JPH0425928B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経皮吸収性薬物の保持材料としての常
温で感圧接着性である高分子系重合体中に、該重
合体に対する飽和溶解度以上の前記薬物を再結晶
微粒子状態で含有する、皮膚面に特に他の補助手
段を用いることなく貼り付けることができる貼着
層を持つ経皮吸収性製剤及び該製剤を経済的に製
造できる方法を提供するものである。 経皮吸収性薬物を皮膚を通過させて投与するた
めの特許は数多く提案されている。最も一般的な
特許は、柔軟な担持体の一方の表面に、天然ゴム
合成ゴム、アクリル系樹脂などからなる常温で感
圧接着性である高分子系重合体に経皮吸収性薬物
を配合した貼着層を形成させてなるものである。 これらの特許に開示されている製剤の経皮吸収
性薬物の配合量は、一般に広範囲であるが、実用
性のある範囲として（特に実施例において）記載
されている配合量は、各れも高分子系重合体に対
する飽和溶解度以下の量である。これは、単に前
記重合体に対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬
物を配合しても、大きな粒径の結晶粒子状態とな
り、飽和溶解度以上の過剰部分が薬理効果に寄与
しない即ち経皮吸収されないままで貼着層に残る
からである。 そのために経皮吸収量即ち投与量を増大させる
手段として採られている方法は、薬物を溶解させ
た貼着層の厚みを厚くするか或いは製剤の寸法を
大きくすることであるが、各れも経済的でないば
かりか、使用者に無用の違和感を与えるものであ
る。 一方、近時かかる形態の変形として、薬物貯蔵
層及び該層と溶解度調節膜と組み合せた製剤が提
案されている。貯蔵層は薬物通過性の壁材を持つ
袋或いはマイクロカプセルから構成されている。 貯蔵層中の薬物は、持続的に壁材から放出され
て貯蔵層に密接する感圧接着剤層中を拡散移動
し、最終的には製剤が適用された皮膚面又は粘膜
面から連続的に投与される。前記調節膜は貯蔵層
と接着剤層との間に介在させ、薬物の接着剤層へ
の放出を制御する役目をもつ。 これらの製剤は感圧接着剤の飽和溶解度に関係
なく薬物を含有させることをできる特徴を有する
が、壁材及び調節膜と薬物との組み合せを選択す
るのに多大の労力及び費用を要する。 また、裏引層、薬物貯蔵層、微孔性膜層及び接
触接着層からなる積層タイプの製剤で、該接着層
に非溶解状態の巨大薬物粒子を含有させたものも
知られている。 この製剤の接着層は、薬物に対する溶解性の低
い不活性液体とポリイソブチレンの如き接着成分
と薬物粉末とを、薬物粉末に対して高剪断力が付
与される条件下で混合して、薬物粒子を懸濁状態
にしてから塗設して形成してなるものである。 しかして、薬物粒子を接着成分中に懸濁してな
る液を塗設して形成してなる接着層中の薬物粒子
は、系中に溶解されることなく塗設したものであ
るから接着層中に不均一に分散されることが多
く、それによつて薬物の適用面への放出性が不均
一となる欠点を有し、さらに接着層形成時薬物の
粒径に起因して、均一な薄い厚みを有する接着層
を形成しにくいものである。殊に接着層の厚みを
粒径より小さくすることは、粒子が平滑な接着層
面を有する接着層の形成を阻害するために、外観
的にまた均一な放出面を持つ製剤という薬理効果
面から望めないものである。 従つて本発明の第一の目的は、高分子系重合体
に対する飽和溶解度以上の薬物を含有している貼
着層を持つ製剤であつて、しかも含有薬物の全部
或いは大部分が薬理効果に寄与する経皮吸収性製
剤を提供することにある。 本発明の第二の目的は、高分子系重合体中に溶
解状態から結晶化させた特異な微粒子状態で薬物
を含有させておくことによつて、溶解度調節膜の
如き補助部材を用いることなく、薄く且つ小寸法
で多量の薬物を保持する経皮吸収性製剤を提供す
ることにある。 また本発明の第三の目的は、高分子系重合体に
対する飽和溶解度以上の、即ち過剰の薬物を前記
重合体中に完全に溶解させることによつて、均一
な薄い貼着層の形成を可能ならしめると共に、得
られた貼着層面は平滑で且つ薬物の全部或いは大
部分が薬理効果に寄与する経皮吸収性薬物の製法
を提供することにある。 かかる本発明の目的は、皮膚面に対して追従性
を有すと共に実質的に経皮吸収性薬物非移行性で
ある担持体層と常温で感圧接着性である高分子系
重合体中に該重合体に対する飽和溶解度以上の経
皮吸収性薬物（常温で固体）を必須成分として含
