JPH04502912A - 粘膜粘着性のバッカル投薬剤型 - Google Patents
粘膜粘着性のバッカル投薬剤型Info
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Classifications
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- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
粘膜粘着性のバッカル投薬剤型
技術分野
この発明は、バッカル投薬の剤型、特に口腔内における長時間かつ持続的な活性
成分の供給に適した、粘膜粘着性三層ラシネートに関する。
背景技術
口腔粘膜経由(buccal route)の投薬による薬物の供給はよ(知ら
れており、それゆえ治療上の組成物や方法もよく知られている。ロビンソンの米
国特許第4.615.697号には、この件についての素晴らしい検討が示され
ている。ロビンソンの特許に発表されているバッカル輸送系は、挿入した後に口
腔内の同じ位置に系を保持するため、既知の生物粘着物を利用している。薬物は
、生物粘着物の基質から放出されて口腔内面へ吸収され、粘膜を介する治療薬品
の輸送のひとつの手段を示しているが、それは、溶解度の限界や極性の問題から
生物学的利用能が乏しくなりやす(、またpHや酵素への暴露、肝臓による“フ
ァーストパス”代謝、経口摂取後の胃腸内の酵素等により不活性化しやすい。し
かし、このような輸送系は、ある裏材と供に用いると、存在する数層の水和率が
それぞれ異なるため、系がゆがみ、ねじ曲がる傾向がある。
また同時に、その薬物は口腔内には放出されない。
しかしながら、口腔内は、持続的な治療を必要とする多くの病気に感染しやすい
。その病気を治療するためには長時間にわたり、口腔内そのものに活性成分を放
出させることが望ましい。本発明は、この目的を達成するためのひとつの方法を
示している。
きる、三層ラミネートフィルム片というバフカル投薬の剤型を企図したものであ
る。この三層ラミネートフィルム片は、水相性の粘膜粘着性基体層と1.非粘着
性の貯蔵層、そして基体層と貯蔵層の間にはさまれて結合している水不透性障壁
とを含んでいる。
粘膜粘着性の基体層は、水相性の粘膜粘着性重合体基質(matrix)を含む
。貯R眉は、可塑化したフィルム形成性セルロースエステル、脱水しドロゲル、
及び活性成分を含む。水不透性障壁フィルムは、セルロースエステルフィルム!
む。
本発明の他の多数な利点と特徴は、以下の発明の詳細な記述、添付の図面、及び
添付の請求の範囲から直ちに明らかになるだろう。
図面の簡単な説明
図中の:
第1図は16本発明の態様として放出ライナー付三層うミネー1フィルL片を描
いた斜視図である。
第2図は、第1図に示される放出ライナーを伴った三層ラミネートフィルム片の
、第1図中の平面2−2に沿った部分断面拡大図である。
第3図は、本発明の態様として放出ライナーなしの三層ラミネートフィルム片を
描いた斜視図である。
そして第4図は、第3図に示される放出ライナーなしの三層ラミネートフィルム
片の、第3図の平面3−3に沿った部分断面拡大図である。
発明の詳細な説明
この発明は多くの異なる形態の態様をとり得るが、この発明の好ましい態様がこ
こに示されている。しかし、この開示は本発明の原理の具体例であると考えるべ
きであり、本発明を、具体的に示したCJtに限定することを意図するものでな
いことは理解されるべきである。
第1図と第2図について述べると、三層ラミネートフィルムのだ日月10は、水
不透性の障壁N i 6が水相性の粘膜粘着性基体層】8と非粘着性の貯蔵層1
4との間にはさまれて結合して構成されている。第1図はだ円形を示しているが
、口腔内に気持ちよくおさまる形であれば、どんな形でも適している。放出保護
