JPH033661B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Description
本発明は、2,6−ジヒドロ−11−アルキレン
−モルフアントリジン−6−オン、この化合物の
製造法及びこの化合物を含有する医薬に関する。 5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2.3−b]
[1.4]ベンゾジアゼピン−6−オンの型の3環系
化合物が価値の高い性質を有し(アルツナイミツ
テル・フオルシユング27巻356頁1977年、西ドイ
ツ特許出願公開2724501号及び2724478号明細書参
照)、胃及び十二指腸の潰瘍の治療上有用である
ことは知られている。 本発明者らは、次式: [式中R1及びR2は水素原子、塩素原子又はメチ
ル基を表わし、R3は水素原子、C1〜C3−アルキ
ル基、C2〜C3−ヒドロキシアルキル基又はメチ
ル基もしくはメトキシ基によつて置換されていて
もよいフエニル基を表わし、この際ピペリジン環
はアルキル基によつて置換されていてもい。]で
示される5,6−ジヒドロ−11−アルキレン−モ
ルフアントリジン−6−オン及び/又はその生理
的に認容される酸付加塩が価値ある薬理学的性質
を有することを見出した。 式の化合物は、シス−トランス異性体Ia及び
Ibとして存在しうる。 下記の化合物が極めて有利である。 シス、トランス−11−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン、シ
ス−11−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)
カルボキシアミドメチレン−5,6−ジビドロモ
ルフアントリジン−6−オン、シス、トランス−
11−(4−エチル−ピペリジン−1−イル)−カル
ボキシアミドメチレン−5,6−ジヒドロモルフ
アントリジン−6−オン、シス、トランス−11−
(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イ
ル)−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン、シス、トラ
ンス−2−クロル−11−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン、シ
ス、トランス−2メチル−11−(4−メチル−ピ
ペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメチレ
ン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6−
オン。 これらの化合物のうちシス異性体が優れてい
る。 式の本発明の化合物は、(a)次式: (式中R1及びR2は後記の意味を有し、Zは求核
性に脱離する基を示す)で表わされる化合物を、
アミン
−モルフアントリジン−6−オン、この化合物の
製造法及びこの化合物を含有する医薬に関する。 5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2.3−b]
[1.4]ベンゾジアゼピン−6−オンの型の3環系
化合物が価値の高い性質を有し(アルツナイミツ
テル・フオルシユング27巻356頁1977年、西ドイ
ツ特許出願公開2724501号及び2724478号明細書参
照)、胃及び十二指腸の潰瘍の治療上有用である
ことは知られている。 本発明者らは、次式: [式中R1及びR2は水素原子、塩素原子又はメチ
ル基を表わし、R3は水素原子、C1〜C3−アルキ
ル基、C2〜C3−ヒドロキシアルキル基又はメチ
ル基もしくはメトキシ基によつて置換されていて
もよいフエニル基を表わし、この際ピペリジン環
はアルキル基によつて置換されていてもい。]で
示される5,6−ジヒドロ−11−アルキレン−モ
ルフアントリジン−6−オン及び/又はその生理
的に認容される酸付加塩が価値ある薬理学的性質
を有することを見出した。 式の化合物は、シス−トランス異性体Ia及び
Ibとして存在しうる。 下記の化合物が極めて有利である。 シス、トランス−11−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン、シ
ス−11−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)
カルボキシアミドメチレン−5,6−ジビドロモ
ルフアントリジン−6−オン、シス、トランス−
11−(4−エチル−ピペリジン−1−イル)−カル
ボキシアミドメチレン−5,6−ジヒドロモルフ
アントリジン−6−オン、シス、トランス−11−
(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イ
ル)−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン、シス、トラ
ンス−2−クロル−11−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン、シ
ス、トランス−2メチル−11−(4−メチル−ピ
ペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメチレ
ン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6−
オン。 これらの化合物のうちシス異性体が優れてい
る。 式の本発明の化合物は、(a)次式: (式中R1及びR2は後記の意味を有し、Zは求核
性に脱離する基を示す)で表わされる化合物を、
アミン
【式】(R3は後記の意味を有
する)と反応させるか、あるいは(b)次式:
(式中R1及びR2は後記の意味を有する)で表わ
される5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6
−ジオンを、次式: (式中は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し、R3は後記の意味を有する)で表わさ
れるスルホン酸化合物と、不活性溶剤中で当モル
の塩素の存在下に20〜80℃の温度でウイツテイ反
応の条件下で反応させ、得られた化合物を所望に
より異性体とトランス異性体に分別し及び/又は
