JPH04253944A - アセトアミノフェンの製造方法 - Google Patents
アセトアミノフェンの製造方法Info
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Classifications
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- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本出願は、１９８８年７月１２日出願の米
国特許出願第２１７，６５２号の一部継続出願である。 本発明は、酸触媒を用いた４−ヒドロキシアセトフェノ
ンオキシムのベックマン転位によるＮ−アセチルーパラ
ーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）の新規な製造方法に関
する。本発明はまた、４−ヒドロキシアセトフェノン（
４−ＨＡＰ）から４−アセトフェノンオキシムを最初に
製造する工程；反応混合物から溶剤によってオキシムを
抽出する工程；及びオキシムの抽出に用いた溶剤中で４
−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの酸触媒作用ベッ
クマン転位を実施する工程によるＡＰＡＰの総合製造方
法に関する。対応ヒドロキシ芳香族アミン例えばパラー
アミノフェノールを例えば無水物のようなアセチル化剤
、例えば無水酢酸によってアセチル化することによって
Ｎ−アシルーヒドロキシ芳香族アミン例えばＮ−アセチ
ルーパラーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）を製造するこ
とは、公知である。しかし、この反応は例えばアミン基
のモノアセチル化の困難性、ヒドロキシ芳香族アミンの
オリゴマー化及び着色体の生成のような問題を生ずるこ
とがある。それにも拘わらず、この反応によって製造さ
れるＡＰＡＰは重要な商業的有用品であり、最も広範囲
に用いられている、医師の処方不要の鎮痛薬の一つであ
る。
国特許出願第２１７，６５２号の一部継続出願である。 本発明は、酸触媒を用いた４−ヒドロキシアセトフェノ
ンオキシムのベックマン転位によるＮ−アセチルーパラ
ーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）の新規な製造方法に関
する。本発明はまた、４−ヒドロキシアセトフェノン（
４−ＨＡＰ）から４−アセトフェノンオキシムを最初に
製造する工程；反応混合物から溶剤によってオキシムを
抽出する工程；及びオキシムの抽出に用いた溶剤中で４
−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの酸触媒作用ベッ
クマン転位を実施する工程によるＡＰＡＰの総合製造方
法に関する。対応ヒドロキシ芳香族アミン例えばパラー
アミノフェノールを例えば無水物のようなアセチル化剤
、例えば無水酢酸によってアセチル化することによって
Ｎ−アシルーヒドロキシ芳香族アミン例えばＮ−アセチ
ルーパラーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）を製造するこ
とは、公知である。しかし、この反応は例えばアミン基
のモノアセチル化の困難性、ヒドロキシ芳香族アミンの
オリゴマー化及び着色体の生成のような問題を生ずるこ
とがある。それにも拘わらず、この反応によって製造さ
れるＡＰＡＰは重要な商業的有用品であり、最も広範囲
に用いられている、医師の処方不要の鎮痛薬の一つであ
る。
【０００２】米国特許第４，５２４，２１７号では、一
般にＮ−アシルーヒドロキシ芳香族アミン、特にＮ−ア
セチルーパラーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）の新規な
製造方法が述べられている。ＡＰＡＰは２工程方法によ
って製造され、第１工程は４−ヒドロキシアセトフェノ
ン（４−ＨＡＰ）をヒドロキシアミン塩及び塩基と反応
させてケトンのオキシム（４−ＨＡＰオキシム）を得、
次にケトオキシムに触媒存在下でベックマン転位を生じ
させてＡＰＡＰを形成することを含む。ベックマン転位
触媒としては種々な物質が用いられるが、米国特許第４
，５２４，２１７号は液体二酸化硫黄中の塩化チオニル
の好ましい使用を開示している。米国特許第４，５２４
，２１７号の全内容はここに参考文献として関係する。 二酸化硫黄は４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰ又はアセ
トアミノフェノンへのベックマン転位の良好な溶剤であ
ることが判明しているが、二酸化硫黄には不利な、ある
特性が存在する。一つには、ＳＯ２は毒性である。 従って、二酸化硫黄の取り扱いと包含には非常に注意し
なければならず、このような注意は特別な装置及び手順
を明らかに必要とする。例えば、遠心機は二酸化硫黄を
適切に包含しないので、二酸化硫黄反応液から粗固体Ａ
ＰＡＰ生成物の分離に遠心機を用いることはできない。 従って、このような分離は遠心機よりも購入及び操作に
費用のかかる装置による濾過によって達成しなければな
らない。さらに、遠心分離は連続処理に本質的に適する
が、濾過は適さない。その上、ＳＯ２は腐食性であり、
費用のかかる冶金（ｍｅｔａｌｌｕｒｇｙ）を必要とす
る。溶剤としてのＳＯ２の使用は処理装置からの金属汚
染物質の形成を生ずることもある。このような汚染物質
は反応速度に影響する及び／又は副生成物の形成を生ず
ることがある。ＡＰＡＰは人が用いるための鎮痛薬であ
るので、生成物は明らかにできるかぎり純粋でなければ
ならず、腐食産物からの微量の不純物は明確に好ましく
ない。ＡＰＡＰからの腐食産物の除去は操作費用を高め
ることになる。その上、ＳＯ２を溶剤として液体状態で
用いるためには加圧しなければならない。加圧、包含（
ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）及び腐食問題の全てが付加的
な装置と操作費用とを必要とする。
般にＮ−アシルーヒドロキシ芳香族アミン、特にＮ−ア
セチルーパラーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）の新規な
製造方法が述べられている。ＡＰＡＰは２工程方法によ
って製造され、第１工程は４−ヒドロキシアセトフェノ
ン（４−ＨＡＰ）をヒドロキシアミン塩及び塩基と反応
させてケトンのオキシム（４−ＨＡＰオキシム）を得、
次にケトオキシムに触媒存在下でベックマン転位を生じ
させてＡＰＡＰを形成することを含む。ベックマン転位
触媒としては種々な物質が用いられるが、米国特許第４
，５２４，２１７号は液体二酸化硫黄中の塩化チオニル
の好ましい使用を開示している。米国特許第４，５２４
，２１７号の全内容はここに参考文献として関係する。 二酸化硫黄は４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰ又はアセ
トアミノフェノンへのベックマン転位の良好な溶剤であ
ることが判明しているが、二酸化硫黄には不利な、ある
特性が存在する。一つには、ＳＯ２は毒性である。 従って、二酸化硫黄の取り扱いと包含には非常に注意し
なければならず、このような注意は特別な装置及び手順
を明らかに必要とする。例えば、遠心機は二酸化硫黄を
適切に包含しないので、二酸化硫黄反応液から粗固体Ａ
ＰＡＰ生成物の分離に遠心機を用いることはできない。 従って、このような分離は遠心機よりも購入及び操作に
費用のかかる装置による濾過によって達成しなければな
らない。さらに、遠心分離は連続処理に本質的に適する
が、濾過は適さない。その上、ＳＯ２は腐食性であり、
費用のかかる冶金（ｍｅｔａｌｌｕｒｇｙ）を必要とす
る。溶剤としてのＳＯ２の使用は処理装置からの金属汚
染物質の形成を生ずることもある。このような汚染物質
は反応速度に影響する及び／又は副生成物の形成を生ず
ることがある。ＡＰＡＰは人が用いるための鎮痛薬であ
るので、生成物は明らかにできるかぎり純粋でなければ
ならず、腐食産物からの微量の不純物は明確に好ましく
ない。ＡＰＡＰからの腐食産物の除去は操作費用を高め
ることになる。その上、ＳＯ２を溶剤として液体状態で
用いるためには加圧しなければならない。加圧、包含（
ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）及び腐食問題の全てが付加的
な装置と操作費用とを必要とする。
【０００３】最初に４−ＨＡＰオキシムを形成し、次に
このオキシムをＳＯ２中の塩化チオニルによってベック
マン転位させることによる４−ＨＡＰからＡＰＡＰの先
行技術の二工程製造方法のもう一つの欠点は、オキシム
が水中で製造されるので、水性オキシム化生成物を急冷
してオキシムを結晶化させて回収しなければならないこ
とである。結晶化オキシムを次に、ベックマン転位の前
に、水性オキシム化液体から回収し、洗浄し、乾燥しな
ければならない。乾燥オキシムを次にホッパー系を介し
てＡＰＡＰ反応器に供給する。この配置（ａｒｒａｎｇ
ｅｍｅｎｔ）は固体の結晶化、回収、乾燥、貯蔵、取り
扱い、及び付加的な、費用のかかる装置の必然的な使用
を必要とする。ベックマン転位のための溶剤としての二
酸化硫黄の使用はまださらに欠点を有する。粗ＡＰＡＰ
生成物を水性媒質中で中和し、精製する前に、二酸化硫
黄溶剤の実質的に全てを除去しなければならない。この
ような除去は粗固体ＡＰＡＰ生成物からの二酸化硫黄の
濾過、粗固体ＡＰＡＰフィルターケーキ上に残留する大
部分の二酸化硫黄の蒸発、及び最後に粗固体ＡＰＡＰ上
になお残留する二酸化硫黄の化学的中和を必要とする。 粗固体ＡＰＡＰから蒸発した又は中和された二酸化硫黄
の回収は困難であり、時には不経済である。この後の精
製中に、粗固体ＡＰＡＰは熱水によってフィルターから
溶解する。次に、次回バッチからの二酸化硫黄／ＡＰＡ
Ｐ生成物スラリーを導入する前にフィルターとその包含
容器から水の実質的に全ての痕跡量を除去しなければな
らない。ベックマン反応から回収された二酸化硫黄は、
次のベックマン反応への使用に適するためには、実質的
に無水でなければならない。二酸化硫黄からの水の除去
は困難及び／又は非実用的である。粗固体ＡＰＡＰから
の二酸化硫黄の除去及び次にフィルターとその包含容器
とからの水の除去のために必要な、付加的な装置と手順
は資本費用と操作費用の両方を高めることになる。従っ
て、４−ＨＡＰからＡＰＡＰへのベックマン転位に用い
るためにＳＯ２に代わりうる溶剤を用意することが有利
である。このような溶剤はＳＯ２よりも低毒性、低揮発
性及び低腐食性であるべきである。溶剤はＡＰＡＰの良
好な収率、好ましくは少なくとも約５０％、さらに好ま
しくは少なくとも約６０％をも保証しなければならない
。溶剤は好ましくは約１６８℃〜約１７２℃の範囲内の
融点範囲（ＵＳＰ規格）を有し、好ましくは少なくとも
約９８重量％（ＵＳＰ規格）、さらに好ましくは少なく
とも約９９．９重量％の乾量基準の純度を有する純粋な
ＡＰＡＰの形成をも保証しなければならない。上記の同
時係属米国特許出願第２１７，６５２号に開示されてい
るように、エステル溶剤は４−ＨＡＰオキシムからＡＰ
ＡＰへのベックマン転位に有用であることが判明してお
り、ＳＯ２の有用な代替手段を提供する。エステル溶剤
の重要な特徴は反応形成混合物から４−ＨＡＰオキシム
を抽出しうることである。従って、４−ＨＡＰオキシム
の分離及び結晶化せずにオキシム／溶剤混合物をベック
マン転位触媒に直接接触させることができる。
このオキシムをＳＯ２中の塩化チオニルによってベック
マン転位させることによる４−ＨＡＰからＡＰＡＰの先
行技術の二工程製造方法のもう一つの欠点は、オキシム
が水中で製造されるので、水性オキシム化生成物を急冷
してオキシムを結晶化させて回収しなければならないこ
とである。結晶化オキシムを次に、ベックマン転位の前
に、水性オキシム化液体から回収し、洗浄し、乾燥しな
ければならない。乾燥オキシムを次にホッパー系を介し
てＡＰＡＰ反応器に供給する。この配置（ａｒｒａｎｇ
ｅｍｅｎｔ）は固体の結晶化、回収、乾燥、貯蔵、取り
扱い、及び付加的な、費用のかかる装置の必然的な使用
を必要とする。ベックマン転位のための溶剤としての二
酸化硫黄の使用はまださらに欠点を有する。粗ＡＰＡＰ
生成物を水性媒質中で中和し、精製する前に、二酸化硫
黄溶剤の実質的に全てを除去しなければならない。この
ような除去は粗固体ＡＰＡＰ生成物からの二酸化硫黄の
濾過、粗固体ＡＰＡＰフィルターケーキ上に残留する大
部分の二酸化硫黄の蒸発、及び最後に粗固体ＡＰＡＰ上
になお残留する二酸化硫黄の化学的中和を必要とする。 粗固体ＡＰＡＰから蒸発した又は中和された二酸化硫黄
の回収は困難であり、時には不経済である。この後の精
製中に、粗固体ＡＰＡＰは熱水によってフィルターから
溶解する。次に、次回バッチからの二酸化硫黄／ＡＰＡ
Ｐ生成物スラリーを導入する前にフィルターとその包含
容器から水の実質的に全ての痕跡量を除去しなければな
らない。ベックマン反応から回収された二酸化硫黄は、
次のベックマン反応への使用に適するためには、実質的
に無水でなければならない。二酸化硫黄からの水の除去
は困難及び／又は非実用的である。粗固体ＡＰＡＰから
の二酸化硫黄の除去及び次にフィルターとその包含容器
とからの水の除去のために必要な、付加的な装置と手順
は資本費用と操作費用の両方を高めることになる。従っ
て、４−ＨＡＰからＡＰＡＰへのベックマン転位に用い
るためにＳＯ２に代わりうる溶剤を用意することが有利
である。このような溶剤はＳＯ２よりも低毒性、低揮発
性及び低腐食性であるべきである。溶剤はＡＰＡＰの良
好な収率、好ましくは少なくとも約５０％、さらに好ま
しくは少なくとも約６０％をも保証しなければならない
。溶剤は好ましくは約１６８℃〜約１７２℃の範囲内の
融点範囲（ＵＳＰ規格）を有し、好ましくは少なくとも
約９８重量％（ＵＳＰ規格）、さらに好ましくは少なく
とも約９９．９重量％の乾量基準の純度を有する純粋な
ＡＰＡＰの形成をも保証しなければならない。上記の同
時係属米国特許出願第２１７，６５２号に開示されてい
るように、エステル溶剤は４−ＨＡＰオキシムからＡＰ
ＡＰへのベックマン転位に有用であることが判明してお
り、ＳＯ２の有用な代替手段を提供する。エステル溶剤
の重要な特徴は反応形成混合物から４−ＨＡＰオキシム
を抽出しうることである。従って、４−ＨＡＰオキシム
の分離及び結晶化せずにオキシム／溶剤混合物をベック
マン転位触媒に直接接触させることができる。
【０００４】エステル溶剤は４−ＨＡＰオキシムを抽出
できるのみでなく、実質的に水に不混和性であり、水と
低沸点の共沸混合物を形成し、水の蒸留除去によって容
易に乾燥されることができ、蒸留によって容易に水から
除去されて、ＳＯ２によって可能であるよりもＡＰＡＰ
生成物の実質的に容易な回収と精製とを可能にすること
ができるので、特に有用である。しかし、４−ＨＡＰオ
キシムからＡＰＡＰへのベックマン転位にエステル溶剤
を用いると、副生成物のＮ−メチルーｐ−ヒドロキシベ
ンズアミド（ＭＨＢＡ）が形成されがちであることが判
明している。従って、判明している副生成物形勢の問題
を克服するような、４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへ
のベックマン転位用のエステル溶剤を用いることが有利
である。それ故、本発明の第１目的は、上記ベックマン
転位反応におけるＳＯ２の代替溶剤であって、低毒性、
低揮発性及び低腐食性であり、４−ヒドロキシアセトフ
ェノンからＡＰＡＰ形成の二工程方法の資本費用を減じ
、取り扱い及び操作費用を大きく減ずることのできる溶
剤を提供することである。本発明のもう一つの目的は反
応のためのエステル溶剤の使用時の副生成物形成を減ず
ることに特に有効である、新規なベックマン転位触媒を
提供することである。本発明のさらに他の目的は、エス
テル溶剤中で４−ＨＡＰオキシムのベックマン転位によ
って形成されたＡＰＡＰ生成物の分離と精製の効果的で
、充分な方法を提供することである。本発明によると、
４−ヒドロキシアセトフェノンオキシム（４−ＨＡＰオ
キシム）からアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）へのベッ
クマン転位のための溶剤として用いられる。ベックマン
転位は例えば塩化チオニル又はオキシ三塩化リンのよう
な適当な酸性触媒を用いる。活性求電子性部位としての
炭素原子を有する、新規な酸性ベックマン転位触媒が、
上記エステルを反応溶剤として用いる場合にベックマン
転位副生成物Ｎ−メチルーｐ−ヒドロキシベンズアミド
（ＭＨＢＡ）の形成を実質的に減ずる又は排除するため
に、特に有利である。活性求電子性部位としての炭素原
子を有する、これらの新規な酸性ベックマン転位触媒に
は、Ｎ−メチルアセトニトリリウムテトラフルオロボレ
ート、無水トリフルオロ酢酸、又はＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）と塩化チオニルとから製造される
ヴィルスマイヤー試薬がある。
できるのみでなく、実質的に水に不混和性であり、水と
低沸点の共沸混合物を形成し、水の蒸留除去によって容
易に乾燥されることができ、蒸留によって容易に水から
除去されて、ＳＯ２によって可能であるよりもＡＰＡＰ
生成物の実質的に容易な回収と精製とを可能にすること
ができるので、特に有用である。しかし、４−ＨＡＰオ
キシムからＡＰＡＰへのベックマン転位にエステル溶剤
を用いると、副生成物のＮ−メチルーｐ−ヒドロキシベ
ンズアミド（ＭＨＢＡ）が形成されがちであることが判
明している。従って、判明している副生成物形勢の問題
を克服するような、４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへ
のベックマン転位用のエステル溶剤を用いることが有利
である。それ故、本発明の第１目的は、上記ベックマン
転位反応におけるＳＯ２の代替溶剤であって、低毒性、
低揮発性及び低腐食性であり、４−ヒドロキシアセトフ
ェノンからＡＰＡＰ形成の二工程方法の資本費用を減じ
、取り扱い及び操作費用を大きく減ずることのできる溶
剤を提供することである。本発明のもう一つの目的は反
応のためのエステル溶剤の使用時の副生成物形成を減ず
ることに特に有効である、新規なベックマン転位触媒を
提供することである。本発明のさらに他の目的は、エス
テル溶剤中で４−ＨＡＰオキシムのベックマン転位によ
って形成されたＡＰＡＰ生成物の分離と精製の効果的で
、充分な方法を提供することである。本発明によると、
４−ヒドロキシアセトフェノンオキシム（４−ＨＡＰオ
キシム）からアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）へのベッ
クマン転位のための溶剤として用いられる。ベックマン
転位は例えば塩化チオニル又はオキシ三塩化リンのよう
な適当な酸性触媒を用いる。活性求電子性部位としての
炭素原子を有する、新規な酸性ベックマン転位触媒が、
上記エステルを反応溶剤として用いる場合にベックマン
転位副生成物Ｎ−メチルーｐ−ヒドロキシベンズアミド
（ＭＨＢＡ）の形成を実質的に減ずる又は排除するため
に、特に有利である。活性求電子性部位としての炭素原
子を有する、これらの新規な酸性ベックマン転位触媒に
は、Ｎ−メチルアセトニトリリウムテトラフルオロボレ
ート、無水トリフルオロ酢酸、又はＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）と塩化チオニルとから製造される
ヴィルスマイヤー試薬がある。
【０００５】ベックマン転位はヨウ化カリウムの存在下
で実施することができ、ヨウ化カリウムはＡＰＡＰ生成
物を汚染する副生成物の形成を最小にするのに役立つ。 ＡＰＡＰ生成物中の色の保留の阻止に役立つように、４
−ＨＡＰオキシムとエステル溶剤との混合物に活性炭を
加えることもできる。４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰ
へのベックマン転位の溶剤としてアルキルアルカノエー
トエステルを用いることの重要な利点は、総合プロセス
の第１段階における４−ＨＡＰとヒドロキシルアミンと
の反応から形成される水性生成物から４−ＨＡＰオキシ
ムを抽出するためにアルキルアルカノエートエステルが
用いられることである。好ましくは共沸蒸留による水の
除去後に、抽出された４−オキシムとアルキルアルカノ
エートエステルとの混合物を適当な酸性触媒によって直
接処理して、ベックマン転位を行わせることができる。 ４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへのベックマン転位の
溶剤としてアルキルアルカノエートエステルを用いるこ
との他の利点は、粗固体ＡＰＡＰ生成物からのこのよう
な溶剤の除去を補助するために水性媒質を使用できるこ
とである。本発明によると、４−ヒドロキシアセトフェ
ノン（４−ＨＡＰ）をヒドロキシルアミンと反応させて
４−ＨＡＰのケトオキシムを形成し、このケトオキシム
をアルキルアルカノエートエステル溶剤と適当な酸性触
媒との存在下でベックマン転位させてＮ−アシルーヒド
ロキシ芳香族アミンを形成することによって、４−アセ
チルーパラーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）が製造され
る。ケトオキシム形成は式（Ｉ）におけるように進行す
る： 望ましいＡＰＡＰ生成物を形成するためのベックマン転
位は式（ＩＩ）におけるように進行する：オキシム形成
に用いる４−ヒドロキシアセトフェノンは技術上公知の
方法によって製造される。例えば、これはフェニルアセ
テートのフリース（Ｆｒｉｅｓ）転位、又はフェノール
のフリーデルークラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ
ｓ）アセチル化によって製造される。上記両反応の触媒
はフッ化水素であることが好ましいが、フリース又はフ
リーデルークラフツ反応に有効である技術上公知の他の
触媒、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛又は三フッ化
ホウ素を用いることができる。ヒドロキシ芳香族ケトン
を形成する方法のさらに詳細な説明は上記米国特許第４
，５２４，２１７号に述べられている。式（Ｉ）による
４−ＨＡＰからケトオキシムへの転化は、ケトンをヒド
ロキシルアミン塩、例えば塩酸ヒドロキシルアミン、硫
酸ヒドロキシルアミン、硫酸水素ヒドロキシルアミン又
はリン酸ヒドロキシルアミン及び塩基、例えば水酸化ア
ンモニウム（アンモニア水）、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム又は水酸化リチウムと接触させることによっ
て達成される。ヒドロキシルアミンは敏感であり、その
遊離形に分解するので、その酸塩の１種として商業的に
供給される。遊離ヒドロキシルアミンはこの酸塩の塩基
による処理時に遊離される。ヒドロキシルアミンをその
酸性硫酸塩から遊離するために水酸化ナトリウム又はア
ンモニア水を塩基として用いる場合には、このような遊
離は副生成物としてそれぞれ硫酸ナトリウム又は硫酸ア
ンモニウムをも生ずる。水性オキシム化混合物からの４
−ＨＡＰオキシムの抽出にベックマン反応溶剤を用いる
４−ＨＡＰからＡＰＡＰの総合製造方法（以下で詳述）
では、ヒドロキシルアミンの遊離に例えばアルカリ金属
水酸化物のような強塩基を用いることが好ましい。塩基
は、ヒドロキシルアミンの少量がその酸塩として残留し
、オキシム化反応のｐＨを３〜７の範囲内に維持するｐ
Ｈ緩衝液を形成するように、出発ヒドロキシルアミンの
１モル当量（ｍｏｌａｒ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）に
つき例えば０．５〜２モル当量の量で用いることが好ま
しい。これより多量の塩基の使用はｐＨを７より大きく
高めることになり、４−ＨＡＰとそのオキシムの好まし
くない縮合反応を開始させることになる。 ヒドロキシルアミンの酸塩は出発４−ＨＡＰの１モルに
つき出発ヒドロキシルアミン１〜２モル当量の量で用い
ることが好ましい。オキシム化は例えば０℃〜２００℃
の温度において約５分〜４時間の期間実施される。例え
ば水銀柱８０ｍｍ〜２０絶対気圧の圧力を用いることが
できる。反応は水性媒質又はアルコール性媒質中で、す
なわち水及び／又はアルコール例えばメタノール、エタ
ノール又はイソプロパノールの存在下で実施することが
好ましい。
で実施することができ、ヨウ化カリウムはＡＰＡＰ生成
物を汚染する副生成物の形成を最小にするのに役立つ。 ＡＰＡＰ生成物中の色の保留の阻止に役立つように、４
−ＨＡＰオキシムとエステル溶剤との混合物に活性炭を
加えることもできる。４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰ
へのベックマン転位の溶剤としてアルキルアルカノエー
トエステルを用いることの重要な利点は、総合プロセス
の第１段階における４−ＨＡＰとヒドロキシルアミンと
の反応から形成される水性生成物から４−ＨＡＰオキシ
ムを抽出するためにアルキルアルカノエートエステルが
用いられることである。好ましくは共沸蒸留による水の
除去後に、抽出された４−オキシムとアルキルアルカノ
エートエステルとの混合物を適当な酸性触媒によって直
接処理して、ベックマン転位を行わせることができる。 ４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへのベックマン転位の
溶剤としてアルキルアルカノエートエステルを用いるこ
との他の利点は、粗固体ＡＰＡＰ生成物からのこのよう
な溶剤の除去を補助するために水性媒質を使用できるこ
とである。本発明によると、４−ヒドロキシアセトフェ
ノン（４−ＨＡＰ）をヒドロキシルアミンと反応させて
４−ＨＡＰのケトオキシムを形成し、このケトオキシム
をアルキルアルカノエートエステル溶剤と適当な酸性触
媒との存在下でベックマン転位させてＮ−アシルーヒド
ロキシ芳香族アミンを形成することによって、４−アセ
チルーパラーアミノフェノール（ＡＰＡＰ）が製造され
る。ケトオキシム形成は式（Ｉ）におけるように進行す
る： 望ましいＡＰＡＰ生成物を形成するためのベックマン転
位は式（ＩＩ）におけるように進行する：オキシム形成
に用いる４−ヒドロキシアセトフェノンは技術上公知の
方法によって製造される。例えば、これはフェニルアセ
テートのフリース（Ｆｒｉｅｓ）転位、又はフェノール
のフリーデルークラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ
ｓ）アセチル化によって製造される。上記両反応の触媒
はフッ化水素であることが好ましいが、フリース又はフ
リーデルークラフツ反応に有効である技術上公知の他の
触媒、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛又は三フッ化
ホウ素を用いることができる。ヒドロキシ芳香族ケトン
を形成する方法のさらに詳細な説明は上記米国特許第４
，５２４，２１７号に述べられている。式（Ｉ）による
４−ＨＡＰからケトオキシムへの転化は、ケトンをヒド
ロキシルアミン塩、例えば塩酸ヒドロキシルアミン、硫
酸ヒドロキシルアミン、硫酸水素ヒドロキシルアミン又
はリン酸ヒドロキシルアミン及び塩基、例えば水酸化ア
ンモニウム（アンモニア水）、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム又は水酸化リチウムと接触させることによっ
て達成される。ヒドロキシルアミンは敏感であり、その
遊離形に分解するので、その酸塩の１種として商業的に
供給される。遊離ヒドロキシルアミンはこの酸塩の塩基
による処理時に遊離される。ヒドロキシルアミンをその
酸性硫酸塩から遊離するために水酸化ナトリウム又はア
ンモニア水を塩基として用いる場合には、このような遊
離は副生成物としてそれぞれ硫酸ナトリウム又は硫酸ア
ンモニウムをも生ずる。水性オキシム化混合物からの４
−ＨＡＰオキシムの抽出にベックマン反応溶剤を用いる
４−ＨＡＰからＡＰＡＰの総合製造方法（以下で詳述）
では、ヒドロキシルアミンの遊離に例えばアルカリ金属
水酸化物のような強塩基を用いることが好ましい。塩基
は、ヒドロキシルアミンの少量がその酸塩として残留し
、オキシム化反応のｐＨを３〜７の範囲内に維持するｐ
Ｈ緩衝液を形成するように、出発ヒドロキシルアミンの
１モル当量（ｍｏｌａｒ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）に
つき例えば０．５〜２モル当量の量で用いることが好ま
しい。これより多量の塩基の使用はｐＨを７より大きく
高めることになり、４−ＨＡＰとそのオキシムの好まし
くない縮合反応を開始させることになる。 ヒドロキシルアミンの酸塩は出発４−ＨＡＰの１モルに
つき出発ヒドロキシルアミン１〜２モル当量の量で用い
ることが好ましい。オキシム化は例えば０℃〜２００℃
の温度において約５分〜４時間の期間実施される。例え
ば水銀柱８０ｍｍ〜２０絶対気圧の圧力を用いることが
できる。反応は水性媒質又はアルコール性媒質中で、す
なわち水及び／又はアルコール例えばメタノール、エタ
ノール又はイソプロパノールの存在下で実施することが
好ましい。
【０００６】４−ＨＡＰオキシムはこのケトオキシムを
アルキルアルカノエートエステル溶剤及び適当な酸性触
媒と例えば０℃〜１００℃の反応温度において約５分〜
４時間の期間、接触させることによって、式（ＩＩ）に
示すように、ベックマン転位によりＡＰＡＰに転化され
る。圧力は決定的ではなく、例えば水銀柱１ｍｍ〜１０
絶対気圧の範囲内の圧力でありうる。反応媒質中に懸濁
させた多量の不溶な４−ＨＡＰオキシム固体と多量の不
溶なＡＰＡＰ固体とによって、ベックマン転位は非常に
上首尾に実施される。反応溶剤の量は不溶な固体が重力
下で沈降し、撹拌可能であるスラリーを形成するように
充分に多くあるべきであるが、反応混合物を急冷する時
にＡＰＡＰ生成物の結晶化を阻止しうるほど多くてはな
らない。従って、反応溶剤は４−ＨＡＰオキシムに対し
て約０．７５〜５０：１の重量比の量で存在すべきであ
る。オキシム対ベックマン転位触媒の重量比は約５：１
から約３００：１までの範囲である。ベックマン反応は
好ましくは少なくとも約５０％、さらに好ましくは約８
０％の４−ＨＡＰオキシム転化まで実施され、未反応４
−ＨＡＰオキシムの再結晶液及び洗浄液への損失を最小
にする。ベックマン転位中の４−ＨＡＰオキシムの転化
は適当量の触媒の使用によって制御される。ある量の触
媒は実質的に１００％の４−ＨＡＰオキシム転化を生じ
、これより少量の触媒によっては、４−ＨＡＰオキシム
転化は触媒量の減少と共に低下する。本発明の方法は、
アルキルアルカノエートエステル溶剤中でベックマン転
位を実施する前に、４−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムに例えばヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ
化物を加えることによって実施することが好ましい。ヨ
ウ化カリウムはＡＰＡＰ生成物を汚染する副生成物の形
成を最小にするのに役立つ。アルカリ金属ヨウ化物の使
用量は極く少量であり、オキシムに対して０．２重量％
のヨウ化カリウムを用いた場合に非常に受容される結果
が得られている。４−ヒドロキシアセトフェノンオキシ
ム１００ｇにつき０．２ｇＫＩより多く用いた場合に特
に利益が得られないことを認識すべきであるが、このよ
うなことも望ましい場合には実施できることは明らかで
ある。加えるべき無機ヨウ化物の量は塩素化副生成物の
形成を実質的に阻止するために充分な量であり、前記量
は通常、ベックマン転位を生ずる４−ヒドロキシアセト
フェノンオキシム１００ｇにつきヨウ化カリウム約０．
０２ｇ〜約２．０ｇの範囲内である。ベックマン転位反
応器へのヨウ化物の添加方法は決して決定的ではない。 ヨウ化物は反応器に直接加えることができる、又は反応
混合物溶剤の再循環流に含めることもできる。ベックマ
ン転位反応器へのヨウ化カリウム添加のさらに詳しい説
明は、共通に譲渡された米国特許第４，８５５，４９９
号に述べられており、この特許の全内容はここに参考文
献として関係する。活性炭もベックマン転位反応混合物
に、後に詳述するようなやり方で、加えることができる
。
アルキルアルカノエートエステル溶剤及び適当な酸性触
媒と例えば０℃〜１００℃の反応温度において約５分〜
４時間の期間、接触させることによって、式（ＩＩ）に
示すように、ベックマン転位によりＡＰＡＰに転化され
る。圧力は決定的ではなく、例えば水銀柱１ｍｍ〜１０
絶対気圧の範囲内の圧力でありうる。反応媒質中に懸濁
させた多量の不溶な４−ＨＡＰオキシム固体と多量の不
溶なＡＰＡＰ固体とによって、ベックマン転位は非常に
上首尾に実施される。反応溶剤の量は不溶な固体が重力
下で沈降し、撹拌可能であるスラリーを形成するように
充分に多くあるべきであるが、反応混合物を急冷する時
にＡＰＡＰ生成物の結晶化を阻止しうるほど多くてはな
らない。従って、反応溶剤は４−ＨＡＰオキシムに対し
て約０．７５〜５０：１の重量比の量で存在すべきであ
る。オキシム対ベックマン転位触媒の重量比は約５：１
から約３００：１までの範囲である。ベックマン反応は
好ましくは少なくとも約５０％、さらに好ましくは約８
０％の４−ＨＡＰオキシム転化まで実施され、未反応４
−ＨＡＰオキシムの再結晶液及び洗浄液への損失を最小
にする。ベックマン転位中の４−ＨＡＰオキシムの転化
は適当量の触媒の使用によって制御される。ある量の触
媒は実質的に１００％の４−ＨＡＰオキシム転化を生じ
、これより少量の触媒によっては、４−ＨＡＰオキシム
転化は触媒量の減少と共に低下する。本発明の方法は、
アルキルアルカノエートエステル溶剤中でベックマン転
位を実施する前に、４−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムに例えばヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ
化物を加えることによって実施することが好ましい。ヨ
ウ化カリウムはＡＰＡＰ生成物を汚染する副生成物の形
成を最小にするのに役立つ。アルカリ金属ヨウ化物の使
用量は極く少量であり、オキシムに対して０．２重量％
のヨウ化カリウムを用いた場合に非常に受容される結果
が得られている。４−ヒドロキシアセトフェノンオキシ
ム１００ｇにつき０．２ｇＫＩより多く用いた場合に特
に利益が得られないことを認識すべきであるが、このよ
うなことも望ましい場合には実施できることは明らかで
ある。加えるべき無機ヨウ化物の量は塩素化副生成物の
形成を実質的に阻止するために充分な量であり、前記量
は通常、ベックマン転位を生ずる４−ヒドロキシアセト
フェノンオキシム１００ｇにつきヨウ化カリウム約０．
０２ｇ〜約２．０ｇの範囲内である。ベックマン転位反
応器へのヨウ化物の添加方法は決して決定的ではない。 ヨウ化物は反応器に直接加えることができる、又は反応
混合物溶剤の再循環流に含めることもできる。ベックマ
ン転位反応器へのヨウ化カリウム添加のさらに詳しい説
明は、共通に譲渡された米国特許第４，８５５，４９９
号に述べられており、この特許の全内容はここに参考文
献として関係する。活性炭もベックマン転位反応混合物
に、後に詳述するようなやり方で、加えることができる
。
【０００７】４−ヒドロキシアセトフェノンオキシムか
