JPH068302B2 - 重合性リン脂質化合物 - Google Patents
重合性リン脂質化合物Info
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- JPH068302B2 JPH068302B2 JP4663186A JP4663186A JPH068302B2 JP H068302 B2 JPH068302 B2 JP H068302B2 JP 4663186 A JP4663186 A JP 4663186A JP 4663186 A JP4663186 A JP 4663186A JP H068302 B2 JPH068302 B2 JP H068302B2
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- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03F—PHOTOMECHANICAL PRODUCTION OF TEXTURED OR PATTERNED SURFACES, e.g. FOR PRINTING, FOR PROCESSING OF SEMICONDUCTOR DEVICES; MATERIALS THEREFOR; ORIGINALS THEREFOR; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED THEREFOR
- G03F7/00—Photomechanical, e.g. photolithographic, production of textured or patterned surfaces, e.g. printing surfaces; Materials therefor, e.g. comprising photoresists; Apparatus specially adapted therefor
- G03F7/004—Photosensitive materials
- G03F7/027—Non-macromolecular photopolymerisable compounds having carbon-to-carbon double bonds, e.g. ethylenic compounds
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はリン脂質化合物に係り、特には、重合性の基
を有するホスファチジルコリン型リン脂質化合物（グリ
セロホスホコリン化合物）に関する。
を有するホスファチジルコリン型リン脂質化合物（グリ
セロホスホコリン化合物）に関する。
［従来の技術］ 現在、医薬物質や酵素などを微小なカプセルに封入して
医薬品として提供する試みが種々なされている。このよ
うなマイクロカプセル化の初期の方法は、乳化方法によ
る高分子化合物のカプセル化（特公昭４５−２７５７号
および特公昭５０−１７９５０号）や界面重縮合反応に
よる重合体（ポリアミドなど）の生成を伴なったカプセ
ル化（特公昭５３−７３９５号および特公昭５３−７３
９６号）である。しかしながら、これらの方法では粒径
が大きい（数μｍ〜１０００μｍ）カプセルしか形成で
きないという欠点があり、得られたカプセル例えば医薬
品として使用するには問題があった。
医薬品として提供する試みが種々なされている。このよ
うなマイクロカプセル化の初期の方法は、乳化方法によ
る高分子化合物のカプセル化（特公昭４５−２７５７号
および特公昭５０−１７９５０号）や界面重縮合反応に
よる重合体（ポリアミドなど）の生成を伴なったカプセ
ル化（特公昭５３−７３９５号および特公昭５３−７３
９６号）である。しかしながら、これらの方法では粒径
が大きい（数μｍ〜１０００μｍ）カプセルしか形成で
きないという欠点があり、得られたカプセル例えば医薬
品として使用するには問題があった。
ところで、医薬物質や酵素をマイクロカプセルに封入す
る主な目的は、生体内で不安定な医薬物質や酵素の活性
を長時間保持させ、その効果を長時間持続させることで
ある。このような条件をかなりの程度に満足する技術と
して、生体膜の成分である各種のリン脂質が水中で微小
な球状の集合体（リポソーム、粒径０．０２〜１０μ
ｍ）を形成することを利用して、重合性の基を有する両
親媒性の脂質化合物を合成し、これによって形成される
リポソームをそのままの状態（形状）を保って重合し、
安定なマイクロカプセルを得る技術が、最近、報告され
ている。例えば、エス・エル・レーゲン（Ｓ．Ｌ．Rege
n）他によるジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（Journal of the American Chemical
Soci-ety），１０４，７９１−７９５（１９８２）
（以下文献（Ｉ）という）、エイチ−エイチ・ハブ（Ｈ
−Ｈ．Hub）他によるアンゲバンテ・ヒーミー・インタ
ーナショナル・エディション（Angewandte Chemie Inte
rnational Edition）英語版１９，９３８−９４０（１
９８０）（以下文献（II）という）、およびアキモト他
によるアンゲバンテ・ヒーミー・インターナショナル・
エディション（Angewandte Chemie In-ternational Edi
tion）英語版２０，９０−９１（１９８１）（以下文献
（III）という）がある。
る主な目的は、生体内で不安定な医薬物質や酵素の活性
を長時間保持させ、その効果を長時間持続させることで
ある。このような条件をかなりの程度に満足する技術と
して、生体膜の成分である各種のリン脂質が水中で微小
な球状の集合体（リポソーム、粒径０．０２〜１０μ
