JPH04503353A - 殺寄生生物薬のカプセル封入 - Google Patents

殺寄生生物薬のカプセル封入

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JPH04503353A
JPH04503353A JP90502095A JP50209590A JPH04503353A JP H04503353 A JPH04503353 A JP H04503353A JP 90502095 A JP90502095 A JP 90502095A JP 50209590 A JP50209590 A JP 50209590A JP H04503353 A JPH04503353 A JP H04503353A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 のカプセル 本」１乱ｍ 本発明は殺寄生生物薬搬送用処方物に関する。更に特定するに、カプセル封入殺 寄生生物薬、その製造方法及び該カプセル封入殺寄生生物薬を用いる処理方法を 開示する。殺寄生生物薬は非燐脂質小胞にカプセル封入され、それ自体は油若し くは水基剤媒質に分散ないし懸濁している。
本発明の殺寄生生物薬処方物は広い範囲の害虫例えば昆虫、ダニ及嬬虫によるイ ンフェステーシ目ンを防止し或は根絶するのに有用である。存在する大抵の殺寄 生生物薬処方物は、殺寄生生物薬が一般に水不溶性であるので該薬を可溶化する ために有機溶剤を用いる。この目的に有機溶剤を用いることはよく見ても問題が ある。溶剤は皮膚に刺激的であり、それによってユーザーは嵩張る保護衣の着用 が要求される。有機溶剤は、そのように可溶化される殺寄生生物薬のコストを有 意に高め、しかも該殺寄生生物薬は、容器の破断を防止すべ（金属製容器に貯蔵 せねばならない、更に、潜在的に有利な多（の殺寄生生物薬は、これらの苛酷な 条件にもかかわらず、使用に適するものとなるのに十分高い濃度で可溶化するこ とができず、また化学的非混和性故に、効力及び適用範囲を高める他の殺寄生生 物薬と混合使用することができない。
本発明の処方物は水基剤または油基剤のいずれでもよい。有機溶剤を用いる処方 物にまさる本発明処方物の益は、この新規な処方物がコスト、危険及び刺激性の 点で低いことである。また、従来の処方物が金属製容器で包装することが義務づ けられているのに対し本処方物はプラスチック製容器で包装しつることから貯蔵 が容易である。更に、本発明の処方物を用いることによって、個々の小胞内にあ り或は一方がカプセル封入され他方が溶液状をなす、別法では不混和性の活性成 分組合せの使用が許容される。
脂質小胞は、大量の脂質物質を搬送するとき脂質小胞の不安定性故に殺寄生生物 薬の如き水不溶性物質に対して特に良好なキャリヤーとは認められていなかった 。
加えて、脂質小胞の工業的使用は、高すぎるコスト要素の故に制限されてきた。
脂質小胞は、高い脂質含量を有する物質例えば脂質二層形で編成された表面活性 剤または燐脂質よりなる実質上球体構造である。脂質二層は、その玉ねぎ様マル チ股間に散在した水性容量をカプセル封入しくてマルチラメラ脂質小胞またはｒ ＭＬＶＪを形成し）且つ（或は）この水性容量は非晶質中央キャビティーに収容 されている。非晶質中央キャビティーを水性媒体で充填させた最も普通に知られ ている脂質小胞はユニラメラ脂質小胞である。大きなユニラメラ小胞（ｒＬＵＶ Ｊ　）は一般に約１μより大きな直径を有し、他方小さなユニラメラ脂質小胞（ ｒｓＵＶＪ　）は一般に０．２μ未満の直径を有する。脂質小胞には、助剤とし て或はさまざまな物質のキャリヤーとしての使用を含む種々の用途がある。
近年、脂質小胞の研究は実質上すべて、マルチラメラ及び２種のユニラメラ脂質 小胞に集中しているけれども、第４種の脂質小胞ボーシラメラ脂質小胞（ｒＰＬ ＶＪ）が存在する。この脂質小胞は従前はとんど研究されておらず、最近まで燐 脂質で製造されていたにすぎない。ＰＬＶは、大きな未組織中央キャビティーを 囲繞する周辺二層的２〜１０よりなる０通常、この中央キャビティーは水溶液で 充填された。Ｃａ１ｌｏ　＆　ＭｃＧｒａｔｈ、Ｃｒｙｏｂｉｌｏｇｙ、１９８ ５、■（３）、ｐ　２５１−２６７を参照のこと。
各種の脂質小胞は、最もよく適合する特定用途を有するように思われる。例えば 、ＭＬＶは、脂質小胞が二眉内の親油性物質を減成せずに担持しつる程度にまで 他の脂質小胞より高い脂質含量を有し、それ故ＭＬＶは、親油性物質を担持する ことに関しＬＵＶまたはＳＵＶより有利であるとみなされてきた。それとは対照 的に、ＭＬＶの脂質二層間の水性殻にカプセル封入される水の量は、ＬＵＶの中 央キャビティーにカプセル封入しつる水よりはるかに少なく、そのためＬＵＶは 水性物質の輸送で有利と認められてきた。しかしながら、ＬＵＶはその単一の脂 質二層構造故にＭＬＶはど物理的に耐久性でなく、酵素減成に付されやすい。Ｓ ＵＶは、ＭＬＶまたはＬＵＶの脂質若しくは水性容量を荷さないが、その小ささ 故に組織内の細胞に最も近づきやすい。