らＡＰＡＰへのベックマン転位に用いるための適当な酸
性触媒には、限定する訳ではなく、塩化チオニル；メタ
ンスルホニルクロリド；トリフルオロメタンスルホニル
クロリド；無水メタンスルホン酸；トリクロロ酢酸とメ
タンスルホン酸との混合無水物；ｐ−トルエンスルホン
酸無水物；オキシ三塩化リン；五酸化リン；フェニルホ
スホン酸二塩化物；ジフェニルホスフィン酸塩化物；ト
リフルオロ酢酸無水物；トリクロロ酢酸無水物；トリフ
ルオロアセチルクロリド；トリクロロアセチルクロリド
；オキサリルクロリド；エチルオキサリルクロリド；ホ
スゲン；トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲ
ン）；メチルクロロホルメート；Ｎ．Ｎ−ジメチルカル
バモイルクロリド；式：（Ｒ’Ｃ≡Ｎ＋Ｒ”）Ｘ−［Ｒ
’とＲ”はそれぞれ独立的に例えばメチル、イソプロピ
ルのようなアルキル、又は置換アルキル、アリール又は
置換アリールであり、Ｘ−はＢＦ４−、ＳｂＦ５−、Ｐ
Ｆ５−、ＦｅＣｌ４−、ＡｌＣｌ４−、Ｃｌ−、Ｂｒ−
、又はＩ−である］で表されるニトリリウム塩；及びカ
ルボン酸アミド［例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）］と、酸素をハ
ロゲンで置換しうる試薬［例えば塩化チオニル、オキシ
三塩化リン、五酸化リン、トリクロロメチルクロロホル
メート（ジホスゲン）又はホスゲン］とから製造される
ヴィルスマイヤー試薬がある。
らＡＰＡＰへのベックマン転位に用いるための適当な酸
性触媒には、限定する訳ではなく、塩化チオニル；メタ
ンスルホニルクロリド；トリフルオロメタンスルホニル
クロリド；無水メタンスルホン酸；トリクロロ酢酸とメ
タンスルホン酸との混合無水物；ｐ−トルエンスルホン
酸無水物；オキシ三塩化リン；五酸化リン；フェニルホ
スホン酸二塩化物；ジフェニルホスフィン酸塩化物；ト
リフルオロ酢酸無水物；トリクロロ酢酸無水物；トリフ
ルオロアセチルクロリド；トリクロロアセチルクロリド
；オキサリルクロリド；エチルオキサリルクロリド；ホ
スゲン；トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲ
ン）；メチルクロロホルメート；Ｎ．Ｎ−ジメチルカル
バモイルクロリド；式：（Ｒ’Ｃ≡Ｎ＋Ｒ”）Ｘ−［Ｒ
’とＲ”はそれぞれ独立的に例えばメチル、イソプロピ
ルのようなアルキル、又は置換アルキル、アリール又は
置換アリールであり、Ｘ−はＢＦ４−、ＳｂＦ５−、Ｐ
Ｆ５−、ＦｅＣｌ４−、ＡｌＣｌ４−、Ｃｌ−、Ｂｒ−
、又はＩ−である］で表されるニトリリウム塩；及びカ
ルボン酸アミド［例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）］と、酸素をハ
ロゲンで置換しうる試薬［例えば塩化チオニル、オキシ
三塩化リン、五酸化リン、トリクロロメチルクロロホル
メート（ジホスゲン）又はホスゲン］とから製造される
ヴィルスマイヤー試薬がある。
【０００８】本明細書と特許請求の範囲のために、「触
媒」なる用語は４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへのベ
ックマン転位を開始させうる物質を含む。ベックマン転
位は次式（ＩＩＩ）に示す連鎖反応プロセスとして形式
的に説明される： 式（ＩＩＩ）において、４−ＨＡＰオキシムは連鎖中間
体Ｉに転化され、化合物種Ｘは同時に化合物種Ｙに転化
する。化合物種Ｘと対応化合物種との例は下記表に示す
： 上記表の化合物種Ｘの最初の５種、それぞれ塩化チオニ
ル、オキシ三塩化リン、ヴィルスマイヤー試薬Ｎ，Ｎ−
ジメチルクロロホルムイミニウムカチオン、トリフルオ
ロ酢酸無水物及びＮ−メチルアセトニトリリウムカチオ
ンは、ここでは名目上、ベックマン転位「触媒」と呼ぶ
。上記式（ＩＩＩ）における化合物種Ｘの役割を考える
と、このような「触媒」は４−ＨＡＰオキシムを連鎖中
間体Ｉに転化させることによって、ベックマン転位を開
始させる。連鎖中間体Ｉ（化合物種Ｘとして）は次にＡ
ＰＡＰ（化合物種Ｙとして）に転化し、４−ＨＡＰオキ
シムから連鎖中間体Ｉが同時に再生される。ベックマン
転位触媒の活性求電子性部位は触媒がそこにおいてオキ
シムと反応する、触媒中の原子である。活性求電子性部
位として硫黄原子又はリン原子を有する塩化チオニル又
はオキシ三塩化リンのような触媒では、エステル溶剤中
での４−ＨＡＰオキシムのベックマン転位が少量のＮ−
メチルーｐ−ヒドロキシベンズアミド（ＭＨＢＡ）副生
成物を生ずることが判明している。ＭＨＢＡ副生成物は
例えば水性再結晶のような通常の精製方法では、目的の
ＡＰＡＰ生成物から部分的に除去されるにすぎない。
媒」なる用語は４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへのベ
ックマン転位を開始させうる物質を含む。ベックマン転
位は次式（ＩＩＩ）に示す連鎖反応プロセスとして形式
的に説明される： 式（ＩＩＩ）において、４−ＨＡＰオキシムは連鎖中間
体Ｉに転化され、化合物種Ｘは同時に化合物種Ｙに転化
する。化合物種Ｘと対応化合物種との例は下記表に示す
： 上記表の化合物種Ｘの最初の５種、それぞれ塩化チオニ
ル、オキシ三塩化リン、ヴィルスマイヤー試薬Ｎ，Ｎ−
ジメチルクロロホルムイミニウムカチオン、トリフルオ
ロ酢酸無水物及びＮ−メチルアセトニトリリウムカチオ
ンは、ここでは名目上、ベックマン転位「触媒」と呼ぶ
。上記式（ＩＩＩ）における化合物種Ｘの役割を考える
と、このような「触媒」は４−ＨＡＰオキシムを連鎖中
間体Ｉに転化させることによって、ベックマン転位を開
始させる。連鎖中間体Ｉ（化合物種Ｘとして）は次にＡ
ＰＡＰ（化合物種Ｙとして）に転化し、４−ＨＡＰオキ
シムから連鎖中間体Ｉが同時に再生される。ベックマン
転位触媒の活性求電子性部位は触媒がそこにおいてオキ
シムと反応する、触媒中の原子である。活性求電子性部
位として硫黄原子又はリン原子を有する塩化チオニル又
はオキシ三塩化リンのような触媒では、エステル溶剤中
での４−ＨＡＰオキシムのベックマン転位が少量のＮ−
メチルーｐ−ヒドロキシベンズアミド（ＭＨＢＡ）副生
成物を生ずることが判明している。ＭＨＢＡ副生成物は
例えば水性再結晶のような通常の精製方法では、目的の
ＡＰＡＰ生成物から部分的に除去されるにすぎない。
【０００９】活性求電子性部位として硫黄原子又はリン
原子を有する触媒に比べて、活性求電子性部位として炭
素原子を有するベックマン触媒はエステル溶剤中での４
−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへのベックマン転位中に
実質的に少ないＭＨＢＡ副生成物を生ずるという利点を
提供することができる。例えば、トリフルオロ酢酸無水
物、トリクロロ酢酸無水物、又はＮ−メチルアセトニト
リリウムテトラフルオロボレートのような触媒では、エ
ステル溶剤中での４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへの
ベックマン転位中にＭＨＢＡ副生成物が形成されない、
これらの触媒の全ては活性求電子性部位として炭素原子
を有し、これらの触媒のいずれも副生成物としてＨＣｌ
又はＣｌ−を生じない。活性求電子性部位として炭素原
子を有し、４−ＨＡＰオキシムとの反応時にＨＣｌ又は
Ｃｌ−を生じない触媒には、トリフルオロアセチルクロ
リド、トリクロロアセチルクロリド、オキサリルクロリ
ド、エチルオキサリルクロリド、ホスゲン、トリクロロ
メチルクロロホルメート（ジホスゲン）、メチルクロロ
ホルメート、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド、及
びカルボン酸アミド［例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）］と、酸素
をハロゲンで置換しうる試薬［例えば塩化チオニル、オ
キシ三塩化リン、五酸化リン、トリクロロメチルクロロ
ホルメート（ジホスゲン）又はホスゲン］とから製造さ
れるヴィルスマイヤー試薬がある。このような触媒は、
活性求電子性部位として硫黄原子又はリン原子を有する
触媒に比べて、エステル溶剤中での４−ＨＡＰオキシム
からＡＰＡＰへのベックマン転位中に実質的に少ないＭ
ＨＢＡ副生成物を生ずるという利点をなお提供すること
ができる。この利点は、ベックマン転位を約９５％以下
の４−ＨＡＰオキシム転化まで実施する場合に又は適当
な塩基を触媒もしくはベックマン反応混合物に混合する
場合に、特に見いだされる。ベックマン反応中に形成さ
れるＭＨＢＡ量を減ずることのできる塩基には、第三ア
ミン（例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン、例え
ばトリエチルアミン）、カルボン酸塩（例えば、酢酸ナ
トリウム又はトリフルオロ酢酸ナトリウム）、リン酸塩
（例えばリン酸二水素アンモニウム）、ピロ亜硫酸ナト
リウム、又は界面活性剤塩（例えばドデシル硫酸ナトリ
ウム）がある。このような塩基は、触媒活性を破壊する
ことなく、ＨＣｌを除去することに役立つと考えられる
。このような塩基の不存在下では、ＭＨＢＡ形成は４−
ＨＡＰオキシム転化の増加と共に加速され、活性求電子
性部位として炭素原子を有するが４−ＨＡＰオキシムと
の反応時にＨＣｌ又はＣｌ−を生ずるような触媒による
約９５％を越える４−ＨＡＰオキシム転化の際に急激に
加速される。それ故、このような触媒では適当な塩基を
用いること、又は４−ＨＡＰオキシム転化を適当量の触
媒の使用によって約９５％以下に制限することが好まし
い。塩基（触媒活性を破壊することなく、ＨＣｌを除去
することに役立つと考えられる）の使用も、エステル溶
剤中での４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへの塩化チオ
ニル触媒作用ベックマン転位において形成されるＭＨＢ
Ａ量を減ずることができる。
原子を有する触媒に比べて、活性求電子性部位として炭
素原子を有するベックマン触媒はエステル溶剤中での４
−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへのベックマン転位中に
実質的に少ないＭＨＢＡ副生成物を生ずるという利点を
提供することができる。例えば、トリフルオロ酢酸無水
物、トリクロロ酢酸無水物、又はＮ−メチルアセトニト
リリウムテトラフルオロボレートのような触媒では、エ
ステル溶剤中での４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへの
ベックマン転位中にＭＨＢＡ副生成物が形成されない、
これらの触媒の全ては活性求電子性部位として炭素原子
を有し、これらの触媒のいずれも副生成物としてＨＣｌ
又はＣｌ−を生じない。活性求電子性部位として炭素原
子を有し、４−ＨＡＰオキシムとの反応時にＨＣｌ又は
Ｃｌ−を生じない触媒には、トリフルオロアセチルクロ
リド、トリクロロアセチルクロリド、オキサリルクロリ
ド、エチルオキサリルクロリド、ホスゲン、トリクロロ
メチルクロロホルメート（ジホスゲン）、メチルクロロ
ホルメート、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド、及
びカルボン酸アミド［例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）］と、酸素
をハロゲンで置換しうる試薬［例えば塩化チオニル、オ
キシ三塩化リン、五酸化リン、トリクロロメチルクロロ
ホルメート（ジホスゲン）又はホスゲン］とから製造さ
れるヴィルスマイヤー試薬がある。このような触媒は、
活性求電子性部位として硫黄原子又はリン原子を有する
触媒に比べて、エステル溶剤中での４−ＨＡＰオキシム
からＡＰＡＰへのベックマン転位中に実質的に少ないＭ
ＨＢＡ副生成物を生ずるという利点をなお提供すること
ができる。この利点は、ベックマン転位を約９５％以下
の４−ＨＡＰオキシム転化まで実施する場合に又は適当
な塩基を触媒もしくはベックマン反応混合物に混合する
場合に、特に見いだされる。ベックマン反応中に形成さ
れるＭＨＢＡ量を減ずることのできる塩基には、第三ア
ミン（例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン、例え
ばトリエチルアミン）、カルボン酸塩（例えば、酢酸ナ
トリウム又はトリフルオロ酢酸ナトリウム）、リン酸塩
（例えばリン酸二水素アンモニウム）、ピロ亜硫酸ナト
リウム、又は界面活性剤塩（例えばドデシル硫酸ナトリ
ウム）がある。このような塩基は、触媒活性を破壊する
ことなく、ＨＣｌを除去することに役立つと考えられる
。このような塩基の不存在下では、ＭＨＢＡ形成は４−
ＨＡＰオキシム転化の増加と共に加速され、活性求電子
性部位として炭素原子を有するが４−ＨＡＰオキシムと
の反応時にＨＣｌ又はＣｌ−を生ずるような触媒による
約９５％を越える４−ＨＡＰオキシム転化の際に急激に
加速される。それ故、このような触媒では適当な塩基を
用いること、又は４−ＨＡＰオキシム転化を適当量の触
媒の使用によって約９５％以下に制限することが好まし
い。塩基（触媒活性を破壊することなく、ＨＣｌを除去
することに役立つと考えられる）の使用も、エステル溶
剤中での４−ＨＡＰオキシムからＡＰＡＰへの塩化チオ
ニル触媒作用ベックマン転位において形成されるＭＨＢ
Ａ量を減ずることができる。
【００１０】本発明に用いられる反応溶剤は、前述した
ように、アルカン酸のアルキルエステルであることが好
ましい。アルキルエステル基は炭素数１〜６であり、ア
ルカン酸は炭素数２〜６であることが好ましい。本発明
に有用であると判明しているアルキルアルカノエートエ
ステルの特定の非限定的例には、酢酸エチル、ｎ−ブチ
ルアセテート、メチルｎ−ヘキサノエート、及びｎ−ヘ
キシルアセテートがある。好ましい溶剤は酢酸のアルキ
ルエステルから製造される。酢酸エステルはアルキルア
ルカノエートエステルとＮ−アセチルーｐ−アミノフェ
ノール生成物との間の可能なアルカノエート交換（ｅｘ
ｃｈａｎｇｅ）を縮退させるという利点を有する。ベッ
クマン転位溶剤としてのアルキルアルカノエートエステ
ルの使用は、ベックマン転位を溶剤としてＳＯ２の使用
を必要とするヌッツェ（Ｎｕｔｓｃｈｅ）［例えばロー
ズムンド（Ｒｏｓｅｍｕｎｄ）］フィルターによるバッ
チ式ではなく遠心機による連続式又はバッチ式で実施す
るかぎり、有利である。アルキルアルカノエートエステ
ルは二酸化硫黄よりも非常に低揮発性、低毒性及び低腐
食性であるので、二酸化硫黄の前記欠点を避けることが
できる。溶剤としてのアルキルアルカノエートエステル
使用のもう一つの重要な利点は、オキシム化生成物流か
らアルキルアルカノエートエステルによって直接４−Ｈ
ＡＰオキシムを抽出し、得られたオキシムのアルキルア
ルカノエートエステル溶液から水を除去し、得られたオ
キシムとアルキルアルカノエートエステルとの乾燥混合
物に適当なベックマン転位触媒を加えることによって、
４−ＨＡＰオキシムの結晶化、単離、乾燥、輸送、取り
扱い及び貯蔵を回避できることである。
ように、アルカン酸のアルキルエステルであることが好
ましい。アルキルエステル基は炭素数１〜６であり、ア
ルカン酸は炭素数２〜６であることが好ましい。本発明
に有用であると判明しているアルキルアルカノエートエ
ステルの特定の非限定的例には、酢酸エチル、ｎ−ブチ
ルアセテート、メチルｎ−ヘキサノエート、及びｎ−ヘ
キシルアセテートがある。好ましい溶剤は酢酸のアルキ
ルエステルから製造される。酢酸エステルはアルキルア
ルカノエートエステルとＮ−アセチルーｐ−アミノフェ
ノール生成物との間の可能なアルカノエート交換（ｅｘ
ｃｈａｎｇｅ）を縮退させるという利点を有する。ベッ
クマン転位溶剤としてのアルキルアルカノエートエステ
ルの使用は、ベックマン転位を溶剤としてＳＯ２の使用
を必要とするヌッツェ（Ｎｕｔｓｃｈｅ）［例えばロー
ズムンド（Ｒｏｓｅｍｕｎｄ）］フィルターによるバッ
チ式ではなく遠心機による連続式又はバッチ式で実施す
るかぎり、有利である。アルキルアルカノエートエステ
ルは二酸化硫黄よりも非常に低揮発性、低毒性及び低腐
食性であるので、二酸化硫黄の前記欠点を避けることが
できる。溶剤としてのアルキルアルカノエートエステル
使用のもう一つの重要な利点は、オキシム化生成物流か
らアルキルアルカノエートエステルによって直接４−Ｈ
ＡＰオキシムを抽出し、得られたオキシムのアルキルア
ルカノエートエステル溶液から水を除去し、得られたオ
キシムとアルキルアルカノエートエステルとの乾燥混合
物に適当なベックマン転位触媒を加えることによって、
４−ＨＡＰオキシムの結晶化、単離、乾燥、輸送、取り
扱い及び貯蔵を回避できることである。
【００１１】アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤
による４−ＨＡＰオキシムの抽出は４−ＨＡＰオキシム
の結晶化を阻止し、冷却工程の出費を回避するために高
温のオキシム化生成物に対して実施することが好ましい
が、４−ＨＡＰオキシム生成物が結晶化した冷却水性オ
キシム化生成物に対して実施することもできる。いずれ
の場合にも、アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤
と水性オキシム化生成物との混合物は２液相を生ずる：
すなわちアルキルアルカノエートエステルと４−ＨＡＰ
オキシムとを含む上方液体有機相及び水とヒドロキシル
アミンの遊離中に形成される塩とを含む下方水性相を生
ずる。抽出溶剤対４−ＨＡＰオキシム生成物の重量比は
好ましくは約０．５〜２５：１であり、さらに好ましく
は約０．５〜５：１である。このようにして得られた水
相をアルキルアルカノエートエステル抽出溶剤によって
１回以上抽出して、付加的な４−ＨＡＰオキシムヲ回収