ｍ）を形成することを利用して、重合性の基を有する両
親媒性の脂質化合物を合成し、これによって形成される
リポソームをそのままの状態（形状）を保って重合し、
安定なマイクロカプセルを得る技術が、最近、報告され
ている。例えば、エス・エル・レーゲン（Ｓ．Ｌ．Rege
n）他によるジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（Journal of the American Chemical
Soci-ety），１０４，７９１−７９５（１９８２）
（以下文献（Ｉ）という）、エイチ−エイチ・ハブ（Ｈ
−Ｈ．Hub）他によるアンゲバンテ・ヒーミー・インタ
ーナショナル・エディション（Angewandte Chemie Inte
rnational Edition）英語版１９，９３８−９４０（１
９８０）（以下文献（II）という）、およびアキモト他
によるアンゲバンテ・ヒーミー・インターナショナル・
エディション（Angewandte Chemie In-ternational Edi
tion）英語版２０，９０−９１（１９８１）（以下文献
（III）という）がある。
また、これらの重合性の脂質化合物は、同時に各種材料
の表面改質等の手法の一つとして利用されている。すな
わち、重合性の官能基（ジアセチレン基，ジエン基，ビ
ニル基等）を有する両親媒性の脂質化合物を用い、これ
を材料表面に単層膜又は多層膜として形成した後、適当
な重合方法（例えば、紫外線の照射）により架橋化さ
せ、安定なフィルムを形成する方法が検討されている。
例えば、エス．エル・レーゲン（Ｓ．Ｌ．Regen）他、
マクロモレキュールズ（Macromolecules），１６巻，３
３５〜３３８頁，１９８３年（以下文献（IV）という）
等の文献を参照。
の表面改質等の手法の一つとして利用されている。すな
わち、重合性の官能基（ジアセチレン基，ジエン基，ビ
ニル基等）を有する両親媒性の脂質化合物を用い、これ
を材料表面に単層膜又は多層膜として形成した後、適当
な重合方法（例えば、紫外線の照射）により架橋化さ
せ、安定なフィルムを形成する方法が検討されている。
例えば、エス．エル・レーゲン（Ｓ．Ｌ．Regen）他、
マクロモレキュールズ（Macromolecules），１６巻，３
３５〜３３８頁，１９８３年（以下文献（IV）という）
等の文献を参照。
これらの既知化合物では、重合性官能基としては、ジイ
ン基，ジエン基，ビニル基（アクリル酸，メタクリル酸
等）などが用いられるている。これらの化合物から成る
リポソーム（ベシクル）あるいは単層（多層）膜を重合
させ安定なマイクロカプセルあるいは架橋膜を得るに
は、重合開始剤として適当な化合物（例えば、アゾビス
イソブチロニトリル等のアゾ化合物，過酸化ベンゾイル
等の有機過酸化物，過硫酸カリウム等）を用いるか、あ
るいは直接紫外線を照射する方法がある。しかしながら
重合開始剤を添加する方法は、重合性脂質以外の成分
（重合開始剤）を膜内に包埋させる必要があり、その操
作が繁雑なこと、更には膜内分子の規則配列を乱す為生
成する重合膜の安定性を損なう等の欠点があり、重合方
法としては、直接紫外線等を照射する方法が好ましい。
紫外線照射により重合し易い重合性基は、ジイン基及び
ジエン基である。
ン基，ジエン基，ビニル基（アクリル酸，メタクリル酸
等）などが用いられるている。これらの化合物から成る
リポソーム（ベシクル）あるいは単層（多層）膜を重合
させ安定なマイクロカプセルあるいは架橋膜を得るに
は、重合開始剤として適当な化合物（例えば、アゾビス
イソブチロニトリル等のアゾ化合物，過酸化ベンゾイル
等の有機過酸化物，過硫酸カリウム等）を用いるか、あ
るいは直接紫外線を照射する方法がある。しかしながら
重合開始剤を添加する方法は、重合性脂質以外の成分
（重合開始剤）を膜内に包埋させる必要があり、その操
作が繁雑なこと、更には膜内分子の規則配列を乱す為生
成する重合膜の安定性を損なう等の欠点があり、重合方
法としては、直接紫外線等を照射する方法が好ましい。
紫外線照射により重合し易い重合性基は、ジイン基及び
ジエン基である。
［発明が解決しようとする問題点］ いずれにしろ、光の照射によって、より容易に重合し、
その重合によってマイクロカプセルを形成する重合性脂
質化合物を開発することがますます要求されている。
その重合によってマイクロカプセルを形成する重合性脂
質化合物を開発することがますます要求されている。
この発明の目的は、光重合性の高いジエン残基を有し、
重合によってマイクロカプセルあるいは架橋重合膜を形
成する新規な重合性脂質化合物を提供することにある。
重合によってマイクロカプセルあるいは架橋重合膜を形
成する新規な重合性脂質化合物を提供することにある。
［問題点を解決するための手段］ この発明によれば、一般式 ｛ここで、Ｒ1は （ここで、ｎは６〜１４の整数）又は （ここでｍは１０〜２０の整数）、 Ｒ2は （ｎは既述の通り）又は （ここでは１１〜２１の整数）であって、Ｒ1および
Ｒ2のうち少なくとも一方が である｝で示されるリン脂質化合物が提供される。
Ｒ2のうち少なくとも一方が である｝で示されるリン脂質化合物が提供される。
式（Ａ）で示されるこの発明のリン脂質化合物を製造す
るには例えば次の方法で行なう。
るには例えば次の方法で行なう。
まず、一般式 （ここで、ｎは既述の通り）で示される化合物を準備す
る。この化合物は、例えば、ソルビックアルコールを乾
燥有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
テトラヒドロフラン等）中で、水素化ナトリウム（ソル
ビックアルコールの１．０〜１．３倍モル）と０℃〜６
０℃で、１〜５時間反応させた後、一般式 （ここで、Ｘは、臭素又はヨウ素原子、Ｒ3はメチル，