所望により生理的に許容される酸との酸付加塩に
するとにより製造される。 Zの求核性に脱離する基としては、ハロゲン原
子特に塩素原子が用いられる。 反応(a)は、当モルの3級アミン例えばトリエチ
ルアミンの存在下に、不活性溶剤例えば環状飽和
エーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン、あるいは極性中性溶剤好ましくはジメチルホ
ルムアミドの中で、0〜150℃特に20〜80℃の温
度で、一般に3〜10時間で終了する。 場合により過剰量のアミン
される5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6
−ジオンを、次式: (式中は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し、R3は後記の意味を有する)で表わさ
れるスルホン酸化合物と、不活性溶剤中で当モル
の塩素の存在下に20〜80℃の温度でウイツテイ反
応の条件下で反応させ、得られた化合物を所望に
より異性体とトランス異性体に分別し及び/又は
所望により生理的に許容される酸との酸付加塩に
するとにより製造される。 Zの求核性に脱離する基としては、ハロゲン原
子特に塩素原子が用いられる。 反応(a)は、当モルの3級アミン例えばトリエチ
ルアミンの存在下に、不活性溶剤例えば環状飽和
エーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン、あるいは極性中性溶剤好ましくはジメチルホ
ルムアミドの中で、0〜150℃特に20〜80℃の温
度で、一般に3〜10時間で終了する。 場合により過剰量のアミン
【式】
の存在下に操作し、これは同時に溶剤として、そ
して場合により酸結合剤として役立つ。 反応(b)は、好ましくは溶剤としてのジチルホル
ムアミドの中で行われる。塩基としては、特にナ
トリウムアルコラート、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド又は有機金属化合物例えばn−ブチ
ルリチウムが適する。 式は化合物をN−オキシドに変えるのは、常
法で好ましくはエタノール溶液中で30重量%過酸
化水素水溶液を用いて行われる。生理的に容認さ
れる酸の酸付加塩に変えることも、同様に常法に
より行われる。 式の化合物は普通は結晶状で得られ、そして
普通の有機溶剤から、好ましくは低級アルコール
例えばエタノール又は低級エーテル好ましくは酢
酸エチルから再結晶することにより、あるいはカ
ルムクロマトグラフイにより精製できる。 式のホスホン酸化合物は、既知のものでなけ
れば、対応するハロゲンアルキル酸アミド及び亜
燐酸トリアルキルから、アルブソウ反応により製
造できる。 シス−トランス異性体混合物は、分別結晶又は
カラムクロマトグラフイにより分離できる。分別
結晶は、低級エステル好ましくは酢酸エチル又は
低級一価アルコール例えばメタノール又はエタノ
ールの中で行われる。カラムクロマトグラフイに
よる分離は、特にシリカゲル上で、塩化メチレン
又は塩化メチレンとメタノールの容量比99:1な
いし85:15の混合物を用いて行われる。 個々の異性体の決定は、例えばX線構造分析に
より行われる。 得られる本発明の化合物は、所望により生理的
に許容される酸の酸付加塩に変えられる。普通の
生理的に容認される有機又は無機の酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸等の無機
酸、又はしゆう酸、マレイン酸、フマル酸、乳
酸、酒石酸、りんご酸、くえん酸、サリチル酸、
アジピン酸、安息香酸等の有機酸が用いられ、そ
のほかジヤーナル・オブ・フアーマシユウテカ
ル・サイエンス66巻1〜5頁(1977年)の記載が
参照される。 酸付加塩は普通は自体既知の手段で、遊離塩基
又はその溶液を対応する酸又はその溶液と、有機
溶剤例えば低級アルコール例えばメタノール、エ
タノール又はプロパノール、あるいは低級ケトン
例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチル
イソブチルケトン、あるいはエーテル例えばジオ
キサンの中で混合することにより得られる。結晶
析出を良くするため、前記溶剤の混合物も用いら
れる。 式の出発化合物は、次式: (式中R1及びR2は前記の意味を有する)のシス、
トランス−11−カルボキシメチレン−5,6−ジ
ヒドロモルフアントリジン−6−オンを、過剰の
ハロゲン化チオニルを用いて室温でカルボン酸ハ
ロゲニドに変えることにより得られる。 式の化合物は、対応するエステルを、アルコ
ール性アルカリ液を用いて40〜90℃でけん化する
ことにより得られる(西ドイツ特許出願公開
2918832号明細書参照)。 本発明の化合物及びその生理的に認容される酸
付加塩は、病理学的に胃分泌の高進が認められる
症状、例えば胃及び十二指腸の潰瘍の処置におけ
る、価値の高い治療剤である。 胃酸分泌の抑制は、胃粘膜のPH価の上昇により
表わされる。これは1群5匹の雌性スプレイグー
ダウレイ種ラツト(160〜180g)について試験さ
れた。動物に48時間餌を与えないで(水ad
libitum)、供試物質(s.c.)の種々の容量を与え
て前処理した。1時間後にヘキソバルビタール
Na(46.4mg/Kg静脈内)で麻酔した。次いでPH電
極(フイリツプス社製スペシヤルエレクトロード
CJP)を胃に挿入し、胃粘膜表面でPH価を測定し
た(未処置動物のPH価は1.40±0.02、N=200)。
投与量の対数とPH価上昇の直線的逆行関係から、
未処理の対照と比較してPHを平均0.75上昇させる
容量をED0.75とする。 抗潰瘍作用を調べるためには、1群10匹の雌性
スプレイグ−ダウレイ種ラツト(160〜180gにレ
セルピン1mg/Kg)を腹控内投与し、その後18時
間餌(水ad libitum)を与えなかつた。この時間
後に動物にインドメサチン21.5mg/Kgを腹控内投
与し、供試物質を経口投与し、8℃で6時間放置
したのち動物を殺し、胃を取り出して、潰瘍を起
こしている粘膜の表面積を測定した。投与量の対
数と対照に対する潰瘍表面の縮小度との直線的逆
行関係から、潰瘍表面を50%だけ縮少する作用を
有する容量をFD50%とする。 抗コリン作用性副作用(瞳孔散大、唾液分泌抑