することができる。又は、水性オキシム化生成物のアル
キルアルカノエートエステル抽出溶剤による抽出をヨー
クシャイデル（Ｙｏｒｋ−Ｓｃｈｅｉｂｅｌ）向流型抽
出器で連続的に実施することができる。上方液体有機相
を好ましくは、アルキルアルカノエートエステル抽出溶
剤による低沸点共沸混合物としての水の蒸留除去によっ
て乾燥する。アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤
は水と実質的に不混和性であることが好ましい。この状
況下で水の大部分と４−ＨＡＰオキシム混合物から蒸留
されたエステルの大部分とは異なる液相に分離される。 留出物のエステル相を留出物の水相からデカントして、
水の蒸留除去中に４−ＨＡＰオキシムとエステルとの混
合物に再循環することができる。蒸留前のエステルと４
−ＨＡＰオキシムとの混合物中に存在する水の大部分は
留出物の分離した、比較的純粋な水相として除去される
。次に、４−ＨＡＰオキシムとアルキルアルカノエート
エステル抽出溶剤との実質的に乾燥した混合物を含む蒸
留残渣を適当な酸性触媒で直接処理して、ＡＰＡＰへの
ベックマン転位を実施することができる。オキシムをア
ルキルアルカノエートエステルによって抽出する場合に
は、例えば硫酸ヒドロキシルアンモニウムのような腐食
性酸塩から遊離ヒドロキシルアミンを遊離させる、プロ
セスの第１段階において例えば水酸化ナトリウムのよう
な強塩基の使用は例えば水酸化アンモニウム（アンモニ
ア水）のような比較的弱い塩基よりも重要な利点を有す
る。例えば水酸化アンモニウムのような弱塩基の欠点は
、これらの使用が４−ＨＡＰオキシムからアセトアミノ
フェンへの転位を生じ、抽出オキシムの蒸留乾燥中にア
セトアミノフェンと４−ＨＡＰオキシムからそれぞれｐ
−アミノフェノールと４−ＨＡＰへの加水分解を生ずる
ことである。弱塩基に対応する酸塩、例えば硫酸アンモ
ニウムの痕跡量は蒸留乾燥工程中のこれらの好ましくな
い副反応に触媒作用を及ぼすと考えられる。さらに、従
来の有用な精製方法は、例えば水酸化アンモニウムのよ
うな比較的弱塩基を遊離ヒドロキシルアミンの遊離に用
いた場合には、受容できるアセトアミノフェン生成物を
製造することができなかった。例えば水酸化ナトリウム
のような強塩基の使用は好ましくない副反応を回避し、
今までに開示された方法によって粗アセトアミノフェン
の上首尾な精製を可能にする。例えば水酸化ナトリウム
からの硫酸ナトリウムと水のような、強塩基によって生
じる副生成物は蒸留乾燥工程中の好ましくない反応に触
媒作用を及ぼすことは明らかにない。
による４−ＨＡＰオキシムの抽出は４−ＨＡＰオキシム
の結晶化を阻止し、冷却工程の出費を回避するために高
温のオキシム化生成物に対して実施することが好ましい
が、４−ＨＡＰオキシム生成物が結晶化した冷却水性オ
キシム化生成物に対して実施することもできる。いずれ
の場合にも、アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤
と水性オキシム化生成物との混合物は２液相を生ずる：
すなわちアルキルアルカノエートエステルと４−ＨＡＰ
オキシムとを含む上方液体有機相及び水とヒドロキシル
アミンの遊離中に形成される塩とを含む下方水性相を生
ずる。抽出溶剤対４−ＨＡＰオキシム生成物の重量比は
好ましくは約０．５〜２５：１であり、さらに好ましく
は約０．５〜５：１である。このようにして得られた水
相をアルキルアルカノエートエステル抽出溶剤によって
１回以上抽出して、付加的な４−ＨＡＰオキシムヲ回収
することができる。又は、水性オキシム化生成物のアル
キルアルカノエートエステル抽出溶剤による抽出をヨー
クシャイデル（Ｙｏｒｋ−Ｓｃｈｅｉｂｅｌ）向流型抽
出器で連続的に実施することができる。上方液体有機相
を好ましくは、アルキルアルカノエートエステル抽出溶
剤による低沸点共沸混合物としての水の蒸留除去によっ
て乾燥する。アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤
は水と実質的に不混和性であることが好ましい。この状
況下で水の大部分と４−ＨＡＰオキシム混合物から蒸留
されたエステルの大部分とは異なる液相に分離される。 留出物のエステル相を留出物の水相からデカントして、
水の蒸留除去中に４−ＨＡＰオキシムとエステルとの混
合物に再循環することができる。蒸留前のエステルと４
−ＨＡＰオキシムとの混合物中に存在する水の大部分は
留出物の分離した、比較的純粋な水相として除去される
。次に、４−ＨＡＰオキシムとアルキルアルカノエート
エステル抽出溶剤との実質的に乾燥した混合物を含む蒸
留残渣を適当な酸性触媒で直接処理して、ＡＰＡＰへの
ベックマン転位を実施することができる。オキシムをア
ルキルアルカノエートエステルによって抽出する場合に
は、例えば硫酸ヒドロキシルアンモニウムのような腐食
性酸塩から遊離ヒドロキシルアミンを遊離させる、プロ
セスの第１段階において例えば水酸化ナトリウムのよう
な強塩基の使用は例えば水酸化アンモニウム（アンモニ
ア水）のような比較的弱い塩基よりも重要な利点を有す
る。例えば水酸化アンモニウムのような弱塩基の欠点は
、これらの使用が４−ＨＡＰオキシムからアセトアミノ
フェンへの転位を生じ、抽出オキシムの蒸留乾燥中にア
セトアミノフェンと４−ＨＡＰオキシムからそれぞれｐ
−アミノフェノールと４−ＨＡＰへの加水分解を生ずる
ことである。弱塩基に対応する酸塩、例えば硫酸アンモ
ニウムの痕跡量は蒸留乾燥工程中のこれらの好ましくな
い副反応に触媒作用を及ぼすと考えられる。さらに、従
来の有用な精製方法は、例えば水酸化アンモニウムのよ
うな比較的弱塩基を遊離ヒドロキシルアミンの遊離に用
いた場合には、受容できるアセトアミノフェン生成物を
製造することができなかった。例えば水酸化ナトリウム
のような強塩基の使用は好ましくない副反応を回避し、
今までに開示された方法によって粗アセトアミノフェン
の上首尾な精製を可能にする。例えば水酸化ナトリウム
からの硫酸ナトリウムと水のような、強塩基によって生
じる副生成物は蒸留乾燥工程中の好ましくない反応に触
媒作用を及ぼすことは明らかにない。
【００１２】４−ＨＡＰオキシムとエステル溶剤との混
合物への活性炭の添加は、その後のベックマン転位から
のＡＰＡＰ生成物中への実質的な量の色（ｃｏｌｏｕｒ
）の保留を阻止することが判明した。活性炭はベックマ
ン転位触媒の添加の前に加えることが好ましい。４−Ｈ
ＡＰオキシムとエステル溶剤との混合物を共沸蒸留によ
って乾燥する場合には、活性炭を共沸蒸留の前又は共沸
蒸留中に加えることが好ましい。活性炭はＡＰＡＰ生成
物を熱水に溶解し、得られるＡＰＡＰの水性溶液から活
性炭を濾別し、水性濾液を冷却して、ＡＰＡＰ生成物を
再結晶することによって、ＡＰＡＰ生成物から除去する
ことが好ましい。エステルベックマン反応濾液を再循環
する場合に、活性炭のこのような使用によってＡＰＡＰ
生成物中の色保留を阻止することは特に有意義である。 活性炭のこのような使用はベックマン反応後の他の手段
によっては除去されない色保留を阻止する。好ましい実
施態様では、アセトアミノフェン生成物を水性塩基によ
る中和と、水性媒質からの再結晶とによって精製する。 エステル溶剤は水性媒質中での再結晶前に、アセトアミ
ノフェン生成物から除去する。エステル溶剤は、濾過、
濾過したアセトアミノフェン生成物の水による洗浄、固
体残渣になるまでの溶剤の蒸発、及びエステルの水−補
助した（ｗａｔｅｒ−ａｓｓｉｓｔｅｄ）蒸留除去を個
々に又は組み合わせて含む、幾つかの方法のいずれかに
よってアセトアミノフェンから除去される。エステル
ベックマン反応混合物の濾過は固体アセトアミノフェ
ンのフィルターケーキと、次のベックマン反応に再循環
されるエステル 濾液（ｅｓｔｅｒｆｉｌｔｒａｔｅ
ｌｉｑｕｏｒ）とを生ずる。固体アセトアミノフェ
ンのフィルターケーキは残留エステル溶剤を含み、この
残留溶剤は水性媒質からのアセトアミノフェンの再結晶
前に除去することが好ましい。フィルターケーキ中の残
留エステルは蒸発によって除去され、凝縮によって回収
される。しかし、残留エステル溶剤の実質的に完全な蒸
発と回収はかなりの時間と例えば真空、蒸気、冷却水等
のユーティリティを要する。次に、実質的にエステルを
含まないフィルターケーキを水性スラリー中で水性塩基
によって中和することができる。
合物への活性炭の添加は、その後のベックマン転位から
のＡＰＡＰ生成物中への実質的な量の色（ｃｏｌｏｕｒ
）の保留を阻止することが判明した。活性炭はベックマ
ン転位触媒の添加の前に加えることが好ましい。４−Ｈ
ＡＰオキシムとエステル溶剤との混合物を共沸蒸留によ
って乾燥する場合には、活性炭を共沸蒸留の前又は共沸
蒸留中に加えることが好ましい。活性炭はＡＰＡＰ生成
物を熱水に溶解し、得られるＡＰＡＰの水性溶液から活
性炭を濾別し、水性濾液を冷却して、ＡＰＡＰ生成物を
再結晶することによって、ＡＰＡＰ生成物から除去する
ことが好ましい。エステルベックマン反応濾液を再循環
する場合に、活性炭のこのような使用によってＡＰＡＰ
生成物中の色保留を阻止することは特に有意義である。 活性炭のこのような使用はベックマン反応後の他の手段
によっては除去されない色保留を阻止する。好ましい実
施態様では、アセトアミノフェン生成物を水性塩基によ
る中和と、水性媒質からの再結晶とによって精製する。 エステル溶剤は水性媒質中での再結晶前に、アセトアミ
ノフェン生成物から除去する。エステル溶剤は、濾過、
濾過したアセトアミノフェン生成物の水による洗浄、固
体残渣になるまでの溶剤の蒸発、及びエステルの水−補
助した（ｗａｔｅｒ−ａｓｓｉｓｔｅｄ）蒸留除去を個
々に又は組み合わせて含む、幾つかの方法のいずれかに
よってアセトアミノフェンから除去される。エステル
ベックマン反応混合物の濾過は固体アセトアミノフェ
ンのフィルターケーキと、次のベックマン反応に再循環
されるエステル 濾液（ｅｓｔｅｒｆｉｌｔｒａｔｅ
ｌｉｑｕｏｒ）とを生ずる。固体アセトアミノフェ
ンのフィルターケーキは残留エステル溶剤を含み、この
残留溶剤は水性媒質からのアセトアミノフェンの再結晶
前に除去することが好ましい。フィルターケーキ中の残
留エステルは蒸発によって除去され、凝縮によって回収
される。しかし、残留エステル溶剤の実質的に完全な蒸
発と回収はかなりの時間と例えば真空、蒸気、冷却水等
のユーティリティを要する。次に、実質的にエステルを
含まないフィルターケーキを水性スラリー中で水性塩基
によって中和することができる。
【００１３】又は、例えばＡＰＡＰの以前のバッチの再
結晶からの母液、又は好ましくはアルキルアルカノエー
トエステル溶剤による粗オキシム化生成物の抽出から生
ずる水相のような水性媒質によって，ＡＰＡＰフィルタ
ーケーキから残留エステルベックマン液体を洗い出すこ
とができる。このような洗浄は機械的な同伴によって、
固体ＡＰＡＰから残留エステルを除去する。生ずる洗浄
液は静置中に２相に分離し、そのうちの１相（通常は上
部相）は分離、回収可能な残留エステルである。他の相
（通常は下部相）は後続の又は他のＡＰＡＰフィルター
ケーキの洗浄操作に用いることができる水性媒質である
。粗オキシム化生成物の抽出から生ずる水相の使用は、
この水相の高い溶解塩含量が水相へのエステルとアセト
アミノフェンの溶解度を減じ、エステル相への水とアセ
トアミノフェンの溶解度を減ずるので、このようなＡＰ
ＡＰフィルターケーキ洗浄に好ましい。この水性洗浄方
法では、ベックマン反応混合物の濾過の前又は後のいず
れかに水性塩基によって中和を実施することができる。 中和はアセトアミノフェンフィルターケーキの洗浄に用
いるものと同じ水性媒質によって実施することが好まし
い。中和を濾過の前に実施する場合には、ベックマン反
応器内の粗ベックマン反応スラリーに水性媒質と水性塩
基とを混合することが好ましい。次に、生成した中和ス
ラリーの全体を濾過して、若干の残留エステルをまだ含
む中和アセトアミノフェンのフィルターケーキを形成す
ることができる。濾過前に中和を実施することはフィル
ターの冶金的必要条件（及び費用）を減ずるという利点
を有する。中和を濾過後に実施する場合には、アセトア
ミノフェン フィルターケーキを水性媒質中でスラリ
ー化し、水性塩基を加え、生成した中和スラリーを濾過
する。残留エステルをアセトアミノフェンフィルターケ
ーキから洗い出す前に中和を実施する場合には、中和液
の濾液をエステル相と水相とに分離させることによって
、残留エステルを回収することができ、後者の相を後続
の又は他のアセトアミノフェンフィルターケーキ洗浄操
作に用いることができる。前記蒸発又は洗浄方法の代替
手段として又はこれらの方法と組み合わせて、アセトア
ミノフェンフィルターケーキを水性媒質中でスラリー化
して、残留エステルの蒸留除去を補助することができる
。さらに他の代替手段として、エステルベックマン反応
混合物に水性媒質を加えてエステル溶剤の蒸留除去を補
助することによって、エステルベックマン反応混合物ノ
濾過を完全に回避することができ、単一容器内で４−Ｈ
ＡＰを再結晶アセトアミノフェンへ転化させることがで
きる。ベックマン反応に用いるエステル溶剤は水と低沸
点共沸混合物を形成することが好ましい。アセトアミノ
フェン、水性媒質及びエステルの混合物の蒸留はアセト
アミノフェンの残留水性混合物からエステルを除去する
。エステルの蒸留除去を補助するために用いる水性媒質
は中和に用いる水性媒質と同じであることが好ましく、
再結晶に用いる水性媒質と同じであることが好ましく、
また中和と再結晶に用いるものと同じであることが好ま
しい。アセトアミノフェン生成物からエステル溶剤の最
後の部分を除去する手段として、水−補助蒸留が水の不
存在下での蒸発よりも好ましい。水−補助蒸留除去はよ
り充分な混合と熱伝達とを提供し、これらを含めた理由
から、低温、短時間及びユーティリティの少ない消耗で
実施される。これらの利点はアセトアミノフェン／エス
テル混合物中に直接水蒸気（すなわちスチーム）を通し
て、エステルの蒸留除去を補助する場合に、特に大きい
。低温においてエステルを除去できることは、好ましく
ない副生成物と不純物との形成を回避する。しかし、ア
セトアミノフェン生成物からエステル溶剤の第１部分の
蒸留除去は、水の蒸発への熱の損失を避けるために、水
の不存在下で実施することが好ましい。エステル溶剤の
蒸留除去は濾過の省略、エステルベックマン反応液再循
環の省略、及び有色不純物の蓄積の回避を可能にする。 ベックマン転位生成物の回収後に、エステル溶剤をベッ
クマン転位又はオキシム抽出のいずれかに再循環するこ
とができる。下記の非限定的例によって本発明をさらに
説明する。
結晶からの母液、又は好ましくはアルキルアルカノエー
トエステル溶剤による粗オキシム化生成物の抽出から生
ずる水相のような水性媒質によって，ＡＰＡＰフィルタ
ーケーキから残留エステルベックマン液体を洗い出すこ
とができる。このような洗浄は機械的な同伴によって、
固体ＡＰＡＰから残留エステルを除去する。生ずる洗浄
液は静置中に２相に分離し、そのうちの１相（通常は上
部相）は分離、回収可能な残留エステルである。他の相
（通常は下部相）は後続の又は他のＡＰＡＰフィルター
ケーキの洗浄操作に用いることができる水性媒質である
。粗オキシム化生成物の抽出から生ずる水相の使用は、
この水相の高い溶解塩含量が水相へのエステルとアセト
アミノフェンの溶解度を減じ、エステル相への水とアセ
トアミノフェンの溶解度を減ずるので、このようなＡＰ
ＡＰフィルターケーキ洗浄に好ましい。この水性洗浄方
法では、ベックマン反応混合物の濾過の前又は後のいず
れかに水性塩基によって中和を実施することができる。 中和はアセトアミノフェンフィルターケーキの洗浄に用
いるものと同じ水性媒質によって実施することが好まし
い。中和を濾過の前に実施する場合には、ベックマン反
応器内の粗ベックマン反応スラリーに水性媒質と水性塩
基とを混合することが好ましい。次に、生成した中和ス
ラリーの全体を濾過して、若干の残留エステルをまだ含
む中和アセトアミノフェンのフィルターケーキを形成す
ることができる。濾過前に中和を実施することはフィル
ターの冶金的必要条件（及び費用）を減ずるという利点
を有する。中和を濾過後に実施する場合には、アセトア
ミノフェン フィルターケーキを水性媒質中でスラリ
ー化し、水性塩基を加え、生成した中和スラリーを濾過
する。残留エステルをアセトアミノフェンフィルターケ
ーキから洗い出す前に中和を実施する場合には、中和液
の濾液をエステル相と水相とに分離させることによって
、残留エステルを回収することができ、後者の相を後続
の又は他のアセトアミノフェンフィルターケーキ洗浄操
作に用いることができる。前記蒸発又は洗浄方法の代替
手段として又はこれらの方法と組み合わせて、アセトア
ミノフェンフィルターケーキを水性媒質中でスラリー化
して、残留エステルの蒸留除去を補助することができる
。さらに他の代替手段として、エステルベックマン反応
混合物に水性媒質を加えてエステル溶剤の蒸留除去を補
助することによって、エステルベックマン反応混合物ノ
濾過を完全に回避することができ、単一容器内で４−Ｈ
ＡＰを再結晶アセトアミノフェンへ転化させることがで
きる。ベックマン反応に用いるエステル溶剤は水と低沸
点共沸混合物を形成することが好ましい。アセトアミノ
フェン、水性媒質及びエステルの混合物の蒸留はアセト
アミノフェンの残留水性混合物からエステルを除去する
。エステルの蒸留除去を補助するために用いる水性媒質
は中和に用いる水性媒質と同じであることが好ましく、
再結晶に用いる水性媒質と同じであることが好ましく、
また中和と再結晶に用いるものと同じであることが好ま
しい。アセトアミノフェン生成物からエステル溶剤の最
後の部分を除去する手段として、水−補助蒸留が水の不
存在下での蒸発よりも好ましい。水−補助蒸留除去はよ