エチル，プロピル，ベンジル等の炭化水素残基）で表わ
されるω−ハロゲン化脂肪酸エステル化合物（ソルビッ
クアルコールの1.0〜１．５倍モル）を同溶媒に溶解し
た溶液を添加後、３０℃〜７０℃にて１〜１０時間反応
させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ処理を行
い、一般式 （ここで、Ｒ4は、Ｒ3又は、 -CH2CH＝CHCH＝CHCH3基を表わす）で表わされる脂肪酸
エステルを得る。
る。この化合物は、例えば、ソルビックアルコールを乾
燥有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
テトラヒドロフラン等）中で、水素化ナトリウム（ソル
ビックアルコールの１．０〜１．３倍モル）と０℃〜６
０℃で、１〜５時間反応させた後、一般式 （ここで、Ｘは、臭素又はヨウ素原子、Ｒ3はメチル，
エチル，プロピル，ベンジル等の炭化水素残基）で表わ
されるω−ハロゲン化脂肪酸エステル化合物（ソルビッ
クアルコールの1.0〜１．５倍モル）を同溶媒に溶解し
た溶液を添加後、３０℃〜７０℃にて１〜１０時間反応
させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ処理を行
い、一般式 （ここで、Ｒ4は、Ｒ3又は、 -CH2CH＝CHCH＝CHCH3基を表わす）で表わされる脂肪酸
エステルを得る。
この化合物（Ｄ）を１〜２０当量モルの水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等の塩基を含む含水溶媒（例えば、
アルコール（メタノール又はエタノール）−水混合物）
中、０〜３０℃で３時間〜２４時間反応させた後、濃塩
酸等の酸を過剰に加えて酸性化することによって式
（Ｂ）で示される化合物が得られる。
ム，水酸化カリウム等の塩基を含む含水溶媒（例えば、
アルコール（メタノール又はエタノール）−水混合物）
中、０〜３０℃で３時間〜２４時間反応させた後、濃塩
酸等の酸を過剰に加えて酸性化することによって式
（Ｂ）で示される化合物が得られる。
一般式（Ａ）で、Ｒ1，Ｒ2がともに である化合物は、例えば、一般式（Ｂ）で示されるカル
ボン酸誘導体を適当なカルボン酸活性化試薬（何でも利
用できるが、例えば１〜３当量モルのジシクロヘキシル
カルボジイミド等）の存在下で活性化して得られる、例
えばカルボン酸無水物と、グリセロ-3-ホスホコリンと
を縮合させることにより合成できる。この縮合反応は、
式（Ｂ）の化合物とグリセロ-3-ホスホコリンをモル比
２：１ないし１０：１の割合で用い、適当な溶媒（例え
ば、無水のクロロホルム，塩化メチレン等）中で０℃な
いし３０℃の温度でおこなう。その際、反応促進助剤と
して例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（以下ＤＭ
ＡＰと称す）をグリセロ-3-ホスホコリンに対し１〜２
当量モル程度加える。反応時間は、通常、６時間ないし
４８時間である。
ボン酸誘導体を適当なカルボン酸活性化試薬（何でも利
用できるが、例えば１〜３当量モルのジシクロヘキシル
カルボジイミド等）の存在下で活性化して得られる、例
えばカルボン酸無水物と、グリセロ-3-ホスホコリンと
を縮合させることにより合成できる。この縮合反応は、
式（Ｂ）の化合物とグリセロ-3-ホスホコリンをモル比
２：１ないし１０：１の割合で用い、適当な溶媒（例え
ば、無水のクロロホルム，塩化メチレン等）中で０℃な
いし３０℃の温度でおこなう。その際、反応促進助剤と
して例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（以下ＤＭ
ＡＰと称す）をグリセロ-3-ホスホコリンに対し１〜２
当量モル程度加える。反応時間は、通常、６時間ないし
４８時間である。
一般式（Ａ）で、Ｒ1が Ｒ2が である化合物は、例えば、次のようにして合成できる。
一般式（Ｂ）で示されるカルボン酸誘導体を適当なカル
ボン酸活性化試薬（何でも利用できるが、例えば１〜３
当量モルのジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在
下で活性化して得られる、例えば、カルボン酸無水物
と、一般式 （ここで、は上記の通り）で示されるグリセロール誘
導体とを縮合させて一般式 （ｎ，は既述の通り）で示される化合物を得る。
一般式（Ｂ）で示されるカルボン酸誘導体を適当なカル
ボン酸活性化試薬（何でも利用できるが、例えば１〜３
当量モルのジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在
下で活性化して得られる、例えば、カルボン酸無水物
と、一般式 （ここで、は上記の通り）で示されるグリセロール誘
導体とを縮合させて一般式 （ｎ，は既述の通り）で示される化合物を得る。
この縮合反応は、適当な無水溶媒（例えば、ジクロロメ
タン，クロロホルム，テトラヒドロフラン等）中で、式
（Ｂ）の化合物と式（Ｅ）の化合物のモル比１：２〜
２：１で０〜３０℃で５〜２４時間反応させることによ
って、合成できる。その際、反応促進助剤として、ＤＭ
ＡＰ０．０１〜０．２当量モルを添加することが好まし
い。
タン，クロロホルム，テトラヒドロフラン等）中で、式
（Ｂ）の化合物と式（Ｅ）の化合物のモル比１：２〜
２：１で０〜３０℃で５〜２４時間反応させることによ
って、合成できる。その際、反応促進助剤として、ＤＭ
ＡＰ０．０１〜０．２当量モルを添加することが好まし
い。
次に、式（Ｆ）の縮合生成物を、フォン・アール・ハー
ト（Von Ｒ．Hirt）他によってファルマセンティカ・
アクタ・ヘルベスタ（Pharm・Acta Helv.），３３，３４
９（１９５８）に記載されている方法もしくはエヌ・エ