制を調べるため、1群5〜10匹の雌性スプレイグ
ーダウレイ種ラツト(160〜200g)に、供試物質
(s.c.)を与え、1時間後に瞳孔直径を測定する。
次いで動物にカルバコール0.6mg/Kg(膜控内)
を与え、5分後にカルバコールの刺激により分泌
された唾液を、4cm幅のユニバーサル指示紙テー
プ(メルク社製)を用いて吸収する。唾液分泌の
尺度として、アルカリ性唾液により青色となつた
指示紙の面積が役立つ。紙の青色に変わつた面積
が対照のそれより50%だけ小さいときは、唾液分
泌が供試物質により抑制されたと認められる。用
量の対数と唾液分泌抑制の頻度との直線的間係の
評価は、プロビツト分析により選択的に行われ
る。唾液分泌を50%抑制する比較頻度の原因とな
る用量をED50%とする。 瞳孔散大作用においては、用量の対数と瞳孔直
径の増大(mm)との間に直線的逆行関数が成立
し、これから瞳孔直径を2mmだけ増大する用量を
ED22mmとして算出する。 比較物質としては、ピレンツエンピンすらわち
5,11−ジヒドロ−11−[(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−アセチル]−6H−ピリド[2.3b]
[1.4]ベンゾジアゼピン−6−オン(西ドイツ特
許1795183号明細書参照)が役立つ。 本発明の化合物は、胃の酸分泌抑制に作用し、
それは用量に依存する胃粘膜表面のPH価の上昇に
よつて確認される(第1表参照)。さらに本物質
は、胃潰瘍の生成を抑制する。(第2表参照)。両
試験において本物質は、既知の医薬であるピレン
ツエピンよりも活性が優れている。 そのほか本物質はピレンツエピンと比較してよ
り高い活性の選択性を有し、これは分泌抑制用量
と、希望しない抗コリン用作性副作用例えば瞳孔
散大又は唾液分泌抑制を起こす用量との間隔が、
著しく大きいことによつて証明される。(第1表
参照)。
して場合により酸結合剤として役立つ。 反応(b)は、好ましくは溶剤としてのジチルホル
ムアミドの中で行われる。塩基としては、特にナ
トリウムアルコラート、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド又は有機金属化合物例えばn−ブチ
ルリチウムが適する。 式は化合物をN−オキシドに変えるのは、常
法で好ましくはエタノール溶液中で30重量%過酸
化水素水溶液を用いて行われる。生理的に容認さ
れる酸の酸付加塩に変えることも、同様に常法に
より行われる。 式の化合物は普通は結晶状で得られ、そして
普通の有機溶剤から、好ましくは低級アルコール
例えばエタノール又は低級エーテル好ましくは酢
酸エチルから再結晶することにより、あるいはカ
ルムクロマトグラフイにより精製できる。 式のホスホン酸化合物は、既知のものでなけ
れば、対応するハロゲンアルキル酸アミド及び亜
燐酸トリアルキルから、アルブソウ反応により製
造できる。 シス−トランス異性体混合物は、分別結晶又は
カラムクロマトグラフイにより分離できる。分別
結晶は、低級エステル好ましくは酢酸エチル又は
低級一価アルコール例えばメタノール又はエタノ
ールの中で行われる。カラムクロマトグラフイに
よる分離は、特にシリカゲル上で、塩化メチレン
又は塩化メチレンとメタノールの容量比99:1な
いし85:15の混合物を用いて行われる。 個々の異性体の決定は、例えばX線構造分析に
より行われる。 得られる本発明の化合物は、所望により生理的
に許容される酸の酸付加塩に変えられる。普通の
生理的に容認される有機又は無機の酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸等の無機
酸、又はしゆう酸、マレイン酸、フマル酸、乳
酸、酒石酸、りんご酸、くえん酸、サリチル酸、
アジピン酸、安息香酸等の有機酸が用いられ、そ
のほかジヤーナル・オブ・フアーマシユウテカ
ル・サイエンス66巻1〜5頁(1977年)の記載が
参照される。 酸付加塩は普通は自体既知の手段で、遊離塩基
又はその溶液を対応する酸又はその溶液と、有機
溶剤例えば低級アルコール例えばメタノール、エ
タノール又はプロパノール、あるいは低級ケトン
例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチル
イソブチルケトン、あるいはエーテル例えばジオ
キサンの中で混合することにより得られる。結晶
析出を良くするため、前記溶剤の混合物も用いら
れる。 式の出発化合物は、次式: (式中R1及びR2は前記の意味を有する)のシス、
トランス−11−カルボキシメチレン−5,6−ジ
ヒドロモルフアントリジン−6−オンを、過剰の
ハロゲン化チオニルを用いて室温でカルボン酸ハ
ロゲニドに変えることにより得られる。 式の化合物は、対応するエステルを、アルコ
ール性アルカリ液を用いて40〜90℃でけん化する
ことにより得られる(西ドイツ特許出願公開
2918832号明細書参照)。 本発明の化合物及びその生理的に認容される酸
付加塩は、病理学的に胃分泌の高進が認められる
症状、例えば胃及び十二指腸の潰瘍の処置におけ
る、価値の高い治療剤である。 胃酸分泌の抑制は、胃粘膜のPH価の上昇により
表わされる。これは1群5匹の雌性スプレイグー
ダウレイ種ラツト(160〜180g)について試験さ
れた。動物に48時間餌を与えないで(水ad
libitum)、供試物質(s.c.)の種々の容量を与え
て前処理した。1時間後にヘキソバルビタール
Na(46.4mg/Kg静脈内)で麻酔した。次いでPH電
極(フイリツプス社製スペシヤルエレクトロード
CJP)を胃に挿入し、胃粘膜表面でPH価を測定し
た(未処置動物のPH価は1.40±0.02、N=200)。
投与量の対数とPH価上昇の直線的逆行関係から、
未処理の対照と比較してPHを平均0.75上昇させる
容量をED0.75とする。 抗潰瘍作用を調べるためには、1群10匹の雌性
スプレイグ−ダウレイ種ラツト(160〜180gにレ
セルピン1mg/Kg)を腹控内投与し、その後18時
間餌(水ad libitum)を与えなかつた。この時間
後に動物にインドメサチン21.5mg/Kgを腹控内投
与し、供試物質を経口投与し、8℃で6時間放置
したのち動物を殺し、胃を取り出して、潰瘍を起
こしている粘膜の表面積を測定した。投与量の対
数と対照に対する潰瘍表面の縮小度との直線的逆
