が大きい方が重合
膜を形成しやすい。この発明のホスフアチジルコリン型リン脂質化
合物は各種材料の表面改質剤として用いることが
できる他、フオトレジスト材料としても利用でき
る。以下、この発明の実施例を記載する。合成例Ａ〜Ｅ（rac−グリセロール−アルキルエ
ーテル−２（式(C)で示される化合物）の合成）エイチ・ヒバート（H.Hibbert）他によつてジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエテイ（J.Amer.Chem.SOc.）、62，1601−
1613（1929）に記載された方法に従つて得た２−
フエニル−５−ｍ−ジオキサノールをデイー・ア
ーノルド（D.Arnold）他によつてジヤステイ
ス・リービツヒ・アンナーレン・デル・ヒーミー
（Jus.Lieb.Ann.Chem.）、709，234−239（1967）
に記載された方法に従つて臭化アルキル（すなわ
ち、臭化ミリスチル、臭化パルミチル、臭化ステ
アリルまたは臭化エイコシル）と反応させて、そ
れぞれ相応する２−アルキルオキシ−１，３−プ
ロパンジオールを合成した。その内のrac−グリセロール−ステアリルエー
テル−２（式(C)において、ｎ＝17の化合物、合成
例Ａ）の分析結果を以下に示す。元素分析値：Ｈ 12.84（12.8）（重量％）Ｃ 73.75（73.3）括弧内の値はC₂₁H₄₄O₃の計算値質量スペクトル：344（M⁺） ¹³Ｃ−NMRスペクトルδ値（ppm）： CDCl₃、テトラメチルシラン（TMS）

【表】その他の化合物の構造についても同様にして確
認した。以下の表１に分析結果をまとめて示す。

【表】表１において元素分析値の括弧内の値は計算値合成例Ｆ（12−（ｐ−ビニルベンズアミド）ラウ
リン酸）の合成塩化カルシウム乾燥管、等圧滴下ロート、およ
び温度計を備えた四つ口フラスコ中に、12−アミ
ノラウリン酸メチルエステル・塩酸塩33.8グラム
（127ミリモル）、乾燥ジクロロメタン0.7リツト
ル、乾燥トリエチルアミン28.3グラム（279ミリ
モル）を加え、氷冷下で攪拌した。これに、ｐ−
ビニルベンゾイルクロリド21.2グラム（127ミリ
モル）を乾燥ジクロロメタン50ミリリツトルに溶
解した溶液をゆつくり滴下した後、室温で一晩攪
拌した。これを、2N塩酸、水、５％炭酸ナトリ
ウムおよび水の順で洗浄した後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下
で蒸発させ、残分をベンゼン／ヘキサンから再結
晶し、12−（ｐ−ビニルベンズアミド）ラウリン
酸メチルエステル41グラム（収率90％）を得た。
融点89〜89.5℃。元素分析値（重量％）Ｃ 73.53（73.50）Ｈ 9.30（ 9.25）Ｎ 3.92（ 3.90）（括弧内の値はC₂₂H₃₃N₁O₃の計算値）質量スペクトルＭ＝359（分子量359.508）赤外吸収（IR）スペクトル（cm^-1）（臭化カリ
ウムペレツト）：3340、2910、2840、1730、1625、
1530 こうして得た12−（ｐ−ビニルベズアミド）ラ
ウリン酸メチルエステル40.5グラムをジオキサン
0.6リツトルおよびエタノール0.6リツトルに溶解
し、2N水酸化ナトリウム0.475リツトルを加え、
室温下、暗所で攪拌した。３時間後、減圧下で溶
媒を留去し、残分に水1.5リツトルを加え、さら
に濃塩酸100ミリリツトルを加えた後、充分に攪
拌した。生じた沈殿をろ集し、充分に水洗した
後、減圧乾燥した。エタノール／ヘキサンから再
結晶して下記構造の12−（ｐ−ビニルベンズアミ
ド）ラウリン酸30.2グラム（収率78％）を得た。融点127.5〜128℃ 元素分析値（重量％）：Ｃ 73.16（73.01）Ｈ 9.23（ 9.04）Ｎ 4.08（ 4.05）括弧内の値はC₂₁H₃₁N₁O₃の計算値質量スペクトル：M⁺＝345（分子量345.481） IRスペクトル（KBrペレツト）： 3330、2910、2840、1700〜1690、1620、1530¹ Ｈ−NMR（CDC₃／CD₃OD）δ（ppm）：1.29
（ｓ，16H，（−CH₂）−₈）、1.4（ｔ，3H，−
OCOCH₂ CH ₂−）、2.29（ｔ，2H，−OCOCH₂
−）3.36（ｔ，2H，−CH ₂NHCO−）、5.92、
5.74、5.40、5.29、（ｑ，2H，＝CH₂）、6.90、
6.78、6.72、6.61（ｑ，1H，−CH＝）、7.73、
7.71、7.50、7.42（ｑ，4H，