り充分な混合と熱伝達とを提供し、これらを含めた理由
から、低温、短時間及びユーティリティの少ない消耗で
実施される。これらの利点はアセトアミノフェン／エス
テル混合物中に直接水蒸気（すなわちスチーム）を通し
て、エステルの蒸留除去を補助する場合に、特に大きい
。低温においてエステルを除去できることは、好ましく
ない副生成物と不純物との形成を回避する。しかし、ア
セトアミノフェン生成物からエステル溶剤の第１部分の
蒸留除去は、水の蒸発への熱の損失を避けるために、水
の不存在下で実施することが好ましい。エステル溶剤の
蒸留除去は濾過の省略、エステルベックマン反応液再循
環の省略、及び有色不純物の蓄積の回避を可能にする。 ベックマン転位生成物の回収後に、エステル溶剤をベッ
クマン転位又はオキシム抽出のいずれかに再循環するこ
とができる。下記の非限定的例によって本発明をさらに
説明する。
【００１４】例１
酢酸エチル（１８５ｍｌ）中の４−ＨＡＰオキシム（１
００．００ｇ、０．６６１７ｍｏｌ）とヨウ化カリウム
（０．２００ｇ）とのスラリーを窒素（２９０ｔｏｒｒ
絶対全圧）下で撹拌し、５０℃に加熱した。次に、酢酸
エチル（１５ｍｌ）中の塩化チオニル（１．０ｍｌ、１
．６３１ｇ、１３．７１ｍｍｏｌｅ）の溶液を２５分間
かけて、撹拌４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリー
に加えた。反応熱によって酢酸エチル溶剤を２９０ｔｏ
ｒｒ絶対全圧下で還流させて、反応混合物の温度を５０
〜５１℃に維持した。塩化チオニル添加の開始後約１０
分間以内に、反応混合物はほぼ均質の明コハク色液体に
なった。次に、白色固体が沈殿し始めた。塩化チオニル
の約９０％を添加した後に、還流は沈静し始めた。塩化
チオニル添加が終了した後に、反応混合物を約１０分間
かけて４０℃に冷却させ、次に氷浴中で３℃に急冷した
。反応スラリーを窒素下で濾過し、淡黄色ベックマン反
応固体のケーキと、黄色ベックマン反応液の濾液とを得
た。反応固体から０．０２５ｔｏｒｒと周囲温度におい
て残留酢酸エチルを抽出した。乾燥反応固体を公知の洗
浄、濾過及び再結晶方法によって精製した。結果は表１
に示す。精製に用いた固体濾材（ｆｉｌｔｅｒ ｍａ
ｔｅｒｉａｌ）を真空下（０．０２５ｔｏｒｒ），周囲
温度において乾燥して、出発濾材の重量よりも３．５３
ｇ大きい質量を得た；この質量増加は吸着ＡＰＡＰに主
としてよるものであると考えられた。製造全体を通して
、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘
着性（ｔａｃｋｉｎｅｓｓ）を有さず、取り扱いが容易
であった。
００．００ｇ、０．６６１７ｍｏｌ）とヨウ化カリウム
（０．２００ｇ）とのスラリーを窒素（２９０ｔｏｒｒ
絶対全圧）下で撹拌し、５０℃に加熱した。次に、酢酸
エチル（１５ｍｌ）中の塩化チオニル（１．０ｍｌ、１
．６３１ｇ、１３．７１ｍｍｏｌｅ）の溶液を２５分間
かけて、撹拌４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリー
に加えた。反応熱によって酢酸エチル溶剤を２９０ｔｏ
ｒｒ絶対全圧下で還流させて、反応混合物の温度を５０
〜５１℃に維持した。塩化チオニル添加の開始後約１０
分間以内に、反応混合物はほぼ均質の明コハク色液体に
なった。次に、白色固体が沈殿し始めた。塩化チオニル
の約９０％を添加した後に、還流は沈静し始めた。塩化
チオニル添加が終了した後に、反応混合物を約１０分間
かけて４０℃に冷却させ、次に氷浴中で３℃に急冷した
。反応スラリーを窒素下で濾過し、淡黄色ベックマン反
応固体のケーキと、黄色ベックマン反応液の濾液とを得
た。反応固体から０．０２５ｔｏｒｒと周囲温度におい
て残留酢酸エチルを抽出した。乾燥反応固体を公知の洗
浄、濾過及び再結晶方法によって精製した。結果は表１
に示す。精製に用いた固体濾材（ｆｉｌｔｅｒ ｍａ
ｔｅｒｉａｌ）を真空下（０．０２５ｔｏｒｒ），周囲
温度において乾燥して、出発濾材の重量よりも３．５３
ｇ大きい質量を得た；この質量増加は吸着ＡＰＡＰに主
としてよるものであると考えられた。製造全体を通して
、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘
着性（ｔａｃｋｉｎｅｓｓ）を有さず、取り扱いが容易
であった。
【００１５】例２
酢酸エチル１８５ｍｌの代わりに酢酸エチル９０ｍｌを
含む出発４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリーを用
いて、例１の製造法を繰り返した。これらの条件下で、
全反応期間を通して反応混合物は実質的な量の白色固体
を含有した。塩化チオニルの添加の終了近くに還流が沈
静化した時に、反応スラリーは非常に粘稠になり、重力
下でもはや沈降しなかった。全製造を通して、粗ＡＰＡ
Ｐ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を有さ
ず、取り扱いが容易であった。結果は表１に示す。
含む出発４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリーを用
いて、例１の製造法を繰り返した。これらの条件下で、
全反応期間を通して反応混合物は実質的な量の白色固体
を含有した。塩化チオニルの添加の終了近くに還流が沈
静化した時に、反応スラリーは非常に粘稠になり、重力
下でもはや沈降しなかった。全製造を通して、粗ＡＰＡ
Ｐ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を有さ
ず、取り扱いが容易であった。結果は表１に示す。
【００１６】例３
酢酸エチル１８５ｍｌの代わりに酢酸エチル４７５ｍｌ
を含む出発４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリーを
用いて、例１の製造法を繰り返した。この量の酢酸エチ
ルは出発４−ＨＡＰオキシムの本質的に全てを２５℃に
おいて溶解するために充分であった。塩化チオニルの約
１／３を添加するまで反応混合物は本質的に均質であり
、塩化チオニルの約１／３を添加したときに、ＡＰＡＰ
生成物が白色固体として沈降し始めた。全製造を通して
、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘
着性を有さず、取り扱いが容易であった。結果は表１に
示す。
を含む出発４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリーを
用いて、例１の製造法を繰り返した。この量の酢酸エチ
ルは出発４−ＨＡＰオキシムの本質的に全てを２５℃に
おいて溶解するために充分であった。塩化チオニルの約
１／３を添加するまで反応混合物は本質的に均質であり
、塩化チオニルの約１／３を添加したときに、ＡＰＡＰ
生成物が白色固体として沈降し始めた。全製造を通して
、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘
着性を有さず、取り扱いが容易であった。結果は表１に
示す。
【００１７】例４
例１の製造をＫＩなしに繰り返した。粗ＡＰＡＰ生成物
と精製ＡＰＡＰ生成物は例１からの対応物よりも明らか
に有色であった。全製造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精
製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱
いが容易であった。結果は表１に示す。
と精製ＡＰＡＰ生成物は例１からの対応物よりも明らか
に有色であった。全製造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精
製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱
いが容易であった。結果は表１に示す。
【００１８】例５
例１の製造を繰り返し、ベックマン反応を１５０ｔｏｒ
ｒ絶対全圧下で３２℃において実施した。全製造を通し
て、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、
粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。結果は表１
に示す。
ｒ絶対全圧下で３２℃において実施した。全製造を通し
て、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、
粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。結果は表１
に示す。
【００１９】例６
下記の変更を施して、例１の製造を繰り返した。出発４
−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリーでは、新しい酢
酸エチル１８５ｍｌの代わりに例１の製造からの酢酸エ
チルベックマン反応液を用いた。触媒溶液は新しい酢酸
エチル（例１の乾燥工程での酢酸エチル損失を補充する
ために１５ｍｌではなく５０ｍｌ）中に塩化チオニル（
１．０ｍｌではなく１．３ｍｌ）を含むものであった。 新しい、酸洗浄活性炭（０．５００ｇ）を出発４−ＨＡ
Ｐオキシム／酢酸エチルスラリーに含めた。乾燥反応固
体を公知方法によって精製した。全製造を通して、粗Ａ
ＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を
有さず、取り扱いが容易であった。結果は表１に示す。
−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルスラリーでは、新しい酢
酸エチル１８５ｍｌの代わりに例１の製造からの酢酸エ
チルベックマン反応液を用いた。触媒溶液は新しい酢酸
エチル（例１の乾燥工程での酢酸エチル損失を補充する
ために１５ｍｌではなく５０ｍｌ）中に塩化チオニル（
１．０ｍｌではなく１．３ｍｌ）を含むものであった。 新しい、酸洗浄活性炭（０．５００ｇ）を出発４−ＨＡ
Ｐオキシム／酢酸エチルスラリーに含めた。乾燥反応固
体を公知方法によって精製した。全製造を通して、粗Ａ
ＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を
有さず、取り扱いが容易であった。結果は表１に示す。
【００２０】例７
８０℃に加熱した水（３７０ｍｌ）中の４−ＨＡＰ（１
００．００ｇ）と硫酸ヒドロキシルアミン（６３．６ｇ
）との撹拌溶液に、水（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリ
ウム（３０．５ｇ）の溶液を５分間にわたって加えた。 撹拌した、均質な黄色反応混合物を１０２〜１０３℃に
おいて空気中で２０分間還流させてから、２５℃に冷却
した。多量の結晶化４−ＨＡＰを含む冷却反応混合物に
、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。３相混合物を約
１／２分間充分に振り、沈降させた。約１分間以内に２
液相が完全に分離し、少量の不溶な固体が残ったにすぎ
なかった。下部水相と不溶な固体とを上部酢酸エチル相
から分離し、酢酸エチル１００ｍｌ量でさらに２回抽出
した。３回の酢酸エチル抽出物を一緒にし、大気圧にお
ける窒素下での共沸蒸留によって２工程において乾燥し
た。全還流の条件下でのディーンースターク トラッ
プ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いる第１
工程は水相留出物３４．５ｍ１を除去した。１０トレイ
オールダーシャウカラム（１０−ｔｒａｙ Ｏｌ
ｄｅｒｓｈａｗ ｃｏｌｕｍｎ）と、還流対テイクオ
フ（ｔａｋｅｏｆｆ）比 ３：１とを用いる第２工程
は、濁った留出物２００ｍｌと安定な最終オーバーヘッ
ド温度７７．１℃とを生じた。留出物は分析によって、
酢酸とエタノールをそれぞれ０．０２重量％未満含むこ
とが判明した。冷却時に、４−ＨＡＰオキシムがコハク
色蒸留残渣から析出した。生成した酢酸エチル中４−Ｈ
ＡＰオキシムの無水スラリーを次にＫＩ０．２００ｇ、
新しい追加の酢酸エチル８５ｍｌ及び酢酸エチル（１５
ｍｌ）中塩化チオニル（１．３ｍｌ）の触媒溶液を用い
る例１に述べたベックマン転位の条件にさらした。全製
造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状
であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。結
果は表１に示す。
００．００ｇ）と硫酸ヒドロキシルアミン（６３．６ｇ
）との撹拌溶液に、水（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリ
ウム（３０．５ｇ）の溶液を５分間にわたって加えた。 撹拌した、均質な黄色反応混合物を１０２〜１０３℃に
おいて空気中で２０分間還流させてから、２５℃に冷却
した。多量の結晶化４−ＨＡＰを含む冷却反応混合物に
、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。３相混合物を約
１／２分間充分に振り、沈降させた。約１分間以内に２
液相が完全に分離し、少量の不溶な固体が残ったにすぎ
なかった。下部水相と不溶な固体とを上部酢酸エチル相
から分離し、酢酸エチル１００ｍｌ量でさらに２回抽出
した。３回の酢酸エチル抽出物を一緒にし、大気圧にお
ける窒素下での共沸蒸留によって２工程において乾燥し
た。全還流の条件下でのディーンースターク トラッ
プ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いる第１
工程は水相留出物３４．５ｍ１を除去した。１０トレイ
オールダーシャウカラム（１０−ｔｒａｙ Ｏｌ
ｄｅｒｓｈａｗ ｃｏｌｕｍｎ）と、還流対テイクオ
フ（ｔａｋｅｏｆｆ）比 ３：１とを用いる第２工程
は、濁った留出物２００ｍｌと安定な最終オーバーヘッ
ド温度７７．１℃とを生じた。留出物は分析によって、
酢酸とエタノールをそれぞれ０．０２重量％未満含むこ
とが判明した。冷却時に、４−ＨＡＰオキシムがコハク
色蒸留残渣から析出した。生成した酢酸エチル中４−Ｈ
ＡＰオキシムの無水スラリーを次にＫＩ０．２００ｇ、
新しい追加の酢酸エチル８５ｍｌ及び酢酸エチル（１５
ｍｌ）中塩化チオニル（１．３ｍｌ）の触媒溶液を用い
る例１に述べたベックマン転位の条件にさらした。全製
造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状
であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。結
果は表１に示す。
【００２１】例８
次に述べるような唯一つの明白な変更を加えて、例７の
オキシム化／ベックマン反応系列を繰り返した。オキシ
ム化反応からの水性反応混合物を熱いうちに（約１００
℃）、酢酸エチル（２００ｍｌ）を含み、還流冷却管を
備えた丸底フラスコ中に５分間にわたって移した。酢酸
エチルは添加中にごく短期間、大気圧下で非常に穏やか
に還流した。添加の終了時に、混合物は約７３℃であり
、約１分間激しく撹拌することによって充分に混合され
た。均質な液相は約１分間以内に完全に分離し、不溶な
固体は残されなかった。下部相（水性）をさらに２回の
１００ｍｌ量の酢酸エチルによって例７に述べたように
抽出した。共沸乾燥工程からの留出物は分析によって、
酢酸とエタノールをそれぞれ０．０２重量％未満含むこ
とが判明した。全製造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製
ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱い
が容易であった。結果は表１に示す。
オキシム化／ベックマン反応系列を繰り返した。オキシ
ム化反応からの水性反応混合物を熱いうちに（約１００
℃）、酢酸エチル（２００ｍｌ）を含み、還流冷却管を
備えた丸底フラスコ中に５分間にわたって移した。酢酸
エチルは添加中にごく短期間、大気圧下で非常に穏やか
に還流した。添加の終了時に、混合物は約７３℃であり
、約１分間激しく撹拌することによって充分に混合され
た。均質な液相は約１分間以内に完全に分離し、不溶な
固体は残されなかった。下部相（水性）をさらに２回の
１００ｍｌ量の酢酸エチルによって例７に述べたように
抽出した。共沸乾燥工程からの留出物は分析によって、
酢酸とエタノールをそれぞれ０．０２重量％未満含むこ
とが判明した。全製造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製
ＡＰＡＰ固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱い
が容易であった。結果は表１に示す。
【００２２】例９
オキシム化中に遊離ヒドロキシルアミンを遊離させるた
めの塩基として、水酸化ナトリウムの代わりに２９重量
％アンモニア水（６０ｍｌ）を用いて、例７のオキシム
化／ベックマン反応系列を繰り返した。結果は表１に示
す。
めの塩基として、水酸化ナトリウムの代わりに２９重量
％アンモニア水（６０ｍｌ）を用いて、例７のオキシム
化／ベックマン反応系列を繰り返した。結果は表１に示
す。
【００２３】例１０
次の変更を加えて、例７のオキシム化／ベックマン反応
系列を繰り返した。オキシム化は新鮮水３７０ｍｌの代
わりに１４８ｍｌと、例８のオキシム化生成物の抽出後
に残留する水相２２２ｍｌとを用いた。新しい酢酸エチ
ル２００ｍｌ中に移す代わりに、高温のオキシム化生成
物を例８の分離から回収された酢酸エチルベックマン反
応液中に移した。次に、オキシム化生成物の抽出を例８
の酢酸エチル抽出物から蒸留した含湿酢酸エチルの２回