行関係から、潰瘍表面を50%だけ縮少する作用を
有する容量をFD50%とする。 抗コリン作用性副作用(瞳孔散大、唾液分泌抑
制を調べるため、1群5〜10匹の雌性スプレイグ
ーダウレイ種ラツト(160〜200g)に、供試物質
(s.c.)を与え、1時間後に瞳孔直径を測定する。
次いで動物にカルバコール0.6mg/Kg(膜控内)
を与え、5分後にカルバコールの刺激により分泌
された唾液を、4cm幅のユニバーサル指示紙テー
プ(メルク社製)を用いて吸収する。唾液分泌の
尺度として、アルカリ性唾液により青色となつた
指示紙の面積が役立つ。紙の青色に変わつた面積
が対照のそれより50%だけ小さいときは、唾液分
泌が供試物質により抑制されたと認められる。用
量の対数と唾液分泌抑制の頻度との直線的間係の
評価は、プロビツト分析により選択的に行われ
る。唾液分泌を50%抑制する比較頻度の原因とな
る用量をED50%とする。 瞳孔散大作用においては、用量の対数と瞳孔直
径の増大(mm)との間に直線的逆行関数が成立
し、これから瞳孔直径を2mmだけ増大する用量を
ED22mmとして算出する。 比較物質としては、ピレンツエンピンすらわち
5,11−ジヒドロ−11−[(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−アセチル]−6H−ピリド[2.3b]
[1.4]ベンゾジアゼピン−6−オン(西ドイツ特
許1795183号明細書参照)が役立つ。 本発明の化合物は、胃の酸分泌抑制に作用し、
それは用量に依存する胃粘膜表面のPH価の上昇に
よつて確認される(第1表参照)。さらに本物質
は、胃潰瘍の生成を抑制する。(第2表参照)。両
試験において本物質は、既知の医薬であるピレン
ツエピンよりも活性が優れている。 そのほか本物質はピレンツエピンと比較してよ
り高い活性の選択性を有し、これは分泌抑制用量
と、希望しない抗コリン用作性副作用例えば瞳孔
散大又は唾液分泌抑制を起こす用量との間隔が、
著しく大きいことによつて証明される。(第1表
参照)。
【表】
有効量はmg/Kg
【表】
したがつて本発明の対象はさらに、式の化合
物又はその生理的に認容される酸付加塩を含有す
る医薬であつて、これは病理学的に上昇した胃液
分泌の認められる疾患の処置に有用である。 新規化合物は、固形又は液状の普通のガレヌス
投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、糖衣錠又は溶液剤として利用できる。これら
は常法によつて製造され、その際有効物質を常用
の製剤用助剤、例えばタルク、アラビヤゴム、し
よ糖、乳糖、小麦又はとうもろこしの澱粉、ばれ
いしよ粉末、ステアリン酸マグネシウム、アルギ
ン酸塩、トラガントゴム、カラーゲン、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、水性又は
非水性の賦形剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤及び/
又は保存剤を用いて加工する(グツドマン及びギ
ルマン著ザ・フアーマコロジカル・ベーシス・オ
ブ・セラポイテイクス参照)。こうして得られる
製剤は、有効物質を普通は0.001〜99重量%の量
で含有する。特に好ましい製剤は、経口投与に適
する投与形態のものである。その例は錠剤、薄膜
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶液
剤、懸濁剤又はデポー剤である。非経口用製剤例
えば注入液も用いられる。その他の製剤例として
は座剤もあげられる。 錠剤は、例えば有効物質を公知の補助物質、例
えば不活性希釈剤例えばぶどう糖、しよ糖、ソル
ビツト、マンニツト、ポリビニルピロリドン、炭
酸カルシウム、燐酸カルシウム又は乳糖、崩壊剤
例えばとうもろこし澱粉又はアルギン酸、結合剤
例えば澱粉又はゼラチン、滑剤例えばステアン酸
マグネシウム又はタルク及び/又はデボー効果を
与える剤例えばカルボキシポリメチレン、カルボ
キシメチルセルロース、セルロースアセテートフ
タレート又はポリ酢酸ビニルと混合することによ
つて得られる。錠剤は多層構造であつてもよい。 糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された心錠
を、普通に糖衣に用いられる剤、例えばコリド
ン、シエラツク、アラビヤゴム、タルク、二酸化
チタン又はしよ糖で被覆することによつて製造さ
れる。この場合糖衣は多層であつてもよく、それ
には錠剤についてあげた補助物質を用いることが
できる。 溶液又は懸濁液は、本発明の有効物質のほか
に、矯味矯臭剤例えばワニリン又はオレンジエキ
スを含有しうる。これはそのほか懸濁化剤、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム又は保存剤例
えばp−オキシ安息香酸エステルを含有しうる。
有効物質を含有するカプセル剤は、例えば有効物
質を不活性賦形剤例えば乳糖又はソルビツトと混
合し、そしてゼラチンカプセルに封入することに
よつて製造される。好適な座剤は、例えばそのた
めに普通の賦形剤例えば中性脂肪又はポリエチレ
ングリコールもしくはその誘導体と混合すること
によつて製造できる。 本発明の化合物の用量は、患者の年令、状態及
び体重ならびに適用方式により異なるが、普通は
1日の用量が5〜100mg好ましくは10〜80mgであ
る。 下記実施例において、シス、トランス−異性体
混合物の融点は、シス−トランス混合比によつて
若干変動する。 実施例 1 シス−及びトランス−11−(4−メチルピペラ
ジン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン
−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6−
オン A 出発物質の製造 エタノール150ml中の11−(カルボメトキシメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン
−6−オン30.0g(108mM)に10%苛性ソー
ダ液200mlを添加し、還流温度で2時間撹拌す
る。冷却後、反応混合物を濾過し、水流ポンプ
の真空で約半量まで蒸発濃縮する。次いで冷却
下に濃塩酸で酸性となし、沈澱した結晶を吸引