層12と20は、非粘着性の貯蔵層14と水相性の粘膜粘着性の基体11i18
とに、それぞれ除去可能であるように固定されている。
放出保護M12と20はそれぞれ、vA22のような、た易く除去させるための
切り込み線を有していてもよい。使用の際には、放出保護層12と20は除去さ
れ、三層ラミネートフィルム10が水相性の粘膜付着性の基体層1日を口腔内面
に付着させて、口腔内に置かれる。個々の層は要望に応じて色分けすることがで
きる。
第3図と第4図について述べると、第1図と第2図の放出層がない三層ラミネー
トフィルムのだ日月110の形を示している。
だ日月110は、水不透性の障壁層116が水相性の粘膜粘着性基体層118と
、非粘着性の貯蔵層114とにはさまれて結合し、構成されている。第3図はだ
円形を示しているが、口腔内に気持ちよくおさまる形であれば、どんな形でも適
している。
この投薬剤型は、単位投与量づつ、ブリスターバック、カートン箱の中に分けた
小袋、スクリュー栓あるいはフリップトップのふたのバイアル、スクリュー栓あ
るいはフリップトップのふたの瓶や他のどんな都合のよい包装の形態にでも、包
装することができる。
この投薬剤型は、それぞれの層に対し、様々なコーティング工程、ラミネーティ
ング工程、及び加工工程と器具を用いて調製することかできる。種々の層のコー
ティング溶液は、後述される様な製薬上許容される非水性溶液を用いて調製され
る。
マイヤーロッド(Mayerrod) 、グラビア、ナイフオーバーロール(K
nife−over−roll )といった様々なコーティング法を用いて、基
体層や基体層上に次々に付加されるフィルム層のコーティングをして熱乾燥する
ことができる。乾燥した三層ラミネートフィルムは、加工器具を用いて三層ラミ
ネートの口腔内投薬剤型に適した大きさと形状を有する剤型にうち抜き加工する
ことができる。
三層ラミネートフィルムは、製造過程の先にでも後にでも、随意に放出ライナー
の上においたり、第2の放出ライナーで覆ったりすることができる。
ここで使われている粘膜粘着性という言葉は、生体内また試験管内で水和(hy
dration)により粘膜組織の表面に付着する物質をさしている。このよう
な粘着性物質は、粘膜上に投薬剤型を局所付着させ、この粘膜粘着性物質を粘膜
からひき離すためには、少な(とも50ダイン/cdの力を用いることを必要と
する。
水和性の粘膜粘着性基体層を製造するためにはい(つかのタイプの素材が適する
。ひとつのタイプは、水で膨張するが、水には不溶性の繊維質で、架橋のあるカ
ルボキシル官能性のポリマーである。このポリマーは、多数のくり返し、単位を
含み、その少なくとも約80%の単位は、少なくともひとつのカルボキシル官能
基と約0.05%から約1.5%の、ポリアルケニルポリエーテルから実質上遊
離している架橋試薬を含んでおり、これらのパーセント数は、それぞれ、重合化
されていないくり返し単位と架橋試薬の重量に基づいたものである。より好まし
い態様においては、少なくとも90%のくり返し単位が少なくともひとつのカル
ボキシル官能基を含み、またさらに好ましい態様では、少な(とも95%のくり
返し単位が少な(ともひとつのカルボキシル官能基を含む。
最も好ましくは、この粘膜粘着性物質は、カルボキシル基官能性モノマーと架橋
試薬のみの反応生成物である。そしてまたさらに好ましい態様においては、この
粘膜粘着性物質は、約0.1〜約1重量パーセントの重合化された架橋試薬を含
む。このタイプの粘膜粘着性ポリマーは、ロビンソンの米国特許第4.615.
697号に開示されており、商業的には“ポリカルボフィル”という一般名で入
手できる。
その他の選択できる粘膜粘着性物質は、親水性かつ水分散性であり、遊離カルボ
キシル基と比較的高い塩基結合能力とを含む。
好ましいポリマーは水分散性のポリカルボキシル化ビニルポリマーを含む。この
ポリマーの平均分子量は、望ましくは、約1.250゜000から3.000.