の１００ｍｌ量を用いて実施した。ベックマン転位に対
しては、塩化チオニルの酢酸エチル溶液は例８の乾燥工
程での酢酸エチル損失を補充するために、新しい酢酸エ
チルを１５ｍｌではなく５０ｍｌ用いた。新しい、酸洗
浄活性炭（０．５００ｇ）を出発４−ＨＡＰオキシム／
酢酸エチルスラリーに含めた。残留酢酸エチルの除去後
に、乾燥反応固体を公知方法によって精製した。共沸乾
燥工程からの留出物は分析によって、エタノールと酢酸
とをそれぞれ０．０３２重量％以下含むことが判明した
。全製造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体
は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であっ
た。結果は表１に示す。
系列を繰り返した。オキシム化は新鮮水３７０ｍｌの代
わりに１４８ｍｌと、例８のオキシム化生成物の抽出後
に残留する水相２２２ｍｌとを用いた。新しい酢酸エチ
ル２００ｍｌ中に移す代わりに、高温のオキシム化生成
物を例８の分離から回収された酢酸エチルベックマン反
応液中に移した。次に、オキシム化生成物の抽出を例８
の酢酸エチル抽出物から蒸留した含湿酢酸エチルの２回
の１００ｍｌ量を用いて実施した。ベックマン転位に対
しては、塩化チオニルの酢酸エチル溶液は例８の乾燥工
程での酢酸エチル損失を補充するために、新しい酢酸エ
チルを１５ｍｌではなく５０ｍｌ用いた。新しい、酸洗
浄活性炭（０．５００ｇ）を出発４−ＨＡＰオキシム／
酢酸エチルスラリーに含めた。残留酢酸エチルの除去後
に、乾燥反応固体を公知方法によって精製した。共沸乾
燥工程からの留出物は分析によって、エタノールと酢酸
とをそれぞれ０．０３２重量％以下含むことが判明した
。全製造を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体
は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であっ
た。結果は表１に示す。
【００２４】例１１
ヨウ化カリウムを含まないｎ−ヘキシルアセテート（４
５０ｍｌ）中の４−ＨＡＰオキシム（１００．００ｇ、
０．６６１７ｍｏｌｅ）のスラリーを窒素（８ｔｏｒｒ
絶対全圧）下で撹拌し、６０℃に加熱した。次に、ｎ−
ヘキシルアセテート（５０ｍｌ）中の塩化チオニル（１
．３ｍｌ、２．１２０ｇ、１７．８２ｍｍｏｌｅ）の溶
液を３０分間かけて、撹拌４−ＨＡＰオキシム／ｎ−ヘ
キシルアセテートスラリーに加えた。反応熱によってｎ
−ヘキシルアセテート溶剤を８ｔｏｒｒ絶対全圧下で還
流させて、反応混合物の温度を５８〜６５℃に維持した
。塩化チオニル添加の開始後約５分間以内に、反応混合
物はほぼ均質のコハク色液体になった。次に、塩化チオ
ニルの残りの添加中に淡黄色固体のＡＰＡＰが沈殿し始
めた。塩化チオニルの約９０％を添加した後に、還流は
沈静し始めた。塩化チオニル添加が終了した後に、反応
混合物を氷浴中で５℃に急冷した。反応スラリーを窒素
下で濾過し、黄金色ベックマン反応固体のケーキと、黄
色ベックマン反応液の濾液とを得た。反応固体から０．
０２５ｔｏｒｒと周囲温度において残留ｎ−ヘキシルア
セテートを抽出した。乾燥反応固体を公知の洗浄、濾過
及び再結晶方法によって精製した。表１に示す結果は、
空気中室温において一晩放置中に黄色ベックマン反応液
から沈殿した９８．８％純度ＡＰＡＰ２．８５ｇを含ま
ない。製造全体を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡ
Ｐ固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いに問題
はなかった。
５０ｍｌ）中の４−ＨＡＰオキシム（１００．００ｇ、
０．６６１７ｍｏｌｅ）のスラリーを窒素（８ｔｏｒｒ
絶対全圧）下で撹拌し、６０℃に加熱した。次に、ｎ−
ヘキシルアセテート（５０ｍｌ）中の塩化チオニル（１
．３ｍｌ、２．１２０ｇ、１７．８２ｍｍｏｌｅ）の溶
液を３０分間かけて、撹拌４−ＨＡＰオキシム／ｎ−ヘ
キシルアセテートスラリーに加えた。反応熱によってｎ
−ヘキシルアセテート溶剤を８ｔｏｒｒ絶対全圧下で還
流させて、反応混合物の温度を５８〜６５℃に維持した
。塩化チオニル添加の開始後約５分間以内に、反応混合
物はほぼ均質のコハク色液体になった。次に、塩化チオ
ニルの残りの添加中に淡黄色固体のＡＰＡＰが沈殿し始
めた。塩化チオニルの約９０％を添加した後に、還流は
沈静し始めた。塩化チオニル添加が終了した後に、反応
混合物を氷浴中で５℃に急冷した。反応スラリーを窒素
下で濾過し、黄金色ベックマン反応固体のケーキと、黄
色ベックマン反応液の濾液とを得た。反応固体から０．
０２５ｔｏｒｒと周囲温度において残留ｎ−ヘキシルア
セテートを抽出した。乾燥反応固体を公知の洗浄、濾過
及び再結晶方法によって精製した。表１に示す結果は、
空気中室温において一晩放置中に黄色ベックマン反応液
から沈殿した９８．８％純度ＡＰＡＰ２．８５ｇを含ま
ない。製造全体を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡ
Ｐ固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いに問題
はなかった。
【００２５】例１２
反応溶剤としてｎ−ヘキシルアセテートの代わりにメチ
ルｎ−ヘキサノエートを用いて、５０℃、１７ｔｏｒｒ
絶対全圧において例１１の製造を繰り返した。製造全体
を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状で
あり、粘着性を有さず、取り扱いに問題はなかった。結
果は表１に示す。
ルｎ−ヘキサノエートを用いて、５０℃、１７ｔｏｒｒ
絶対全圧において例１１の製造を繰り返した。製造全体
を通して、粗ＡＰＡＰ固体と精製ＡＰＡＰ固体は粒状で
あり、粘着性を有さず、取り扱いに問題はなかった。結
果は表１に示す。
【００２６】例１３〜１１２
れい１３〜１１２は種々な触媒を用いた、４−ＨＡＰオ
キシムからＡＰＡＰへのベックマン転位を述べる、この
うちの一部はＭＨＢＡを殆ど又は全く生じない。例１３
〜１１２の特定の条件及び結果は表２〜１１に示す。例
１３〜１１２には、次の一般的方法を用いた。指定触媒
成分の指定量を室温において典型的に酢酸エチル２０〜
２５ｍｌと混合した。生成した触媒混合物を室温におい
て添加ロートから、窒素パージ反応器内のほぼ指定温度
に還流加熱した、４−ＨＡＰオキシム（約１００ｇ）、
ヨウ化カリウム（約０．２ｇ）、指定添加剤の指定量及
び酢酸エチル（約２００ｍｌ）から成る撹拌スラリーに
加えた。指定温度は、典型的に１絶対気圧未満に維持さ
れた反応器圧力の調節によって得られた。反応器には酢
酸エチル蒸気を還流するために９℃水冷冷却管を備えた
。触媒混合物は冷却管の容量内で酢酸エチル還流を維持
するために充分な速度で添加された（典型的には、１５
〜３０分間かけて）。指定反応温度はベックマン転位の
熱によって又は、これが不充分である場合には、反応器
の外部底面の加熱によって指定期間維持した。反応混合
物を窒素下で０〜２５℃に冷却してから、濾過した。 表２〜１１に示した、オキシム転化率、オキシム ア
カウンタビリティ（ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ）、
及びＡＰＡＰとＭＨＢＡの効率（ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ
）と収率は全て、酢酸エチル濾液の分析と濾過固体の分
析の両方に基づくものである。例１９では、ＫＩを０．
２０ｇではなく、０．５０ｇ用いた。例２５では、酢酸
エチル（２０ｍｌ）中メタスルホン酸の撹拌、０℃溶液
にＳ０３を滴加することによって、触媒混合物を製造し
た。例２９では、上記した及び表３に示した規模の半分
で反応を実施した。酢酸エチル（６０ｍｌ）中のカリウ
ム４−ＨＡＰオキシムーＯ−スルホネート（２．３ｇ）
のスラリーを触媒として、４−ＨＡＰオキシム（５０．
０ｇ）、ＫＩ（０．１ｇ）、硫酸（１．５０ｇ）及び酢
酸エチル（１００ｍｌ）から成る４８℃スラリーに７分
間かけて加えた。次に、反応混合物を７０℃に加熱し、
この温度において１０２分間攪拌してから、室温に冷却
させた。例３７と４０では、酢酸エチル全体の代わりに
ｎ−ブチルアセテートを用い、ヨウ化カリウムは用いず
、反応は上記した及び表４と５に示した規模の２倍で実
施した。例３７では、ニート（ｎｅａｔ）ＢＦ３Ｅｔ２
Ｏ触媒を希釈せずにオキシムスラリーに加えた。例４０
と例１２２は実際に同じであり、これらの例の方法は例
１２２で詳述する。例３７の再結晶ＡＰＡＰ生成物の回
収は例１２２の回収と同じである。例２６、２９、３７
、３８では、触媒混合物全体を約５０℃の４−ＨＡＰオ
キシムスラリーに７〜４５分間かけて加えてから、ベッ
クマン反応温度を指定レベルに高めた。例３９では、（
（ＡｃＯ）２Ｂ）２Ｏ触媒を反応器内の４−ＨＡＰオキ
シムと酢酸エチルとのオリジナル混合物に、加熱前に混
入した。例４５と４６では、触媒混合物を撹拌し、その
全製造を通して及びベックマン転位触媒として用いるま
で約０〜４℃に維持した。酢酸エチル（例４５では７ｍ
ｌ、例４６では、１５ｍｌ）中の指定量のＣＣｌ３ＣＯ
Ｃｌの溶液を２０分間（例４５）又は３０分間（例４６
）かけて、酢酸エチル（例４５では２０ｍｌ、例４６で
は、３５ｍｌ）中の指定量の４−ＨＡＰオキシムの撹拌
溶液に加えた。例４５では、追加の１０ｍｌの０〜４℃
酢酸エチルをＣＣｌ３ＣＯＣｌ添加の途中で触媒混合物
に加えた。ＣＣｌ３ＣＯＣｌ添加の終了後に、生成混合
物を約１０分間撹拌してから、指定量のトリエチルアミ
ン（例４５ではニート、例４６では酢酸エチル５ｍｌ中
の溶液として）を約１０分かけて滴加した。生成混合物
を約２時間撹拌してから、ベックマン転位触媒として用
いた。この触媒混合物は４−ＨＡＰオキシムーＯ−トリ
クロロアセテートを活性種として含有すると考えられる
。例４５では、酢酸エチル１９０ｍｌ中でスラリー化し
た４−ＨＡＰオキシム１００．０ｇをベックマン転位に
用いた。例４６では、酢酸エチル１６５ｍｌ中でスラリ
ー化した４−ＨＡＰオキシム９４．７ｇをベックマン転
位に用いた。例４７では、触媒混合物をベックマン転位
触媒として用いる前に、室温において一晩撹拌した。 例４８では、酢酸エチル５０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸
（４．０ｇ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３．５ｇ
）を５分間かけて滴加してから、残りの酢酸エチル（１
５０ｍｌ）と４−ＨＡＰオキシム（１００．０ｇ）を添
加した。例６１〜６７、７０〜８３及び８７〜９８では
、指定触媒成分を約３０分間結合させてから、ベックマ
ン転位触媒として用いた。１０分間毎に約１回撹拌しな
がら、この約３０分間室温において放置する間に、触媒
混合物の指定成分が反応して、ヴィルスマイヤー試薬を
形成すると考えられる。ヴィルスマイヤー試薬は例８４
〜８６の触媒混合物中にも製造されると考えられる、こ
の触媒混合物はベックマン触媒として用いる前に約１８
時間室温において撹拌した。例６６では、酢酸エチル２
０ｍｌにテトラヒドロフラン２０ｍｌを加えて、触媒混
合物を製造した。例６１〜６７でのジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニルからのヴィルスマイヤー試薬の形成は
無色結晶としてのその沈殿によって実証された。 これらの結晶の大部分はオリジナル触媒混合物中の懸濁
液としてベックマン反応混合物に滴下ロートから加えら
れた。滴下ロートに残留する触媒の大部分は追加の約１
５ｍｌの酢酸エチルに再懸濁させた後に、ベックマン反
応混合物に加えられた。他のヴィルスマイヤー試薬は沈
殿しなかった。例８２では、４−ＨＡＰオキシム９３．
２ｇを反応器に装入した。メタンスルホン酸と４−ＨＡ
Ｐオキシムのナトリウム塩は反応して、現場でメタンス
ルホン酸ナトリウムと付加的な４−ＨＡＰオキシムとを
製造すると考えられる。
キシムからＡＰＡＰへのベックマン転位を述べる、この
うちの一部はＭＨＢＡを殆ど又は全く生じない。例１３
〜１１２の特定の条件及び結果は表２〜１１に示す。例
１３〜１１２には、次の一般的方法を用いた。指定触媒
成分の指定量を室温において典型的に酢酸エチル２０〜
２５ｍｌと混合した。生成した触媒混合物を室温におい
て添加ロートから、窒素パージ反応器内のほぼ指定温度
に還流加熱した、４−ＨＡＰオキシム（約１００ｇ）、
ヨウ化カリウム（約０．２ｇ）、指定添加剤の指定量及
び酢酸エチル（約２００ｍｌ）から成る撹拌スラリーに
加えた。指定温度は、典型的に１絶対気圧未満に維持さ
れた反応器圧力の調節によって得られた。反応器には酢
酸エチル蒸気を還流するために９℃水冷冷却管を備えた
。触媒混合物は冷却管の容量内で酢酸エチル還流を維持
するために充分な速度で添加された（典型的には、１５
〜３０分間かけて）。指定反応温度はベックマン転位の
熱によって又は、これが不充分である場合には、反応器
の外部底面の加熱によって指定期間維持した。反応混合
物を窒素下で０〜２５℃に冷却してから、濾過した。 表２〜１１に示した、オキシム転化率、オキシム ア
カウンタビリティ（ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ）、
及びＡＰＡＰとＭＨＢＡの効率（ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ
）と収率は全て、酢酸エチル濾液の分析と濾過固体の分
析の両方に基づくものである。例１９では、ＫＩを０．
２０ｇではなく、０．５０ｇ用いた。例２５では、酢酸
エチル（２０ｍｌ）中メタスルホン酸の撹拌、０℃溶液
にＳ０３を滴加することによって、触媒混合物を製造し
た。例２９では、上記した及び表３に示した規模の半分
で反応を実施した。酢酸エチル（６０ｍｌ）中のカリウ
ム４−ＨＡＰオキシムーＯ−スルホネート（２．３ｇ）
のスラリーを触媒として、４−ＨＡＰオキシム（５０．
０ｇ）、ＫＩ（０．１ｇ）、硫酸（１．５０ｇ）及び酢
酸エチル（１００ｍｌ）から成る４８℃スラリーに７分
間かけて加えた。次に、反応混合物を７０℃に加熱し、
この温度において１０２分間攪拌してから、室温に冷却
させた。例３７と４０では、酢酸エチル全体の代わりに
ｎ−ブチルアセテートを用い、ヨウ化カリウムは用いず
、反応は上記した及び表４と５に示した規模の２倍で実
施した。例３７では、ニート（ｎｅａｔ）ＢＦ３Ｅｔ２
Ｏ触媒を希釈せずにオキシムスラリーに加えた。例４０
と例１２２は実際に同じであり、これらの例の方法は例
１２２で詳述する。例３７の再結晶ＡＰＡＰ生成物の回
収は例１２２の回収と同じである。例２６、２９、３７
、３８では、触媒混合物全体を約５０℃の４−ＨＡＰオ
キシムスラリーに７〜４５分間かけて加えてから、ベッ
クマン反応温度を指定レベルに高めた。例３９では、（
（ＡｃＯ）２Ｂ）２Ｏ触媒を反応器内の４−ＨＡＰオキ
シムと酢酸エチルとのオリジナル混合物に、加熱前に混
入した。例４５と４６では、触媒混合物を撹拌し、その
全製造を通して及びベックマン転位触媒として用いるま
で約０〜４℃に維持した。酢酸エチル（例４５では７ｍ
ｌ、例４６では、１５ｍｌ）中の指定量のＣＣｌ３ＣＯ
Ｃｌの溶液を２０分間（例４５）又は３０分間（例４６
）かけて、酢酸エチル（例４５では２０ｍｌ、例４６で
は、３５ｍｌ）中の指定量の４−ＨＡＰオキシムの撹拌
溶液に加えた。例４５では、追加の１０ｍｌの０〜４℃
酢酸エチルをＣＣｌ３ＣＯＣｌ添加の途中で触媒混合物
に加えた。ＣＣｌ３ＣＯＣｌ添加の終了後に、生成混合
物を約１０分間撹拌してから、指定量のトリエチルアミ
ン（例４５ではニート、例４６では酢酸エチル５ｍｌ中
の溶液として）を約１０分かけて滴加した。生成混合物
を約２時間撹拌してから、ベックマン転位触媒として用
いた。この触媒混合物は４−ＨＡＰオキシムーＯ−トリ
クロロアセテートを活性種として含有すると考えられる
。例４５では、酢酸エチル１９０ｍｌ中でスラリー化し
た４−ＨＡＰオキシム１００．０ｇをベックマン転位に
用いた。例４６では、酢酸エチル１６５ｍｌ中でスラリ
ー化した４−ＨＡＰオキシム９４．７ｇをベックマン転
位に用いた。例４７では、触媒混合物をベックマン転位
触媒として用いる前に、室温において一晩撹拌した。 例４８では、酢酸エチル５０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸
（４．０ｇ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３．５ｇ
）を５分間かけて滴加してから、残りの酢酸エチル（１
５０ｍｌ）と４−ＨＡＰオキシム（１００．０ｇ）を添
加した。例６１〜６７、７０〜８３及び８７〜９８では
、指定触媒成分を約３０分間結合させてから、ベックマ
ン転位触媒として用いた。１０分間毎に約１回撹拌しな
がら、この約３０分間室温において放置する間に、触媒
混合物の指定成分が反応して、ヴィルスマイヤー試薬を
形成すると考えられる。ヴィルスマイヤー試薬は例８４
〜８６の触媒混合物中にも製造されると考えられる、こ
の触媒混合物はベックマン触媒として用いる前に約１８
時間室温において撹拌した。例６６では、酢酸エチル２
０ｍｌにテトラヒドロフラン２０ｍｌを加えて、触媒混
合物を製造した。例６１〜６７でのジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニルからのヴィルスマイヤー試薬の形成は
無色結晶としてのその沈殿によって実証された。 これらの結晶の大部分はオリジナル触媒混合物中の懸濁
液としてベックマン反応混合物に滴下ロートから加えら