濾過し、よく水洗する。融点258〜260℃のシ
ス、トランス−11−カルボキシメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オンが
27g(94%)で得られる。 こうして得られた化合物31.0g(124mM)
に塩化チオニル200mlを添加し、室温で撹拌す
ると、1時間以内に溶液となる。さらに1時間
撹拌したのち、塩化チオニルを油ポンプの真空
で除去し、残渣を少量のトリオール中に移し、
溶剤をまた完全に除去する。残留するシス、ト
ランス−11−クロル−カルボキニルメチレン−
5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オ
ン(収率99%)は、次の反応のために充分な純
度を有する。 B 目的物質の製造 ジメチルホルムアミド140ml中の11−クロル
−カルボニルメチレン−5,6−ジヒドロモル
フアントリジン−6−オン(シス、トランス−
異性体混合物)35.1g(124mM)に、よく撹
拌しながらN−メチルペラジン12.9g(129m
M)及びトリエチレンアミン12.5g(124mM)
を添加し、窒素雰囲気下に室温で2時間撹拌す
る。次いで溶剤を真空で完全に留去したのち、
残留物を塩化メチレンと水の間に分配し、水相
を希苛性ソーダ液で弱いアルカリ性となし、水
相をなお2回塩化メチレンで抽出し、一緒にし
た有機相を水でよく洗浄する。有機相を乾燥し
たのち蒸発濃縮すると、粗生成物が36g得られ
る。 純粋なシス、トランス−異性体混合物を製造
するため、粗生成物をカラムクロマトグラフイ
により精製する(シリカゲル、塩化メチレン/
メタノール95/5)。融点125〜128℃のシス、
トランス−11−(4−メチル−ピペラジン−1
−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,6
−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン・
H2Oが34.0g(75%)得られる。 シス、トランス−異性体を分離するため、こ
の異性体混合物16.0gを沸騰酢酸エステル200
mlで浸出し、不溶物を熱時吸引濾過する。無色
の固形分7.0gが得られ。これは薄層クロマト
グラム(シリカゲル、展開剤トルオール/メタ
ノール85/15)によると、主として非極性のシ
ス異性体から成り、酢酸エチルから再結晶する
と融点は229〜231℃である。 濾液を蒸発濃縮したのち、残留物を全部が溶
解する量の沸騰酢酸エチル中に移す。冷時に晶
出した第一分画は、普通は異性体混合物から成
るが、その後に母液から約5gの著しく富化さ
れた極性のトランス異性体が晶出する。 酢酸エチルからさらに再結晶すると、純粋な
トランス異性体が融点219〜221℃の無色の結晶
として得られる。 両異性体は1/4モルの結晶水を含有する。次
式の両立体異性体の確認は、X線構造分析によ
り行われる。 実施例1と同様にして下記の化合物が製造され
る。 2 シス、トランス−11−(4−エチルピペラジン
−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5、
6ジヒドロモルフアントリジン−6−オン・
0.5H2O、融点112〜115℃ 3 シス、トランス−2−メチル−11−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O、融点115〜117℃ 4 シス、トランス−2−メチル−11−(4−エチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5、6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O、融点116〜117℃ 5 シス、トランス−3−メチル−11−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O・0.5HCl、融点117〜118℃ 6 シス、トランス−3−メチル−11−(4−エチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・H2O、融点216〜220℃ 7 シス、トランス−2−クロル−11−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O、融点230〜232℃。 8 シス、トランス−2−クロル−11−(4エチル
ピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメチ
レン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6
−オン、融点230〜233℃。 9 シス、トランス−11−(4−β−ヒドロキシエ
チル−ピペラジン−1−イル)−カルボキシアミ
ドメチレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジ
ン−6−オン・H2O、融点130〜135℃。 10 シス、トランス−11−(4−フエニルピペラジ
ン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン、融
点229〜231℃。 11 シス、トランス−11−[4−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−ピペラジン−1−イル)−カルボキシア
ミドメチレン−5,6−ジヒドロモルフアントリ
ジン−6−オン・0.75HCl、融点130〜133℃。 12 シス、トランス−11−[2,6−ジメチル−4
−(o−メチルフエニル)−ピペラジン−1−イ
ル]−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン・0.5HCl、
融点142〜145℃。 13 シス、トランス−11−[2,6−ジメチル−4
−(o−メトキシフエニル)−ピペラジン−1−イ
ル]−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン・0.5HCl、
融点130〜132℃。 14 シス、トランス−11−[2,6−ジメチル−4
−(p−メチルフエニル)−ピペラジン−1−イ
