JPH0447674B2 - - Google Patents
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Description
説 明
本発明の主題は、一般式
〔式中、同一または異なつてもよいR1およびR2
は水素またはハロゲン原子、水酸基あるいは4個
までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキ
シ基を表すかまたは一緒になつて1個から3個ま
での炭素原子を有するアルキレンオキシ基または
アルキレンジオキシ基を形成するかあるいは縮合
芳香族環を表し、R3は任意に置換されたフエニ
ル基を表し、R4は1個から8個までの炭素原子
を含有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル基またはR5およびR6が結合し
ている窒素原子と共にさらに任意にヘテロ原子を
含有する飽和5員環または6員環を形成し、nは
数字2から6までを表す) を表す〕 の5H−〔1〕ベンゾピラノ−〔2,3−d〕ピリ
ミジン誘導体およびその有機酸または無機酸との
薬理的に許容し得る塩である。 芳香族環R1およびR2として、主にフエニル環、
好ましくは6、7位における未置換フエニル環が
可能である。ハロゲン原子として、フツ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子が考えられる。臭素原
子が好ましい。 アルキレンオキシ基としては、オキソレン基を
形成するエチレンオキシ基が好ましい。アルキレ
ンジオキシ基として、1,3−ジオキソレン環を
形成するメチレンジオキシ基が好ましい。フエニ
ル基R3の置換基として、ハロゲン原子、4個ま
での炭素原子を有するジアルキルアミノ基または
4個までの炭素原子を有するアルキル基またはア
ルコキシ基および2個までの炭素原子を有する2
個までのアルキレンジオキシ基の群からの3個ま
での置換基が考えられる。 基R5およびR6は、R5およびR6が結合している
窒素原子と共に、主にピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルホリノ基またはピペラジノ基を形成し得
る。 一般式 〔式中、R1およびR2は同一または異なり、水素
または臭素原子、水酸基、メトキシ基またはエト
キシ基を表わし、あるいは一緒になつて6、7位
に縮合した未置換ベンゼン環を表わし、R3は未
置換フエニル基あるいは置換基がハロゲン原子、
ジメチルアミノ基、メチル基、メチレンジオキシ
基または3個までのメトキシ基であつてもよい置
換フエニル基を表わし、R4は4個までの炭素原
子を有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、メチル基またはエチル基を表わす
か、あるいはR5およびR6が結合している窒素原
子と一緒になつてピロリジノ基、ピペリジノ基、
モルホリノ基またはピペラジノ基を形成し、nは
数字2または3を表わす)〕 の化合物およびその薬理的に許容し得る塩が好ま
しい。 一般式 〔式中、R1およびR2は同一または異なり、しか
も水素または臭素原子あるいはメトキシ基を表わ
し、R3はフエニル、4−クロロフエニル、4−
ジメチル−アミノフエニル、4−メトキシフエニ
ル、4−ヒドロキシフエニル、4−メチル−フエ
ニルまたは3,4−メチレンジオキシフエニル基
を表わし、R4はn−ヘキシル基を表わし、R5お
よびR6の両者はメチル基を表わし、nは数字2
または3を表わす) の化合物およびその薬理的に許容し得る塩が特に
好ましい。 本発明と他の主題は、 () 一般式 (式中、基R1、R2よびR3は前記の意味を有す
る) の化合物を有機溶媒中で塩基をもつて互変異性
化させ; () 次いで一般式 X−R4 () (式中、R4は前記の意味を有し、Xはハロゲ
ン原子を表す) のアルキル化剤と反応させ、必要に応じて有機
酸または無機酸によつて薬理的に許容し得る塩
に変換することを特徴とする、一般式の化合
物の化学的に新しい製造方法; 並びに () 一般式 (式中、基R1、R2よびR3は前記の意味を有す
る)の化合物を無機酸ハロゲン化物と反応させ
て、一般式 (式中、基R1、R2よびR3は前記の意味を有し、
Zはハロゲン原子を表す)の化合物を形成し; () 次いで、一般式b HS−R4 (b) (式中、R4は前記の意味を有する) のチオアルコールと反応させ、必要に応じて有
機酸または無機酸によつて薬理的に許容し得る
塩に変換することを特徴とする、一般式の化
合物の化学的に新しい製造方法である。 一般式の化合物と塩基の反応において、極性
溶媒を用いるのが好ましい。この目的に特に適当
なものは、メタノール、エタノールまたはn−ブ
タノールのような低級アルコールである。 高温、好ましくは溶媒の還流温度において反応
時間は通常約5分と30分の間である。 塩基としては、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノ
レートを用いるのが好ましい。反応過程は、最初
ほとんど濃黄色乃至濃オレンジ色である反応混合
物が明瞭に識別できる程に清澄化することにより
判定できる。 一般式の出発化合物は、また新しい化合物で
あり、しかも一般式 (式中、R1およびR2は前記の意味を有す) を有し、ドイツ公開特許2801353号明細書から既
知の化合物を、一般式 R3−CHO () (式中、R3は前記の意味を有す) と塩基の触媒量の存在下に好ましくは還流温度に
おいて反応させることによつて得られる。塩基と
して最も適したものはピペリジンおよびトリエチ
ルアミンであることが分かつた。反応の間に形成
された水は、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼンまたはトルエンのような水と不混和
性の溶媒を抽出媒質として添加することによつ
て、共沸的に最も良く除かれる。 一般に、反応は6時間と20時間の間続く。通常
黄色からオレンジ色に着色している一般式の化
合物は反応の途中で通常難溶性沈殿として沈殿
し、吸引、洗浄および乾燥によつて単離できる
か、またはこの化合物は溶媒の除去後に残留物か
ら得られる。 一般式の使用ずみチオカルバモイルクロメン
誘導体は、o−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導
体を2−シアン−チオアセトアミドと反応させる
ことによつて、一般的に既知の操作により、ドイ
ツ公開特許第2801353号明細書によつて得られる。 一般式の出発生成物は、J.Chem.Soc.1335頁
(1980)に記載されている。 一般式の化合物は、好ましくは単離されない
が、直接的には一ポツト法の一種において、さら
に一般式の化合物と反応される。反応性エステ
ル基に属するものは、例えばハロゲン化水素酸ま
たは硫酸のような強鉱酸のエステルまたは半エス
テルと解釈される。臭化物および塩化物が好まし
い。 化合物は、その臭化水素酸塩または塩酸塩の
形で用いられる。この場合、塩基の2モル当量を
アルキル化反応に用いる。 一般式の化合物の反応は、例えばナトリウム
エタノレートまたはナトリウムメタノレートのよ
うな塩基の存在下に極性溶媒中で行われる。 沈殿したハロゲン化アルカリをろ過後、一般式
の化合物は、ろ液から直接に晶出するかあるい
は反応混合物の還元に次いで残留物を、例えば塩
化メチレンまたはクロロホルムのような水と不混
和性の有機溶媒と水の間に分配し、有機相を濃縮
し、適当な溶媒から晶出することによつて得られ
る。 塩は、塩基を適当な無機酸または有機酸で中和
することによつて通常の方法で得られる。酸とし
ては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸またはコ
ハク酸を使用できる。 一般式の化合物は、胃粘膜および十二指腸粘
膜の病変の制御に有効な薬剤である。 消化性潰瘍の現在使用されている治療は、胃の
前壁細胞の酸分泌の抑制または胃酸が潰瘍部に接
触する前に胃酸を中和するかの何れかにある。こ
の徴候の領域における治療には、主にコリン抑制
剤または制酸剤の群の医薬が用いられる。前者
は、一般に既知の副作用を示し、制酸剤は、しば
しば多量に服用される。治療の主な変化は、ヒス
タミン−H2−受容体遮断剤シメチジンの導入に
よつて現われた。これによつて抗分泌治療の新し
い形ができた。しかしシメチジンは、望ましくな
いCNSおよび他の副作用を示し、特に好ましく
ない作用は長期治療の下に見られる胃粘膜の変化
である。この作用は、シメチジンの中断後の再発
潰瘍の原因である。〔インターナシヨナル・ジヤ
ーナル・クリニカル・フアーマコロジー、セラピ
ー・アンド・トキシコロジー(Int.J.Clinical
Pharmcol.、Therapy and Toxicol.)18/3
(1980)、140〜143頁〕。 本発明は、胃腸粘膜保護の生理的機作の後退、
すなわち粘液上皮の病変の予防は、結局は非生理
的な潰瘍疾患の他のどのような治療よりもすぐれ
ていなければならないという考えに基づいてい
る。潰瘍治療の対象としての消化性分泌の抑制ま
たは遮断さえも、患者に著しい不利な情況を意味
する。一方では、胃細胞の低抵抗の結果として十
二指腸の真菌症、糜爛性、真菌症性胃炎および全
身カンジダ症および他方では抗分泌によるPHの増
大の多数の報告がある。本発明による本化合物
は、抗分泌作用が全くないこととあいまつてすぐ
れた潰瘍保護作用を有する。これらの化合物の化
学毒素に対する細胞保護作用およびストレス因子
によつて、これら化合物は一連の徴候の治療に適
すると思われる。このような徴候は、胃潰瘍、胃
炎、十二指腸潰瘍および潰瘍大腸炎であろう。こ
れらはまた背部抗リウマチ性、ステロイド性ある
いは増殖抑制性治療にも適している。 本発明の化合物は、適用のあらゆる普通の形態
において用いることができ、経口形が好ましい。
適用形態は、通常の付形剤、充てん剤および滑剤
および崩壊添加剤を含有する。このような添加剤
は、粘度を調整する例えば酒石酸塩およびクエン
酸塩緩衝剤、エタノール、(エチレンジアミン四
酢酸およびその非毒性塩のような)錯生成剤およ
び(液体ポリエチレンオキシドのような高分子量
の重合体)である。固体担体物質は、例えばデン
プン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロ
ース、タルク、微分散ケイ酸、(ステアリン酸の