ＭＬＶの下位分類と認められるＰＬＶは、ＭＬＶ及びＬＵＶ双方の特徴を有する 混成物である。ＰＬＶは、別種の脂質小胞と比較して多（の用途で輸送ベヒクル としての利点を有するように思われる。特に、大きな未組織中央キャビティーの 故にＰＬＶは水基剤物質の大量輸送に容易に適応しつる。また、先に引用した米 国特許出願第１５７，５７１号に例示される如く、ＰＬＶの水性キャビティーは 、疎水性物質の輸送ないし貯蔵用ベヒクルとして作用する非極性油ないしワック スで完全に或は部分的に充填しつる。非極性コアーを有するＰＬＶにより輸送し つる疎水性物質の量は、ＭＬＶで輸送しつる量よりはるかに多い。ＰＬＶのマル チ脂質二層はＰＬＶにその二層中の親油性物質を輸送する付加的容量を付与し且 つ、ＬＵＶの単一の脂質二層と比較して付加的な物理的強度及び減成抵抗を付与 する。
初期の脂質小胞またはリポソーム研究はすべて、二層用脂質源として燐脂質を用 いた。この選択理由は、燐脂質が天然膜の主要な構造成分であるということであ る。
しかしながら、人工膜として燐脂質を用いるとき多くの問題がある。単離された 燐脂質は、多種の酵素による減成に付されやすい、最も容易に入手しうる燐脂質 は天然源からのもの例＾ば卵黄レシチンであり、それは自触媒過酸化に付されや すいポリ不飽和アシル鎖を含有する。
過酸化が生じるとき、脂質構造は破断し、カプセル封入物質の早期開放と有毒な 過酸化副生物の形成をきたす。
この問題は水素化により排除しつるが、水素化はコスト高なプロセスであり、そ れによって出発物質のコストが高まる。薬理学的リポソーム製造にとって十分純 粋な卵黄レシチン１ｋｇは現在ｉ、ｏｏｏドルを上回る。これは、大抵の用途の 出発物質には高すぎるコストである。
純度がさほど高くない燐脂質でさえ、大抵の動物用途には高価すぎる。
近年、リポソーム様マルチラメラ脂質小胞で脂質二層を形成するのに市販の表面 活性剤が用いられることが、特に　Ｌ’ｏｒｅａｌ　＆　Ｍｉｃｒｏ　Ｖｅｓｉ ｃｕｌａｒ　Ｓｙｓｔｅｍ、　Ｉｎｃ、より成る程度示されてきた。親水性ヘッ ド基に結合した親油性アシルないしアルキル基少なくとも１個を有する表面活性 剤及び燐脂質はいずれも両性物質である。ヘッド基はエステル若しくはエーテル 結合によって１ないし２以上の親油性鎖に結合している。市販の表面活性剤には 、ポリオキシエチレンアシルエーテルのＢｒ１ｊ系、５ＰＡＮソルビタンアルキ ルエステル及びＴＷＥＥＮポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含ま れ、全てプラウエア州つィルミントン所在のＩＣＩ　Ａｔ５ｅｒｉｃａｓ、　Ｉ ｎｃ、より入手される。
本明細書に開示するボーシラメラ脂質小胞の製造方法及び原料はすべて、高い水 性容量若しくは油容量を有する小胞をもたらす、電子顕微鏡写真は、ボーシラメ タ脂質小胞がＬＵＶないし古典的ＭＬＶとは異なることを確証する。
従って、本発明の目的は、殺寄生生物薬を担持する油若しくは水基剤処方物を提 供することである。
本発明の別の目的は、非燐脂質小胞内に殺寄生生物薬をカプセル封入させた処方 物を提供することである。
本発明の別の目的は、抗寄生生物作用を示す実質上水不溶性殺寄生生物薬の処方 物を調製する方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、植物、動物またはそれらの製品を処理して抗寄生生物 作用を付与する方法を提供することである。
本発明の叙上及び他の目的ないし特徴は下記記述から明らかであろう。
水Ｊソ肚９」【！ 本発明は、非燐脂質小胞に殺寄生生物薬をカプセル封入させた処方物を特徴とす る０本発明は更に、小胞を調製する方法並びに、植物、動物または製品を処理し て抗寄生生物作用を付与する方法を特徴とする。
本発明の処方物は、脂質小胞にカプセル封入した殺虫剤、殺ダニ剤及び殺嬬虫剤 並びにこれらの混合物、誘導体ないし類似物よりなる群から選ばれる活性剤少な くとも１種を含有する。主要な脂質源として非燐脂質物質を有する脂質小胞は水 基剤キャリヤーに分散され、或は乾燥後、油基剤媒体に分散される。用語「分散 」を本明細書で用いるとき、それは分散体、懸濁物、コロイド及び他の類似非溶 解状態物質を意味し、含み或は示唆する。
好ましい非燐脂質物質は、ポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレ ン脂肪酸エーテル、ジェタノールアミン、長鎖アシルヘキソスアミド、長鎖アシ ルアミノ酸アミド、長鎖アシルアミド、ポリオキシエチレンソルビタンオレエー ト、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート若しくはモノオレエート、 グリセロールモノステアレート若しくはモノオレエート並びにこれらの混合物、 類似物及び誘導体を含む。また、小胞はステロイド並びに正ないし負電荷発生剤 を含みつる。好ましいステロイドにコレステロール、ヒドロコルチゾン並び°　 にこれらの類似物、誘導体及び混合物が含まれる。好ましい負電荷発生剤はオレ イン酸、ジセチルホスフェート、バルミチン酸、セチルスルフェート、レチノイ ック酸、ホスファチシック酸、ホスファチジルセリン及びこれらの混合物である 。小胞に純正の正電荷を付与するために、長鎖アミン例えばステアリルアミンま たはオレイルアミン、長鎖ピリジニウム化合物例えばセチルピリジニウムクロリ ド、第四アンモニウム化合物、またはこれらの混合物を用いることができる。好 ましい正電荷発生物質は強力な殺菌剤ヘキサデシルトリメチルアンモニウムプロ ミドである。小胞内の正電荷発生物質としての該殺菌剤の使用は、小胞が劣化す るとき別の利点をもたらす、それは、特効性殺菌剤として作用する。