ス・チャンドラクマール（Ｎ．Ｓ．Chandrakumar）他に
よってテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）２３，１０４３（１９８２）に記載されている方法
に準じて以下に示す工程で反応させることによって目的
とする式（Ａ）のリン脂質化合物（Ｒ1が 基 およびＲ2が が得られる。
ト（Von Ｒ．Hirt）他によってファルマセンティカ・
アクタ・ヘルベスタ（Pharm・Acta Helv.），３３，３４
９（１９５８）に記載されている方法もしくはエヌ・エ
ス・チャンドラクマール（Ｎ．Ｓ．Chandrakumar）他に
よってテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）２３，１０４３（１９８２）に記載されている方法
に準じて以下に示す工程で反応させることによって目的
とする式（Ａ）のリン脂質化合物（Ｒ1が 基 およびＲ2が が得られる。
または、 一般式（Ａ）で、Ｒ1が およびＲ2が である化合物は、一般式 （ｍは既述の通り）で示される化合物を例えば前述の様
にして得られる化合物（Ｂ）の酸無水物とをＤＭＡＰ存
在下、無水溶媒（例えば、クロロホルム，塩化メチレン
等）中で、０〜３０℃の温度で、１０〜４８時間反応さ
せることにより得られる。ここで用いる化合物（Ｂ）と
化合物（Ｈ）のモル比は１：１〜１０：１であって、反
応促進助剤として、化合物（Ｈ）に対し１〜２倍モルの
ＤＭＡＰを添加することが好ましい。
にして得られる化合物（Ｂ）の酸無水物とをＤＭＡＰ存
在下、無水溶媒（例えば、クロロホルム，塩化メチレン
等）中で、０〜３０℃の温度で、１０〜４８時間反応さ
せることにより得られる。ここで用いる化合物（Ｂ）と
化合物（Ｈ）のモル比は１：１〜１０：１であって、反
応促進助剤として、化合物（Ｈ）に対し１〜２倍モルの
ＤＭＡＰを添加することが好ましい。
この発明のホスファチジルコリン型リン脂質化合物は、
天然リン脂質からリポソームを得るための一般的な方法
（例えば、ディー・パパハジョポーラス（Ｄ．Papahadj
opoulos）他によるビュオシミカ・エ・ビュオフィジカ
・アクタ（Biochi-mica et Biophysica Acta），１３
５，６３９−６５２（１９７６）参照）に準じて、１種
または２種以上を処理することによって水中で粒径０．
０２〜１０μｍのリポソームを形成することができる。
このリポソームの形成に当り、この発明のリン脂質化合
物とともに、リポソーム形成能を有する非重合性のリン
脂質（例えば、卵黄レシチン，ジパルミトイルレシチ
ン，ジミリストイルレシチン，ジステアロイルレシチン
等）および（または）コレステロールを用いてもよい。
なお、式（Ａ）において、ｎ，ｍおよびの値が大きい
方がリポソームを形成しやすい。こうして得られるリポ
ソーム分散水溶液に不活性気体（アルゴン，窒素等）雰
囲気下で紫外線全光または紫外単色光（例えば、２４０
mn，３１０nm）を照射することによって迅速に重合反応
が進行し、安定なマイクロカプセルが生成する。この重
合に際して、重合開始剤等の添加剤等を加える必要はな
い。
天然リン脂質からリポソームを得るための一般的な方法
（例えば、ディー・パパハジョポーラス（Ｄ．Papahadj
opoulos）他によるビュオシミカ・エ・ビュオフィジカ
・アクタ（Biochi-mica et Biophysica Acta），１３
５，６３９−６５２（１９７６）参照）に準じて、１種
または２種以上を処理することによって水中で粒径０．
０２〜１０μｍのリポソームを形成することができる。
このリポソームの形成に当り、この発明のリン脂質化合
物とともに、リポソーム形成能を有する非重合性のリン
脂質（例えば、卵黄レシチン，ジパルミトイルレシチ
ン，ジミリストイルレシチン，ジステアロイルレシチン
等）および（または）コレステロールを用いてもよい。
なお、式（Ａ）において、ｎ，ｍおよびの値が大きい
方がリポソームを形成しやすい。こうして得られるリポ
ソーム分散水溶液に不活性気体（アルゴン，窒素等）雰
囲気下で紫外線全光または紫外単色光（例えば、２４０
mn，３１０nm）を照射することによって迅速に重合反応
が進行し、安定なマイクロカプセルが生成する。この重
合に際して、重合開始剤等の添加剤等を加える必要はな
い。
又、この発明のホスファチジルコリン型リン脂質化合物
は、一般的な方法（例えば、エス・エル・レーゲン
（Ｓ．Ｌ．Regen）他、マクロモレキュールズ（Macromo
lecules），第１６巻，３３５〜３３８頁１９８３年参
照）に従い、被改質材料（例えばプラスチック材料等）
の表面に単分子状に配列させた後、紫外線照射などの方
法により重合反応を誘起させ、被改質材料の表面に安定
な重合膜を形成できる。
は、一般的な方法（例えば、エス・エル・レーゲン
（Ｓ．Ｌ．Regen）他、マクロモレキュールズ（Macromo
lecules），第１６巻，３３５〜３３８頁１９８３年参
照）に従い、被改質材料（例えばプラスチック材料等）
の表面に単分子状に配列させた後、紫外線照射などの方
法により重合反応を誘起させ、被改質材料の表面に安定
な重合膜を形成できる。
この発明のホスファチジルコリン型リン脂質化合物から
得られるマイクロカプセルはその中に医薬物質や酵素等
を封入（医薬物質や酵素等を含有する生理的に許容でき
る水溶液中での重合による）することによって医薬品と
して、あるいは臨床検査等各種検査用試薬として期待で
きる。また、写真用感光剤等や色素等を封入することに
よって、より鮮明な写真や印刷画像を得るための材料と
もなる。またフォトレジスト材料や各種材料の表面改質
剤としても用いることができる。
得られるマイクロカプセルはその中に医薬物質や酵素等