ような)高分子量の脂肪酸、セラチン、寒天、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動
物および植物脂、(ポリエチレングリコールのよ
うな)高分子量の固体重合体であり、また経口投
与に適した形態は、さらに所望ならば香味剤およ
び(または)甘味剤を含有し得る。 単一服用量は、相当する活性成分10mgと500mg
の間の範囲内が好ましい。従つて、本発明の他の
主題は、通常の充てんおよび付形材料の他に一般
式の少なくとも1種の化合物を含有することに
よつて特徴づけられる医薬および異粘膜および十
二指腸粘膜の病変の制御における一般式による
化合物の使用である。下記の例は、本発明をさら
に説明するのに役立つ。 例 1 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
フエニル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン(1) 2,3−ジヒドロ−2−フエニル−4−チオキ
ソ−〔1〕−ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン11.7g、炭酸カリウム11.5gおよびエタノール
300mlの混合物を還流下30分加熱する。次いで30
分内に、エタノール100ml中に塩化ジメチルアミ
ノプロピル塩酸塩6.3gの溶液を滴加し、次に、
この混合物を還流下にさらに2時間加熱する。熱
反応混合物をろ過、濃縮し、残留物をイソプロパ
ノールから晶出する。収量は融点94℃の無色結晶
8.7gである。 出発生成物として用いられた2,3−ジヒドロ
−2−フエニル−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3,−d〕ピリミジン(28)は下記の
方法で製造される。 2−イミノ−3−チオカルバモイル−(2H)−
クロメン10.0g、ベンズアルデヒド5.2gおよび
ピペリジン5滴をベンゼン1中で分離器下に6
時間沸騰する。冷却した時に、反応と沈殿した黄
色生成物を吸引してとり、ベンゼンの小容量をも
つて洗浄した次いで真空下で乾燥する。 収量11.0g、黄色結晶、融点220℃、分解。 類似の方法で、下記の化合物が得られる。 4−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−2−フ
エニル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン(2) 収率71%、融点109℃ 4−(2−モルホリノエチルチオ)−2−フエニ
ル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピ
リミジン(3) 収率77%、融点155℃ 例 2 2−(4−クロロフエニル)−4−(2−ピペリ
ジノエチルイチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(4) ナトリウム1.6gを無水エタノール500mlに溶解
する。次いで、2−〔4−クロロフエニル)−2,
3−ジヒドロ−4−チオキソ−ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン11.4gを加え、次いで
混合物を30分加熱して沸騰する。無水エタノール
100ml中のN−(2−クロロ−エチル)ピペリジン
塩酸塩6.4gの溶液を滴加し、再び還流下に1時
間加熱する。沈殿を冷却、吸引してとり、水をも
つて十分に洗浄し、次いで残留物をジメチルホル
ムアミドから晶出する。 収量12.1g帯黄色結晶、融点179℃ 類似の方法で、下記の化合物を得る。 2−(4−クロロフエニル)−4−(3−ジメチ
ルアミノプロピルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン(5) 収率57%、融点118℃ 2−(4−クロロフエニル)−4−(2−ジエチ
ルアミノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(6) 収率59%、融点116℃ 2−(4−ジメチルアミノフエニル)−4−(2
−モルホリノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(7) 収率93%、融点181℃ 2−(4−ジメチルアミノフエニル)−4−(3
−ジメチルアミノプロピルチオ)−5H−〔1〕
ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(8) 収率60%、融点131℃ 2−(4−ジメチルアミノフエニル)4−(2−
ピペリジノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン(9) 収率87%、融点162℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
(3,4−メチレンジオキシ−フエニル)−5H
−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン(12) 収率66%、融点125℃ 4−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−2−
(3,4−メチレンジオキシフエニル)−5H−
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン
(13) 収率70%、融点167℃ 4−(2−ピペリジノエチルチオ)−2−(3,
4,5−トリメトキシフエニル)−5H−〔1〕
ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(14) 収率84%、融点168℃ 4−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−2−
(4−メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(15) 収率59%、融点118℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
(4−メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン)(16) 収率65%、融点109℃ 4−(2−モルホリノエチルチオ)−2−(4−
メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(17) 収率87%、融点178℃ 4−(3−ジメチルアミプロピルチオ)−2−
(4−メトキシフエニル−5H−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン(18) 収率70%、融点100℃ 4−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−7−メ
トキシ−2−フエニル−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(19) 収率61%、融点140℃ 7−ブロモ−4−(2−モルホリノエチルチオ)
−2−フエニル−5H−〔1〕ベンゾ−ピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(20) 収率73%、融点190℃ 9−エトキシ−2−フエニル−4−(2−ピロ
リジノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(21) 収率52%、融点150℃ 6,8−ジメトキシ−2−フエニル−4−(2
−ピペリジノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(22) 収率55%、融点165℃ 4−(2−アミノエチルチオ)−2−フエニル−
5H−〔1〕ベンゾピロノ〔2,3−d〕ピリミ
ジン(23) 収率70%、融点152 4−(2−アミノエチルチオ)−7−メトキシ−
2−(4−メトキシフエニル−5H−〔1〕ベン
ゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(24) 収率78%、融点153℃ 4−(2−アミノエチルチオ)−7−ブロモ−2
−(4−メトキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミシン(25) 収率60%、融点196℃ 2−(4−メチルフエニル)−4−(3−モルホ
リノプロピルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(26) 収率73%、融点139℃ 4−(3−アミノプロピルチオ)−2−(4−メ
チルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン(27) 収率32%、融点131℃ 11−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−9−フ
エニル−12H−ナフト(1′,2′:5,6)ピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(27b) 収率70%、融点174℃ 4−(3−エチルアミノプロピルチオ)−2−
(4−メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(27a) 収率46%、融点125〜127℃ 4−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−2−
(4−ヒドロキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(10) 収率59%、融点178℃ 2−(4−ヒドロキシフエニル)−4−(2−モ
ルホリノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(11) 収率47%、融点225℃ 4−ヘキシルチオ−2−(3,4−メチレンジ
オキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(35) 収率68%、融点111℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
(3,4,5−トリメトキシフエニル)−5H−
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン
(36) 収率70%、融点162℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−7,
8−メチレンジオキシ−2−(3,4−メチレ
ンジオキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(37) 収率49%、融点164℃ 4−(6−ジメチルアミノヘキシルチオ)−2−
(3,4−メチレンジオキシフエニル)5H−
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン
(38) 収率56%、融点96℃ 6−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2,
3−ジヒドロ−8−(4−メチル−フエニル)−
5H−フロ〔2,3′:7,8〕〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(39) 収率69%、融点171℃ 化合物(10)および(11)を製造する場合には、互変異
性化反応にナトリウム3モル当量を用い、バツチ
は下記のように処理される。 反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で
濃縮する。次いで残留物を水300mlに注ぎ、希塩
酸でPHを7に調節する。得られた沈殿を吸引して
とり、エタノールから晶出する。 前記化合物の製造に用いる一般式の2−アリ
ール−2,3−ジヒドロ−4−チオキソ−ベンゾ
ピラノ−〔2,3−d〕ピリミジンは、例1によ
り、一般式の2−イミノ−3−チオカルバモイ
ル−(2H)−クロメンを一般式の適当なアルデ
ヒドと縮合させることによつて得られる。 2−(4−クロロフエニル)2,3−ジヒドロ
−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率61%、黄色結晶、融点246℃、分解。 2−(4−ジメチルアミノフエニル)−2,3−
ジヒドロ−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ−ピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率63%、オレンジ色結晶、融点218℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率80%、黄色結晶、融点248℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(4−メチルフエニル)
−4−チオキソ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン 収率52%、黄色結晶、融点205℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフエニ
ル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率52%、黄色結晶、融点202℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(3,4−メチレンジ
オキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率56%、黄色結晶、融点226℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(3,4,5−トリメ
トキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率85%、黄色結晶、融点290℃、分解。 2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−2−フエニ
ル−4−チオキシ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率87%、黄色結晶、融点223℃、分解。 9,10−ジヒドロ−9−フエニル−11−チオキ
ソ−ナフト(1′,2′:5,6)ピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率85%、融点320℃、分解。 7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2−フエニル
−4−チオキシ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率80%、融点330℃、分解。 9−エトキシ−2,3−ジヒドロ−2−フエニ
ル−4−チキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率77%、融点215℃3、分解。 2,3−ジヒドロ−6,8−ジメトキシ−2−
フエニル−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン 収率68%、融点298℃、分解。 2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−2−(4−
メトキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベン
ゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率72%、融点250℃、分解。 7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2−(4−メ
トキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率75%、融点235℃、分解。 2,3−ジヒドロ−7,8−メチレンジオキシ
−2−(3,4−メチレン−ジオキシ−フエニ
ル)−4−チオキシ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率93%、融点270℃、分解。 2,3,7,8−テトラヒドロ−8−(4−メ
チルフエニル)−6−チオキソ−フロ〔2′,
3′:7,8〕〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン 収率80%、融点>210℃分解。 例 3 以下に、一般式()の化合物の製造の際に用
いる原料化合物である一般式()の化合物の例
を示す。 2−フエニル−4−チオキソ−3H,5H−〔1〕
ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(29) ナトリウム1.1gを無水アルコール300mlに溶解
する。次いで、2,3−ジヒドロ−2−フエニル
−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン14.6gを加え、次に溶液を1時間
加熱して沸騰する。反応混合物をロータリーエバ
ポレーター下に濃縮し、水300mlし注ぎ、次いで
希塩酸で慎重に酸性にする。沈殿を吸引してと
り、ジメチルホルミアミド/エタノールから晶出
する。 収率80%、黄色結晶、融点245℃(分解)。 類似の方法で、 2−(4−ジメチルアミノフエニル)4−チオ
キソ−3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン(30) 収率76%、黄色結晶、融点245℃、分解 2−(4−メトキシフエニル)−4−チオキソ−
3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン(31) 収率74%、黄色結晶、融点265℃、分解 2−(4−クロロフエニル)4−チオキソ−
3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン(32) 収率70%、黄色結晶、融点340℃、分解 4−(チオキソ−2−(3,4,5−トリメトキ
シフエニル)−3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(33) 収率79%、黄土色結晶、融点290℃、分解 2−(4−ヒドロキシフエニル)−4−チオキソ
−3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン(34) 収率65%、帯黄色結晶、融点274℃、分解が得
られる。 例 4 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
フエニル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン 4−ヒドロキシ−2−フエニル〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン8.1g、五塩化リ
ン9.0gおよびオキシ塩化リン36mlを還流下に2
時間加熱する。次いで、過剰のオキシ塩化リンを
真空下に留去し、残留物をクロロホルムおよび水
に分配し、PH6の値を水酸化ナトリウム10%の添
加によつて調節する。有機相を分離してとり、ロ
ータリーエバレーター中で蒸留することによつて
クロロホルムを除く。得られた残留物を、シクロ
ヘキサン/クロロホルム1:1を溶離剤として用
いて、クロマドグラフイーにより、分離する。 無色結晶として4−クロロ−2−フエニル
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン、
融点168〜170℃、4.0gを得る。その後、ナトリ
ウム0.05gを無水エタノール10mlに溶解し、次い
でこの溶液に3−ジメチルアミノ−1−プロパン
チオール0.25gを加える。得られた混合物を、還
流温度において、4−クロロ−2−フエニル
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン0.6
gの溶解に滴加する。次いで反応混合物を、さら
に2時間還流下に保つ。冷却後、反応混合物をろ
別する。ろ液を蒸発乾涸し、次いで残留物をクロ
ロホルムおよび水に分配する。有機相を分離して
とり、クロロホルムを蒸発し、次に残留物をエタ
ノールから再結晶する。無色結晶、融点93℃0.4
gが得られる。 類似の方法で、 4−(4−ジメチルアミノブチルチオ)−2−
(3,4−メチルレンジオキシフエニル)−5H
−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン 収率64%、融点97〜98℃が得られる。 下記の比較試験は、 シメチジンと比較して、一般式により化合物