十分量の殺寄生生物薬を担持しつるいかなる種類の脂質小胞も使用しつるが、ボ ーシラメタ脂質小胞が最も寅用的な選択である。かかる小胞は、水溶性化合物の 場合水性で、非水可溶物質の場合非極性でありうる大きな非晶質中央輸送キャビ ティーをもたらす、すなわち、化合物が水溶性でないなら、殺寄生生物薬は、キ ャリヤーとして使用しりろ水不混和性油状物質に溶解ないし分散して非水性コア ーをもたらしつる。用語「水不混和性油状物質」を本明細書で用いるとき、それ は、油、ワックス、天然ないし合成トリグリセリド、アシルエステル及び石油誘 導体並びにこれらの類似物及び誘導体よりなる群から選ばれる油ないしワックス 様物質を意味し、含み或は示唆する。
水不溶性外部殺寄生生物薬は、本発明への包含に特に適しており、ピレトリン、 ピレスロイド、カルバメート、水不溶性有機燐化合物、ベンゾイル尿素、ホルマ ミジン、トリアジン、アベルメクチン、ミルベミシンまたは他の標準外部殺寄生 生物薬並びにこれらの誘導体、類似物及び混合物を含みつるが、これらに限定さ れない。
ジハロスリン、ジベルメスリン、フルメスリン、アルファメスリン、デルタメス リン及びベルメスリンが特に好ましいピレスロイドである。好ましいカルバメー トはカルバリル及びブロマシルである。好ましいホルマミジンはアミトラズであ り、効果的なトリアジンはクリオマジンである。ジアジノン、ビリンホスメチル 及びビリンホスエチルは特に有効な水不溶性有機燐化合物である。
水不溶性内部殺寄生生物薬は本発明への包含に等しく適合し、チアゾール及び他 の標準殺寄生生物薬、これらの誘導体、類似物及び混合物を含む。好ましいチア ゾールはレバミゾール、デキサミゾール及びテトラミゾールを含む。
本発明の処方物は１種ないし２種以上の活性成分を含みつる。いずれの成分も同 じ小胞にカプセル封入し得、或は殺寄生生物薬同士が非混和性であるなら、別個 の小胞を用いて各々をカプセル封入し得、而して各種の小胞を含有する分散体が 製造される。別法として、一方の活性成分を小胞にカプセル封入し、他方を囲繞 水ないし油相中の非カプセル封入形で分散させることができる。
本発明の一つの具体化で、殺寄生生物薬処方物は、殺寄生生物薬含有小胞な水基 剤溶液に分散させることにより製造され、而して殺寄生生物薬は非燐脂質小胞に カプセル封入される。脂質小胞は、非燐脂質物質を、カプセル封入しようとする 任意の他の親油性物質と組合せてなる親油性相を形成し、水不溶性殺寄生生物薬 を水不混和性油状物質と組合せ、殺寄生生物薬を含有する水不混和性油状物質を 親油性相に分散させ、脂質小胞に、カプセル封入しようとする水溶性物質の水性 相を、水性キャリヤーへの水溶性物質分散により形成し、そして親油性相と水性 相とを剪断混合して脂質小胞を形成することにより製造される。「剪断混合」は 、適当な混合をもたらして脂質を水和させ且つ脂質小胞を形成する乱流ないし剪 断条件下での親油性槽と水性相との混合を意味し、包含し或は示唆する。相同士 の相対速度は、物質の速度及び選択されるオリフィスの寸法に応じて加減される 。「剪断混合」は、半径１ｍｍのオリフィスを通る組合せ相の場合的５〜３０ｍ ／秒の相対流量に実質上等しい液体剪断によって達成される。
本発明の小胞を形成するのに最も有用な脂質物質は表面活性剤として分類するこ とができる。しかしながら、標準的製造方法は、それを使用しつるとは云え、本 明細書に記載のものほど効率的でない。ポーシラメラ脂質小胞を形成するのに必 要な適性ブレンドを達成するために、物質すべては通常流動しつる状態にある。
しかしながら、本発明の方法において、脂質の溶剤を用いること（マルチラメラ 脂質小胞の古典的製造方法）は不必要なだけでな（、それは生産性に逆行する。
本発明に有用な表面活性剤の多くは室温ないし僅かな昇温で液体であり、かくし て流動性を得るには穏やかな加熱のみが必要である。なかんづく使用するのが最 も困難な表面活性剤例えばモノステアリン酸グリセロールでさえ、約７０℃で容 易に取り扱うことができる。それ故、本発明の一つの標準的手法は、親油性槽の 温度を高めてそれが流動しやすいようにし、次いで親油性槽と水性相との間で、 両相が液体である如き温度で剪断混合を行うことである。
両相に同じ温度を用いることはしばしば望ましいけれども、不可欠ではない。
本発明の処方物は、害虫のインフエステーションを抑制ないし根絶する方法を供 する。それはヒトを含む動物を処置するのに使用し得、またヒトないし獣医薬或 は衆衛生管理で使用しつる。本発明の化合物は、ヒトないし家畜に有害な或は病 原菌の媒体として広がりまたは行動する害虫の防除、例えばマダニ、ダニ、シラ ミ、ノミ、ブヨ並びに、刺したり、うるさくまとわりついたり、ハエ幼虫症を持 つ蚊の防除に特に有用である。
