JPH04300825A - 血清トリグリセリド濃度低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血清中のトリグリセリド
濃度を低下させるための薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】血清中
のトリグリセリド濃度は、コレステロール濃度と並んで
動脈硬化症の原因として重要である。また、血清トリグ
リセリド濃度が高い症状は、糖尿病、腎炎の二次的症状
の一つとしても注目されている。血清トリグリセリド濃
度は、食事の影響が強く、薬物のみで完全にコントロー
ルすることは困難であるといわれており、薬物以上に食
事として摂取する脂質の質が重要視されている。このよ
うな観点から、リノール酸、リノレン酸を中心とする高
度不飽和脂肪酸の摂取による血清トリグリセリド低下が
推奨されている。しかし、高度不飽和脂肪酸の取りすぎ
は、生体内で過酸化脂質の生成を招き、種々の成人病を
誘発させる可能性が指摘されている。従って、安全性が
高く、日常的に投与あるいは摂取しても副作用が生じず
、また食事等に添加しても味に影響を与えることのない
血清トリグリセリド濃度低下剤の開発が望まれていた。

【０００３】

【課題を解決するための手段】かかる実状において、本
発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討してきたとこ
ろ、ジグリセリドが優れた血清トリグリセリド濃度低下
作用を有し、安全性が高く、かつ食品等に添加しても何
らその味に影響を与えないものであることを見出し、本
発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明はジグリセリドを有効成
分とする血清トリグリセリド濃度低下剤を提供するもの
である。

【０００５】本発明血清トリグリセリド濃度低下剤に用
いられるジグリセリドとしては、例えば次の一般式（１
）

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　のうち
２個は炭素数１２〜２２の飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸
由来のアシル基を示し、残余は水素原子を示す〕で表わ
されるジグリセリドから選ばれる１種又は２種以上が挙
げられる。かかる飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸としては
、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸
、ジホモγ−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペン
タエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。より好
ましくは、炭素数１６〜２０の不飽和脂肪酸由来のアシ
ル基を有するジグリセリドである。

【０００８】かかるジグリセリドの製造法は、特に制限
されないが、例えば油脂とグリセリンの混合物をアルカ
リ金属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下
でエステル交換反応させるか、あるいは脂肪酸又は脂肪
酸エステルとグリセリンとの混合物にリパーゼを作用さ
せてエステル化反応を行うことにより製造される。エス
テル交換反応の具体例を挙げれば、リノール酸高含有ト
リグリセリド１００部とリノレン酸高含有トリグリセリ
ド１００部との混合物に精製グリセリン３０〜１００部
（好ましくは約５０部）を配合し、触媒としてＣａ（Ｏ
Ｈ）２　を０．２　部添加し、窒素気流減圧下で２３０
℃、３０分間攪拌を続けてランダムエステル交換反応を
行う。冷却後脱グリセリンし、薄膜式分子蒸留にてモノ
グリセリドを除去する。蒸留残渣物として濃度８５％の
ジグリセリドを得る。本製造で用いるリノール酸高含有
トリグリセリドとしてサフラワー油、大豆油、トウモロ
コシ油等が挙げられるが、特にサフラワー油が好ましい
。またリノレン酸高含有トリグリセリドとしてアマニ油
、シソ油、トウハゼ状油、エノ油等が挙げられるが、特
にアマニ油が好ましい。

【０００９】また、リパーゼによるエステル化反応の具
体例を挙げれば、グリセリン１モルに対し脂肪酸又は脂
肪酸エステル１．５　モル以上を添加した混合物に、リ
パーゼを脂肪酸又は脂肪酸エステル１ｇに対し２００〜
１００００ｕｎｉｔｓ添加し、４０℃で２１時間攪拌を
続けてエステル化反応を行う。反応終了物よりリパーゼ
をろ別後、未反応脂肪酸又は脂肪酸エステル及びモノグ
リセリドを分子蒸留にて除去することにより、ジグリセ
リドを得る。使用する脂肪酸は、目的とするジグリセリ
ドに応じて選択すればよい。また、脂肪酸エステルとし
ては、炭素数１〜３の低級アルコール類とのエステルが
好ましい。ここで炭素数１〜３の低級アルコールとして
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノールなどが挙げられる。これらの脂肪酸又は
脂肪酸エステルは単独又は２種以上混合して用いること
ができる。また、リパーゼとしては、固定化又は菌体内
１，３−位選択的リパーゼが挙げられる。固定化１，３
−位選択的リパーゼは１，３−位選択的リパーゼを公知
の方法で固定化することにより得られる。固定化のため
の公知の方法は、例えば「固定化酵素」千畑一郎編集、
講談社刊、９〜８５頁及び「固定化生体触媒」千畑一郎
編、講談社刊、１２〜１０１頁に記載されているが、イ
オン交換樹脂により固定化する方法が好ましいものとし
て例示される。固定化に用いられる１，３−位選択的リ
パーゼとしては、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、ア
スペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）　属、ムコー
ル（Ｍｕｃｏｒ）　属等の微生物由来のリパーゼ、膵臓
リパーゼ等がある。例えばリゾプス・デレマー（Ｒｈｉ
ｚｏｐｕｓ　ｄｅｌｅｍａｒ）、リゾプス・ジャポニカ
ス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）、リゾプ
ス・ニベウス（Ｒｈｉｚｏｕｐｓ　ｎｉｖｅｕｓ）　、
アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎ
ｉｇｅｒ）　、ムコール・ジャパニカス（Ｍｕｃｏｒｊ
ａｖａｎｉｃｕｓ）　、ムコール・ミーハイ（Ｍｕｃｏ
ｒ　ｍｉｅｈｅｉ）などを起源とするリパーゼを使用す
ることができる。市販の固定化１，３−位選択的リパー
ゼとしては、ノボ・インダストリーＡ．Ｓ．社製の商品
名「Ｌｉｐｏｚｙｍｅ　３Ａ　」がある。菌体内１，３
−位選択的リパーゼは、微生物菌体に１，３−位選択的
リパーゼが吸着又は結合したもので、市販品としては、
大阪細菌研究所製の商品名「オリパーゼ」がある。これ
らのうち、イオン交換樹脂で固定化したリパーゼを用い
るのが特に好ましい。得られたジグリセリド粗生成物中
のジグリセリド含量は、蒸留又はケイ酸カラムクロマト
グラフ法等により増加させることができる。