ル]−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン・0.75HCl、
融点138〜141℃。 実施例 15 シス、トランス−11−ピペラジン−1−イル−
カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒドロ
モルフアントリジン−6−オン・2H2O ジメチルホルムアミド50ml中の11−クロルカル
ボニルメチレン−5,6−ジヒドロモルフアント
リジン−6−オン(シス、トランス−異性体混合
物)7.0g(25mM)をジメチルホルムアミド50
ml中のピペラジン7.8g(91mM)の溶液によく
撹拌しながら適加し、窒素雰囲気中で室温の3時
間撹拌する。溶剤を油ポンプの真空で完全に留去
したのち、残留物を塩化メチレンと水の間で分配
する。水相を希苛性ソーダ液で弱アルカリ性とな
し、水相をさらに塩化メチレンを用いて2回抽出
し、一緒にした有機相を水でよく洗浄する。有機
相を乾燥したのち蒸発濃縮すると、粗生成物が得
られる。 純粋なシス、トランス−異性体混合物を製造す
るため、粗生成物をアラムクロマトグラフイ(シ
リカゲル、展開剤塩化メチレン/メタノール95/
5)により精製すると、融点150〜152℃(分解)
の無色結晶が31%得られる。ゲル、展開剤塩化メ
チレン/メタノール50/50)により精製すると、
融点180〜182℃の無色結晶が3.9g(89%)得ら
れる。 実施例 16 シス、トランス−11−(4−メチルピペラジン
−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン・
H2O A ウイツテイヒーホスホネートの製造 塩化メチレン200ml中のクロルアセチルクロ
リド20.0g(177mM)に、0℃でよく撹拌し
ながらN−メチルピペラジン17.7g/177mM)
を添加し、室温で2時間撹拌する。反応混合物
を10%苛性ソーダ液で弱アルカリ性となし、さ
らに室温で15分間撹拌し、有機相を分離し、水
相をさらに塩化メチレンを用いた2回抽出す
る。一緒にした有機相を水洗いし、乾燥したの
ち約200mlに蒸発濃縮する。 塩化メチレン中の1−クロルアセチル−4−
メチル−ピペラジンの溶液に、トリエチルホス
フイート147g(885mM)を添加し、充填塔に
より蒸留して常圧で塩化メチレン留去する。次
いで塔蒸留を保持しながら140℃に2時間加熱
する(塩化メチレンを留去する)。油ポンプの
真空でトリエチルホスフイートを注意して留去
したのち、残留物をカラムクロマトグラフイ
(シリカゲル、展開剤塩化メチレン/メタノー
ル95/5)により精製すると、ジエチル−4−
メチルピペラジン−1−イル−ホスホノアセト
アミドが黄色油として15g(31%)が得られ
る。 B 目的物質の製造 5,6−ジビドロモルフアントリジン−6,
11−ジオン7.2g(32.4mM)をジメチルホル
ムアミド40mlに溶解し、窒素中で撹拌する。次
いでジエチル−4−メチルピペラジン−1−イ
ル−ホスホノアセトアミド13.3g(48.0mM)
及びジメチルホルムアミド20ml中に溶解したナ
トリウムメチラート(30%)8.4g(48.0mM)
を同時に徐々に滴加する(色が濃くなること及
び温度上昇がウイツテイヒ反応の開始を示す)。
室温で12時間撹拌したのち、溶剤を油ポンプの
真空で除去し、残留物を水と塩化メチレンの間
で分配する。有機相を蒸発濃縮したのち、粗生
成物をカラムクロマトグラフイ(シリキカゲ
ル、展開剤塩化メチレン/メタノール95/5)
により精製する。融点111〜115℃のシス、トラ
ンス−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒド
ロモルフアントリジン−6−オン・H2Oが4.1
g(35%)得られる。
物又はその生理的に認容される酸付加塩を含有す
る医薬であつて、これは病理学的に上昇した胃液
分泌の認められる疾患の処置に有用である。 新規化合物は、固形又は液状の普通のガレヌス
投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、糖衣錠又は溶液剤として利用できる。これら
は常法によつて製造され、その際有効物質を常用
の製剤用助剤、例えばタルク、アラビヤゴム、し
よ糖、乳糖、小麦又はとうもろこしの澱粉、ばれ
いしよ粉末、ステアリン酸マグネシウム、アルギ
ン酸塩、トラガントゴム、カラーゲン、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、水性又は
非水性の賦形剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤及び/
又は保存剤を用いて加工する(グツドマン及びギ
ルマン著ザ・フアーマコロジカル・ベーシス・オ
ブ・セラポイテイクス参照)。こうして得られる
製剤は、有効物質を普通は0.001〜99重量%の量
で含有する。特に好ましい製剤は、経口投与に適
する投与形態のものである。その例は錠剤、薄膜
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶液
剤、懸濁剤又はデポー剤である。非経口用製剤例
えば注入液も用いられる。その他の製剤例として
は座剤もあげられる。 錠剤は、例えば有効物質を公知の補助物質、例
えば不活性希釈剤例えばぶどう糖、しよ糖、ソル
ビツト、マンニツト、ポリビニルピロリドン、炭
酸カルシウム、燐酸カルシウム又は乳糖、崩壊剤
例えばとうもろこし澱粉又はアルギン酸、結合剤
例えば澱粉又はゼラチン、滑剤例えばステアン酸
マグネシウム又はタルク及び/又はデボー効果を
与える剤例えばカルボキシポリメチレン、カルボ
キシメチルセルロース、セルロースアセテートフ
タレート又はポリ酢酸ビニルと混合することによ
つて得られる。錠剤は多層構造であつてもよい。 糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された心錠
を、普通に糖衣に用いられる剤、例えばコリド
ン、シエラツク、アラビヤゴム、タルク、二酸化
チタン又はしよ糖で被覆することによつて製造さ
れる。この場合糖衣は多層であつてもよく、それ
には錠剤についてあげた補助物質を用いることが
できる。 溶液又は懸濁液は、本発明の有効物質のほか
に、矯味矯臭剤例えばワニリン又はオレンジエキ