有する貼着層とを包含し、前記重合体の飽和溶解
度以上の含有薬物は前記重合体中に略々均一な大
きさの再結晶微粒子状態で分散させることによつ
て達成されるものである。 本発明の他の目的は、皮膚面に対して追従性を
有すると共に実質的に経皮吸収性薬物非移行性で
ある担持体面に、常温で感圧接着性を有する高分
子系重合体中と該重合体に対する飽和溶解度以上
の経皮吸収性薬物（常温で固体）とを良溶媒の存
在下で均一に溶解させてなる貼着層用溶液を塗布
乾燥した後、前記重合体に対する飽和溶解度以上
の含有薬物を再結晶させて前記重合体中に略々均
一な大きさの再結晶微粒子状態で分散させてなる
貼着層を形成させることによつて達成されるもの
である。 本発明の“特許請求の範囲”及び本文中で用い
る“再結晶微粒子”なる用語は、常温において固
体である経皮吸収性薬物と前記高分子系重合体と
を、両者に対して良溶媒である一種以上の液体を
用いて均一に且つ充分に溶解した混合溶液を製膜
化することにより、前記重合体に対する飽和溶解
度以上の含有薬物が前記重合体中に結晶析出して
形成された再溶解可能な略々均一な大きさの微粒
子を意味するものとする。 本発明の経皮吸収性製剤は以下に詳述するよう
に従来品に比して種々の特徴を有するものである
が、とりわけ貼着層中に、該貼着層を構成する常
温で感圧接着性である高分子系重合体に対する飽
和溶解度以上の常温で固体の経皮吸収性薬物が含
有（約40重量％を超えないことが好ましい）され
ているにもかかわらず、飽和溶解度以上の過剰の
含有薬物が溶解状態から再結晶して略々均一な大
きさの微粒子状態で貼着層中に分散され且つ再溶
解することに起因して、良好な持続放出性が得ら
れるということである。 かかる持続放出効果は、一般に考えられている
ところの、即ち用いる高分子系重合体に対する飽
和溶解度と同等或いはそれ以下の量の薬物を含有
させたときに高い持続放出性が得られるという一
般概念を超えるものであり、これまでのこの種の
製剤及びその類似物に関する特許或いは刊行物類
には全く開示又は示唆されていないものである
る。 次に本発明を実施するに当つて用いられる構成
材料について説明する。 担持体は、本発明の経皮吸収性製剤に自己支持
性を付与すると共に、この一方の表面に形成され
る貼着層中の経皮吸収性薬物が揮散及び移行など
によつて減少するのを防止するなどの機能を果す
ものであつて、例えばポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリアクリル、ポリウレタン、ポリエステ
ル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン性共重
合体などのプラスチツクからなる、柔軟な皮膚面
に対して追従性を有するフイルム又はシート、或
いはこれらの積層フイルム、ゴム及び／又は合成
樹脂製多孔性フイルム又はシート、不織布、織
布、紙などの繊維性フイルム又はシート、金属箔
など、及びこれらのフイルム又はシート状物の表
面に金属蒸着したものなどからなる厚み500μｍ
以下、好ましくは５〜150μｍのものが挙げられ
る。 常温で感圧接着性である高分子系重合体として
は、該重合体に対する飽和溶解度以上の量の経皮
吸収性薬物を保持して、皮膚面から経皮投与され
る薬物を含有する貼着層を構成するものであつ
て、皮膚に対して無刺激性で且つ前記薬物と混合
したときに該薬物を改質したりする成分を含むこ
となく良好な感圧接着特性を有する、ゴム及び／
又は合成樹脂を主体とする単独重合系及び／又は
共重合系の重合体が使用される。 かかる重合体としては、ガラス転移温度が−10
〜−70℃の範囲にあるものが望ましく、−10℃以
上の重合体では、重合体が硬く、重合体中での薬
物の拡散移動性が低下し、その結果薬物の放出性
が劣ると共に、製剤の製造時薬物の重合体への溶
解分散性が不充分で、得られた製剤中の再結晶微
粒子の再溶解を妨げるので薬物の放出性が不安定
となるため好ましくなく、−70℃以下では、重合
体が柔かく、その結果製剤の経日保形性が劣ると
共に、製剤を皮膚面から剥がすときに、皮膚に物
理的な刺激を与えるばかりか、皮膚面に凝集破壊
により重合体が残留するので好ましくないもので
ある。 最も好ましいガラス転移温度は−25〜−50℃で
ある。 −10〜−70℃のガラス転移温度を有する、常温
で感圧接着性を有する高分子系重合体は、スチレ
ン−イソプレン−スチレンブロツク共重合体ゴ