の新規な作用機作を示す。 薬理学的方法 1 インドメタシン誘発潰瘍 試験動物は、体重150gと200gと間の雄ラツ
ト(Sprague Dawley SIV50)であつた。 動物は、試験開始24時間前に断食させ、飲料
水は任意に得られた。動物は、各群が10匹のラ
ツトを含む3群に割り当てられた。潰瘍形成
は、インドメタシン服用量40mg/Kg胃内を全動
物に投与することによつて生じた。群には、同
時に付形剤(対照群)、有効成分の懸濁剤(試
験群)または基準物質(シメチジン100/200
mg/Kg)の何れかを与えた。投与5時間後、
CO2ガスをもつて動物を屠殺し、胃を切除し、
大彎曲に沿つて切開した。 PH値を測定後、立体拡大鏡下に胃の潰瘍形成
を試験した。Chaumontetらによる
Arzneimittelforschung/−Drug Research28
()2119〜2121頁(1978)に記載された方法
を用いて潰瘍形成を評価し、しかも潰瘍指数
(UI)を計算した。 物質の作用は、未処理基準群に比べてインド
メタシンによつて生じた潰瘍の抑制%として与
えられた。 2 寒冷ストレス潰瘍 試験動物は、体重110gと150gの間の雄ラツ
ト(Sprague Dawley SIV50)であつた。 動物は、試験開始24時間前に断食され、飲料
水は任意に得られた。 ラツトは、各10匹の動物は含む3群に割り当
てられ、1群は付形剤物質〔0.8%メトセル
(methocel)〕を与えられ、第二群には0.8%メ
トセルに懸濁された試験物質、第三群には、対
照標準(シメチジン50mg/Kg)胃内を与えられ
た。物質の投与直後、動物をpenthraneをもつ
て麻酔し、次いであおむけにして、接着テープ
をもつて板に固定した。 不動にされた動物を、環境温度+15℃、相対
湿度50〜60%の常時照明室に14時間入れた。こ
の露出時間後、ラツトをCO2をもつて屠殺し、
胃を切除し、大彎曲に沿つて切開した。 PH値を測定後、立体拡大鏡下に胃粘度の潰瘍
形成を試験した。 試験1に記載されたように潰瘍形成を評価
し、潰瘍指数(UI)を計算し、物質の作用を
未処理対照群と比較して潰瘍形成の抑制百分率
として表した。 3 GhoshおよびSchild〔Brit.J.Pharmasol.13
54〜64頁(1958)〕による胃酸分泌抑制試験 試験物質は、体重300gと450gの間の雄ラツ
ト(Spragus Dawley SIV50)であつた。動
物は試験開始24時間前に断食され、水は任意に
得られた。 動物は1.25g/Kgウレタンをもつて腹腔内麻
酔された。 気管、頚静脈、頚動脈および食道を露出し、
幽門に瘻管を置いた。食道管を経て、胃を流量
3ml/minにおいて1/4000N NaOHをもつ
て潅流した。NaOH潅流により、胃液のPHを
約PH7に調節し、次いで測定電極をもつて連続
測定した。 頚静脈を経て、酸刺激物質〔カルバコール
0.025μg/Kg/minまたはペンタガストリン
(pentagastrin)1μg/Kg/min〕を注入した。
最大分泌(PH3.5)が得られた時に、0.8%メト
セルに懸濁された試験物質を十二指腸カテーテ
ルを経て適用できた。 試験物質の適用1時間後、分泌抑制基準物質
シメヂジンを服用量30mg/Kg十二指腸内に与え
た。試験は、出発PHに再び達した時に終了し
た。 急性毒性試験 方法: 急性毒性は、体重20gと25gの間の雄マウス
(NMRI)で測定した。全試験動物は、試験開始
20時間前に断食し、水は任意に得られた。各用量
群は4匹の動物を含んだ。服用量の順序は対数的
であつた。試験物質は、適用容積20ml/Kg体重で
0.8%メトセルに懸濁して投与された。動物は一
緒に7日間観察された。動物は倹約するために
1600m/Kgを越えるLD50値に対応する用量は考
慮しなかつた。下記表1表は、これらの試験結果
を示す。
は水素またはハロゲン原子、水酸基あるいは4個
までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキ
シ基を表すかまたは一緒になつて1個から3個ま
での炭素原子を有するアルキレンオキシ基または
アルキレンジオキシ基を形成するかあるいは縮合
芳香族環を表し、R3は任意に置換されたフエニ
ル基を表し、R4は1個から8個までの炭素原子
を含有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル基またはR5およびR6が結合し
ている窒素原子と共にさらに任意にヘテロ原子を
含有する飽和5員環または6員環を形成し、nは
数字2から6までを表す) を表す〕 の5H−〔1〕ベンゾピラノ−〔2,3−d〕ピリ
ミジン誘導体およびその有機酸または無機酸との
薬理的に許容し得る塩である。 芳香族環R1およびR2として、主にフエニル環、
好ましくは6、7位における未置換フエニル環が
可能である。ハロゲン原子として、フツ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子が考えられる。臭素原
子が好ましい。 アルキレンオキシ基としては、オキソレン基を
形成するエチレンオキシ基が好ましい。アルキレ
ンジオキシ基として、1,3−ジオキソレン環を
形成するメチレンジオキシ基が好ましい。フエニ
ル基R3の置換基として、ハロゲン原子、4個ま
での炭素原子を有するジアルキルアミノ基または
4個までの炭素原子を有するアルキル基またはア
ルコキシ基および2個までの炭素原子を有する2
個までのアルキレンジオキシ基の群からの3個ま
での置換基が考えられる。 基R5およびR6は、R5およびR6が結合している
窒素原子と共に、主にピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルホリノ基またはピペラジノ基を形成し得
る。 一般式 〔式中、R1およびR2は同一または異なり、水素
または臭素原子、水酸基、メトキシ基またはエト
キシ基を表わし、あるいは一緒になつて6、7位
に縮合した未置換ベンゼン環を表わし、R3は未
置換フエニル基あるいは置換基がハロゲン原子、
ジメチルアミノ基、メチル基、メチレンジオキシ
基または3個までのメトキシ基であつてもよい置
換フエニル基を表わし、R4は4個までの炭素原
子を有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、メチル基またはエチル基を表わす
か、あるいはR5およびR6が結合している窒素原
子と一緒になつてピロリジノ基、ピペリジノ基、
モルホリノ基またはピペラジノ基を形成し、nは
数字2または3を表わす)〕 の化合物およびその薬理的に許容し得る塩が好ま
しい。 一般式 〔式中、R1およびR2は同一または異なり、しか
も水素または臭素原子あるいはメトキシ基を表わ
し、R3はフエニル、4−クロロフエニル、4−
ジメチル−アミノフエニル、4−メトキシフエニ
ル、4−ヒドロキシフエニル、4−メチル−フエ
ニルまたは3,4−メチレンジオキシフエニル基
を表わし、R4はn−ヘキシル基を表わし、R5お
よびR6の両者はメチル基を表わし、nは数字2
または3を表わす) の化合物およびその薬理的に許容し得る塩が特に
好ましい。 本発明と他の主題は、 () 一般式 (式中、基R1、R2よびR3は前記の意味を有す
る) の化合物を有機溶媒中で塩基をもつて互変異性
化させ; () 次いで一般式 X−R4 () (式中、R4は前記の意味を有し、Xはハロゲ
ン原子を表す) のアルキル化剤と反応させ、必要に応じて有機
酸または無機酸によつて薬理的に許容し得る塩
に変換することを特徴とする、一般式の化合
物の化学的に新しい製造方法; 並びに () 一般式 (式中、基R1、R2よびR3は前記の意味を有す
る)の化合物を無機酸ハロゲン化物と反応させ
て、一般式 (式中、基R1、R2よびR3は前記の意味を有し、
Zはハロゲン原子を表す)の化合物を形成し; () 次いで、一般式b HS−R4 (b) (式中、R4は前記の意味を有する) のチオアルコールと反応させ、必要に応じて有
機酸または無機酸によつて薬理的に許容し得る
塩に変換することを特徴とする、一般式の化
合物の化学的に新しい製造方法である。 一般式の化合物と塩基の反応において、極性
溶媒を用いるのが好ましい。この目的に特に適当
なものは、メタノール、エタノールまたはn−ブ
タノールのような低級アルコールである。 高温、好ましくは溶媒の還流温度において反応
時間は通常約5分と30分の間である。 塩基としては、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノ
レートを用いるのが好ましい。反応過程は、最初
ほとんど濃黄色乃至濃オレンジ色である反応混合
物が明瞭に識別できる程に清澄化することにより
判定できる。 一般式の出発化合物は、また新しい化合物で
あり、しかも一般式 (式中、R1およびR2は前記の意味を有す) を有し、ドイツ公開特許2801353号明細書から既
知の化合物を、一般式 R3−CHO () (式中、R3は前記の意味を有す) と塩基の触媒量の存在下に好ましくは還流温度に
おいて反応させることによつて得られる。塩基と
して最も適したものはピペリジンおよびトリエチ
ルアミンであることが分かつた。反応の間に形成
された水は、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼンまたはトルエンのような水と不混和
性の溶媒を抽出媒質として添加することによつ
て、共沸的に最も良く除かれる。 一般に、反応は6時間と20時間の間続く。通常
黄色からオレンジ色に着色している一般式の化
合物は反応の途中で通常難溶性沈殿として沈殿
し、吸引、洗浄および乾燥によつて単離できる
か、またはこの化合物は溶媒の除去後に残留物か
ら得られる。 一般式の使用ずみチオカルバモイルクロメン
誘導体は、o−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導
体を2−シアン−チオアセトアミドと反応させる
ことによつて、一般的に既知の操作により、ドイ
ツ公開特許第2801353号明細書によつて得られる。 一般式の出発生成物は、J.Chem.Soc.1335頁
(1980)に記載されている。 一般式の化合物は、好ましくは単離されない
が、直接的には一ポツト法の一種において、さら
に一般式の化合物と反応される。反応性エステ
ル基に属するものは、例えばハロゲン化水素酸ま