スを含有しうる。これはそのほか懸濁化剤、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム又は保存剤例
えばp−オキシ安息香酸エステルを含有しうる。
有効物質を含有するカプセル剤は、例えば有効物
質を不活性賦形剤例えば乳糖又はソルビツトと混
合し、そしてゼラチンカプセルに封入することに
よつて製造される。好適な座剤は、例えばそのた
めに普通の賦形剤例えば中性脂肪又はポリエチレ
ングリコールもしくはその誘導体と混合すること
によつて製造できる。 本発明の化合物の用量は、患者の年令、状態及
び体重ならびに適用方式により異なるが、普通は
1日の用量が5〜100mg好ましくは10〜80mgであ
る。 下記実施例において、シス、トランス−異性体
混合物の融点は、シス−トランス混合比によつて
若干変動する。 実施例 1 シス−及びトランス−11−(4−メチルピペラ
ジン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン
−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6−
オン A 出発物質の製造 エタノール150ml中の11−(カルボメトキシメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン
−6−オン30.0g(108mM)に10%苛性ソー
ダ液200mlを添加し、還流温度で2時間撹拌す
る。冷却後、反応混合物を濾過し、水流ポンプ
の真空で約半量まで蒸発濃縮する。次いで冷却
下に濃塩酸で酸性となし、沈澱した結晶を吸引
濾過し、よく水洗する。融点258〜260℃のシ
ス、トランス−11−カルボキシメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オンが
27g(94%)で得られる。 こうして得られた化合物31.0g(124mM)
に塩化チオニル200mlを添加し、室温で撹拌す
ると、1時間以内に溶液となる。さらに1時間
撹拌したのち、塩化チオニルを油ポンプの真空
で除去し、残渣を少量のトリオール中に移し、
溶剤をまた完全に除去する。残留するシス、ト
ランス−11−クロル−カルボキニルメチレン−
5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オ
ン(収率99%)は、次の反応のために充分な純
度を有する。 B 目的物質の製造 ジメチルホルムアミド140ml中の11−クロル
−カルボニルメチレン−5,6−ジヒドロモル
フアントリジン−6−オン(シス、トランス−
異性体混合物)35.1g(124mM)に、よく撹
拌しながらN−メチルペラジン12.9g(129m
M)及びトリエチレンアミン12.5g(124mM)
を添加し、窒素雰囲気下に室温で2時間撹拌す
る。次いで溶剤を真空で完全に留去したのち、
残留物を塩化メチレンと水の間に分配し、水相
を希苛性ソーダ液で弱いアルカリ性となし、水
相をなお2回塩化メチレンで抽出し、一緒にし
た有機相を水でよく洗浄する。有機相を乾燥し
たのち蒸発濃縮すると、粗生成物が36g得られ
る。 純粋なシス、トランス−異性体混合物を製造
するため、粗生成物をカラムクロマトグラフイ
により精製する(シリカゲル、塩化メチレン/
メタノール95/5)。融点125〜128℃のシス、
トランス−11−(4−メチル−ピペラジン−1
−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,6
−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン・
H2Oが34.0g(75%)得られる。 シス、トランス−異性体を分離するため、こ
の異性体混合物16.0gを沸騰酢酸エステル200
mlで浸出し、不溶物を熱時吸引濾過する。無色
の固形分7.0gが得られ。これは薄層クロマト
グラム(シリカゲル、展開剤トルオール/メタ
ノール85/15)によると、主として非極性のシ
ス異性体から成り、酢酸エチルから再結晶する
と融点は229〜231℃である。 濾液を蒸発濃縮したのち、残留物を全部が溶
解する量の沸騰酢酸エチル中に移す。冷時に晶
出した第一分画は、普通は異性体混合物から成
るが、その後に母液から約5gの著しく富化さ
れた極性のトランス異性体が晶出する。 酢酸エチルからさらに再結晶すると、純粋な
トランス異性体が融点219〜221℃の無色の結晶
として得られる。 両異性体は1/4モルの結晶水を含有する。次
式の両立体異性体の確認は、X線構造分析によ
り行われる。 実施例1と同様にして下記の化合物が製造され
る。 2 シス、トランス−11−(4−エチルピペラジン
−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5、
6ジヒドロモルフアントリジン−6−オン・
0.5H2O、融点112〜115℃ 3 シス、トランス−2−メチル−11−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O、融点115〜117℃ 4 シス、トランス−2−メチル−11−(4−エチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5、6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O、融点116〜117℃ 5 シス、トランス−3−メチル−11−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O・0.5HCl、融点117〜118℃ 6 シス、トランス−3−メチル−11−(4−エチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・H2O、融点216〜220℃ 7 シス、トランス−2−クロル−11−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメ
チレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−
6−オン・0.5H2O、融点230〜232℃。 8 シス、トランス−2−クロル−11−(4エチル
ピペラジン−1−イル)−カルボキシアミドメチ