ム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテンゴ
ム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリコー
ンゴム、天然ゴム、合成イソブレンゴムなどに代
表されるゴム及び／又はポリ（メタ）アクリル、
ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリエステ
ル、ポリアミド、エチレン性共重合体などに代表
される合成樹脂などから得られるが、これらの系
において重合体のガラス転移温度を調整するため
に、例えば粘着付与性樹脂、液状ゴム、軟化剤の
如き配合剤を適量添加してもよいものである。 実施に際して望ましい前記高分子系重合体の一
つは、アルキル基の平均炭素数が４以上のアクリ
ル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルを少な
くとも50重量％含むアクリル系共重合物であつ
て、該共重合物は薬物に対する溶解性が良く且つ
皮膚に対して無刺激性であり、しかも薬物を安定
的に保持するものである。 前記アクリル系共重合物には、（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルとの共重合可能な官能性モ
ノマー及び／又はビニルエステルモノマーとの共
重合物を含むものであり、該官能性モノマーは０
〜20重量％、好ましくは0.5〜10重量％の範囲で、
前記ビニルエステルモノマーは０〜40重量％、好
ましくは５〜30重量％の範囲で夫々配合される。 前記官能性モノマーは、その添加部数によつて
共重合物の凝集性を、モノマーの種類によつて共
重合物の親水性を夫々変化させることができるも
のであり、前記ビニルエステルモノマーは共重合
物の薬物溶解性を向上させるものである。 前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル、官
能性モノマー及びビニルエステルモノマーとして
は、次のものを例示することができる。 （メタ）アクリル酸アルキルエステルとして、
例えば（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル
酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、アク
リル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エ
チルヘキシル、アクリル酸ノニル、（メタ）アク
リル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メ
タ）アクリル酸トリデシルなどが、官能性モノマ
ーとして、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン
酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒ
ドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピ
ル、（メタ）アクリル酸メトキシエチル、（メタ）
アクリル酸エトキシエチル、アクリル酸ブトキシ
エチル、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアク
リルアミド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノ
エチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエ
チル、アクリロニトリル、ビニルピロリドン、ビ
ニルイミダゾールなどが、ビニルエステルモノマ
ーとして、例えば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ルなどが挙げられる。 経皮吸収性薬物は、製剤を皮膚面に貼着して適
用した際に、経皮的に体内に吸収されるもので、
常温において固体であれば得に制限を受けるもの
ではない。かかる経皮吸収性薬物としては、次の
ものを例示することができる。 (イ) コルチコステロイド類：例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロ
ピオネート、フルメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノ
ロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノ
ロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロ
ベタゾールなど、 (ロ) 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、ジクロフエナツクナト
リウム、アルクロフエナツク、オキシフエンブ
タゾン、フエニルブタゾン、イブプロフエン、
フルルビプロフエン、サリチル酸、サリチル酸
メチル、ｌ−メントール、カンフアー、スリン
ダツク、トルメチンナトリウム、ナプロキセ
ン、フエンブフエンなど、 (ハ) 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタール、トリア
ゾラム、ニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリ
ドールなど、 (ニ) 精神安定剤：例えばフルフエナジン、テオリ
タジン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニ
トラゼパム、クロルプロマジンなど、 (ホ) 抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニ
ジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸
プロプラノロール、ブフラノロール、インデノ
ロール、ニバジピン、ロフエジキシン、ニプラ
ジロール、ブクモロール、ニフエジピンなど、 (ヘ) 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルナサイアザイド、シクロペンチア
ザイドなど、 (ト) 抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオ
マイシン、エリスロマイシン、クロラムフエニ
コールなど、 (チ) 麻酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン、
アミノ安息香酸エチルなど、 (リ) 抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、
ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルフ
アミン、クロトリマゾールなど、 (ヌ) 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾ
ールなど、 (ル) ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカ
ルシフエロール、コレカルシフエロール、オク
トチアシン、リボフラビン酪酸エステルなど、 (ヲ) 抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプ
ロパメート、クロナゼパムなど、 (ワ) 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、
ニトログリコール、イソソルビドジナイトレー
ト、エリスリトールテトラナイトレート、ペン
タエリスリトールテトラナイトレート、プロパ
チルナイトレートなど、 (カ) 抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフエンヒド
ラミン、クロルフエニラミン、ジフエニルイミ
ダゾールなど、 (ヨ) 鎮咳剤：例えばデキストロメトルフアン、
テルブタリン、エフエドリン、塩酸エフエドリ
シサルブタモールなど、 (タ) 性ホルモン：例えばプロゲステロン、エス
トラジオールなど、 (レ) 抗鬱剤：例えばドキセピンなど、 (ソ) その他：例えば５−フルオロウラシル、ジ
ヒドロエルゴタミン、フエンタニール、デスモ
プレシン、ジゴキシン、メトクロプラミド、ド
ンペリド、スコポラミン、臭化水素酸スコポラ
ミン、プロスタグランデインなど、が挙げら
れ、これらの薬物は必要に応じて２種類以上併
用することが出来る。 前記高分子系重合体に対する上記経皮吸収性薬
物の配合量は、一般に約40重量％以下とされる
が、前記重合体に対する薬物の飽和溶解度の1.2
倍以上、好ましくは1.5〜10倍の範囲となるよう
に調整するのが望ましいものである。 1.2倍以下では、貼着層を構成する前記重合体
中における再結晶微粒子の分散量が少なすぎて、