000の間である。好適するポリアクリル酸ポリマーは、商業的にオハイオ州シ
ンシナチのB、F、グツドリッチ社からカルボボール(Carbopol■)
434,934P、 940と941という商標で入手できるようなポリアルケ
ニルポリエーテルで少し架橋されたポリアクリル酸ポリマーを含むが、それに限
定されるものではない。
例えば、ガーゴム、イナゴマメゴム、シリアム種子ゴム(Psillium 5
eed gum)等の種子ゴムを同様に、梧桐ゴム、ガラティゴム(ghatt
i gu+n)等の天然植物滲出液のような親水性多糖類ゴムもまた、粘膜粘着
性物質として適している。
イーテス(Etes)の米国特許第3.640.741号に記述されている架橋
のあるアルギン酸ゴムのゲルのタイプもまた粘膜粘着性物質として適している。
口腔の内面に分泌される粘液に接することにより該粘膜粘着性物質は水和し、そ
してバッカル投与剤型を口腔内面へ付着させる。
必要であれば、粘膜粘着性の基体層にもまた全身投与用の薬剤を含ませることが
できる。
非粘着性の貯蔵層は、活性成分に加えて、可塑化されたフィルム状のセルロース
エステルや脱水ヒドロゲルヲ含む。セルロースエステルと脱水ヒドロゲルの相対
的な量は、口腔内でその貯蔵層が水和化をうける時、粘膜粘着性の基体層の水和
速度に実質上適う速度で貯蔵層への水和を与えつつ貯蔵層を非粘着性に保つよう
に釣り合いがとられる。これによって、使用の際バッカル投与剤型が好ましくな
くまくれあがることが回避される。セルロースエステルと脱水ヒドロゲルは、そ
れぞれ、重量比約7対3から約1対4の範囲の比率で、望ましくは、約6対4か
ら約1対3の範囲の比率で、非粘着性の貯蔵層の中に存在する。一般に、露呈さ
れた貯蔵層の表面は、粘膜に接する際に、実質上、摩擦を最小にとどめ、粘液膜
のただれを回避するように、比較的なめらかであるべきである。
この目的に適うフィルム形成性セルロースエステルは、酪酸酢111セJLtロ
ースイソ酪酸酢酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース、酢酸セルロース等
である。
ヒドロゲルは、親水性の共重合体若しくはホモポリマーから成る水膨張性網状組
織であり、中性ヒドロゲル、イオン性ヒドロゲル、あるいは膨張した内部浸13
(interpenetratinO重合網状組織であってもよい0本明細書と
添付の請求の範囲の中で使われているように、“脱水ヒドロゲル”という言葉は
、平衡等価に満たない水しか含まず、従って水のある環境におかれると膨張でき
る水素ゲルのことをさす。
本発明の目的に適う脱水ヒドロゲルは、ポリオキシアルキレンブロックの共重合
体、メタクリル酸ヒドロキシエチルのホモポリマー、メタクリル#I吟ドロ±シ
ェ1キヒ、エチルのホモポリマー、メタクリル酸ヒドロキクジェトキシエチルの
ホモポリマー、メタクリル酸メトキシエチルのホモポリマー、メタクリル酸メト
キシジェトキシエチルのホモポリマー、ジメタクリル酸エチレングリコールのホ
モポリマー、N−ビニル−2−ピロリドンのホモポリ?−(PVP)、メタクリ
ル酸のホモポリマー、ビニルアセテートのホモポリマー、ここまでに述べた単量
体の共重合体、アルギン酸、ポリ (エチレンオキシド)/プロと1/ンオキシ
ドとアルギン酸との共重合体、ポリビニルアルコール等に由来するものである。
本目的に対し、特に好ましいポリオキシエチレンブO,り共重合体は、ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体であり、商業的には、ポロ
フサマー(Poloxa+aer) (コスメテイック、トイレタリー、アンド