【式】）合成例Ｇ〜Ｋ（１−〔12′−（ｑ−ビニルベンズア
ミド）ラウロイル〕−２−Ｏ−アルキル−rac−
グリセロール（式(D)においてｎ＝11で、ｌ＝
13，15，17，19または21である化合物）の合成塩化カルシウム乾燥管を備えたフラスコ中に12
−（ｐ−ビニルベンズアミド）ラウリン酸１グラ
ム（2.9ミリモル）を加え、これにrac−グリセロ
ールステアリルエーテル−２（10グラム、2.9ミリ
モル）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100
ミリリツトルを加えて攪拌した。この溶液に、乾
燥トリエチルアミン0.35グラム（3.5ミリモル）、
続いて、ジエチルリン酸シアニド0.57グラム
（3.5ミリモル）を加え、室温下、暗所で24時間攪
拌した。40℃の浴中で油ポンプを用いて溶媒を留
去し、残分をクロロホルム0.2リツトルに溶解し、
これを2N塩酸、水、５％炭酸ナトリウムおよび
水の順で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した。ろ過後、ろ液を蒸発させ、その残
分をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ベンゼン／ジ
エチルエーテル＝４／１）で精製し、目的部を集
め、これを減圧乾燥して目的とする１−〔12′−
（ｐ−ベンズアミド）ラウロイル〕−２−Ｏ−ステ
アリル−rac−グリセロール0.48グラム（収率25
％）を得た（合成例Ｇ）。融点68.5〜69.5℃ 元素分析値（重量％）：Ｃ 75.23（75.06）Ｈ 10.86（10.95）Ｎ 2.14（ 2.08）括弧内の値はC₄₂H₇₃N₁O₅の計算値質量スペクトル：M⁺＝671（分子量672.043） IRスペクトル（KBrペレツト）：3450、3330、
2910、2840、1730、1625、1530 ¹³Ｃ−NMRスペクトル（CDCl₃，TMS基
準）：

【表】

【表】式(D)においてｎが11であつてｌが13、15、19ま
たは21である化合物も相応する反応体を用いて同
様に合成した。これら化合物の分析結果を表２に
まとめて示す。

【表】表２において元素分析値における括弧内の値は
計算値。実施例１〜５（１−〔12′−（ｐ−ビニルベンズア
ミド）ラウロイル〕−２−Ｏ−アルキル−rac−
グリセロール−３−ホスホコリン（式(A)におい
て、ｎ＝11でｌが13、15、17、19または21の化
合物の合成）塩化カルシウム乾燥管を備えたフラスコ中に１
−〔12′−（ｐ−ビニルベンズアミド）ラウロイル〕
−２−Ｏ−ステアリル−rac−グリセロール0.41
グラム（0.61ミリモル）を仕込み、乾燥ジクロロ
メタン20ミリリツトル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン20ミリグラム、および乾燥トリエチルア
ミン0.12ミリリツトル（0.88ミリモル）を加えて
攪拌した。これに、２−クロロ−２−オキソ−
１，３，２−ジオキサホスホラン0.098グラム
（0.88ミリモル）を加え、室温、暗所で20時間反
応させた。減圧下に溶媒を留去した残分を減圧乾
燥した後、これに乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド20ミリリツトルとトリメチルアミン20ミリリ
ツトルを加え、ステンレス耐圧管中、60℃の油浴
上で５時間加熱した。この反応混合物から、減圧
下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラム（溶
出溶媒：クロロホルム／メタノール／水＝65／
25／４）で精製し、目的部を集め、ベンゼン／メ
タノール（14／１）より凍結乾燥して所望の１−
〔12′−（ｐ−ビニルベンズアミド）ラウロイル〕−
２−Ｏ−ステアリル−rac−グリセロール−３−
ホスホコリン（式(A)においてｎ＝11でｌ＝17）
0.27グラム（収率52％）を得た（実施例１）。こ
の目的化合物の分析結果を以下に記載する。 TLC（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル／水＝65／25／４）：精製卵黄ホスフアチジル
コリン（Sigma社製）と同じRf値を示した。元素分析値（重量％）：N3.23（3.35）括弧内の値はC₄₇H₈₅N₂O₈P₁の計算値。 FAB質量スペクトル：M⁺＋１＝837（分子量
836）紫外吸収スペクトル（メタノール）：λ_nax＝
264nm（ε₂₆₄＝2.06×10⁴ｌ／mol・cm）¹³ Ｃ−NMRスペクトル（CDCl₃，TMS基準）：

【表】

【表】一般式(A)においてｎが11であつてｌが13、15、
19または21である化合物もそれぞれ相応する反応
体を用い同様の方法で合成した。これらいづれの
化合物も上記と同様のTLCにおいて、精製卵黄
ホスフアチジルコリンと同じRf値を示した。ま
た、各化合物のIRスペクトル、紫外吸収スペク
トル、¹³Ｃ−NMRスペクトルは、実施例１の化合
物とほぼ同一の特性吸収帯を有していた。その他
の分析結果を以下の表３に示す。

【表】表３において、元素分析値の括弧内の値は計算
値。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ここで、ｎは５ないし11の整数、およびｌは
13ないし21の整数）で示されるホスフアチジルコ
リン型重合性リン脂質。