を封入（医薬物質や酵素等を含有する生理的に許容でき
る水溶液中での重合による）することによって医薬品と
して、あるいは臨床検査等各種検査用試薬として期待で
きる。また、写真用感光剤等や色素等を封入することに
よって、より鮮明な写真や印刷画像を得るための材料と
もなる。またフォトレジスト材料や各種材料の表面改質
剤としても用いることができる。
［実施例］ 以下に実施例を記載する。
合成例１． 11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカン酸（一般
式（Ｂ）においてｎ＝10の化合物）の合成 ソルビックアルコール（2,4-ヘキサジエノール）（５０
ｇ，０．５１モル）のＤＭＦ（７００ｍ）溶液に、窒
素雰囲気中０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散固
体）（１２ｇ，０．５０モル）を５分割して加えた。約
１．０時間で全部加え終ったのち、室温まで昇温、さら
に５０℃に加温し４時間反応させた。再度０℃に冷却し
11−ブロモウンデカン酸メチル（１３１．２ｇ，０．４
７モル）を滴下後、６０℃に昇温して６時間反応した。
氷水２を加え、n-ヘキサン（５００ｍ×２回）で抽
出し合わせた有機層を水（５００ｍ×３回）、飽和食
塩水で洗滌したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、黄色オイルを得た。シリカゲルＴＬＣ（溶
媒：ベンゼン）上Ｒｆ値０．２９，０．３８が目的エー
テル化物であることを単離して確認した。
式（Ｂ）においてｎ＝10の化合物）の合成 ソルビックアルコール（2,4-ヘキサジエノール）（５０
ｇ，０．５１モル）のＤＭＦ（７００ｍ）溶液に、窒
素雰囲気中０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散固
体）（１２ｇ，０．５０モル）を５分割して加えた。約
１．０時間で全部加え終ったのち、室温まで昇温、さら
に５０℃に加温し４時間反応させた。再度０℃に冷却し
11−ブロモウンデカン酸メチル（１３１．２ｇ，０．４
７モル）を滴下後、６０℃に昇温して６時間反応した。
氷水２を加え、n-ヘキサン（５００ｍ×２回）で抽
出し合わせた有機層を水（５００ｍ×３回）、飽和食
塩水で洗滌したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、黄色オイルを得た。シリカゲルＴＬＣ（溶
媒：ベンゼン）上Ｒｆ値０．２９，０．３８が目的エー
テル化物であることを単離して確認した。
シリカゲルカラムクロマト（シリカゲル2.25Kg，溶媒n-
ヘキサン：ベンゼン＝１：１〜ベンゼン〜ベンゼン／Ｅ
ｔ2Ｏ＝20／１）により、Ｒｆ＝０．２９と０．３８を
混合物として単離した。淡黄色オイルとして８４．７５
ｇを得た。これ以上精製せず以下の通りエステル加水分
解をした。
ヘキサン：ベンゼン＝１：１〜ベンゼン〜ベンゼン／Ｅ
ｔ2Ｏ＝20／１）により、Ｒｆ＝０．２９と０．３８を
混合物として単離した。淡黄色オイルとして８４．７５
ｇを得た。これ以上精製せず以下の通りエステル加水分
解をした。
粗オイル８４．７５ｇをメタノール０．７に溶かし、
２Ｎ−ＮａＯＨ２８５ｍ（０．５７モル）を加えて室
温で２４時間攪拌した。初め均一であるがしだいに白沈
が生じ攪拌しにくくなる。水１．５を加え溶解し、濃
塩酸でpH３．０に中和し析出する沈殿を集、水洗後乾
燥した。淡黄色結晶７１．２ｇ。石油エーテルより再結
晶化し、無色結晶４８．１６ｇ（０．１７１モル）を収
率３６．３％（２段階の反応）で得た。
２Ｎ−ＮａＯＨ２８５ｍ（０．５７モル）を加えて室
温で２４時間攪拌した。初め均一であるがしだいに白沈
が生じ攪拌しにくくなる。水１．５を加え溶解し、濃
塩酸でpH３．０に中和し析出する沈殿を集、水洗後乾
燥した。淡黄色結晶７１．２ｇ。石油エーテルより再結
晶化し、無色結晶４８．１６ｇ（０．１７１モル）を収
率３６．３％（２段階の反応）で得た。
Ｒｆ値：（シリカゲル，ベンゼン：エーテル＝２：１）
０．４４ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）3300〜2700(broad；ＣＯＯＨ），17
00（ＣＯＯＨ），1100（-o-）cm-1 ＵＶ：λmax２２７nm（ＥｔＯＨ） 元素分析値（重量％）：Ｃ72.07（72.30），Ｈ10.99（1
0.71） 但し括弧内の数値は、Ｃ17Ｈ30Ｏ3の計算値。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ）： ｎ＝６〜１４の類似化合物も同様にして合成した。
０．４４ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）3300〜2700(broad；ＣＯＯＨ），17
00（ＣＯＯＨ），1100（-o-）cm-1 ＵＶ：λmax２２７nm（ＥｔＯＨ） 元素分析値（重量％）：Ｃ72.07（72.30），Ｈ10.99（1
0.71） 但し括弧内の数値は、Ｃ17Ｈ30Ｏ3の計算値。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ）： ｎ＝６〜１４の類似化合物も同様にして合成した。
実施例１． 1,2-ビス｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカ
ノイル｝グリセロ-3-ホスホコリン（一般式（Ａ）で Ｒ1＝Ｒ2の化合物（ｎ＝10）合成 塩化カルシウム 11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカノン酸１．
６ｇ（５．６８ミリモル）とＬ−α−グリセロホスホコ