目的とする薬物持続放出効果が得られにくいので
好ましくないものである。 このように、常温で感圧接着性である高分子系
重合体に、良溶媒の存在下で、該重合体に対する
飽和溶解度以上の常温で固体の経皮吸収性薬物を
配合して均一に溶解することにより、前記重合体
に対する飽和溶解度量の範囲で溶解させた該薬物
と前記重合体中に再結晶微粒子状態で分散させて
なる再溶解可能な微粒子薬物とからなる貼着層が
得られるものであり、該層は、皮膚面に対して追
従性を有すると共に実質的に薬物非移行性である
担持体面に強固に結合固定されるものである。 貼着層中の再溶解可能な再結晶微粒子薬物は、
前述の如く、良溶媒を選択することによつて、薬
物を溶解状態から結晶析出させ、常温で固体の経
皮吸収性薬物の原粉末より小さい、15μｍ以下、
好ましくは0.1〜10μｍの範囲の大きさとするもの
である。 貼着層の厚みは、５〜500μｍ、好ましくは10
〜300μｍの範囲とされる。 5μｍ以下では、皮膚面への適用時の接着性に
劣り、500μｍ以上では、再結晶微粒子の粒径が
大きく且つ不均一で、しかも微粒子が偏在化し、
それによつて均一な放出性が得られないので好ま
しくないものである。 本発明の経皮吸収性製剤には次の変形を包含す
ることができる。 その一つの変形は、担持体上の貼着層を部分的
例えば筋状、格子状、波形状などに形成すること
であり、かかる面方向への変形には、ガラス転移
温度の異なる高分子系重合体や該重合体に対する
薬物の飽和溶解度の異なる経皮吸収性薬物などを
用いてなる貼着層を、担持体面に交互に或いは海
島状などに形成することが包含され、これらの変
形は製剤を皮膚面に適用することによる皮膚気触
などを防止すると共に、薬物の放出速度や量を制
御或いは促進することができるものである。 他の変形は、貼着層中における薬物量を厚さ方
向に変化させてなることである。貼着層を二種以
上の層から形成し、内部に行くに従い低濃度とす
るか或いは高濃度とするかは、速効或いは遅効の
目的によつて使い別けることができる。しかし
て、良溶媒の種類、乾燥条件などを選択し、良溶
媒の揮散により外面側の薬物濃度を高めることに
よつて、前記再結晶微粒子薬物及び溶解薬物の分
布状態を担持体層より遠ざかるに従つて即ち外部
に行くに従つて高濃度にしておくと、速効型で且
つ全部或いは大部分の薬物が薬理効果に寄与する
製剤が得られる。前記薬物の分布濃度を例えば担
持体側と適用体面とを赤外線スペクトル（反射
法）にて測定すると、濃度勾配比で約0.7以下で
ある。 本発明の経皮吸収性製剤は、酢酸エチル、クロ
ロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、トルエ
ン、キシレン、テトラハイドロフラン、ジオキサ
ン、アセトンなどの有機溶剤又は該溶剤とメチル
アルコール、エチルアルコールの如きアルコール
類との混合物、或いは該混合物に少量の水を添加
した混合物などから選択される、前記高分子系重
合体及び経皮吸収性薬物に対する良溶媒を用い
て、前記重合体及び該重合体に対する飽和溶解度
量の1.2倍以上の薬物を均一に溶解させて、貼着
層用の混合溶液の固形分を10〜35重量％、好まし
くは15〜25重量％に調整し、この混合溶液を乾燥
後の厚みが５〜500μｍ、好ましくは10〜300μｍ
となるように、担持体上に塗布し、20〜150℃で
３〜30分間乾燥し、必要に応じて所定時間熟成す
ることによつて、貼着層中に前記重合体に対する
飽和溶解度以上の含有薬物を前記重合体中に再結
晶させてなる、平均粒径が15μｍ以下の略々均一
な大きさの再溶解可能な再結晶微粒子が分散され
てなる経皮吸収性製剤が得られるものである。 上記製法において、担持体面に混合溶液を塗布
乾燥後加圧したり、乾燥後冷却状態下で熟成した
りすることは、前記再結晶微粒子の析出が促進さ
れるものである。 塗布乾燥して形成された貼着層面には、シリコ
ン系或いはフツ素系の如き公知の剥離処理剤を用
いて表面被覆した剥離性フイルム又はその類似物
品が、使用直前まで該貼着層面を保護するために
仮着される。 本発明を構成する前記貼着層には、必須ではな
いが、例えば増量、吸収促進、賦形などを目的と
して、微粉末シリカ、チタン白、炭酸カルシウム
の如き充填剤、多価アルコール類、スルホキシド
類、アミド類、アジペート類、セバケート類、ラ
ウレート類、サリチル酸、尿素、アラントインの
如き公知の吸収促進剤、乳糖、シクロデキストリ
ン、セルロース系粉末の如き賦形剤（予め経皮吸