たは硫酸のような強鉱酸のエステルまたは半エス
テルと解釈される。臭化物および塩化物が好まし
い。 化合物は、その臭化水素酸塩または塩酸塩の
形で用いられる。この場合、塩基の2モル当量を
アルキル化反応に用いる。 一般式の化合物の反応は、例えばナトリウム
エタノレートまたはナトリウムメタノレートのよ
うな塩基の存在下に極性溶媒中で行われる。 沈殿したハロゲン化アルカリをろ過後、一般式
の化合物は、ろ液から直接に晶出するかあるい
は反応混合物の還元に次いで残留物を、例えば塩
化メチレンまたはクロロホルムのような水と不混
和性の有機溶媒と水の間に分配し、有機相を濃縮
し、適当な溶媒から晶出することによつて得られ
る。 塩は、塩基を適当な無機酸または有機酸で中和
することによつて通常の方法で得られる。酸とし
ては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸またはコ
ハク酸を使用できる。 一般式の化合物は、胃粘膜および十二指腸粘
膜の病変の制御に有効な薬剤である。 消化性潰瘍の現在使用されている治療は、胃の
前壁細胞の酸分泌の抑制または胃酸が潰瘍部に接
触する前に胃酸を中和するかの何れかにある。こ
の徴候の領域における治療には、主にコリン抑制
剤または制酸剤の群の医薬が用いられる。前者
は、一般に既知の副作用を示し、制酸剤は、しば
しば多量に服用される。治療の主な変化は、ヒス
タミン−H2−受容体遮断剤シメチジンの導入に
よつて現われた。これによつて抗分泌治療の新し
い形ができた。しかしシメチジンは、望ましくな
いCNSおよび他の副作用を示し、特に好ましく
ない作用は長期治療の下に見られる胃粘膜の変化
である。この作用は、シメチジンの中断後の再発
潰瘍の原因である。〔インターナシヨナル・ジヤ
ーナル・クリニカル・フアーマコロジー、セラピ
ー・アンド・トキシコロジー(Int.J.Clinical
Pharmcol.、Therapy and Toxicol.)18/3
(1980)、140〜143頁〕。 本発明は、胃腸粘膜保護の生理的機作の後退、
すなわち粘液上皮の病変の予防は、結局は非生理
的な潰瘍疾患の他のどのような治療よりもすぐれ
ていなければならないという考えに基づいてい
る。潰瘍治療の対象としての消化性分泌の抑制ま
たは遮断さえも、患者に著しい不利な情況を意味
する。一方では、胃細胞の低抵抗の結果として十
二指腸の真菌症、糜爛性、真菌症性胃炎および全
身カンジダ症および他方では抗分泌によるPHの増
大の多数の報告がある。本発明による本化合物
は、抗分泌作用が全くないこととあいまつてすぐ
れた潰瘍保護作用を有する。これらの化合物の化
学毒素に対する細胞保護作用およびストレス因子
によつて、これら化合物は一連の徴候の治療に適
すると思われる。このような徴候は、胃潰瘍、胃
炎、十二指腸潰瘍および潰瘍大腸炎であろう。こ
れらはまた背部抗リウマチ性、ステロイド性ある
いは増殖抑制性治療にも適している。 本発明の化合物は、適用のあらゆる普通の形態
において用いることができ、経口形が好ましい。
適用形態は、通常の付形剤、充てん剤および滑剤
および崩壊添加剤を含有する。このような添加剤
は、粘度を調整する例えば酒石酸塩およびクエン
酸塩緩衝剤、エタノール、(エチレンジアミン四
酢酸およびその非毒性塩のような)錯生成剤およ
び(液体ポリエチレンオキシドのような高分子量
の重合体)である。固体担体物質は、例えばデン
プン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロ
ース、タルク、微分散ケイ酸、(ステアリン酸の
ような)高分子量の脂肪酸、セラチン、寒天、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動
物および植物脂、(ポリエチレングリコールのよ
うな)高分子量の固体重合体であり、また経口投
与に適した形態は、さらに所望ならば香味剤およ
び(または)甘味剤を含有し得る。 単一服用量は、相当する活性成分10mgと500mg
の間の範囲内が好ましい。従つて、本発明の他の
主題は、通常の充てんおよび付形材料の他に一般
式の少なくとも1種の化合物を含有することに
よつて特徴づけられる医薬および異粘膜および十
二指腸粘膜の病変の制御における一般式による
化合物の使用である。下記の例は、本発明をさら
に説明するのに役立つ。 例 1 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
フエニル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン(1) 2,3−ジヒドロ−2−フエニル−4−チオキ
ソ−〔1〕−ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン11.7g、炭酸カリウム11.5gおよびエタノール
300mlの混合物を還流下30分加熱する。次いで30
分内に、エタノール100ml中に塩化ジメチルアミ
ノプロピル塩酸塩6.3gの溶液を滴加し、次に、
この混合物を還流下にさらに2時間加熱する。熱
反応混合物をろ過、濃縮し、残留物をイソプロパ
ノールから晶出する。収量は融点94℃の無色結晶
8.7gである。 出発生成物として用いられた2,3−ジヒドロ
−2−フエニル−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3,−d〕ピリミジン(28)は下記の
方法で製造される。 2−イミノ−3−チオカルバモイル−(2H)−
クロメン10.0g、ベンズアルデヒド5.2gおよび
ピペリジン5滴をベンゼン1中で分離器下に6
時間沸騰する。冷却した時に、反応と沈殿した黄
色生成物を吸引してとり、ベンゼンの小容量をも
つて洗浄した次いで真空下で乾燥する。 収量11.0g、黄色結晶、融点220℃、分解。 類似の方法で、下記の化合物が得られる。 4−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−2−フ
エニル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン(2) 収率71%、融点109℃ 4−(2−モルホリノエチルチオ)−2−フエニ
ル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピ
リミジン(3) 収率77%、融点155℃ 例 2 2−(4−クロロフエニル)−4−(2−ピペリ
ジノエチルイチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(4) ナトリウム1.6gを無水エタノール500mlに溶解
する。次いで、2−〔4−クロロフエニル)−2,
3−ジヒドロ−4−チオキソ−ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン11.4gを加え、次いで
混合物を30分加熱して沸騰する。無水エタノール
100ml中のN−(2−クロロ−エチル)ピペリジン
塩酸塩6.4gの溶液を滴加し、再び還流下に1時
間加熱する。沈殿を冷却、吸引してとり、水をも
つて十分に洗浄し、次いで残留物をジメチルホル
ムアミドから晶出する。 収量12.1g帯黄色結晶、融点179℃ 類似の方法で、下記の化合物を得る。 2−(4−クロロフエニル)−4−(3−ジメチ
ルアミノプロピルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン(5) 収率57%、融点118℃ 2−(4−クロロフエニル)−4−(2−ジエチ
ルアミノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(6) 収率59%、融点116℃ 2−(4−ジメチルアミノフエニル)−4−(2
−モルホリノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(7) 収率93%、融点181℃ 2−(4−ジメチルアミノフエニル)−4−(3
−ジメチルアミノプロピルチオ)−5H−〔1〕
ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(8) 収率60%、融点131℃ 2−(4−ジメチルアミノフエニル)4−(2−
ピペリジノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン(9) 収率87%、融点162℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
(3,4−メチレンジオキシ−フエニル)−5H
−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン(12) 収率66%、融点125℃ 4−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−2−
(3,4−メチレンジオキシフエニル)−5H−
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン
(13) 収率70%、融点167℃ 4−(2−ピペリジノエチルチオ)−2−(3,
4,5−トリメトキシフエニル)−5H−〔1〕
ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(14) 収率84%、融点168℃ 4−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−2−
(4−メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(15) 収率59%、融点118℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
(4−メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン)(16) 収率65%、融点109℃ 4−(2−モルホリノエチルチオ)−2−(4−
メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(17) 収率87%、融点178℃ 4−(3−ジメチルアミプロピルチオ)−2−
(4−メトキシフエニル−5H−〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン(18) 収率70%、融点100℃ 4−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−7−メ