本発明の処方物はまた、農作物ないし鑑賞用若しくは森林の樹木を保護するのに 有用であり、伐採した木材をハバチ及び甲虫の如き害虫による攻撃から保護する のにも有効である。更に、それは、ガ、甲虫、ダニ及び蚊の如き害虫による攻撃 から保護すべく穀粒及びタバコの如き貯蔵品並びに毛状物、ウール、羽毛及び貯 蔵内ないし魚の如き動物製品に適用しつる。
ユーザーのニーズに応じて、小胞処方物は、ブア・オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）法ま たは慣用の浸漬ないし噴霧技法により適用しつる。加えて、脂質小胞処方物は、 畜生の如き大形動物に振りかける処方物として用いるのに適するよう、乾燥後油 媒体に分散させることができる。
支見二豆ｌ」 本発明は、水不溶性殺寄生生物薬の水性処方物を製造しつる故に殺寄生生物薬を 用いるとき遭遇するい（つかの問題を解決する。これは、殺寄生生物薬を可溶化 する有機溶剤ないし油に対するニーズに由来した問題を排除し、そして殺寄生生 物薬を管理する方法に大きな融通性を許容する。例えば、飲料水への内部殺寄生 生物薬を添加する能力は、現在用いられているものよりはるかに容易な動物処置 方法をもたらす。
好ましい脂質小胞は、非晶質中央キャビティー内に水不混和性油状物質を有する ボーシラメラ脂質小胞である。水不混和性油状物質は水不溶性殺寄生生物薬のキ ャリヤーとして作用しつる。
本発明の脂質小胞な形成するのに、理論上いかなる脂質小胞形成性物質も使用し つるが、本発明に有用な最も好ましい表面活性は。
式：　Ｒ，−Ｃｏｏ　（ｃｉ　Ｈ，Ｏ）　ＩＩＨ（式中Ｒ１はラウリン酸、ミリ スチン酸、セチル酸、ステアリン酸またはオレイン酸或はこれらの誘導体であり 、ｎ＝２〜１０） を存するポリオキシエチレン脂肪酸エステル、式：　Ｒ２−Ｃ０（Ｃ２Ｈ３Ｏ） −Ｈ （式中Ｒ２はラウリン酸、ミリスチン酸若しくはセチル酸またはこれらの誘導体 、単一ないし二つの不飽和オクタデシル酸またはこれらの誘導体或は二つの不飽 和エイコシエン酸またはこれらの誘導体であり、ｍは２〜４範囲である） を有するポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、式＋　（ＨＯＣＨ２−ＣＨ，）２ 　ＮＣ０−Ｒ。
（式中Ｒ３はカプリル駿、ラウリン酸、ミリスチン酸またはリノール酸或はこれ らの誘導体である）を有するジェタノールアミン、 式：　Ｒ４−Ｎ０ＧＯ−（ＣＨａ）よ−ＣＨｓ（式中すは１０〜１８範囲であり 、Ｒ４は、グルコサミン、ガラクトサミン及びＮ−メチルグルカミンよりなる群 から選ばれる糖分子である） を有する長鎖アシルヘキサミド、 式：　Ｒ，−ＣＨＣｏｏＨ−ＮＣＯ（ｃＨｔ　）、−ＣＨ。
（式中Ｃは１０〜１８範囲であり、Ｒ，はアミノ酸側鎖である） を有する長鎖アシルアミノ酸アミド、 式：　ＨＯＯＣ−（ＣＨｚ）ａ−Ｎ（ＣＨｚ）ｚ−（ＣＨｚ）ｍ−ＮＧＯ−Ｒｅ （式中Ｒ６は１２〜２０個の炭素及び２以下の不飽和を有するアシル鎖であり、 ｄは１〜３範囲である）を有する長鎖アシルアミド、 ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ−ないしトリオレエート、 ポリオキシエチレン基１〜１０個のポリオキシエチレングリセリルモノステアレ ート若しくはモノオレエート、並びに グリセロールモノステアレート若しくはモノオレエートよりなる群から選ばれる 。
ポーシラメラ脂質小胞は、剪断混合のために十分高い剪断をもたらす種々の装置 によって製造することができる９例えば、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｄｅｖ ｅｌｏｐ＋ｍｅｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のミクロ流動化装置、「フラン ス」タイププレスまたは、高い十分な剪断力及び加熱半粘稠脂質を取扱う能力を 備えた他のいくつかの装置を含む多種の市販装置がある。もし、非常に高い剪断 装置を用いるなら、粉末脂質を加圧下その標準融点を下回る温度でミクロ乳化さ せしかもなお本発明の脂質小胞を形成することが可能でありうる。
本発明の脂質小胞を製造するのに特に有用な装置は、ニューシャーシー州グイネ ランド所在のＭｉｃｒｏ　Ｖｅｓｉｃｕ−１ａｒ　５ｙｓｔｅ＋＋＋、　Ｉｎｃ 、で開発され、また米国特許出願第１６３．８０６号に記載されている。概記す るに、この装置は、少なくとも一つの接線方向に位置した流入オリフィスを持つ 実質上円筒形混合チャンバーを有する。
一つないし二つ以上のオリフィスは、仮に脂質−コアーＰＬＶを形成しようとす るとき、油相と混合される親油性相の溜めに達し、また他のオリフィスの少なく とも一つは水性相の溜めに付設されている。異なる相はポンプ例えば容量形ポン プにより円筒形チャンバーに輸送され、チャンバー内に乱流を形成する如き態様 で交差する。ポーシラメラ脂質小胞は迅速に例えば１秒足らずで形成し、軸線方 向に位置した排出オリフィスを経てチャンバーから取り出される。好ましい具体 化では、四つの接線方向に位置した流入オリフィスがあり、脂質及び水性相が容 量形ポンプを介し溜めから交互オリフィスに引き出される。接線方向のオリフィ スを通る流体流れは各流入口若しくは注入オリフィスから排出オリフィスへと螺 旋形流路で案内される。流路は、液体流れの交差により混合帯域を創生ずるよう 流入口ないし注入オリフィスを方向づけ或は配置することによって制御される。