フラグランス アソシエーシツン、インク、(Cosmetic、 Toile
try and Fragrance As5ociation+fc、)(C
TFA)の命名による〕という呼称で入手できる。上記のブロック共重合体の実
例としては、プルロニツク” (Pluronic)F−127またはプルロニ
、り@(Pluronic) F −68(どちラモニュージャージー州バーシ
フバニーのBASFウエイエンドフト株式会社BASF Wayandotte
Corporation、 Parsippany、 NewJerseyか
ら入手できる)である。前述のブロック共重合体は、次の式で表される: 11
0− (CHICH!0) 、−(CHCHzO) y−(CI(ICH!O)
、−HCH3
その中のXとyは同一でも異ってもよくxは約2から約128のyは約16から
約67の整数である。前述のタイプのブロック共重合体は、ブロックの両端に水
溶性のオキシエチレン鎖を、ブロックの中央部には水に不溶性のオキシプロピレ
ン鎖を持っている。
共重合体中の、オキシプロピレン鎖に対するオキシエチレン鎖の重量比は、約7
対3である。アルギン酸とポリオキシアルキレンブロック共重合体との組み合わ
せ、望ましくは、重量比的5から約0.2の組み合わせは、それぞれ、水膨張性
ヒドロゲル系にとりわけ適するものである。
非粘着性の貯蔵層に適する可塑剤は、I、2. 3−プロパントリオールトリア
セテート、蒸留されたアセチル化モノグリセリド、イソ酪酸酢酸スクロース等で
ある。可塑剤は、活性成分の担体としての付加的機能を任うこともできる。
非粘着性の貯蔵層に存在しつる任意の構成成分は、色素や不透明化剤(opac
ifiers)である。
貯蔵層の中に存在する活性成分の例としては、たとえばスペアミントオイル、ペ
ラパーミントオイル、シンナムアルデヒド、塩化セチルピリジン、メントールサ
ッカリンナトリウム、グリチルリジン、麦芽糖、クエン酸、酒石酸、レモンオイ
ル、かんきつ系の香料等の口臭除去剤や芳香剤、フッ化ナトリウム類等、たとえ
ば塩化ブタノール、塩化チモール、塩化へキシジンやこれらの塩類といった歯周
辺の疾患の治療や予防に適する抗歯苔/抗バクテリア組成物、たとえばペンシカ
イン、リドカイン等の歯科用痛み調節剤等が含まれる。
上記の成分に加えて、活性成分の分散性や安定性を高めることも含め、望ましい
加工性や物質的な品質の向上を得る目的で、当業者には製剤的に許容される様々
な添加剤の中から選択される、他の添加剤を混合してもよい。活性成分に加えて
使用できるこのような添加剤には、次のような物質が含まれる二安定剤/保存剤
として、たとえばバラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、酸化防止剤、抗真
菌割等;アルミナム レイク(aluminum 1ake)や、二酸化チタン
等の着色側;賦形剤/崩壊剖として、たとえばケイ酸マグネシウム、ケイ酸無水
物、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウ
ム、リン酸水素カルシウム等;ステアリン酸、ステアリン酸塩;バルミチン酸i
タルク;その他乳化剤、分散剤、結合剤、増結剤等として知られる物f。
水不透過の障壁は、セルロースエステルフィルムである。この障壁は、活性成分
が基体層へ分散するのを阻害する。この目的に適うセルロースエステルは、酪酸
酢酸セルロース、イソ酪酸酢酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース等であ
る。二酸化チタンのような色素、及び/又は蒸留されたアセチル化モノグリセリ
ド(マイバセット’ (Myvacet @) 、商業的には、テネシー州キッ