トキシ−2−フエニル−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(19) 収率61%、融点140℃ 7−ブロモ−4−(2−モルホリノエチルチオ)
−2−フエニル−5H−〔1〕ベンゾ−ピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(20) 収率73%、融点190℃ 9−エトキシ−2−フエニル−4−(2−ピロ
リジノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(21) 収率52%、融点150℃ 6,8−ジメトキシ−2−フエニル−4−(2
−ピペリジノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(22) 収率55%、融点165℃ 4−(2−アミノエチルチオ)−2−フエニル−
5H−〔1〕ベンゾピロノ〔2,3−d〕ピリミ
ジン(23) 収率70%、融点152 4−(2−アミノエチルチオ)−7−メトキシ−
2−(4−メトキシフエニル−5H−〔1〕ベン
ゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(24) 収率78%、融点153℃ 4−(2−アミノエチルチオ)−7−ブロモ−2
−(4−メトキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミシン(25) 収率60%、融点196℃ 2−(4−メチルフエニル)−4−(3−モルホ
リノプロピルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(26) 収率73%、融点139℃ 4−(3−アミノプロピルチオ)−2−(4−メ
チルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン(27) 収率32%、融点131℃ 11−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−9−フ
エニル−12H−ナフト(1′,2′:5,6)ピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(27b) 収率70%、融点174℃ 4−(3−エチルアミノプロピルチオ)−2−
(4−メチルフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(27a) 収率46%、融点125〜127℃ 4−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−2−
(4−ヒドロキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(10) 収率59%、融点178℃ 2−(4−ヒドロキシフエニル)−4−(2−モ
ルホリノエチルチオ)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(11) 収率47%、融点225℃ 4−ヘキシルチオ−2−(3,4−メチレンジ
オキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(35) 収率68%、融点111℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
(3,4,5−トリメトキシフエニル)−5H−
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン
(36) 収率70%、融点162℃ 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−7,
8−メチレンジオキシ−2−(3,4−メチレ
ンジオキシフエニル)−5H−〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(37) 収率49%、融点164℃ 4−(6−ジメチルアミノヘキシルチオ)−2−
(3,4−メチレンジオキシフエニル)5H−
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン
(38) 収率56%、融点96℃ 6−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2,
3−ジヒドロ−8−(4−メチル−フエニル)−
5H−フロ〔2,3′:7,8〕〔1〕ベンゾピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン(39) 収率69%、融点171℃ 化合物(10)および(11)を製造する場合には、互変異
性化反応にナトリウム3モル当量を用い、バツチ
は下記のように処理される。 反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で
濃縮する。次いで残留物を水300mlに注ぎ、希塩
酸でPHを7に調節する。得られた沈殿を吸引して
とり、エタノールから晶出する。 前記化合物の製造に用いる一般式の2−アリ
ール−2,3−ジヒドロ−4−チオキソ−ベンゾ
ピラノ−〔2,3−d〕ピリミジンは、例1によ
り、一般式の2−イミノ−3−チオカルバモイ
ル−(2H)−クロメンを一般式の適当なアルデ
ヒドと縮合させることによつて得られる。 2−(4−クロロフエニル)2,3−ジヒドロ
−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率61%、黄色結晶、融点246℃、分解。 2−(4−ジメチルアミノフエニル)−2,3−
ジヒドロ−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ−ピラ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率63%、オレンジ色結晶、融点218℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率80%、黄色結晶、融点248℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(4−メチルフエニル)
−4−チオキソ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン 収率52%、黄色結晶、融点205℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフエニ
ル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率52%、黄色結晶、融点202℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(3,4−メチレンジ
オキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率56%、黄色結晶、融点226℃、分解。 2,3−ジヒドロ−2−(3,4,5−トリメ
トキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率85%、黄色結晶、融点290℃、分解。 2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−2−フエニ
ル−4−チオキシ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率87%、黄色結晶、融点223℃、分解。 9,10−ジヒドロ−9−フエニル−11−チオキ
ソ−ナフト(1′,2′:5,6)ピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率85%、融点320℃、分解。 7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2−フエニル
−4−チオキシ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率80%、融点330℃、分解。 9−エトキシ−2,3−ジヒドロ−2−フエニ
ル−4−チキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン 収率77%、融点215℃3、分解。 2,3−ジヒドロ−6,8−ジメトキシ−2−
フエニル−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン 収率68%、融点298℃、分解。 2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−2−(4−
メトキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベン
ゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率72%、融点250℃、分解。 7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2−(4−メ
トキシフエニル)−4−チオキソ−〔1〕ベンゾ
ピラノ〔2,3−d〕ピリミジン 収率75%、融点235℃、分解。 2,3−ジヒドロ−7,8−メチレンジオキシ
−2−(3,4−メチレン−ジオキシ−フエニ
ル)−4−チオキシ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,
3−d〕ピリミジン 収率93%、融点270℃、分解。 2,3,7,8−テトラヒドロ−8−(4−メ
チルフエニル)−6−チオキソ−フロ〔2′,
3′:7,8〕〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン 収率80%、融点>210℃分解。 例 3 以下に、一般式()の化合物の製造の際に用
いる原料化合物である一般式()の化合物の例
を示す。 2−フエニル−4−チオキソ−3H,5H−〔1〕
ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン(29) ナトリウム1.1gを無水アルコール300mlに溶解
する。次いで、2,3−ジヒドロ−2−フエニル
−4−チオキソ−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン14.6gを加え、次に溶液を1時間