れた。滴下ロートに残留する触媒の大部分は追加の約１
５ｍｌの酢酸エチルに再懸濁させた後に、ベックマン反
応混合物に加えられた。他のヴィルスマイヤー試薬は沈
殿しなかった。例８２では、４−ＨＡＰオキシム９３．
２ｇを反応器に装入した。メタンスルホン酸と４−ＨＡ
Ｐオキシムのナトリウム塩は反応して、現場でメタンス
ルホン酸ナトリウムと付加的な４−ＨＡＰオキシムとを
製造すると考えられる。
【００２７】実施例１１３−１１８
実施例１１３−１１８では、オキシム化とベックマン反
応を、これから述べる手順と表１２に従って、酢酸エチ
ルを用いて組合せた。４−ＨＡＰ（１００．０ｇ）、ヒ
ドロキシルアミンスルフェート（６３．６ｇ）及び８０
°Ｃまで加熱した水（１９１ｍＬ）の撹拌混合物に、３
０秒以下の時間にわたって、水（１２２ｍＬ）中水酸化
ナトリウム（３０．５ｇ）の溶液を加えた。得られた撹
拌混合物を、（新鮮物または先行バッチの共沸乾燥工程
からの留出物のどちらかである）酢酸エチル２２３−３
１８ｇを加える前に、４５−６０分間、約１０３°Ｃで
、空気中において還流した。酢酸エチル／水の共沸混合
物の還流によって、約７０°Ｃまで撹拌混合物を冷やし
た。約３分撹拌した後、温無固体混合物を２つの液相に
分離させた。温無固体水性相を、温無固体エステル相か
ら排水し、その温無固体水性相に、先行バッチのベック
マン反応混合物からの酢酸エチル濾液（１２３．０−２
８４．０ｇ）を加えた。この酢酸エチル濾液は、ＡＰＡ
Ｐ、４−ＨＡＰオキシム、及び最も有意な溶質である４
−ＨＡＰを含んでいた。得られた４−ＨＡＰオキシム／
酢酸エチル混合物を、以下に示す共沸蒸留によって、乾
燥させた。４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチル混合物を撹
拌して、絶対圧力約４００トル、温度約５８−６４°Ｃ
で窒素下において還流し、ディーンスタークトラップ（
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて、還流凝
縮液から水性相３９．４２−６１．３５ｇを除去した。 ＫＩ（０，２００ｇ）と新鮮な酢酸エチル（４５−２２
５ｇ）を加えた後、絶対圧力約４００トルで窒素下にお
いて、１０個のトレーの付いた直径１〃のオールダーシ
ョーカラム（ｔｅｎ−ｔｒａｙ Ｏｌｄｅｒｓｈａｗ
ｃｏｌｕｍ）を通して、還流対引取りの割合を３：
１又は１：１にして蒸留することによって、４−ＨＡＰ
オキシム／酢酸エチル撹拌混合物の共沸乾燥を続けた。 酢酸エチル留出物２２０−４４０ｍＬを捕集している間
に、未蒸留残留物の温度は、約６４°Ｃ−約７５°Ｃま
で上昇した。得られた未蒸留残留物は、実質的に、４−
ＨＡＰオキシム／酢酸エチル乾燥混合物であった。実施
例１１３では、活性炭（１．００ｇ）、亜ジチオン酸ナ
トリウム（０．１０ｇ）、及び水（２．２ｍＬ）から成
る水性スラリーを、ディーンスタークトラップによる共
沸乾燥を開始するすぐ前に、４−ＨＡＰオキシム／酢酸
エチル湿潤混合物へ加えた。実施例１１４，１１５，１
１７，及び１１８では、ディーンスタークトラップによ
る共沸乾燥の完了後、且つオールダーショーカラムによ
る共沸乾燥の開始前に、４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチ
ル混合物に加えた。窒素下、温度約２３°Ｃにおいて、
約２０分間、ＤＭＦ（１．３−２．３ｍＬ）と塩化チオ
ニル（０．８−１．３ｍＬ）を酢酸エチル中で撹拌する
ことによって、固体ビルスマイアー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅ
ｒ）試薬を調製した。その固体ビルスマイアー試薬の酢
酸エチル懸濁液約１５部を、ベックマン反応触媒として
、約３０分間にわたって、共沸乾燥によって乾燥させた
４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルに加えた。触媒を加え
ている間、絶対圧力約２２８トルにおける酢酸エチルの
還流によって維持した温度約４５−５１°Ｃ の空気
無し条件下で、ベックマン反応混合物を撹拌した。触媒
を全て加えた後、約２５°Ｃまで冷やす前に、撹拌ベッ
クマン反応混合物を、約１５分間にわたって、約４０°
Ｃまで冷やした。実施例１１３−１１５では、アセトア
ミノフェン生成物を濾過後に中和した。ＡＰＡＰ濾過ケ
ーク上に残った残留エステルの殆ど全てを、エステルに
よるオキシム化生成物の抽出から生じる水性相を用いて
洗浄することにより洗い落とした。実施例１１３−１１
５では、以下に示す手順を用いた。ベックマン反応混合
物を空気下で濾過し、酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移し
た。濾過によって除去することができなかった酢酸エチ
ルをまだ約３５ｇ含む粗固体ＡＰＡＰ濾過ケークを、オ
キシム化反応混合物の抽出から生じた水性相を用いて、
約２５°Ｃにおいて、スラリーにした。得られた水性Ａ
ＰＡＰスラリーを、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液
を加えて（８０−１１０滴）、約ｐＨ６−６．５まで中
和しながら、約２５°Ｃにおいて撹拌した。中和スラリ
ーを濾過し、水性相を用いて、中和粗固体ＡＰＡＰから
殆どの酢酸エチルを洗い落とした。中和粗固体ＡＰＡＰ
から洗い落とされた酢酸エチルを含む水性洗液濾液を、
分別漏斗中の酢酸エチル濾液に加えた。分別漏斗中の内
容物を充分に撹拌してから沈降させ、酢酸エチル濾液と
共に水性洗液濾液を抽出した。該抽出によって、酢酸エ
チル、及び水性洗液濾液からの４−ＨＡＰオキシムのよ
うな再循環可能な芳香族炭化水素は、酢酸エチル濾液相
へ移行する。分別漏斗中の酢酸エチル相から水性相を排
出して、中和粗固体ＡＰＡＰの再スラリーと洗浄とに用
いた。得られたスラリーを濾過した後、水性洗液濾液を
分別漏斗中で酢酸エチル相と再混合し、その混合物を沈
降させた。以上の手順を５回以上繰返した。得られた水
性相は、表１２の廃液流であると考えられる。得られた
酢酸エチル濾液相は、次回バッチの水性オキシム化生成
物の抽出から生じた酢酸エチル相へ再循環させるために
、保持した。中和し洗浄した固体ＡＰＡＰは、公知の方
法によって精製した。結果を表１２に示す。
応を、これから述べる手順と表１２に従って、酢酸エチ
ルを用いて組合せた。４−ＨＡＰ（１００．０ｇ）、ヒ
ドロキシルアミンスルフェート（６３．６ｇ）及び８０
°Ｃまで加熱した水（１９１ｍＬ）の撹拌混合物に、３
０秒以下の時間にわたって、水（１２２ｍＬ）中水酸化
ナトリウム（３０．５ｇ）の溶液を加えた。得られた撹
拌混合物を、（新鮮物または先行バッチの共沸乾燥工程
からの留出物のどちらかである）酢酸エチル２２３−３
１８ｇを加える前に、４５−６０分間、約１０３°Ｃで
、空気中において還流した。酢酸エチル／水の共沸混合
物の還流によって、約７０°Ｃまで撹拌混合物を冷やし
た。約３分撹拌した後、温無固体混合物を２つの液相に
分離させた。温無固体水性相を、温無固体エステル相か
ら排水し、その温無固体水性相に、先行バッチのベック
マン反応混合物からの酢酸エチル濾液（１２３．０−２
８４．０ｇ）を加えた。この酢酸エチル濾液は、ＡＰＡ
Ｐ、４−ＨＡＰオキシム、及び最も有意な溶質である４
−ＨＡＰを含んでいた。得られた４−ＨＡＰオキシム／
酢酸エチル混合物を、以下に示す共沸蒸留によって、乾
燥させた。４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチル混合物を撹
拌して、絶対圧力約４００トル、温度約５８−６４°Ｃ
で窒素下において還流し、ディーンスタークトラップ（
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて、還流凝
縮液から水性相３９．４２−６１．３５ｇを除去した。 ＫＩ（０，２００ｇ）と新鮮な酢酸エチル（４５−２２
５ｇ）を加えた後、絶対圧力約４００トルで窒素下にお
いて、１０個のトレーの付いた直径１〃のオールダーシ
ョーカラム（ｔｅｎ−ｔｒａｙ Ｏｌｄｅｒｓｈａｗ
ｃｏｌｕｍ）を通して、還流対引取りの割合を３：
１又は１：１にして蒸留することによって、４−ＨＡＰ
オキシム／酢酸エチル撹拌混合物の共沸乾燥を続けた。 酢酸エチル留出物２２０−４４０ｍＬを捕集している間
に、未蒸留残留物の温度は、約６４°Ｃ−約７５°Ｃま
で上昇した。得られた未蒸留残留物は、実質的に、４−
ＨＡＰオキシム／酢酸エチル乾燥混合物であった。実施
例１１３では、活性炭（１．００ｇ）、亜ジチオン酸ナ
トリウム（０．１０ｇ）、及び水（２．２ｍＬ）から成
る水性スラリーを、ディーンスタークトラップによる共
沸乾燥を開始するすぐ前に、４−ＨＡＰオキシム／酢酸
エチル湿潤混合物へ加えた。実施例１１４，１１５，１
１７，及び１１８では、ディーンスタークトラップによ
る共沸乾燥の完了後、且つオールダーショーカラムによ
る共沸乾燥の開始前に、４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチ
ル混合物に加えた。窒素下、温度約２３°Ｃにおいて、
約２０分間、ＤＭＦ（１．３−２．３ｍＬ）と塩化チオ
ニル（０．８−１．３ｍＬ）を酢酸エチル中で撹拌する
ことによって、固体ビルスマイアー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅ
ｒ）試薬を調製した。その固体ビルスマイアー試薬の酢
酸エチル懸濁液約１５部を、ベックマン反応触媒として
、約３０分間にわたって、共沸乾燥によって乾燥させた
４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチルに加えた。触媒を加え
ている間、絶対圧力約２２８トルにおける酢酸エチルの
還流によって維持した温度約４５−５１°Ｃ の空気
無し条件下で、ベックマン反応混合物を撹拌した。触媒
を全て加えた後、約２５°Ｃまで冷やす前に、撹拌ベッ
クマン反応混合物を、約１５分間にわたって、約４０°
Ｃまで冷やした。実施例１１３−１１５では、アセトア
ミノフェン生成物を濾過後に中和した。ＡＰＡＰ濾過ケ
ーク上に残った残留エステルの殆ど全てを、エステルに
よるオキシム化生成物の抽出から生じる水性相を用いて
洗浄することにより洗い落とした。実施例１１３−１１
５では、以下に示す手順を用いた。ベックマン反応混合
物を空気下で濾過し、酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移し
た。濾過によって除去することができなかった酢酸エチ
ルをまだ約３５ｇ含む粗固体ＡＰＡＰ濾過ケークを、オ
キシム化反応混合物の抽出から生じた水性相を用いて、
約２５°Ｃにおいて、スラリーにした。得られた水性Ａ
ＰＡＰスラリーを、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液
を加えて（８０−１１０滴）、約ｐＨ６−６．５まで中
和しながら、約２５°Ｃにおいて撹拌した。中和スラリ
ーを濾過し、水性相を用いて、中和粗固体ＡＰＡＰから
殆どの酢酸エチルを洗い落とした。中和粗固体ＡＰＡＰ
から洗い落とされた酢酸エチルを含む水性洗液濾液を、
分別漏斗中の酢酸エチル濾液に加えた。分別漏斗中の内
容物を充分に撹拌してから沈降させ、酢酸エチル濾液と
共に水性洗液濾液を抽出した。該抽出によって、酢酸エ
チル、及び水性洗液濾液からの４−ＨＡＰオキシムのよ
うな再循環可能な芳香族炭化水素は、酢酸エチル濾液相
へ移行する。分別漏斗中の酢酸エチル相から水性相を排
出して、中和粗固体ＡＰＡＰの再スラリーと洗浄とに用
いた。得られたスラリーを濾過した後、水性洗液濾液を
分別漏斗中で酢酸エチル相と再混合し、その混合物を沈
降させた。以上の手順を５回以上繰返した。得られた水
性相は、表１２の廃液流であると考えられる。得られた
酢酸エチル濾液相は、次回バッチの水性オキシム化生成
物の抽出から生じた酢酸エチル相へ再循環させるために
、保持した。中和し洗浄した固体ＡＰＡＰは、公知の方
法によって精製した。結果を表１２に示す。
【００２８】実施例１１６−１１８では、アセトアミノ
フェン生成物は、濾過前に、少なくとも部分的に中和し
た。ＡＰＡＰ濾過ケーク上に残った残留エステルの殆ど
全てを、エステルによってオキシム化生成物を抽出する
ことから生じた水性相を用いて、洗浄することによって
洗い落とした。実施例１１６−１１８では、以下に示す
手順を用いた。ＮａＯＨ水溶液（２０重量％；４０−７
０滴）を、酢酸エチルによる粗オキシム化反応混合物の
抽出から生じた水性相の３０ｍＬアリコートに加えた。 このアリコートを、約２５°Ｃにおいて約３分間撹拌し
て、粗ベックマン反応混合物と混ぜた。得られた混合物
を空気下で濾過し、湿潤酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移
した。濾過によって除去することができなかった酢酸エ
チルをまだ約３５ｇ含む部分的に中和した粗固体ＡＰＡ
Ｐ濾過ケークを、粗オキシム化反応混合物の抽出から生
じた水性相の残りを用いて、約２５°Ｃで、スラリーに
した。得られた水性ＡＰＡＰスラリーを濾過し、水性相
を用いて、固体ＡＰＡＰから殆どの酢酸エチルを洗い落
とした。固体ＡＰＡＰから洗い落とされた酢酸エチルを
含む水性洗液濾液を、分別漏斗中の湿潤酢酸エチル濾液
に加えた。更に、追加の２０重量％水酸化ナトリム水溶
液（２０−３０滴）を、分別漏斗に加えた。分別漏斗中
の内容物を十分にかき混ぜてから沈降させ、酢酸エチル
濾液によって、水性洗液濾液を抽出した。該抽出によっ
て、酢酸エチル、及び水性洗液濾液からの４−ＨＡＰオ
キシムのような再循環可能な芳香族炭化水素は、酢酸エ
チル濾液相へ移行する。分別漏斗中の酢酸エチル相から
水性相（ｐＨ約５．５−６．０）を排出して、中和粗固
体ＡＰＡＰの再スラリーと洗浄に用いた。得られたスラ
リーを濾過した後、水性洗液濾液を分別漏斗中で酢酸エ
チル相と再混合し、その混合物を沈降させた。以上の手
順を４回以上繰返した。得られた水性相は、表１２の廃
液流であると考えられる。得られた酢酸エチル濾液相は
、次回バッチの水性オキシム化生成物の抽出から生じた
酢酸エチル相へ再循環させるために、保持した。中和し
洗浄した固体ＡＰＡＰは、公知の方法によって精製した
。結果を表１２に示す。
フェン生成物は、濾過前に、少なくとも部分的に中和し
た。ＡＰＡＰ濾過ケーク上に残った残留エステルの殆ど
全てを、エステルによってオキシム化生成物を抽出する
ことから生じた水性相を用いて、洗浄することによって
洗い落とした。実施例１１６−１１８では、以下に示す
手順を用いた。ＮａＯＨ水溶液（２０重量％；４０−７
０滴）を、酢酸エチルによる粗オキシム化反応混合物の
抽出から生じた水性相の３０ｍＬアリコートに加えた。 このアリコートを、約２５°Ｃにおいて約３分間撹拌し
て、粗ベックマン反応混合物と混ぜた。得られた混合物
を空気下で濾過し、湿潤酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移
した。濾過によって除去することができなかった酢酸エ
チルをまだ約３５ｇ含む部分的に中和した粗固体ＡＰＡ
Ｐ濾過ケークを、粗オキシム化反応混合物の抽出から生
じた水性相の残りを用いて、約２５°Ｃで、スラリーに
した。得られた水性ＡＰＡＰスラリーを濾過し、水性相
を用いて、固体ＡＰＡＰから殆どの酢酸エチルを洗い落
とした。固体ＡＰＡＰから洗い落とされた酢酸エチルを
含む水性洗液濾液を、分別漏斗中の湿潤酢酸エチル濾液
に加えた。更に、追加の２０重量％水酸化ナトリム水溶
液（２０−３０滴）を、分別漏斗に加えた。分別漏斗中
の内容物を十分にかき混ぜてから沈降させ、酢酸エチル
濾液によって、水性洗液濾液を抽出した。該抽出によっ
て、酢酸エチル、及び水性洗液濾液からの４−ＨＡＰオ
キシムのような再循環可能な芳香族炭化水素は、酢酸エ
チル濾液相へ移行する。分別漏斗中の酢酸エチル相から
水性相（ｐＨ約５．５−６．０）を排出して、中和粗固
体ＡＰＡＰの再スラリーと洗浄に用いた。得られたスラ
リーを濾過した後、水性洗液濾液を分別漏斗中で酢酸エ
チル相と再混合し、その混合物を沈降させた。以上の手
順を４回以上繰返した。得られた水性相は、表１２の廃
液流であると考えられる。得られた酢酸エチル濾液相は
、次回バッチの水性オキシム化生成物の抽出から生じた
酢酸エチル相へ再循環させるために、保持した。中和し
洗浄した固体ＡＰＡＰは、公知の方法によって精製した
。結果を表１２に示す。
【００２９】実施例１１９−１２１
実施例１１９−１２１では、オキシム化とベックマン反
応を、酢酸ｎ−ブチルを用いて組合せた。粗固体ＡＰＡ
Ｐ生成物を濾過して、酢酸ブチルで洗い、水中で中和さ
せてから、更に水補助蒸留によって残留酢酸ｎ−ブチル
を除去した。以下に示す実施例１１９−１２１の手順に
記載されている括弧中の３組の数字は、それぞれ、実施
例１１９、実施例１２０、及び実施例１２１に関する数
字である。４−ＨＡＰ（１３６０ｇ）、ヒドロキシルア
ミンスルフェート（８６５ｇ）、及び８０°Ｃまで加熱
した水（２５９６ｍＬ）の撹拌混合物に、約１分間にわ
たって、水（１６５９ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４１
４．８ｇ）の溶液を加えた。先行バッチの粗固体ＡＰＡ
Ｐ生成物に対する酢酸ｎ−ブチル洗浄からの洗液（２．
２Ｌ，２．０Ｌ，２．１Ｌ）、先行バッチのオキシム化
反応から生じた水性相からの第２抽出酢酸ｎ−ブチル（
１６０３．６ｇ，１７０９ｇ，１７２９．５ｇ）、及び
先行バッチから生じたＡＰＡＰ生成物の温水溶液から蒸
留した共弗混合物の酢酸ｎ−ブチル相（０ｍＬ，６００
ｍＬ，０ｍＬ）から成る酢酸ｎ−ブチル（４．０Ｌ，４
．５Ｌ，４．０Ｌ）を加える前に、約４５分間、得られ