クストンのイーストマンケミカルプロダクツ株式会社から入手できる)、あるい
はイソ酪酸酢酸スクロース(イーストマン[F]([iastman @) 5
AIB−90または5AIB−905G、商業的にはテネシー州キックストンの
イーストマンケミカルプロダクツ株式会社から入手できる)のような可塑剤も、
必要であれば加えることができる。
以下にあげる例によって本発明をさらに具体的に説明する。
±土:粘膜粘着性のパンカル投薬剤型の製造4つのバッカル投薬剤型を貯蔵層と
基体層に異なる組成物を用いて製造した。どれも、酢酸エチル:アセトン:イソ
プロパノールの重量比、5対4対1の溶液を用いて調整されている。しかしなが
ら、必要であれば、ここに述べた溶媒で異なる重量比のもの、または、他の製剤
上可能な溶媒で該セルロースのフィルム形成性ポリマーや可塑剤を熔かすものも
使用できる。製造された投薬剤型は、以下の表■に説明されている。
粘膜粘着性バフカル投薬剤型のコーテイング液の調整方法は以下の通りであった
。まず混合溶媒液を調整した。スターラー装置と磁石棒により絶えず攪拌しなが
ら、醋酸酢酸セルロースをその溶媒液に加えた。そしてアセチル化モノグリセリ
ドやイソ酪酸酢酸スクロースとエタノールの重量比それぞれ約9対1の溶液のよ
うな可塑剤を加えた。次には、ポリカルボフィルやガーゴム、二酸化チタンやF
D&Cカラーレイクパウダー(、W色剤)等の半可溶性また比較的不溶性の成分
を加えた。
すべての構成成分を加えた後、固体含有量が約25%から約60%の範囲になる
ように、必要に応じて追加の溶媒溶液を混合して調整した。各々のコーテイング
液を超音波バスで脱気した。
フィルムコーティングは、5V−1型コーテイング・ラミネーティング装置(ノ
ースカロライナ州、コンコルドのウェルナ一一マチスUSA株式会社)を用いて
行った。3M社(ミネソタ州、セントボール)のスコッチバ7り@1361やア
クロシル社製造の1726Dベツトサイロクスのような適当な放出ライナーを用
い、ロータードクターナイフ装置の器具を使いながらフィルム成型した非粘着性
貯蔵層(A)のコーティング組成物を、約12インチ×13インチの放出ライナ
ーの上に、0.5ミリメートルにセットしたナイフスリットを用いてウェットコ
ーティングした。実験室のフードの下で空気部分乾燥させた後、この半乾燥フィ
ルムを、水不透性障壁層(M)のコーティング組成液でコーティングして、障壁
層と貯蔵層とを結合させた。ナイフスリットを0.6ミリメードルにセントして
障壁層に塗布した。同様に、フードの下でこの壁層を空気部分乾燥させた後、三
層ラミネートフィルムコーティングの水和性の粘膜粘着性基体層(B)の組成物
を、0.6ミリメードルにセットしたナイフを用いてコーティングした。そして
この三層ラミネートフィルムをフードの下で、室温で一晩空気乾燥させた。約0
.50 X約1.33平方センチメートルの表面積で厚み約0.30ミリメート
ルを持つ薄い丸形サンプルを手動で打ち抜き適当な容器に収納した。
■L:歯科治療薬を含む粘膜粘着性頬内投薬剤型下に示′した表■に説明した組
成を持つ粘膜粘着性パンカル投薬剤型を例■で述べた過程と器具によって調製し
た。歯科治療薬は可塑剤を加えた後に加えた。乾燥後、三層ラミネートフィルム
を打ち抜いて口腔内粘膜に使用するための、薄い円形のバッカル投薬剤型を得た
。片面はオフホワイトの色、もう−面は色分けがなされており2つの面の識別す
ることにより、オフホワイト色の側が口腔内粘膜に配置される側であることを容
品に認識する手段が提供される実験室内のボランティアによる試験使用を行なっ
たところ、投与後6時間以上の間、剤型は使用した部位に残留し、口腔内に芳香