ポンプの速度並びにオリフィス及び供給管の直径は、脂質小胞の形成に適した剪 断混合を達成すべ（選択される。既述の如（、大抵の状況では、適当な混合をも たらすべく乱流が選択される。
本発明及びその用途は更に下記例により説明される。
九−ユ ジハロスリンはその効力故に興味深い外部殺寄生生物薬である。それは、油を基 剤とした水不溶性であり、効果的であるが、加工性濃縮物に可溶化する鎧は困難 と判った０本発明の融通性及び効果を評価するために、ジハロスリンを脂質小胞 にカプセル封入し、ジハロスリン充填小胞を水に懸濁させて本発明の処方物を生 成することにより、一連の処方物を調製した。小胞は、クリーム状懸濁物を生成 すべくジハロスリン、脂質小胞形成性原液及び水を１／１／１の全体割合で混合 することにより調製される。原液はポリオキシエチレン２−セチルエーテル（Ｂ ｒｉｊ　５２−　ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ、　Ｉｎｃ、）　、コレステロール 及びパルミテートを３３／ｌ　１／１．５の比で含有する。先ず、脂質相を６０ ℃でジハロスリンとブレンドし、次いで水和させ、先に記述したＭｉｃｒｏ　Ｖ ｅｓｉｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍ製の脂質小胞形成機の如き装置で脂質と水性相と を剪断混合することにより脂質小胞を形成する。鏡検法は、形成した脂質小胞が 光学的拡散周辺殻を持つジハロスリンの黄色コアーよりなることを示す、小胞ば すべで別個のもので、小胞間の融合はない、事実、攪拌、圧力、加温または遠心 処理により融合は惹起し得ない。小胞は任意の希釈度で水に容易に再懸濁される 。最も高い濃度のカプセル封入物は容量で３３％のジハロスリンであり、取り込 みは本質上完全である。
同じ手法に従った別の具体化で、Ｂｒ１ｊ　５２　（ポリオキシエチレン２−セ チルエーテル）をＰＯＥ　９グリセリルモノステアレートと代替させる。親油性 相を形成するのに温度７０℃を用いたほかは同じ製造手法を用いた。得られた小 胞は、Ｂｒ１ｊ　５２小胞の処方物が５２℃で十分耐久性を示すのに対し前者が この温度に達する前に破断したほかはＢｒ１ｊ　５２と実質上区別できない。
本例では、殺寄生生物薬ジハロスリンの代わりに、該殺寄生生物薬を水不混和性 油状物質トリステアリンに１：ｌ（ｖ／ｖ）比で分散させたものを用いて、例１ のＢｒ１Ｊ　５２処方物に関する変種をテストした。ジハロスリン及びトリステ アリンをこれら混合物の融点を上回る温度７０℃でブレンドし、次いでＢｒ１ｊ 　５２とブレンドした。他の成分、比及び条件はすべて例１と同じままである。
これは、トリステアリンにカプセル封入したジハロスリンを含む小胞をもたらす 。
外部水は遠心処理により除去し得、少量の非イオン洗浄剤を加えることにより、 かかるリポソームをトウモロコシ油の如き種々の油に懸濁させることができる。
この方策は、スキン表面に浸透し且つ該表面に沿って流れるのに十分動物毛状物 を湿潤する優れた「ブア・オン」用処方物をもたらす。
九−ユ ジハロスリンを含有するリポソーム処方物の相対効力及び有用性を評価すべ（、 Ｍｉｃｒｏ　Ｖｅｇｉｃｕｌａｒ　Ｓｙｇｔｅｍ。
Ｉｎｃ、製の異なるリポソーム調製物４種をテストした。ジハロスリンリポソー ム製品の生物学的効率を評価したところ、ジハロスリン市販品のそれに匹敵した 。リポソーム製品をＬ１〜Ｌ４で表示し、ポジティブ対象として用いた商用乳化 性濃縮物（ＥＣ）処方物と同様、各々は５％（Ｗ／Ｖ）ジハロスリンを含有した 。リポソーム調製物はＥＣ処方物で用いたと同じ表面活性剤の水溶液で希釈して テスト系の変数を少なくした。
炙−一工 ５％ジハロスリン リポソーム処方物　ＬＩ　Ｌ２　Ｌ３　Ｌ４Ｂｒｉｊ　５２　９．８５ｇ　９． ９０ｇ　８．００ｇ　８．０３ｇジセチル ホスフェート　ａ、ｘ５ｇ　Ｈｏ、ｘ３ｇ　無セチルトリメチル アンモニウム プロミド　無　０．１０ｇ　無　０．０９ｇコレステロール　無　無　１．８７ ｇ　１．８８ｇジハロスリン　５．００ｇ　５．００ｇ　５．００ｇ　５．ＯＯ ｇ一つの実験で、成虫マダニ浸漬テストをＢ、　ｍ１ｃｒｏｐｌｕｓのＭａｌｃ ｈｉ菌株に対し実施した。この手法はジハロスリンの既知商用組成物に対する本 発明の効率をテストする。
充血した成虫雌性マダニ２０匹を１グループとする複数グループを試験物質の水 性希釈物２０ｍβに１０分間浸漬することにより、リポソーム調製物Ｌ１及びＬ ２を成る濃度範囲にわたるＥＣ処方物に対し比較した。乾燥後、マダニを１４日 間インキュベーターに保持し、その時点で再生の抑制（ＩＲ）及び殺害（ＬＣ） に関する評価を行った。
