JPH0436246A

JPH0436246A - 直腸投与用赤血球造血剤

Info

Publication number: JPH0436246A
Application number: JP2137939A
Authority: JP
Inventors: Atsuko Mizuno; 水野　敦子; Masaji Ueda; 正次上田
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1990-05-28
Filing date: 1990-05-28
Publication date: 1992-02-06
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: JP3014119B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ヒトエリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称す
る）を有効成分とする直腸投与用赤血球造血剤に関する
。

〔従来の技術〕

ヒトエリスロポエチンは、腎臓で生産され、骨髄中に存
在する赤血球系前駆細胞（ＣＦＵ−Ｅ）に作用して赤血
球への分化を促進する造血因子である。

従って、ＥＰＯは赤血球造血を要する症状の改善に有効
である。即ち、貧血治療に対して非常に有効である。特
に、腎不全或は腎切除の透析治療患者の貧血改善に有効
な薬剤である。さらには、手術時の自己輸血或は回復促
進にも応用される薬剤である。近年、遺伝子組換え技術
の進歩により、遺伝子組換え型ＥＰＯが大量に生産され
、前記領域の疾患患者に対する有効な薬剤として開発さ
れるに至った。

遺伝子組換え型ＥＰＯは、分子量的３５０００〜３９０
００の糖タンパク質で、その分子量の約５０％が糖で構
成される。一般に、タンパク質の様な高分子物質は、難
吸収性であるため或は胃や腸で吸収される前に分解され
るために、通常は注射による血管内および組織内への直
接投与が行なわれ、本薬剤も静脈注射剤として開発され
た。しかしながら、注射による投与は、患者に対し著し
い苦痛を与え、投与の際医師の手を煩わすという不便さ
があることから患者の不満が少なくなかった。また、Ｅ
ＰＯは、生体内クリアランスが速いため有効な治療効果
を得るには頻繁な投与を要し、自宅治療の腹膜透析患者
やその他の貧血患者の治療への使用には限界があった。

近年、注射剤に代わる投与手段として、口腔投与、舌下
投与、気管内投与、点眼投与、経鼻投与、直腸投与等が
提唱されており、インシュリンや成長ホルモン等が口腔
投与、舌下投与並びに直腸投与に於て有効な吸収を示し
たことが報告され、注射投与に代わる新しい治療手段と
しての可能性が示唆されている。また、ＥＰＯについて
は、経鼻投与が特開昭６２−８９６２７号公報に開示さ
れたが、粘膜刺激や所定量の投与を行うことの困難性の
問題を有しており、注射投与や経鼻投与に代わる新しい
投与手段の確立が切望されているが未だ成功した例は報
告されていない。

〔発明が解決しようとする課題〕上述したように、ＥＰＯの注射投与や経鼻投与に代わる
新しい投与手段の確立は、患者に対する苦痛と不便をな
くし、赤血球造血を必要とする患者に簡便に投与するこ
とができることから、それら患者に対し多大の恩恵を与
えるものと考えられる。

本発明は、かかる状況において、ＥＰＯを吸収促進剤と
組合せて実験動物に直腸より投与したところ、有効なＥ
ＰＯ量を血中に見い出し、本発明を完成するに至った。

従って、本発明は、簡便な新しい直腸投与用赤血球造血
剤を提供することを課題とする。すなわち本発明は、Ｅ
ＰＯを有効成分とする直腸投与用赤血球造血剤を提供す
ることを課題とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、このような課題を解決するためになされたも
のである。

すなわち、本発明は、ＥＰＯを有効成分とする直腸投与
用赤血球造血剤に関する。

本発明の直腸投与用赤血球造血剤には、その成分として
水性および／または非水性媒剤よりなる吸収促進剤さら
に直腸坐剤用基材を加えてもよい。

本発明に用いられるＥＰＯは、前述の赤血球系前駆細胞
に作用して赤血球への分化を促進する物質として規定さ
れる。従って、遺伝子組換え型および天然型のＥＰＯの
みならず、その薬理活性を有するＥＰＯ誘導体もしくは
類縁体をも含む。