と歯科治療薬を持続的に放出した。試験フィルムは使用時間中、まくれ上がるこ
とはなかった。
貫主:全身用治療薬を含む粘膜粘着性ハソカル投薬剤型治療薬は可塑前を加えた
後に加えた。乾燥後 三層ラミネートフィルムを打ち抜いて薄い円形のパンカル
投薬剤型を得た、この剤型の月面はオフホラ−1トの色で全身−・の供給をする
治療薬と粘膜粘着性物質を含ませた。もう−面は色分けされてt?す、粘膜番ご
付着しないものであった芳香と治療薬の持続的な放出が得られた。
また、口腔内粘膜に適用した長い時間中、バッカル投薬剤型はまくれ」二がらな
かったことが観察された。
本発明は先に述べてきた通り特定の態様に関して詳細に述べられてきたが、これ
は具体的例示のためであり、必ずしもこれらに限定されるものではないことは理
解されるべきである。当業者に容易に理解できるように、改良や変形は本開示よ
り明らかであり、本発明の意図から離れることなくなされ得る。よって、そのよ
うなここに開示した製品の改良品、変形品は本発明及び以陣の請求の範囲の本文
及び範囲に属するものとみなされる。
国際調査報告
Claims (10)
- 1.口腔内へ活性成分を輸送するのに適するバッカル投薬剤型であって、水和性 粘膜粘着性基体層;非粘着性貯蔵層;及び前述の基体層と前述の貯蔵層の間には さまれて結合している水不透性障壁を含み、前述の貯蔵層は可塑化されたフィル ム形成性セルロースエステル、脱水ヒドロゲルと、前述の活性成分を含み、前述 の水不透性障壁フィルムはセルロースエステルフィルムを含む投薬剤型。
- 2.請求の範囲第1項記載のバッカル投薬剤型において、該粘膜粘着性基体層が 、水膨張性であるが水に不溶性が繊維性で架橋されたカルボキシル官能性ポリマ ー、親水性多糖類ゴム、架橋されたアルギン酸ゴムのゲル、水分散性ポリカルボ キシル化ビニルポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選ばれた成分で構 成されている投薬剤型。
- 3.請求の範囲第2項記載のバッカル投薬剤型において、該親水性多糖類ゴムが 、天然植物滲出液及び種子ゴムから成る群から選ばれる投薬剤型。
- 4.請求の範囲第2項記載のバッカル投薬剤型であって、該親水性多糖類ゴムが 、梧桐ゴム、ガッティコム、イナゴマメゴム、ガーゴム、シリアム種子ゴム及び それらの混合物から成る群から選ばれる投薬剤型。
- 5.請求の範囲第1項記載のバッカル投薬剤型であって、該セルロースエステル フィルムが、酪酸酢酸セルロース、イソ酪酸酢酸セルロース、プロピオン酸酢酸 セルロースを含む群から選ばれる投薬剤型。
- 6.請求の範囲第1項記載のバッカル投薬剤型であって、該貯蔵層におけるセル ロースエステルの脱水ヒドロゲルに対する重量比が、約7対3から約1対4の範 囲である投薬剤型。
- 7.請求の範囲第1項記載のバッカル投薬剤型であって、該貯蔵層におけるセル ロースエステルの脱水ヒドロゲルに対する重量比が、約6対4から約1対3の範 囲である投薬剤型。
- 8.請求の範囲第1項記載のバッカル投薬剤型であって、該ヒドロゲルがポリオ キシアルキレンブロック共重合体とアルギン酸の組み合わせである投薬剤型。
- 9.請求の範囲第8項記載のバッカル投薬剤型であって、該ポリオキシアルキレ ンブロック共重合体のアルギン酸に対する重量比が約5から約0.2である投薬 剤型。
- 10.請求の範囲第8項記載のバッカル投薬剤型であって、該ポリオキシアルキ レンブロック共重合体が、重量比でそれぞれ約7対3のオキシエチレン鎖とオキ シプロピレン鎖を含む投薬剤型。
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