レン−5,6−ジヒドロモルフアントリジン−6
−オン、融点230〜233℃。 9 シス、トランス−11−(4−β−ヒドロキシエ
チル−ピペラジン−1−イル)−カルボキシアミ
ドメチレン−5,6−ジヒドロモルフアントリジ
ン−6−オン・H2O、融点130〜135℃。 10 シス、トランス−11−(4−フエニルピペラジ
ン−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン、融
点229〜231℃。 11 シス、トランス−11−[4−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−ピペラジン−1−イル)−カルボキシア
ミドメチレン−5,6−ジヒドロモルフアントリ
ジン−6−オン・0.75HCl、融点130〜133℃。 12 シス、トランス−11−[2,6−ジメチル−4
−(o−メチルフエニル)−ピペラジン−1−イ
ル]−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン・0.5HCl、
融点142〜145℃。 13 シス、トランス−11−[2,6−ジメチル−4
−(o−メトキシフエニル)−ピペラジン−1−イ
ル]−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン・0.5HCl、
融点130〜132℃。 14 シス、トランス−11−[2,6−ジメチル−4
−(p−メチルフエニル)−ピペラジン−1−イ
ル]−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒ
ドロモルフアントリジン−6−オン・0.75HCl、
融点138〜141℃。 実施例 15 シス、トランス−11−ピペラジン−1−イル−
カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒドロ
モルフアントリジン−6−オン・2H2O ジメチルホルムアミド50ml中の11−クロルカル
ボニルメチレン−5,6−ジヒドロモルフアント
リジン−6−オン(シス、トランス−異性体混合
物)7.0g(25mM)をジメチルホルムアミド50
ml中のピペラジン7.8g(91mM)の溶液によく
撹拌しながら適加し、窒素雰囲気中で室温の3時
間撹拌する。溶剤を油ポンプの真空で完全に留去
したのち、残留物を塩化メチレンと水の間で分配
する。水相を希苛性ソーダ液で弱アルカリ性とな
し、水相をさらに塩化メチレンを用いて2回抽出
し、一緒にした有機相を水でよく洗浄する。有機
相を乾燥したのち蒸発濃縮すると、粗生成物が得
られる。 純粋なシス、トランス−異性体混合物を製造す
るため、粗生成物をアラムクロマトグラフイ(シ
リカゲル、展開剤塩化メチレン/メタノール95/
5)により精製すると、融点150〜152℃(分解)
の無色結晶が31%得られる。ゲル、展開剤塩化メ
チレン/メタノール50/50)により精製すると、
融点180〜182℃の無色結晶が3.9g(89%)得ら
れる。 実施例 16 シス、トランス−11−(4−メチルピペラジン
−1−イル)−カルボキシアミドメチレン−5,
6−ジヒドロモルフアントリジン−6−オン・
H2O A ウイツテイヒーホスホネートの製造 塩化メチレン200ml中のクロルアセチルクロ
リド20.0g(177mM)に、0℃でよく撹拌し
ながらN−メチルピペラジン17.7g/177mM)
を添加し、室温で2時間撹拌する。反応混合物
を10%苛性ソーダ液で弱アルカリ性となし、さ
らに室温で15分間撹拌し、有機相を分離し、水
相をさらに塩化メチレンを用いた2回抽出す
る。一緒にした有機相を水洗いし、乾燥したの
ち約200mlに蒸発濃縮する。 塩化メチレン中の1−クロルアセチル−4−
メチル−ピペラジンの溶液に、トリエチルホス
フイート147g(885mM)を添加し、充填塔に
より蒸留して常圧で塩化メチレン留去する。次
いで塔蒸留を保持しながら140℃に2時間加熱
する(塩化メチレンを留去する)。油ポンプの
真空でトリエチルホスフイートを注意して留去
したのち、残留物をカラムクロマトグラフイ
(シリカゲル、展開剤塩化メチレン/メタノー
ル95/5)により精製すると、ジエチル−4−
メチルピペラジン−1−イル−ホスホノアセト
アミドが黄色油として15g(31%)が得られ
る。 B 目的物質の製造 5,6−ジビドロモルフアントリジン−6,
11−ジオン7.2g(32.4mM)をジメチルホル
ムアミド40mlに溶解し、窒素中で撹拌する。次
いでジエチル−4−メチルピペラジン−1−イ
ル−ホスホノアセトアミド13.3g(48.0mM)
及びジメチルホルムアミド20ml中に溶解したナ
トリウムメチラート(30%)8.4g(48.0mM)
を同時に徐々に滴加する(色が濃くなること及
び温度上昇がウイツテイヒ反応の開始を示す)。
室温で12時間撹拌したのち、溶剤を油ポンプの
真空で除去し、残留物を水と塩化メチレンの間
で分配する。有機相を蒸発濃縮したのち、粗生
成物をカラムクロマトグラフイ(シリキカゲ
ル、展開剤塩化メチレン/メタノール95/5)
により精製する。融点111〜115℃のシス、トラ
ンス−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)
−カルボキシアミドメチレン−5,6−ジヒド
ロモルフアントリジン−6−オン・H2Oが4.1
g(35%)得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式: [式中R1及びR2は水素原子、塩素原子又はメチ
ル基を表わし、R3は水素原子、C1〜C3−アルキ
ル基、C2〜C3−ヒドロキシアルキル基又はメチ
ル基もしくはメトキシ基によつて置換されていて
もよいフエニル基を表わす]で示される5,6−
ジヒドロ−11−アルキレン−モルフアントリジン
−6−オン及び/又はその生理的に認容される酸
付加塩。
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DE19813113094 DE3113094A1 (de) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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