表２に示す記録デークーの概要は、各試験物質に関し再生の抑制（Ｉ　Ｒ）及び 殺害（ＬＣ）に対する効果的ジハロスリン用量値を示す、ＧＬＩＭ統計パッケー ジを用いたデーターの回帰分析は、処方物間に殺害及びＩＲ上の有意な相違のな いことを示した。
ＥＣ２７ｐｐｍ　２２０　ｐｐｍ　３９０　ｐｐｍリポソームＬ１　３３ｐｐｍ 　１７０　ｐｐｍ　３６０　ｐｐｍリポソームＬ１　２８ｐｐｍ　１５０　ｐｐ ｍ　３５０　ｐｐｍ残る処方物を用いた他のテストも同様の結果を示した。
久−−１ 本例では、ジハロスリンから広く分岐する物理的特徴及び活性を有する今日興味 深い外部殺寄生生物薬アミトラズを評価する。本発明のリポソーム処方物にこの 殺寄生生物薬をカプセル封入する能力は本発明の脂質小胞製造方法並びに製造処 方物の融通性及び効率を立証する。
殺寄生生物薬としてのアミトリスの使用は、それが慣用手段により可溶化するの が非常に困難である故従前問題があるとされていた。しかしながら、本発明の処 方物は、従前可能だった濃度より高い濃度でのカプセル封入及び使用を可能にす る。
表３の処方物に従い、５％アミトラズリポソームの製造が遂行された０手法は例 ２で用いたものと同じである。結晶を析出させずにまた分子の高い劣化をもたら さずにアミトリスを５％より高い濃度の水溶液にカプセル封入することは不可能 である。しかしながら、アミトリスはトリグリセリド例えばトリステアリンに溶 解し得、カプセル封入復水溶液に懸濁しつる。トリステアリンまたはトリバルミ チンの如き溶融トリグリセリドをキャリヤーとして用いることにより、５〜１０ ％（Ｗ　／　Ｖ　）の最終アミトリス濃度がもたらされる。４℃での長期保存で 、５％アミトタズの調製物は依然として結晶がないが、７゜５％では結晶が現れ る。
Ｂｒ１ｊ　５２　９．８５ｇ　９．９０ｇ、８．３７ｇ　８．４０ｇジセチル ホスフェート　０．１５ｇ　無　０．１５ｇ　無コレステロール　無　無　１． ４８ｇ　１．４９ｇスタボキソール　０．５０ｇ　０．５０ｇ　０．５０ｇ　０ ．５０ｇアミトラズ　ｓ、ｏＯｇ　５．ＯＯｇ　５．００ｇ　５．００ｇ１０ｍ Ｍホスフェート 緩衝液Ｗ１ ０．１３Ｍ　Ｎ　ａ　Ｃ１８４，５０ｍ１８４．５０ｍ１８４．５０ｍ１８４． ５ｈｌ上記例は明らかに非制限的であり、単に本発明の効力を示すにすぎない。
本発明は下記請求の範囲により定義される。
国際調査報告

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. １．主要な脂質源として非燐脂質物質を有する、キャリヤーに分散された脂質小 胞にカプセル封入されている殺寄生生物薬の群より選ばれる活性剤少なくも１種 を含む、寄生生物に対し活性な処方物。
  2. ２．非燐脂質物質が、ポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン脂 肪酸エーテル、ジエタノールアミン、長鎖アシルヘキソスアミド、長鎖アシルア ミノ酸アミド、長鎖アシルアミド、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート、 ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート若しくはモノオレエート、グリ セロールモノステアレート若しくはモノオレエート並びにこれらの混合物及び誘 導体よりなる群から選ばれる、請求項１の処方物。
  3. ３．脂質小胞がポーシラメラ脂質小胞を含む、請求項２の処方物。
  4. ４．脂質小胞が更にステロイドを含む、請求項２の処方物。
  5. ５．ステロイドが、コレステロール、ヒドロコルチゾン並びにこれらの類似物、 誘導体及び混合物よりなる群から選ばれる、請求項４の処方物。
  6. ６．脂質小胞物が更に電荷生成剤を含む、請求項３の処方物。
  7. ７．脂質小胞が更に、殺寄生生物薬のキャリヤーとして作用する、ポーシラメラ 脂質小胞の非晶質中心部分に密閉された水不混和性油状物質を含む、請求項３の 処方物。
  8. ８．処方物は、各々が別個の脂質小胞にカプセル封入されている複数種の殺寄生 生物薬を含む、請求項１の処方物。
  9. ９．殺寄生生物薬が水不溶性殺寄生生物薬である、請求項７の処方物。
  10. １０．殺寄生生物薬が水溶性殺寄生生物薬である、請求項７の処方物。
  11. １１．殺寄生生物薬が、昆虫、ダニ及び螺虫よりなる群から選ばれる寄生生物に 対して活性である、請求項７の処方物。
  12. １２．水不溶性殺寄生生物薬が、ピレトリン、ピレスロイド、カルバメート、水 不溶性有機燐化合物、ベンゾイル尿素、ホルマミジン、トリアジン、アベルメク チン、ミルペミシン並びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群から選 ばれる外部殺寄生生物薬である、請求項９の処方物。
  13. １３．水不溶性外部殺寄生生物薬が、更にシハロスリン、アミトラズ、シペルメ スリン、フルメスリン、アルファメスリン、デルタメスリン、ペルメスリン、ジ アジノン、ビリンホスメチル、ピリンホスエチル並びにこれらの混合物、誘導体 及び類似物よりなる群から選ばれる、請求項１２の処方物。