また、吸収促進剤は、ＥＰＯが直腸粘膜から吸収される
のを促進する様に作用する物質で、例えば、グリココー
ル酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸
ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオ
キシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリ
ウムなどの胆汁酸塩、サリチル酸ナトリウムおよび５−
メトキシサリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル
酸ナトリウムなどの誘導体、カプリン酸ナトリウム、カ
プリル酸ナトリウムなどの中鎖脂肪酸、その他エナミン
誘導体、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等の界面
活性剤、Ｎ−アシル誘導体、中鎖グリセライド、インド
メタシン、ジクロフェナソ？ナトリウム等の非ステロイ
ド系抗炎症剤、グリセリンエステル、サポニン、タウリ
ン、Ａｚｏｎｅ等を挙げることができる。

吸収促進剤の濃度は、通常０．０１〜１０（ｉｖ／ｗ）
％、好ましくは、０．１〜５　（ｗ／ｗ）％の範囲から
選択することができる。

本発明の生理に用いる基剤は、カカオ油脂基剤、半合成
油脂性基剤、水溶性基剤、軟膏状基剤などを挙げること
ができる。また、本発明の直腸投与用赤血球造血剤には
、安定化剤、吸着防止剤、あるいは赤血球造血の際に必
要な適当な鉄則を含んでもよい。

本発明の直腸投与用赤血球造血剤を製造するには、例え
ばＥＰＯ、吸収促進剤、基剤を所定量とり、必要に応し
て加温し、撹拌又は、超音波分散処理を施すことにより
吸収促進剤および薬剤を基剤中に均一に分散した後、該
液を型に注ぎ冷却することにより行われる。

このような直腸投与用赤血球造血剤の製造の概略の一例
を示すと次の如くである。約４０゛Ｃに加温して流動化
したヴイテブゾール（Ｈ−１５）　３９４９部、カプリ
ン酸ナトリウム４０部を取り、撹拌および超音波分散処
理を施し均一に分散させた該液に、ＥＰＯ１部を加え、
さらに撹拌および超音波分散処理を施し均一に分散させ
た溶液を半割用コンテナーに注型、冷却して重量２ｇの
ＥＰＯ坐剤半割製した。作製した半割は肛門より投与す
る。

本発明の直腸投与用赤血球造血剤は、必要投与量に合わ
せてＥＰＯを製剤巾約０．１−１０■含有させることが
できる。これを１日１〜３回程度投与するとよい。

以下実施例をもって本発明を具体的に説明する。

実施例１（１）薬剤（半割）の作製方法加温して流動化したヴイテブゾール（Ｈ−１５）１９０
０■にサリチル酸ナトリウム１００■を加え撹拌および
超音波分散処理を施し、均一に分散させ半割組成物を得
た。この様にして調製した溶液１．２ｇあたり約５０　
、０００単位（約０．５■）のＥＰＯ凍結乾燥粉末を添
加し、撹拌および超音波分散処理を施し均一にＥＰＯを
分散させた後、半割用コンテナーに注型、冷却固化して
約１２０■の円錐形のラット用半割を得た。

（２）薬剤の投与方法Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（体重３５０〜４００ｇ）３匹
の直腸内に、上記の作製した半割各１個を投与し、本発
明のＥＰＯ製剤による直腸からの吸収を調べた。

（３）血清中ＥＰＯ量の測定投与直前（０分）、投与後１５，３０，６０゜１２０分
に尾静脈より約０．４　ｄの血液を採取し、血清を分離
した後、血清中のＥＰＯ濃度を酵素抗体法（特開平１−
２５０８６１号公報参照）により測定した。

結果を表１に示した。直腸からの良好なＥＰＯの吸収が
認められた。なお、対照としてサリチル酸ナトリウム無
添加の半割を投与した場合は、血清中のＥＰＯｆｉ度の
上昇を認めなかった。

表１　半割投与後の血中ＥＰＯｆｉ度投与後時間（分）　血中ＥＰＯＪ度（ｍ　Ｕ　／　ｍＡ
　）実施例２（１）薬剤（半割）の作製方法実施例１におけるサリチル酸ナトリウムの代わりにカプ
リン酸ナトリウム２０Ｂを用いヴイテプゾール（Ｈ−１
５）１９８０＋ｗｇに加え、同様にしてラット用半割を
得た。

（２）薬剤の投与方法Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（体重３５０〜４００ｇ）３匹
の直腸内に、上記の作製した半割各１個を投与し、本発
明の製剤による直腸からの吸収を調べた。