収性薬物と混合されて用いられるのが一般的であ
る。）、その他軟化剤、止痒剤の如き配合剤を、多
くても30重量％を超えない範囲で添加することが
できる。 本発明の経皮吸収性製剤は、以下の実施例にて
より具体的に例証されるが、常温で感圧接着性で
ある高分子系重合体からなる貼着層中に、該重合
体に対する飽和溶解度の範囲で溶解された薬物と
溶解状態から再結晶し且つ微粒子状態で分散され
た再溶解可能な微粒子薬物とを含むものであるか
ら、単位面積当りの薬物が多く、しかも該微粒子
薬物は、貼着層中の溶解薬物が経皮吸収されて減
少して行くにつれて順次貼着層を構成する前記重
合体に再溶解してから経皮吸収されて行くので、
持続性にすぐれるという特徴を有するものであ
る。 またかかる製剤の製法においては、経皮吸収性
薬物を高分子系重合体と共に良溶媒を用いて完全
に均一溶解させてから担持体上に塗設するもので
あるから、塗設時実質的に制限なく、薄い均一な
厚みの塗布ができ、従つて得られる製剤の外観も
良好で、安定な放出作用が得られるものである。 さらに該製法によれば、溶媒を選択することに
よつて、高分子系重合体に対する薬物の飽和溶解
度量に実質的に制限を受けることなく、持続性に
すぐれる経皮吸収性製剤を作ることができるもの
である。 以下実施例を示す。文中部とあるのは重量部を
意味するものとする。 実施例 １ アクリル酸２−エチルヘキシル94部とアクリル
酸６部とを４つ口セパラブルフラスコに仕込み、
さらに酢酸エチル42.9部及び重合開始剤としての
アゾビスイソブチロニトリルを0.2部添加し、窒
素雰囲気下で60℃に昇温して反応を開始し酢酸エ
チル107.1部を分割添加しつつ、反応温度を60〜
62℃で７時間重合する。そして昇温して３時間熟
成して、重合率99.3％、ベース30重量％で350ポ
イズ（at30℃）の高分子系重合体溶液を得る。 この溶液の固形分80部に対して、前記重合体及
び薬物に対して良溶媒である酢酸エチル100部に
20部のイソソルビドジナイトレート（前記高分子
系重合体に対する飽和溶解度は約７〜８重量％で
ある）を均一に溶解した溶液を混合して、貼着層
用の混合溶液を得る。 次にこの混合溶液を厚さ9μｍのポリエステル
フイルムに乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗
布して、乾燥条件を90℃で５分間に設定して乾燥
し、次に剥離性フイルムを仮着し、室温で48時間
熟成して経皮吸収性製剤を得た。 この製剤の剥離性フイルムを剥がし、貼着層面
を顕微鏡で観察したところ平均粒径が約5μｍの
再結晶微粒子がみられ、同様に貼着層の断面を観
察したところ表層部に行くに従つて再結晶微粒子
の分布状態が高濃度であつた。 実施例 ２ アクリル酸ノニル60部、アクリル酸エトキシエ
チル20部及び酢酸ビニル20部からなる配合物を実
施例１と同様の操作で重合及び熟成し、重合率
93.3％、ベース30重量％で285ポイズ（at30℃）
の高分子系重合体溶液を得る。 この溶液の固形分90部に対して、両者に良溶媒
の酢酸エチル100部に10部のフルニトラゼパム
（重合体に対する飽和溶解度は約４重量％である）
を均一に溶解した溶液を混合し、貼着層用の混合
溶液を得る。 次にこの混合溶液を片面にアルミニウム蒸着し
てなる厚さ9μｍのポリエステルフイルムの非蒸
着面に、乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗布
して、乾燥条件を90℃で５分間に設定して乾燥
し、次に剥離性フイルムを仮着し、室温で２時間
熟成して、平均粒径が約2μｍの再結晶微粒子を
有する経皮吸収性製剤を得た。 実施例 ３ 実施例２の高分子系重合体溶液の固形分90部に
対して、両者に良溶媒のクロロホルム50部に10部
のピンドロール（重合体に対する飽和溶解度は約
４重量％である）を均一に溶解した溶液を混合
し、貼着層用の混合溶液を得る。 この混合溶液を耐熱性の剥離性フイルムに乾燥
後の厚みが40μｍとなるように塗布して乾燥条件
を100℃で５分間に設定して乾燥し、これをポリ
エチレンとエチレン−酢酸ビニル共重合体とから
なる二層フイルムの共重合体面に貼り合せて圧着
し、室温で13日間熟成して、平均粒径が約3μｍ
の再結晶微粒子を有する経皮吸収性製剤を得た。 実施例 ４ 不揮発分（固形分）が18.5重量％である市販の
シリコーン系感圧接着性高分子系重合体溶液（ダ
ウコーニング社製医療用接着剤＃355）に両者に