  14. １４．水不溶性殺寄生生物薬が、チアゾール、他の水不溶性内部殺寄生生物薬並 びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群から選ばれる内部殺寄生生物 薬である、請求項９の処方物。
  15. １５．水不溶性内部殺寄生生物薬が、更にテトラミソール、レバミソール、デキ サミソール並びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群から選ばれる、 請求項１４の処方物。
  16. １６．主要な脂質源として非燐脂質物質を有する脂質小胞にカプセル封入された 水不溶性殺寄生生物薬を有する、寄生生物に対し効果的作用を示す処方物の調製 に際し、 ａ．非燐脂質物質を、カプセル封入させようとする任意の他の親油性物質と組合 せてなる親油性相を形成し、ｂ．前記殺寄生生物薬を水不混和性油状物質と組合 せ、 ｃ．前記殺寄生生物薬を含有する水不混和性油状物質を前記親油性相に分散させ 、 ｄ．脂質小胞にカプセル封入させようとする、水性キャリヤーに分散した水溶性 物質の水性相を形成し、そして ｅ．前記親油性相と前記水性相とをブレンドして脂質小胞を形成する 諸工程を含む方法。
  17. １７．脂質小胞を形成する親油性相と水性相とのブレンドが剪断混合を含む、請 求項１６の方法。
  18. １８．脂質小胞がボーシラメラ脂質小胞を含む、請求項１７の方法。
  19. １９．非燐脂質物質が、ポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン 脂肪酸エーテル、ジエタノールアミン、長鎖アシルヘキソスアミド、長鎖アシル アミノ酸アミド、長鎖アシルアミド、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート 、ポリオキシエチレンクリセリルモノステアレート若しくはモノオレエート、グ リセロールモノステアレート若しくはモノオレエート並びにこれらの混合物及び 誘導体よりなる群から選ばれる、請求項１６の処方物。
  20. ２０．水不溶性殺寄生生物薬が、ピレトリン、ピレスロイド、カルバメート、水 不溶性有機燐化合物、ベンゾイル尿素、ホルマミジン、トリアジン、アベルメク チン、ミルペミシン並びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群から選 ばれる外部殺寄生生物薬である、請求項１６の処方物。
  21. ２１．水不溶性外部殺寄生生物薬が、シハロスリン、アミトラズ、シペルメスリ ン、フルメスリン、アルファメスリン、デルタメスリン、ベルメスリン、ジアジ ノン、ピリンホスメチル、ピリンホスエチル並びにこれらの混合物、誘導体及び 類似物よりなる群から選ばれる、請求項２０の処方物。
  22. ２２．水不溶性殺寄生生物薬が、チアゾール、他の水不溶性外部殺寄生生物薬並 びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群から選ばれる外部殺寄生生物 薬である、請求項１６の処方物。
  23. ２３．水不溶性内部殺寄生生物薬が、更にデタラミシール、レバミソール、デキ サミソール並びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群から選ばれる、 請求項２２の処方物。
  24. ２４．処方物が更に少なくとも２種の殺寄生生物薬を含む、請求項１６の方法。
  25. ２５．主要な脂質源として非燐脂質物質を有する脂質小胞にカプセル封入された 水溶性殺寄生生物薬を有する、寄生生物に対し効果的作用を示す処方物の調製に 際し、ａ．非燐脂質物質を、カプセル封入させようとする任意の他の親油性物質 と組合せてなる親油性相を形成し、ｂ．前記殺寄生生物薬を水不混和性油状物質 と組合せ、 ｃ．前記殺寄生生物薬を含有する水不混和性油状物質を前記親油性相に分散させ 、 ｄ．脂質小胞にカプセル封入させようとする、水性キャリヤーに分散した水溶性 物質の水性相を形成し、そして ｅ．前記親油性相と前記水性相とをブレンドして脂質小胞を形成する 諸工程を含む方法。
  26. ２６．脂質小胞を形成する親油性相と水性相とのブレンドが剪断混合を含む、請 求項２５の方法。
  27. ２７．脂質小胞がポーシラメラ脂質小胞を含む、請求項２６の方法。
  28. ２８．非燐脂質物質が、ポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン 脂肪酸エーテル、ジエタノールアミン、長鎖アシルヘキソスアミド、長鎖アシル アミノ酸アミド、長鎖アシルアミド、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート 、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート若しくはモノオレエート、グ リセロールモノステアレート若しくはモノオレエート並びにこれらの混合物及び 誘導体よりなる群から選ばれる、請求項２５の処方物。