リン・ＣｄＣ2錯体（シグマ社製）１．０ｇ（２．２
７ミリモル）および4-ジメチルアミノピリジン０．３６
８ｇ（３．０ミリモル）のジクロルメタン（６０ｍ）
溶液にガラスビーズを入れ激しく攪拌しながらＤＣＣ
１．２８ｇ（６．２５ミリモル）を加え、遮光しながら
室温で２日間反応した。不溶部を別しＣＨ2Ｃ2で洗
い液を濃縮し、クロロホルム／メタノール／水＝４／
５／１の混合溶媒２０ｍに溶かし陽陰イオン混合交換
樹脂ＡＧ501-X8（Ｄ）（BioRad社製）（２．５×２０c
m）に通し同組成の溶媒で溶出し、溶出液を濃縮乾燥し
た。これを、シリカゲル１３０ｇを用いＣＨＣ3／Ｍ
ｅＯＨ／水＝６５／２５／４の混合溶媒でカラムクロマ
トグラフイーすることで精製し、シリカゲルＴＬＣ（ク
ロロホルム／メタノール／水＝６５／２５／４）上でＲ
ｆ＝０．２７を単離し、溶媒を減圧下で留去後、ベンゼ
ンより凍結乾燥することで目的化合物０．３８ｇ（１．
０６ミリモル）を収率１９％で得た。
ノイル｝グリセロ-3-ホスホコリン（一般式（Ａ）で Ｒ1＝Ｒ2の化合物（ｎ＝10）合成 塩化カルシウム 11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカノン酸１．
６ｇ（５．６８ミリモル）とＬ−α−グリセロホスホコ
リン・ＣｄＣ2錯体（シグマ社製）１．０ｇ（２．２
７ミリモル）および4-ジメチルアミノピリジン０．３６
８ｇ（３．０ミリモル）のジクロルメタン（６０ｍ）
溶液にガラスビーズを入れ激しく攪拌しながらＤＣＣ
１．２８ｇ（６．２５ミリモル）を加え、遮光しながら
室温で２日間反応した。不溶部を別しＣＨ2Ｃ2で洗
い液を濃縮し、クロロホルム／メタノール／水＝４／
５／１の混合溶媒２０ｍに溶かし陽陰イオン混合交換
樹脂ＡＧ501-X8（Ｄ）（BioRad社製）（２．５×２０c
m）に通し同組成の溶媒で溶出し、溶出液を濃縮乾燥し
た。これを、シリカゲル１３０ｇを用いＣＨＣ3／Ｍ
ｅＯＨ／水＝６５／２５／４の混合溶媒でカラムクロマ
トグラフイーすることで精製し、シリカゲルＴＬＣ（ク
ロロホルム／メタノール／水＝６５／２５／４）上でＲ
ｆ＝０．２７を単離し、溶媒を減圧下で留去後、ベンゼ
ンより凍結乾燥することで目的化合物０．３８ｇ（１．
０６ミリモル）を収率１９％で得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）+７８６， 元素分析値（％）： Ｃ42Ｈ76Ｎ1Ｏ10Ｐ・３Ｈ2Ｏとして Ｃ59.86（60.05）；Ｈ10.10（9.84）；Ｎ1.65(1.67)， （ ）内は計算値を示す。
ＵＶ（エタノール）：λmax２２７nm13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ）： 実施例２． 1-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカノイ
ル｝-2-o-アルキル−グリセロ-3-ホスホコリン（一般式
（Ａ）において、 （Ａ）1-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカ
ノイル｝-2-o-オクタデジル−グリセロールの合成（
＝17の化合物）： 塩化カルシウム乾燥管付フラスコ中で11-（2,4-ヘキサ
ジエニルオキシ）ウンデカン酸０．８ｇ（３ミリモル）
を乾燥塩化メチレン（４０ｍ）に溶解し、氷冷攪拌し
た。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．６２
ｇ（３ミリモル）を加えた後、氷冷を外し室温下で３時
間攪拌した。これを吸引ろ過して得たろ液を、2-オクタ
デシルオキシ-1,3-プロパンジオール２．１ｇ（６ミリ
モル）を乾燥塩化メチレン（１００ｍ）に溶解した溶
液中に添加した。更に、ＤＭＡＰ７３mg（０．６ミリモ
ル）を加えた後、遮光しながら室温で２０時間攪拌し
た。ろ過した不溶物を除去した後、液の溶媒を減圧下
で留去した。残渣をシリカゲルカラム（φ４×４０c
m，溶媒：ベンゼン／ジエチルエーテル＝10／１）にて
精製した後、減圧乾燥し、所望化合物０．９５ｇ（収率
５２％）を得た。融点３２−３３℃。
ル｝-2-o-アルキル−グリセロ-3-ホスホコリン（一般式
（Ａ）において、 （Ａ）1-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカ
ノイル｝-2-o-オクタデジル−グリセロールの合成（
＝17の化合物）： 塩化カルシウム乾燥管付フラスコ中で11-（2,4-ヘキサ
ジエニルオキシ）ウンデカン酸０．８ｇ（３ミリモル）
を乾燥塩化メチレン（４０ｍ）に溶解し、氷冷攪拌し
た。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．６２
ｇ（３ミリモル）を加えた後、氷冷を外し室温下で３時
間攪拌した。これを吸引ろ過して得たろ液を、2-オクタ
デシルオキシ-1,3-プロパンジオール２．１ｇ（６ミリ
モル）を乾燥塩化メチレン（１００ｍ）に溶解した溶
液中に添加した。更に、ＤＭＡＰ７３mg（０．６ミリモ
ル）を加えた後、遮光しながら室温で２０時間攪拌し
た。ろ過した不溶物を除去した後、液の溶媒を減圧下
で留去した。残渣をシリカゲルカラム（φ４×４０c
m，溶媒：ベンゼン／ジエチルエーテル＝10／１）にて
精製した後、減圧乾燥し、所望化合物０．９５ｇ（収率
５２％）を得た。融点３２−３３℃。
ＥＩ質量スペクトル：608（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（cm-1）：3420（νOH），1725（νＣ
＝Ｏ），1635（νＣ＝Ｃ） 元素分析（重量％）：Ｃ12.19（11.92），Ｈ74.68（74.