【００１０】これらのジグリセリドのラットにおける経
口急性毒性は１０ｇ／ｋｇ体重以上であり、安全性の高
いものである。

【００１１】本発明の血清トリグリセリド濃度低下剤は
、経口、非経口の何れの方法によっても投与することが
でき、経口投与用の剤型としては、例えば錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経
口投与用の剤型としては注射剤、経腸用製剤等が挙げら
れる。これらの調製には通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。

【００１２】賦形剤としてはブドウ糖、乳糖などが、崩
壊剤としてはデンプン、アルギン酸ナトリウムなどが、
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、硫酸パラフ
ィン、タルクなどが、結合剤としてはジメチルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる
。投与量は通常成人においてジグリセリドとして１日１
ｇ〜７０ｇであるが、年齢、症状等により増減すること
ができる。また、本発明においては、通常の食事成分、
栄養剤中のトリグリセリドをジグリセリドに置き換える
ことによっても投与することができる。この場合、脂質
の５０重量％以上がジグリセリドであることが望ましい
。

【００１３】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１４】参考例１：ジグリセリドの製造なたね油（
ヨウ素価１６８）３７５ｇにグリセリン１２５ｇを配合
し、全系に対して０．１　重量％の水酸化カルシウムを
添加して、窒素雰囲気下、２３０℃で３０分間攪拌を続
けてランダムエステル交換反応を行った。冷却後、反応
物を分液ロートに移して分層後、下層を除去した。更に
１０％クエン酸水溶液５００ｍｌ加えて攪拌し、放置分
離後、上層部を脱水ろ過し、粗なたね油脂脂肪酸組成ジ
グリセリドを得た。更に粗なたね油脂脂肪酸組成ジグリ
セリドを１９０℃、０．０１ｍｍＨｇの条件下で薄膜式
分子蒸留器に通して本発明に適するジグリセリドを含有
する反応生成物を１６５ｇ得た。得られた反応生成物の
脂肪酸組成及び含有分子種を表１及び表２にそれぞれ示
す。なお、これらの表中にはトリグリセリドとしてなた
ね油についての分析結果も併せて示す。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】実施例１ ジグリセリドを脂質源として１０％レベルで含有する表
３に示す半合成飼料を作成し、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ
ト（体重２３０ｇ前後）１０匹に２週間自由に摂食させ
た。飼育最終日に採血屠殺し、血液より血清を分離し、
トリグリセリド濃度を測定した。なお対照群としてジグ
リセリドの脂肪酸組成と同等のなたね油群を設けた。表
４に血清トリグリセリド濃度を示した。

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】以上の結果からジグリセリドは対照群に比
較して、有意に血清トリグリセリド濃度を低下させるこ
とが明らかとなった。

【００２１】実施例２　　軟カプセル剤皮組成ゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　７０．０％グリセリン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２２．９％パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１５％パラオキシ安息香酸
プロピル　　　　　　　　　　　　　　　　０．５１％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　適量計　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１００　％上記成分からなる軟カプセル剤皮の中に参考
例１の製造物５００ｍｇ（ジグリセリドとして３９５ｍ
ｇ含有）を常法により充填し、軟カプセル剤を製造した
。

【００２２】

【発明の効果】本発明によればジグリセリドを投与又は
摂取することにより、血清トリグリセリド濃度が低下し
、動脈硬化症等を有効に防止することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ジグリセリドを有効成分とする血清ト
   リグリセリド濃度低下剤。
2. 【請求項２】　　ジグリセリドが、次の一般式（１）【
   化１】 〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　のうち２個は炭素数
   １２〜２２の飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸由来のアシル
   基を示し、残余は水素原子を示す〕 で表わされる化合物である請求項１記載の血清トリグリ
   セリド濃度低下剤。