加熱して沸騰する。反応混合物をロータリーエバ
ポレーター下に濃縮し、水300mlし注ぎ、次いで
希塩酸で慎重に酸性にする。沈殿を吸引してと
り、ジメチルホルミアミド/エタノールから晶出
する。 収率80%、黄色結晶、融点245℃(分解)。 類似の方法で、 2−(4−ジメチルアミノフエニル)4−チオ
キソ−3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
−d〕ピリミジン(30) 収率76%、黄色結晶、融点245℃、分解 2−(4−メトキシフエニル)−4−チオキソ−
3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン(31) 収率74%、黄色結晶、融点265℃、分解 2−(4−クロロフエニル)4−チオキソ−
3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン(32) 収率70%、黄色結晶、融点340℃、分解 4−(チオキソ−2−(3,4,5−トリメトキ
シフエニル)−3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ
〔2,3−d〕ピリミジン(33) 収率79%、黄土色結晶、融点290℃、分解 2−(4−ヒドロキシフエニル)−4−チオキソ
−3H,5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕
ピリミジン(34) 収率65%、帯黄色結晶、融点274℃、分解が得
られる。 例 4 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2−
フエニル−5H−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−
d〕ピリミジン 4−ヒドロキシ−2−フエニル〔1〕ベンゾピ
ラノ〔2,3−d〕ピリミジン8.1g、五塩化リ
ン9.0gおよびオキシ塩化リン36mlを還流下に2
時間加熱する。次いで、過剰のオキシ塩化リンを
真空下に留去し、残留物をクロロホルムおよび水
に分配し、PH6の値を水酸化ナトリウム10%の添
加によつて調節する。有機相を分離してとり、ロ
ータリーエバレーター中で蒸留することによつて
クロロホルムを除く。得られた残留物を、シクロ
ヘキサン/クロロホルム1:1を溶離剤として用
いて、クロマドグラフイーにより、分離する。 無色結晶として4−クロロ−2−フエニル
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン、
融点168〜170℃、4.0gを得る。その後、ナトリ
ウム0.05gを無水エタノール10mlに溶解し、次い
でこの溶液に3−ジメチルアミノ−1−プロパン
チオール0.25gを加える。得られた混合物を、還
流温度において、4−クロロ−2−フエニル
〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジン0.6
gの溶解に滴加する。次いで反応混合物を、さら
に2時間還流下に保つ。冷却後、反応混合物をろ
別する。ろ液を蒸発乾涸し、次いで残留物をクロ
ロホルムおよび水に分配する。有機相を分離して
とり、クロロホルムを蒸発し、次に残留物をエタ
ノールから再結晶する。無色結晶、融点93℃0.4
gが得られる。 類似の方法で、 4−(4−ジメチルアミノブチルチオ)−2−
(3,4−メチルレンジオキシフエニル)−5H
−〔1〕ベンゾピラノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン 収率64%、融点97〜98℃が得られる。 下記の比較試験は、 シメチジンと比較して、一般式により化合物
の新規な作用機作を示す。 薬理学的方法 1 インドメタシン誘発潰瘍 試験動物は、体重150gと200gと間の雄ラツ
ト(Sprague Dawley SIV50)であつた。 動物は、試験開始24時間前に断食させ、飲料
水は任意に得られた。動物は、各群が10匹のラ
ツトを含む3群に割り当てられた。潰瘍形成
は、インドメタシン服用量40mg/Kg胃内を全動
物に投与することによつて生じた。群には、同
時に付形剤(対照群)、有効成分の懸濁剤(試
験群)または基準物質(シメチジン100/200
mg/Kg)の何れかを与えた。投与5時間後、
CO2ガスをもつて動物を屠殺し、胃を切除し、
大彎曲に沿つて切開した。 PH値を測定後、立体拡大鏡下に胃の潰瘍形成
を試験した。Chaumontetらによる
Arzneimittelforschung/−Drug Research28
()2119〜2121頁(1978)に記載された方法
を用いて潰瘍形成を評価し、しかも潰瘍指数
(UI)を計算した。 物質の作用は、未処理基準群に比べてインド
メタシンによつて生じた潰瘍の抑制%として与
えられた。 2 寒冷ストレス潰瘍 試験動物は、体重110gと150gの間の雄ラツ
ト(Sprague Dawley SIV50)であつた。 動物は、試験開始24時間前に断食され、飲料
水は任意に得られた。 ラツトは、各10匹の動物は含む3群に割り当
てられ、1群は付形剤物質〔0.8%メトセル
(methocel)〕を与えられ、第二群には0.8%メ
トセルに懸濁された試験物質、第三群には、対
照標準(シメチジン50mg/Kg)胃内を与えられ
た。物質の投与直後、動物をpenthraneをもつ
て麻酔し、次いであおむけにして、接着テープ
をもつて板に固定した。 不動にされた動物を、環境温度+15℃、相対
湿度50〜60%の常時照明室に14時間入れた。こ
の露出時間後、ラツトをCO2をもつて屠殺し、
胃を切除し、大彎曲に沿つて切開した。 PH値を測定後、立体拡大鏡下に胃粘度の潰瘍
形成を試験した。 試験1に記載されたように潰瘍形成を評価
し、潰瘍指数(UI)を計算し、物質の作用を
未処理対照群と比較して潰瘍形成の抑制百分率
として表した。 3 GhoshおよびSchild〔Brit.J.Pharmasol.13
54〜64頁(1958)〕による胃酸分泌抑制試験 試験物質は、体重300gと450gの間の雄ラツ
ト(Spragus Dawley SIV50)であつた。動
物は試験開始24時間前に断食され、水は任意に
得られた。 動物は1.25g/Kgウレタンをもつて腹腔内麻
酔された。 気管、頚静脈、頚動脈および食道を露出し、
幽門に瘻管を置いた。食道管を経て、胃を流量
3ml/minにおいて1/4000N NaOHをもつ
て潅流した。NaOH潅流により、胃液のPHを
約PH7に調節し、次いで測定電極をもつて連続
測定した。 頚静脈を経て、酸刺激物質〔カルバコール
0.025μg/Kg/minまたはペンタガストリン
(pentagastrin)1μg/Kg/min〕を注入した。
最大分泌(PH3.5)が得られた時に、0.8%メト
セルに懸濁された試験物質を十二指腸カテーテ
ルを経て適用できた。 試験物質の適用1時間後、分泌抑制基準物質
シメヂジンを服用量30mg/Kg十二指腸内に与え
た。試験は、出発PHに再び達した時に終了し
た。 急性毒性試験 方法: 急性毒性は、体重20gと25gの間の雄マウス
(NMRI)で測定した。全試験動物は、試験開始
20時間前に断食し、水は任意に得られた。各用量
群は4匹の動物を含んだ。服用量の順序は対数的
であつた。試験物質は、適用容積20ml/Kg体重で
0.8%メトセルに懸濁して投与された。動物は一
緒に7日間観察された。動物は倹約するために
1600m/Kgを越えるLD50値に対応する用量は考
慮しなかつた。下記表1表は、これらの試験結果
を示す。
【表】
基準試験の結果から、一般式の化合物は両者
の潰瘍モデルにおいてシメチジンよりも著しくす
ぐれた高度の保護効果を与えることが分かる。し
かしながら、本発明による物質は、何ら抗分泌作
用を示していない。供試全化合物において、毒性
は、1.600以上、すなわにシメチジンと同じ程度
である。 従つて、本発明らは、本発明による化合物が、
挙げるに足るほどの副作用を何ら伴うことなく高
強力型の潰瘍保護物質であると言うことができ
る。
の潰瘍モデルにおいてシメチジンよりも著しくす
ぐれた高度の保護効果を与えることが分かる。し
かしながら、本発明による物質は、何ら抗分泌作
用を示していない。供試全化合物において、毒性
は、1.600以上、すなわにシメチジンと同じ程度
である。 従つて、本発明らは、本発明による化合物が、
挙げるに足るほどの副作用を何ら伴うことなく高
強力型の潰瘍保護物質であると言うことができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、同一または異なつてもよいR1およびR2
は水素またはハロゲン原子、水酸基あるいは4個
までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキ
シ基を表すかまたは一緒になつて1個から3個ま
での炭素原子を有するアルキレンオキシ基または
アルキレンジオキシ基を形成するかあるいは縮合
芳香族環を表し、R3は任意に置換されたフエニ
ル基を表し、R4は1個から8個までの炭素原子
を含有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル基またはR5およびR6が結合し
ている窒素原子と共にさらに任意にヘテロ原子を
含有する飽和5員環または6員環を形成し、nは
数字2から6までを表す) を表す〕 の5H−〔1〕ベンゾピラノ−〔2,3−d〕ピリ
ミジン誘導体およびその有機酸または無機酸との
薬理的に許容し得る塩。 2 R1およびR2は同一または異なり、しかも水
素または臭素原子、水酸基、メトキシ基あるいは
エトキシ基を表すかまたは一緒になつて6、7位
に縮合した未置換ベンゼン環を表し、R3は未置
換フエニル基あるいは置換基がハロゲン原子、ジ
メチルアミノ基、メチル基、メチレンジオキシ基
または3個までのメトキシ基であつてもよい置換
フエニル基を表し、R4は4個までの炭素原子を
有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、メチル基あるいはエチル基を表す
か、あるいはR5およびR6が結合している窒素原
子と一緒になつてピロリジノ基、ピペリジノ基、
モルホリノ基またはピペラジノ基を形成し、nは
数字2または3を表す) である、特許請求の範囲第1項に記載された化合
物およびその薬理的に許容し得る塩。 3 4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−2