95） 但し、括弧内の値は、Ｃ38Ｈ72Ｏ5の計算値 ＴＬＣ（シリカゲル，ベンゼン／ジエチルエーテル＝9/
1）： 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ）： ＝１３，１５の化合物も同様にして合成した。
＝Ｏ），1635（νＣ＝Ｃ） 元素分析（重量％）：Ｃ12.19（11.92），Ｈ74.68（74.
95） 但し、括弧内の値は、Ｃ38Ｈ72Ｏ5の計算値 ＴＬＣ（シリカゲル，ベンゼン／ジエチルエーテル＝9/
1）： 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ）： ＝１３，１５の化合物も同様にして合成した。
両化合物 とも、ＩＲペクトル，13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの特性吸
収ピークは、＝17の化合物に一致した。
収ピークは、＝17の化合物に一致した。
（Ｂ）1-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカ
ノイル｝-2-o-オクタデシル−グリセロ-3-ホスホコリン
の合成（＝17の化合物）： 塩化カルシウム乾燥管付フラスコ中で、 1-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカノイ
ル｝-2-o-オクタデシルグリセロール１５．０ｇ（２
４．６ミリモル）を無水ベンゼン０．３に溶解後、乾
燥トリエチルアミン２．７４ｇ（２７．１ミリモル）を
添加し、氷冷攪拌した。これに、2-クロロ-2-オキソ-1,
3,2-ジオキサホスホラン３．８６ｇ（２７．１ミリモ
ル）を乾燥ベンゼン５０ｍに溶解した溶液をゆっくり
滴下した。滴下終了後、ＤＭＡＰ０．１ｇを加えた後、
室温下で２４時間攪拌した。過して不溶物を除去した
液の溶媒を減圧下で留去した残渣を減圧下で乾燥し
た。これを、乾燥ベンゼン／乾燥アセトニトリル（８０
ｍ／１２０ｍ）に溶解した。これを、ステンレス耐
圧管に仕込み、更に、乾燥トリメチルアミン２００ｍ
を加えた後、密封した。６０℃で５時間反応させた後、
減圧下で溶媒を留去した後、一旦減圧乾燥した残渣をシ
リカゲルカラム（溶媒：クロロホルム／メタノール／水
＝６５／２５／４）で精製し、ＴＬＣ（シリカゲル，同
溶媒）で、Ｒｆ値が精製卵黄ホスファチジルコリン（Si
gma社）と同一の分画を集め、溶媒を減圧下で留去後、
残渣を乾燥ベンゼンより凍結乾燥して目的化合物１０．
３ｇ（収率５４％）を得た。
ノイル｝-2-o-オクタデシル−グリセロ-3-ホスホコリン
の合成（＝17の化合物）： 塩化カルシウム乾燥管付フラスコ中で、 1-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）ウンデカノイ
ル｝-2-o-オクタデシルグリセロール１５．０ｇ（２
４．６ミリモル）を無水ベンゼン０．３に溶解後、乾
燥トリエチルアミン２．７４ｇ（２７．１ミリモル）を
添加し、氷冷攪拌した。これに、2-クロロ-2-オキソ-1,
3,2-ジオキサホスホラン３．８６ｇ（２７．１ミリモ
ル）を乾燥ベンゼン５０ｍに溶解した溶液をゆっくり
滴下した。滴下終了後、ＤＭＡＰ０．１ｇを加えた後、
室温下で２４時間攪拌した。過して不溶物を除去した
液の溶媒を減圧下で留去した残渣を減圧下で乾燥し
た。これを、乾燥ベンゼン／乾燥アセトニトリル（８０
ｍ／１２０ｍ）に溶解した。これを、ステンレス耐
圧管に仕込み、更に、乾燥トリメチルアミン２００ｍ
を加えた後、密封した。６０℃で５時間反応させた後、
減圧下で溶媒を留去した後、一旦減圧乾燥した残渣をシ
リカゲルカラム（溶媒：クロロホルム／メタノール／水
＝６５／２５／４）で精製し、ＴＬＣ（シリカゲル，同
溶媒）で、Ｒｆ値が精製卵黄ホスファチジルコリン（Si
gma社）と同一の分画を集め、溶媒を減圧下で留去後、
残渣を乾燥ベンゼンより凍結乾燥して目的化合物１０．
３ｇ（収率５４％）を得た。
ＦＡＢマススペクトル：747（Ｍ＋１） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（cm-1）：1735（νＣ＝Ｏ），1640
（νＣ＝Ｃ） 元素分析（重量％）：Ｃ1.66（1.81） 但し、括弧内の値はＣ43Ｈ84Ｎ1Ｏ8Ｐ1の計算値 ＵＶ（メタノール）：λmax２２７nm13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ）： ＝１３，１５の化合物も同様にして合成した。
（νＣ＝Ｃ） 元素分析（重量％）：Ｃ1.66（1.81） 但し、括弧内の値はＣ43Ｈ84Ｎ1Ｏ8Ｐ1の計算値 ＵＶ（メタノール）：λmax２２７nm13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ）： ＝１３，１５の化合物も同様にして合成した。
両化合物とも、ＩＲスペクトル，13Ｃ−ＮＭＲスペクト
ルの特性吸収ピークは、＝17の化合物に一致した。
ルの特性吸収ピークは、＝17の化合物に一致した。
実施例３． 1-アルカノイル-2-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキシ）
ウンデカノイル｝−グリセロ-3-ホスホコリン（一般式
（Ａ）において、 塩化カルシウム乾燥管付フラスコ中で、11-（2,4-ヘキ
サジエニルオキシ）ウンデカン酸２．２８ｇ（８ミリモ
ル）に乾燥塩化メチレン７０ｍを加えた後、氷冷し
た。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．６５
ｇ（８ミリモル）を加え、室温で１．５時間反応した。
これに、1-パルミトイル−グリセロ-3-ホスホコリン
１．５ｇ（３．２ミリモル）を加え、更に、ＤＭＡＰ
０．４９ｇ（４ミリモル）を加えた後、室温下、遮光し
て４８時間攪拌した。過し、液の溶媒を留去して得
た残渣を、メタノール／クロロホルム／水＝５／４／
１）に溶解し、これを、両性イオン交換樹脂０．３の