さらに、Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（体重３５０〜４００
ｇ　）３匹の直腸内に、上記の作製した半割を１日２回
各１個を連続５日間投与し、投与終了の２日後に血液を
採取し赤血球数の増加を調べた。

（３）単回投与ラット血清中ＥＰＯ量の測定投与直前（
０分）、投与後１５．３０６０１２０分に尾静脈より約
０．４　ｍの血液を採取し、血清中のＥＰＯ４度を酵素
抗体法により測定した。

結果を表２に示した。直腸からの良好なＥＰＯの吸収が
認められた。なお、対照としてカプリン酸ナトリウム無
添加の半割を投与した場合は、血清中のＥＰＯｆｉ度の
上昇を認めなかった。

表２　坐則投与後の血中ＥＰＯＩ度投与後時間（分）　血中ＥＰＯ濃度（ｍｕ／ｄ）（４）
連続投与ラットの赤血球数の測定ラット血液中の赤血球
数の測定は、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−２Ｎａを使用し
採血した血液を自動血球計数装置（東亜医用、Ｅ−４０
００型）を用いて測定した。

対照としたＥＰＯ及びカプリン酸ナトリウム無添加の半
割を投与したラットでは、赤血球数の増加が認められな
かったのに対し、上記半割を連続投与したラットの赤血
球数に顕著な増加を認め、本半割が有効であることを認
めた。

実施例３各種吸収促進剤を使用し、液剤でラットに投与し、直腸
よりのＥＰＯの吸収を認めた結果を以下に示す。

（１）薬剤（液剤）の作製方法表３に記載した各種吸収促進剤を１０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ７，４）　ニ溶解し、１０或は２０　（Ｗ／Ｖ）
％溶液を調製した。次に、本調製液と同じ１０ｍＭリン
酸緩衝液に溶解したＥＰＯ液（５００μｇ　／　ｄｉ　
）とを指定濃度になる様に１０ａ＋Ｍリン酸緩衝液を用
いて混合し、薬荊液を調製した。

（２）薬剤の投与方法エーテル麻酔下の一１ｓｔａｒ系雄ラット（体重３５０
〜４００ｇ）　３匹の直腸内に、肛門より上記の作製し
だ液剤を０．２　ｄ注入し、直ちに肛門にシリコン栓を
し、さらに外科用瞬間接着剤で封した。

（３）血清中ＥＰＯ量の測定投与直前（０分）、および投与後一定時間に尾静脈より
約０．４　ｄの血液を採取し、血清中のＥＰＯ濃度を酵
素抗体法により測定した。結果を表３に示した。吸収促
進剤としてグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナト
リウム、サリチル酸ナトリウムを添加した場合に、直腸
からの良好なＥＰＯの吸収が認められた。

表３　吸収促進側併用時の血中ＥＰＯ濃度吸収促進剖（
添加％濃度）　　最大血中ＥＰＯ濃度（ｓ［Ｉ／ｌ１）
（１０％）〔発明の効果］本発明の直腸投与用ＥＰＯ製剤は、投与する際に医師の
手を煩わすことなく、注射による苦痛を患者に与えるこ
となく　ＥＰＯを大量に患者に投与することができる。

従って、本発明の薬剤は、用法、用量の変更が簡便なＥ
ＰＯ製剤として新しい投与手段であるため臨床上非常に
有用である。

すなわち、本発明の直腸投与用ＥＰＯ製剤を使用すると
、注射による局所疼痛、筋拘縮そのほか静脈炎、静脈血
栓等を防止することができる。また、経鼻投与剤にくら
べ投与量を一定にすることができ、粘膜刺激も防止する
ことができる。また、吸収がよ＜、吸収された薬剤は、
直接大静脈に移行し、門脈系に入る割合いが少ないため
、肝臓で代謝される割合が少ない。乳幼児や意識障害の
老人にも容易に投与することができる。生産コストが比
較的安価である。これらの点からみて、ＥＰＯの手続補
正書平成３年３月１９日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ヒトエリスロポエチンを有効成分とする直腸投与
用赤血球造血剤。
（２）ヒトエリスロポエチンと吸収促進剤として水性お
よび／または非水性媒剤とからなる請求項（１）記載の
直腸投与用赤血球造血剤。
（３）ヒトエリスロポエチンと吸収促進剤として水性お
よび／または非水性媒剤および直腸坐剤用基材からなる
請求項（１）記載の直腸投与用赤血球造血剤。