−フエニル−5H−〔1〕ベンゾピラノ−〔2,3
−d〕ピリミジン(1)である、特許請求の範囲第1
項に記載された化合物。 4 一般式 〔式中、同一または異なつてもよいR1およびR2
は水素またはハロゲン原子、水酸基あるいは4個
までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキ
シ基を表すかまたは一緒になつて1個から3個ま
での炭素原子を有するアルキレンオキシ基または
アルキレンジオキシ基を形成するかあるいは縮合
芳香族環を表し、R3は任意に置換されたフエニ
ル基を表し、R4は1個から8個までの炭素原子
を含有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル基またはR5およびR6が結合し
ている窒素原子と共にさらに任意にヘテロ原子を
含有する飽和5員環または6員環を形成し、nは
数字2から6までを表す) を表す〕 の5H−〔1〕ベンゾピラノ−〔2,3−d〕ピリ
ミジン誘導体およびその有機酸または無機酸との
薬理的に許容し得る塩の製造方法であつて、 () 一般式 (式中、基R1、R2およびR3は前記の意味を有
す)の化合物を有機溶媒中で塩基をもつて互変
異性化させ; () 次いで一般式 X−R4 () (式中、R4は前記の意味を有し、Xはハロゲ
ン原子を表す) のアルキル化剤と反応させ、必要に応じて有機
酸または無機酸によつて薬理的に許容し得る塩
に変換することを特徴とする、上記の製造方
法。 5 一般式 〔式中、同一または異なつてもよいR1およびR2
は水素またはハロゲン原子、水酸基あるいは4個
までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキ
シ基を表すかまたは一緒になつて1個から3個ま
での炭素原子を有するアルキレンオキシ基または
アルキレンジオキシ基を形成するかあるいは縮合
芳香族環を表し、R3は任意に置換されたフエニ
ル基を表し、R4は1個から8個までの炭素原子
を含有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル基またはR5およびR6が結合し
ている窒素原子と共にさらに任意にヘテロ原子を
含有する飽和5員環または6員環を形成し、nは
数字2から6までを表す) を表す〕 の5H−〔1〕ベンゾピラノ−〔2,3−d〕ピリ
ミジン誘導体およびその有機酸または無機酸との
薬理的に許容し得る塩の製造方法であつて、 () 一般式 (式中、R1、R2およびR3は前記の意味を有す
る)の化合物を無機酸ハロゲン化物と反応させ
て、一般式 (式中、基R1、R2およびR3は前記の意味を有
し、Zはハロゲン原子を表す)の化合物を形成
し; () 次いで、一般式b HS−R4 (b) (式中、R4は前記の意味を有する) のチオアルコールと反応させ、必要に応じて有
機酸または無機酸によつて薬理的に許容し得る
塩に変換することを特徴とする、上記の製造方
法。 6 一般式 〔式中、同一または異なつていてもよいR1およ
びR2は水素またはハロゲン原子、水酸基あるい
は4個までの炭素原子を有する直鎖または分枝ア
ルコキシ基を表すかまたは一緒になつて1個から
3個までの炭素原子を有するアルキレンオキシ基
またはアルキレンジオキシ基を形成するかあるい
は縮合芳香族環を表し、R3は任意に置換された
フエニル基を表し、R4は1個から8個までの炭
素原子を含有するアルキル基あるいは基 (式中、同一または異なつてもよいR5およびR6
は水素原子、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル基またはR5およびR6が結合し
ている窒素原子と共にさらに任意にヘテロ原子を
含有する飽和5員環または6員環を形成し、nは
数字2から6までを表す) を表す〕 の5H−〔1〕ベンゾピラノ−〔2,3−d〕ピリ
ミジン誘導体またはその有機酸または無機酸との
薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有す
る、胃または十二指腸粘膜の病変を制御するため
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833335472 DE3335472A1 (de) | 1983-09-30 | 1983-09-30 | 5h-(1)benzopyrano-(2,3,-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der bekaempfung von gastralen und duodenalen schleimhautlaesionen |
DE3335472.3 | 1983-09-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6092288A JPS6092288A (ja) | 1985-05-23 |
JPH0447674B2 true JPH0447674B2 (ja) | 1992-08-04 |
Family
ID=6210536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59203933A Granted JPS6092288A (ja) | 1983-09-30 | 1984-09-28 | 5H〔1〕ベンゾピラノ‐〔2,3‐α〕ピリミジン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4578380A (ja) |
EP (1) | EP0144594B1 (ja) |
JP (1) | JPS6092288A (ja) |
AT (1) | ATE30158T1 (ja) |
AU (1) | AU3366884A (ja) |
CA (1) | CA1249814A (ja) |
DD (1) | DD232705A5 (ja) |
DE (2) | DE3335472A1 (ja) |
DK (1) | DK468384A (ja) |
ES (1) | ES536342A0 (ja) |
FI (1) | FI843778L (ja) |
GR (1) | GR80470B (ja) |
HU (1) | HUT36123A (ja) |
IL (1) | IL73090A0 (ja) |
NO (1) | NO843918L (ja) |
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CN102977111B (zh) * | 2012-12-12 | 2015-04-15 | 中国药科大学 | 一类具有改善阿尔兹海默病作用的β1-肾上腺素受体激动剂 |
RU2595038C1 (ru) | 2015-04-03 | 2016-08-20 | Виктор Вениаминович Тец | Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты) |
CN108078976B (zh) * | 2017-11-13 | 2019-12-03 | 河南大学 | Imca在制备抗胃癌药物中的应用 |
CN108014103B (zh) * | 2017-11-13 | 2019-12-03 | 河南大学 | Imca在制备抗甲状腺癌药物中的应用 |
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US3578666A (en) * | 1968-08-26 | 1971-05-11 | Sandoz Ag | Substituted imidazolines,pyrimidines and diazepines |
US3772230A (en) * | 1969-05-28 | 1973-11-13 | Sandoz Ag | Polyhydro-imidazo(1,5-a)pyrimidine-3(2h)-thione and pyrido(1,2-c)pyrimidine-1-thione |
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US4297355A (en) * | 1979-11-15 | 1981-10-27 | Schering Corporation | (1H,3H,5H)-(1)-Benzopyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4-one-2-thiones and their use as anti-allergy agents |
-
1983
- 1983-09-30 DE DE19833335472 patent/DE3335472A1/de active Granted
-
1984
- 1984-09-24 US US06/653,175 patent/US4578380A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-25 GR GR80470A patent/GR80470B/el unknown
- 1984-09-26 IL IL73090A patent/IL73090A0/xx unknown
- 1984-09-26 FI FI843778A patent/FI843778L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-28 ES ES536342A patent/ES536342A0/es active Granted
- 1984-09-28 NO NO843918A patent/NO843918L/no unknown
- 1984-09-28 DK DK468384A patent/DK468384A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-28 AU AU33668/84A patent/AU3366884A/en not_active Abandoned
- 1984-09-28 HU HU843699A patent/HUT36123A/hu unknown
- 1984-09-28 DD DD84267756A patent/DD232705A5/de unknown
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