  29. ２９．水溶性殺寄生生物薬が外部殺寄生生物薬である、請求項２５の方法。
  30. ３０．水溶性殺寄生生物薬が内部殺寄生生物薬である、請求項２５の方法。
  31. ３１．処方物が更に少なくとも２種の殺寄生生物薬を含む、請求項２５の方法。
  32. ３２．植物ないしその製品を処理して寄生生物のインブユステーションを防止し 或は根絶するに際し、主要な脂質源として非燐脂質物質を有する、水溶液に分散 された脂質小胞に殺寄生生物薬をカプセル封入させた殺寄生生物薬処方物の有効 量で処理する工程を含む方法。
  33. ３３．処理工程が、浸漬及び噴霧よりなる群から選ばれる方法により処方物を適 用することを含む、請求項３２の方法。
  34. ３４．殺寄生生物薬が、脂質小胞にカプセル封入されている水非混和性油状物質 に分散されている、請求項３２の方法。
  35. ３５．脂質小胞がボーシラメラ脂質小胞を含む、請求項３２の方法。
  36. ３６．非燐脂質物質が、ポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン 脂肪酸エーテル、ジエタノールアミン、長鎖アシルヘキソスアミド、長鎖アシル アミノ酸アミド、長鎖アシルアミド、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート 、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート若しくはモノオレエート、グ リセロールモノステアレート若しくはモノオレエート並びにこれらの混合物及び 誘導体よりなる群から選ばれる、請求項３２の方法。
  37. ３７．殺寄生生物薬が、ピレトリン、ピレスロイド、カルバメート、水不溶性有 機燐化合物、ベンゾイル尿素、ホルマミジン、トリアジン、アベルメクチン、ミ ルペミシン、チアゾール並びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群か ら選ばれる枠不溶性殺寄生生物薬である、請求項３２の方法。
  38. ３８．水不溶性殺寄生生物薬が、シハロスリン、アミトラズ、シペルメスリン、 フルメスリン、アルファメスリン、デルタメスリン、ペルメスリン、ジアジノン 、ピリンホスメチル、ピリンホスエチル、テトラミソール、レバミソール、デキ サミソール並びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群から選ばれる、 請求項３７の方法。
  39. ３９．殺寄生生物薬が水溶性殺寄生生物薬である、請求項３２の方法。
  40. ４０．処方物が更に少なくとも２種の殺寄生生物薬を含む、請求項３２の方法。
  41. ４１．処方物が乾燥され、次いで脂質小胞が油基剤媒体に分散される、請求項３ ２の方法。
  42. ４２．動物ないしその製品を処理して寄生生物のインブユステーションを防止し 或は根絶するに際し、主要な脂質源として非燐脂質物質を有する、水溶液に分散 された脂質小胞に殺寄生生物薬をカプセル封入させた殺寄生生物薬処方物の有効 量で処理する工程を含む方法。
  43. ４３．処理工程が、プア・オン、浸漬及び噴霧よりなる群から選ばれる方法によ り処方物を適用することを含む、請求項４２の方法。
  44. ４４．殺寄生生物薬が、脂質小胞にカプセル封入されている水非混和性油状物質 に分散されている、請求項４２の方法。
  45. ４５．脂質小胞がボーシラメラ脂質小胞を含む、請求項４２の方法。
  46. ４６．非燐脂質物質が、ポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン 脂肪酸エーテル、ジエタノールアミン、長鎖アシルヘキソスアミド、長鎖アシル アミノ酸アミド、長鎖アシルアミド、ポリオキシェチレンソルビタンオレエート 、ポリオキシエチレンクリセリルモノステアレート若しくはモノオレエート、グ リセロールモノステアレート若しくはモノオレエート並びにこれらの混合物及び 誘導体よりなる群から選ばれる、請求項４２の方法。
  47. ４７．殺寄生生物薬が、ピレトリン、ピレスロイド、カルバメート、水不溶性有 機燐化合物、ベンゾイル尿素、ホルマミジン、トリアジン、アベルメクチン、ミ ルベミシン、チアゾール並びにこれらの混合物、誘導体及び類似物よりなる群か ら選ばれる水不溶性殺寄生生物桑である、請求項４２の方法。
  48. ４８．水不溶性殺寄生生物薬が、シベルメスリン、フルメスリン、アルファメス リン、デルタメスリン、ペルメスリン、ジアジノン、ピリンホスメチル、ピリン ホスエチル、、テトラミソール、レバミソール、デキサミソー並びにこれらの混 合物、誘導体及び類似物よりなる群から選ばれる、請求項４７の方法。
  49. ４９．殺寄生生物薬が水不溶性殺寄生生物薬である、請求項４２の方法。
  50. ５０．処方物が更に少なくとも２種の殺寄生生物薬を含む、請求項４２の方法。
  51. ５１．処方物が乾燥され、次いで脂質小胞が油基剤媒体に分散される、請求項４ ２の方法。
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