カラムを通した。溶出液の溶媒を留去した残渣をシリカ
ゲルカラム（クロロホルム／メタノール／水＝６５／２
５／４）にて精製し、精製卵黄ホスファチジルコリンを
同一のＲｆ値を持つ分画を集めた。減圧下で溶媒を留去
した残渣を乾燥ベンゼンより凍結乾燥して目的化合物
（1-パルミトイル-2-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキ
シ）ウンデカノイル｝−グリセロ-3-ホスホコリン（ｍ
＝14）１．１３ｇ（収率４６％）を得た。
ウンデカノイル｝−グリセロ-3-ホスホコリン（一般式
（Ａ）において、 塩化カルシウム乾燥管付フラスコ中で、11-（2,4-ヘキ
サジエニルオキシ）ウンデカン酸２．２８ｇ（８ミリモ
ル）に乾燥塩化メチレン７０ｍを加えた後、氷冷し
た。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．６５
ｇ（８ミリモル）を加え、室温で１．５時間反応した。
これに、1-パルミトイル−グリセロ-3-ホスホコリン
１．５ｇ（３．２ミリモル）を加え、更に、ＤＭＡＰ
０．４９ｇ（４ミリモル）を加えた後、室温下、遮光し
て４８時間攪拌した。過し、液の溶媒を留去して得
た残渣を、メタノール／クロロホルム／水＝５／４／
１）に溶解し、これを、両性イオン交換樹脂０．３の
カラムを通した。溶出液の溶媒を留去した残渣をシリカ
ゲルカラム（クロロホルム／メタノール／水＝６５／２
５／４）にて精製し、精製卵黄ホスファチジルコリンを
同一のＲｆ値を持つ分画を集めた。減圧下で溶媒を留去
した残渣を乾燥ベンゼンより凍結乾燥して目的化合物
（1-パルミトイル-2-｛11-（2,4-ヘキサジエニルオキ
シ）ウンデカノイル｝−グリセロ-3-ホスホコリン（ｍ
＝14）１．１３ｇ（収率４６％）を得た。
ＦＡＢマス：760（Ｍ＋１） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（cm-1）：1735（νＣ＝Ｏ），1645
（νＣ＝Ｃ） 元素分析（重量％）：Ｎ1.86（1.82） 括弧内の値は、Ｃ41Ｈ78Ｎ1Ｏ9Ｐ1の計算値13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ） 同様にして、ｍ＝１２の化合物も合成した。
（νＣ＝Ｃ） 元素分析（重量％）：Ｎ1.86（1.82） 括弧内の値は、Ｃ41Ｈ78Ｎ1Ｏ9Ｐ1の計算値13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ3，ＴＭＳ） 同様にして、ｍ＝１２の化合物も合成した。
ｍ＝１２の化合物ＩＲスペクトル，13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルは、ｍ＝１４の化合物と一致した。
トルは、ｍ＝１４の化合物と一致した。
収率２６％、元素分析（重量％）：Ｎ1.59（1.91）（但
し、括弧内の値は、 Ｃ39Ｈ74Ｎ1Ｏ9Ｐ1の計算値）、ＦＡＢ質量スペクトル7
32（ＭＨ）。
し、括弧内の値は、 Ｃ39Ｈ74Ｎ1Ｏ9Ｐ1の計算値）、ＦＡＢ質量スペクトル7
32（ＭＨ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/24 Ｄ 7433−4Ｃ Ｂ０１Ｊ 13/02 13/14 Ｃ０８Ｆ 36/14 ＭＰＬ 8416−4Ｊ Ｇ０３Ｃ 1/00 Ｇ Ｇ０３Ｆ 7/004 ５１４
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ｛ここで、Ｒ1は （ここで、ｎは６〜１４の整数）又は （ここでｍは１０〜２０の整数）、 Ｒ2は （ｎは既述の通り）又は （ここでは１１〜２１の整数）であって、Ｒ1および
Ｒ2のうち少なくとも一方が である｝で表わされる重合性リン脂質化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4663186A JPH068302B2 (ja) | 1986-03-04 | 1986-03-04 | 重合性リン脂質化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4663186A JPH068302B2 (ja) | 1986-03-04 | 1986-03-04 | 重合性リン脂質化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62205092A JPS62205092A (ja) | 1987-09-09 |
| JPH068302B2 true JPH068302B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=12752638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4663186A Expired - Lifetime JPH068302B2 (ja) | 1986-03-04 | 1986-03-04 | 重合性リン脂質化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH068302B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602861B1 (en) | 1992-04-16 | 2003-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Acylated phospholipid drugs |
-
1986
- 1986-03-04 JP JP4663186A patent/JPH068302B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62205092A (ja) | 1987-09-09 |
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