良溶媒の酢酸エチル60部に40重量％イソソルビド
ジナイトレート含有乳糖37.5部を均一に溶解した
溶液を混合し貼着層用の混合溶液を得た。 この混合溶液を厚さ9μｍのポリエステルフイ
ルムに乾燥後の厚みが60μｍとなるように塗布し
て、乾燥条件を80℃で５分間に設定して乾燥し、
次に剥離性フイルムを仮着し、室温で24時間熟成
して、平均粒径が約7μｍの再結晶微粒子を有す
る経皮吸収性製剤を得た。 参考例 (A) 実施例２の高分子系重合体溶液を固形分が60
重量％になるように濃縮し、この濃縮溶液の固
形分90部に対して、ピンドロールに対して貧溶
媒であるヘプタン100部にピンドロール10部を
均一に分散してなる分散液を混合してニーダー
で１時間混合し、以下実施例２と同様の操作で
経皮吸収性製剤を作成したところ、貼着層中の
薬物粒子は平均径が約28μｍの巨大粒子であつ
た。 (B) 実施例４において、シリコーン系感圧接着性
高分子系重合体溶液に、酢酸エチルに溶解させ
てない、40重量％イソソルビドジナイトレート
含有乳糖37.5部を均一に分散し、以下同様の操
作にて経皮吸収性製剤を作成したところ、貼着
層中の薬物粒子は平均径が約21μｍの巨大粒子
であつた。 第１表に実施例１〜４及び参考例A.Bの特性
結果を示す。

【表】 第１表中の測定方法 水中放出率：各試料片（４×４cm角）を30℃の水
500mlに浸漬、振とうし、３時間後に水１mlを
サンプリングしてその薬物含有液を高速液体ク
ロマトグラフー（UV検出）により測定し、初
期薬物含有量を100％とした時の放出率を求め
た。 血中濃度：各試料片（６cmφ）を予め除毛したウ
サギの背部に貼り付け、１時間、８時間及び24
時間後に夫々血液を抜き取り、ガスクロマトグ
ラフイー装置を用いて薬物の血中濃度を測定し
た。 濃度勾配比：貼着層の担持体側と剥離性フイルム
側との表面赤外線スペクトルを反射法にて測定
して、各々の薬物の特異ピークの強度を求め、
下式にて計算した（値いが１に近い程濃度差が
ない）。 濃度勾配比＝担持体側の薬物の特異ピークの高さ／剥離
性フイルム側の薬物の特異ピークの高さ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 皮膚面に対して追従性を有すると共に実質的
   に経皮吸収性薬物非移行性である担持体層と常温
   で感圧接着性である高分子系重合体中に該重合体
   に対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物（常温
   で固体）を必須成分として含有する貼着層とを包
   含し、前記重合体に対する飽和溶解度以上の含有
   薬物は前記重合体中に略々均一な大きさの再結晶
   微粒子状態で分散されている経皮吸収性製剤。 ２ 貼着層中の経皮吸収性薬物の含有量が前記重
   合体に対する飽和溶解度の1.2倍以上である特許
   請求の範囲第１項記載の経皮吸収性製剤。 ３ 貼着層中の前記薬物の分布状態が担持体層よ
   り遠ざかるに従つて高濃度である特許請求の範囲
   第１項記載の経皮吸収性製剤。 ４ 前記薬物の再結晶微粒子の平均粒径が15μｍ
   以下である特許請求の範囲第１又は第３項の各れ
   かに記載の経皮吸収性製剤。 ５ 貼着層の厚みが５〜500μｍである特許請求
   の範囲第１〜３項の各れかに記載の経皮吸収性製
   剤。 ６ 皮膚面に対して追従性を有すると共に実質的
   に経皮吸収性薬物非移行性である担持体面に、常
   温で感圧接着性である高分子系重合体中と該重合
   体に対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物（常
   温で固体）とを良溶媒の存在下で均一に溶解させ
   てなる貼着層用溶液を塗布乾燥した後、前記重合
   体に対する飽和溶解度以上の含有薬物を再結晶さ
   せて前記重合体中に略々均一な大きさの再結晶微
   粒子状態で分散させてなる貼着層を形成する経皮
   吸収性製剤の製法。 ７ 前記重合体への経皮吸収性薬物の配合量が前
   記重合体に対する飽和溶解度の1.2倍以上である
   特許請求の範囲第６項記載の経皮吸収性製剤の製
   法。 ８ 貼着層用溶液の固形分が10〜35重量％である
   特許請求の範囲第６項記載の経皮吸収性製剤の製
   法。 ９ 前記薬物の再結晶微粒子の平均粒径が15μｍ
   以下である特許請求の範囲第６項記載の経皮吸収
   性製剤の製法。