た撹拌混合物を、約１００°Ｃまで加熱した。約５分間
撹拌した後、酢酸ｎ−ブチルと水性オキシム化生成物の
無固体混合物を、約３分間にわたって、２つの液相に分
離させ、温無固体水性相を、酢酸ｎ−ブチル中４−ＨＡ
Ｐオキシム無固体温溶液から排出した。先行バッチから
生じたＡＰＡＰ生成物の温水溶液から、蒸留によって除
去した共弗混合物である新鮮酢酸ｎ−ブチル（９０９ｇ
，０ｇ，０ｇ）と酢酸ｎ−ブチル相（５９０ｍＬ，０ｍ
Ｌ，０ｍＬ）を、酢酸ｎ−ブチル中４−ＨＡＰオキシム
溶液に加えた。４−ＨＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル溶
液を、以下に示す共弗蒸留によって乾燥させた。４−Ｈ
ＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル溶液を撹拌し、窒素下で
、温度約６２°Ｃ−７４°Ｃ、圧力約７１−１１２ｍｍ
ＨｇＡにおいて還流して、ディーンスタークトラップを
用いて、還流凝縮物から約４２５−４３３ｇの水性相を
除去した。活性炭（１３．６ｇ，２７．２ｇ，２７．２
ｇ）、先行バッチのベックマン反応混合物からの酢酸ｎ
−ブチル濾液（２２４０ｇ，３０００ｇ，３３６０ｇ）
、及び新鮮酢酸ｎ−ブチル（０ｇ，６１２ｇ，０ｇ）を
加えた後、温度約７０°Ｃ−約７４°Ｃ、圧力約７３−
９７ｍｍＨｇＡにおいて、約３０分間、該溶液を還流す
ることによって、撹拌４−ＨＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブ
チル溶液の共弗乾燥を続行し、ディーンスタークトラッ
プを用いて、還流凝縮物から追加の水性相を除去した。 次に、温度約６５−約７２°Ｃで、該４−ＨＡＰオキシ
ム／酢酸ｎ−ブチル溶液を、フィルターを通して再循環
させて、活性炭を除去した。ＫＩ（２．７２ｇ）を加え
た後、還流凝縮物から実質的に分離水性相がなくなるま
で、温度約７０−７４°Ｃ、圧力約７３−９７ｍｍＨｇ
Ａで、ディーンスタークトラップを用いて、撹拌４−Ｈ
ＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル溶液の共弗乾燥を続行し
た。ディーンスタークトラップによって除去した水性相
の総量は、４５０−４６３ｇであった。撹拌４−ＨＡＰ
オキシム／酢酸ｎ−ブチル溶液の共弗乾燥は、温度７２
−７３°Ｃでの単純蒸留によって完了させた。酢酸ｎ−
ブチル留出物約４Ｌを捕集している間に、蒸留圧は、約
９２ｍｍＨｇＡから約７２ｍｍＨｇＡまで低下した。生
じた未蒸留残留物は、実質的に、乾燥４−ＨＡＰオキシ
ム／酢酸ｎ−ブチル混合物であった。酢酸ｎ−ブチルに
よる水性オキシム化生成物の抽出から得られた水性相を
、今度は、共弗乾燥工程からの酢酸ｎ−ブチル留出物約
２Ｌを用いて、約２５°Ｃにおいて、再び抽出した。得
られた酢酸ｎ−ブチル抽出物（１７０９ｇ，１７２９．
５ｇ，１７１０．７ｇ）は、次回バッチの４−ＨＡＰオ
キシム抽出工程へ再循環させるために蓄えた。得られた
水性相は、表１３の廃液流であると考えられる。
応を、酢酸ｎ−ブチルを用いて組合せた。粗固体ＡＰＡ
Ｐ生成物を濾過して、酢酸ブチルで洗い、水中で中和さ
せてから、更に水補助蒸留によって残留酢酸ｎ−ブチル
を除去した。以下に示す実施例１１９−１２１の手順に
記載されている括弧中の３組の数字は、それぞれ、実施
例１１９、実施例１２０、及び実施例１２１に関する数
字である。４−ＨＡＰ（１３６０ｇ）、ヒドロキシルア
ミンスルフェート（８６５ｇ）、及び８０°Ｃまで加熱
した水（２５９６ｍＬ）の撹拌混合物に、約１分間にわ
たって、水（１６５９ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４１
４．８ｇ）の溶液を加えた。先行バッチの粗固体ＡＰＡ
Ｐ生成物に対する酢酸ｎ−ブチル洗浄からの洗液（２．
２Ｌ，２．０Ｌ，２．１Ｌ）、先行バッチのオキシム化
反応から生じた水性相からの第２抽出酢酸ｎ−ブチル（
１６０３．６ｇ，１７０９ｇ，１７２９．５ｇ）、及び
先行バッチから生じたＡＰＡＰ生成物の温水溶液から蒸
留した共弗混合物の酢酸ｎ−ブチル相（０ｍＬ，６００
ｍＬ，０ｍＬ）から成る酢酸ｎ−ブチル（４．０Ｌ，４
．５Ｌ，４．０Ｌ）を加える前に、約４５分間、得られ
た撹拌混合物を、約１００°Ｃまで加熱した。約５分間
撹拌した後、酢酸ｎ−ブチルと水性オキシム化生成物の
無固体混合物を、約３分間にわたって、２つの液相に分
離させ、温無固体水性相を、酢酸ｎ−ブチル中４−ＨＡ
Ｐオキシム無固体温溶液から排出した。先行バッチから
生じたＡＰＡＰ生成物の温水溶液から、蒸留によって除
去した共弗混合物である新鮮酢酸ｎ−ブチル（９０９ｇ
，０ｇ，０ｇ）と酢酸ｎ−ブチル相（５９０ｍＬ，０ｍ
Ｌ，０ｍＬ）を、酢酸ｎ−ブチル中４−ＨＡＰオキシム
溶液に加えた。４−ＨＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル溶
液を、以下に示す共弗蒸留によって乾燥させた。４−Ｈ
ＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル溶液を撹拌し、窒素下で
、温度約６２°Ｃ−７４°Ｃ、圧力約７１−１１２ｍｍ
ＨｇＡにおいて還流して、ディーンスタークトラップを
用いて、還流凝縮物から約４２５−４３３ｇの水性相を
除去した。活性炭（１３．６ｇ，２７．２ｇ，２７．２
ｇ）、先行バッチのベックマン反応混合物からの酢酸ｎ
−ブチル濾液（２２４０ｇ，３０００ｇ，３３６０ｇ）
、及び新鮮酢酸ｎ−ブチル（０ｇ，６１２ｇ，０ｇ）を
加えた後、温度約７０°Ｃ−約７４°Ｃ、圧力約７３−
９７ｍｍＨｇＡにおいて、約３０分間、該溶液を還流す
ることによって、撹拌４−ＨＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブ
チル溶液の共弗乾燥を続行し、ディーンスタークトラッ
プを用いて、還流凝縮物から追加の水性相を除去した。 次に、温度約６５−約７２°Ｃで、該４−ＨＡＰオキシ
ム／酢酸ｎ−ブチル溶液を、フィルターを通して再循環
させて、活性炭を除去した。ＫＩ（２．７２ｇ）を加え
た後、還流凝縮物から実質的に分離水性相がなくなるま
で、温度約７０−７４°Ｃ、圧力約７３−９７ｍｍＨｇ
Ａで、ディーンスタークトラップを用いて、撹拌４−Ｈ
ＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル溶液の共弗乾燥を続行し
た。ディーンスタークトラップによって除去した水性相
の総量は、４５０−４６３ｇであった。撹拌４−ＨＡＰ
オキシム／酢酸ｎ−ブチル溶液の共弗乾燥は、温度７２
−７３°Ｃでの単純蒸留によって完了させた。酢酸ｎ−
ブチル留出物約４Ｌを捕集している間に、蒸留圧は、約
９２ｍｍＨｇＡから約７２ｍｍＨｇＡまで低下した。生
じた未蒸留残留物は、実質的に、乾燥４−ＨＡＰオキシ
ム／酢酸ｎ−ブチル混合物であった。酢酸ｎ−ブチルに
よる水性オキシム化生成物の抽出から得られた水性相を
、今度は、共弗乾燥工程からの酢酸ｎ−ブチル留出物約
２Ｌを用いて、約２５°Ｃにおいて、再び抽出した。得
られた酢酸ｎ−ブチル抽出物（１７０９ｇ，１７２９．
５ｇ，１７１０．７ｇ）は、次回バッチの４−ＨＡＰオ
キシム抽出工程へ再循環させるために蓄えた。得られた
水性相は、表１３の廃液流であると考えられる。
【００３０】窒素下、温度約２３°Ｃにおいて、約２０
分間、ＤＭＦ（３２ｍＬ）と塩化チオニル（１６ｍＬ）
を、酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍＬ）中で撹拌することに
よって、固体ビルスマイアー試薬を調製した。その固体
ビルスマイアー試薬の酢酸ｎ−ブチル懸濁液約１３−１
６部を、ベックマン反応触媒として、約６４−６９分間
にわたって、共沸乾燥で乾燥させた４−ＨＡＰオキシム
／酢酸ｎ−ブチルに加えた。触媒を加えている間、絶対
圧力約１８トルにおける酢酸ｎ−ブチルの還流によって
維持した温度約４２−５２°Ｃの空気無し条件下で、ベ
ックマン反応混合物を撹拌した。触媒を全て加えた後、
約１０°Ｃまで冷やす前に、撹拌ベックマン反応混合物
を、約１６−２３分間にわたって、３１−３３°Ｃまで
冷やした。次に、ベックマン反応混合物を濾過して、得
られた酢酸ｎ−ブチル濾液（３０００ｇ，３３７１ｇ，
３０５８ｇ）を、次回バッチの共弗乾燥工程へ再循環さ
せるために蓄えた。ベックマン反応混合物から濾過した
粗固体ＡＰＡＰ生成物は、約２５°Ｃにおいて、共弗乾
燥工程からの酢酸ｎ−ブチル留出物約２Ｌで洗浄した。 未反応４−ＨＡＰオキシムを含む再循環可能な溶質とし
て芳香族炭化水素を含む酢酸ｎ−ブチル洗液を、粗固体
ＡＰＡＰ生成物から濾別して、次回バッチの４−ＨＡＰ
オキシム抽出工程へ再循環させるために蓄えた。濾過に
よって除去することのできない酢酸ｎ−ブチル約４００
ｍＬを尚含む粗固体ＡＰＡＰ濾過ケークを、水約６Ｌ中
でスラリーにした。約２５°Ｃにおいて、生じた水性Ａ
ＰＡＰスラリーをかき混ぜながら、５重量％水酸化ナト
リウム（１００ｇ，１００ｇ，１６０ｇ）を加えて、約
ｐＨ６−６．５まで中和させた。その中和させた水性Ａ
ＰＡＰスラリーをかき混ぜ、窒素下で約１００°Ｃまで
加熱して、固体ＡＰＡＰを溶かした。次に、得られた溶
液を、温度約９７−１０４°Ｃ、圧力約０−３ｐｓｉｇ
で撹拌しながら蒸留して、酢酸ｎ−ブチル上相（６００
ｍＬ，３４８ｍＬ，３１５ｍＬ）と水性下相（２５０ｍ
Ｌ，２２２ｍＬ，２６５ｍＬ）から成る共弗留出物を除
去した。水性相から酢酸ｎ−ブチルを分離させて、次回
バッチの４−ＨＡＰオキシム抽出工程へ再循環させた。 生じた未蒸留残留物を約１０°Ｃまで冷やし、溶けてい
るＡＰＡＰを再結晶させた。次に、再結晶ＡＰＡＰを濾
過し、公知の方法によって更に精製した。その結果を表
１３に示す。
分間、ＤＭＦ（３２ｍＬ）と塩化チオニル（１６ｍＬ）
を、酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍＬ）中で撹拌することに
よって、固体ビルスマイアー試薬を調製した。その固体
ビルスマイアー試薬の酢酸ｎ−ブチル懸濁液約１３−１
６部を、ベックマン反応触媒として、約６４−６９分間
にわたって、共沸乾燥で乾燥させた４−ＨＡＰオキシム
／酢酸ｎ−ブチルに加えた。触媒を加えている間、絶対
圧力約１８トルにおける酢酸ｎ−ブチルの還流によって
維持した温度約４２−５２°Ｃの空気無し条件下で、ベ
ックマン反応混合物を撹拌した。触媒を全て加えた後、
約１０°Ｃまで冷やす前に、撹拌ベックマン反応混合物
を、約１６−２３分間にわたって、３１−３３°Ｃまで
冷やした。次に、ベックマン反応混合物を濾過して、得
られた酢酸ｎ−ブチル濾液（３０００ｇ，３３７１ｇ，
３０５８ｇ）を、次回バッチの共弗乾燥工程へ再循環さ
せるために蓄えた。ベックマン反応混合物から濾過した
粗固体ＡＰＡＰ生成物は、約２５°Ｃにおいて、共弗乾
燥工程からの酢酸ｎ−ブチル留出物約２Ｌで洗浄した。 未反応４−ＨＡＰオキシムを含む再循環可能な溶質とし
て芳香族炭化水素を含む酢酸ｎ−ブチル洗液を、粗固体
ＡＰＡＰ生成物から濾別して、次回バッチの４−ＨＡＰ
オキシム抽出工程へ再循環させるために蓄えた。濾過に
よって除去することのできない酢酸ｎ−ブチル約４００
ｍＬを尚含む粗固体ＡＰＡＰ濾過ケークを、水約６Ｌ中
でスラリーにした。約２５°Ｃにおいて、生じた水性Ａ
ＰＡＰスラリーをかき混ぜながら、５重量％水酸化ナト
リウム（１００ｇ，１００ｇ，１６０ｇ）を加えて、約
ｐＨ６−６．５まで中和させた。その中和させた水性Ａ
ＰＡＰスラリーをかき混ぜ、窒素下で約１００°Ｃまで
加熱して、固体ＡＰＡＰを溶かした。次に、得られた溶
液を、温度約９７−１０４°Ｃ、圧力約０−３ｐｓｉｇ
で撹拌しながら蒸留して、酢酸ｎ−ブチル上相（６００
ｍＬ，３４８ｍＬ，３１５ｍＬ）と水性下相（２５０ｍ
Ｌ，２２２ｍＬ，２６５ｍＬ）から成る共弗留出物を除
去した。水性相から酢酸ｎ−ブチルを分離させて、次回
バッチの４−ＨＡＰオキシム抽出工程へ再循環させた。 生じた未蒸留残留物を約１０°Ｃまで冷やし、溶けてい
るＡＰＡＰを再結晶させた。次に、再結晶ＡＰＡＰを濾
過し、公知の方法によって更に精製した。その結果を表
１３に示す。
【００３１】実施例１２２
この実施例では、エステルベックマン反応混合物を濾過
せずに、一つの容器中で、４−ＨＡＰオキシムを再結晶
ＡＰＡＰへ転化した。水を加えた後、エステル溶媒の最
後の残りを、水補助蒸留によって除去した。ベックマン
転位のための触媒混合物を次のようにして調製した。先
ず、アセトニトリル（５ｍＬ）を、トリメチルオキソニ
ウム（５．１４ｇ）に加え、生じた混合物を、更なるア
セトニトリル（４ｍＬ）を加える前に、窒素下、約２５
°Ｃにおいて、３０分間かき混ぜた。更に３０分間、窒
素下、約２５°Ｃにおいて、該混合物をかき混ぜて、全
ての固体を溶かした。撹拌を中止して、窒素下、約２５
°Ｃにおいて約２４時間、混合物を静置して、無色の結
晶を沈殿させた。次に、全ての過剰アセトニトリルを、
真空下０−２５°Ｃにおいて、混合物から蒸発させた。 Ｓ．Ｃ．アイレイ（Ｅｙｌｅｙ）、Ｒ．Ｇ．ギレス（Ｇ
ｉｌｅｓ）及びＨ．ヒーニー（Ｈｅａｎｅｙ）、テトラ
ヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）２６巻、Ｎｏ．３８，ｐ．４６４９，１９８
５ によって、約４．９６ｇのＮ−メチルアセトニト
リウムテトラフルオロボレートであると分かっている無
色の結晶残留物を、窒素下、酢酸ｎ−ブチル（３０ｍＬ
）中で再懸濁させて、ベックマン転位のための触媒混合
物を提供した。ベックマン反応触媒として、Ｎ−メチル
アセトニトリウムテトラフルオロボレートの酢酸ｎ−ブ
チル懸濁液約１５部を、約８０分間にわたって、酢酸ｎ
−ブチル（約４３０ｍＬ）中４−ＨＡＰオキシム（２０
０．０ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。触媒を加えている間
、圧力約３０ｍｍＨｇＡでの酢酸ｎ−ブチル還流によっ
て維持した温度約４８°Ｃにおいて、空気無し条件下で
、ベックマン反応混合物をかき混ぜた。固体触媒の残り
に、酢酸ｎ−ブチルを更に３０ｍＬ加えて懸濁を助け、
ベックマン反応混合物ヘ加えた。撹拌反応混合物を３０
°Ｃまで冷やして、温度約３０°Ｃ、圧力約３ｍｍＨｇ
Ａで、その撹拌ベックマン反応混合物を蒸留して、酢酸
ｎ−ブチル溶媒約２７５ｍＬを除去した。残っているベ
ックマン反応生成物の酢酸ｎ−ブチルスラリーに水（１
．０Ｌ）を加え、約２５°Ｃで、得られた混合物をかき
混ぜながら、濃ＨＣｌ（７０滴）と２５重量％の水酸化
ナトリウム水溶液（１０ｇ）を加えて、約ｐＨ６まで中
和させた。次に、温度約２４°Ｃ、圧力約１０−２０ｍ
ｍＨｇＡにおいて、水共弗混合物として、撹拌中和ベッ
クマン反応生成物を蒸留して、実質的に全ての酢酸ｎ−
ブチルを除去した。１ａｔｍの窒素下で、生じた蒸留残
留物をかき混ぜ、約８３°Ｃまで加熱して、固体ベック
マン反応生成物を完全に溶かした。得られた撹拌水溶液
を、５°Ｃまで冷やしながら、再結晶ＡＰＡＰを沈殿さ
せた。その再結晶ＡＰＡＰを水性母液から濾別して、水
（５°Ｃ，２００ｍＬ）で洗浄し、次に圧力約０．０５
ｍｍＨｇＡで乾燥させて、精製ＡＰＡＰを提供した。結
果を表１３に示す。
せずに、一つの容器中で、４−ＨＡＰオキシムを再結晶
ＡＰＡＰへ転化した。水を加えた後、エステル溶媒の最
後の残りを、水補助蒸留によって除去した。ベックマン
転位のための触媒混合物を次のようにして調製した。先
ず、アセトニトリル（５ｍＬ）を、トリメチルオキソニ
ウム（５．１４ｇ）に加え、生じた混合物を、更なるア
セトニトリル（４ｍＬ）を加える前に、窒素下、約２５
°Ｃにおいて、３０分間かき混ぜた。更に３０分間、窒
素下、約２５°Ｃにおいて、該混合物をかき混ぜて、全
ての固体を溶かした。撹拌を中止して、窒素下、約２５
°Ｃにおいて約２４時間、混合物を静置して、無色の結
晶を沈殿させた。次に、全ての過剰アセトニトリルを、
真空下０−２５°Ｃにおいて、混合物から蒸発させた。 Ｓ．Ｃ．アイレイ（Ｅｙｌｅｙ）、Ｒ．Ｇ．ギレス（Ｇ
ｉｌｅｓ）及びＨ．ヒーニー（Ｈｅａｎｅｙ）、テトラ
ヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）２６巻、Ｎｏ．３８，ｐ．４６４９，１９８
５ によって、約４．９６ｇのＮ−メチルアセトニト
リウムテトラフルオロボレートであると分かっている無
色の結晶残留物を、窒素下、酢酸ｎ−ブチル（３０ｍＬ
）中で再懸濁させて、ベックマン転位のための触媒混合
物を提供した。ベックマン反応触媒として、Ｎ−メチル
アセトニトリウムテトラフルオロボレートの酢酸ｎ−ブ
チル懸濁液約１５部を、約８０分間にわたって、酢酸ｎ
−ブチル（約４３０ｍＬ）中４−ＨＡＰオキシム（２０
０．０ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。触媒を加えている間
、圧力約３０ｍｍＨｇＡでの酢酸ｎ−ブチル還流によっ
て維持した温度約４８°Ｃにおいて、空気無し条件下で
、ベックマン反応混合物をかき混ぜた。固体触媒の残り
に、酢酸ｎ−ブチルを更に３０ｍＬ加えて懸濁を助け、
ベックマン反応混合物ヘ加えた。撹拌反応混合物を３０
°Ｃまで冷やして、温度約３０°Ｃ、圧力約３ｍｍＨｇ
Ａで、その撹拌ベックマン反応混合物を蒸留して、酢酸
ｎ−ブチル溶媒約２７５ｍＬを除去した。残っているベ
ックマン反応生成物の酢酸ｎ−ブチルスラリーに水（１
．０Ｌ）を加え、約２５°Ｃで、得られた混合物をかき
混ぜながら、濃ＨＣｌ（７０滴）と２５重量％の水酸化
ナトリウム水溶液（１０ｇ）を加えて、約ｐＨ６まで中
和させた。次に、温度約２４°Ｃ、圧力約１０−２０ｍ
ｍＨｇＡにおいて、水共弗混合物として、撹拌中和ベッ
クマン反応生成物を蒸留して、実質的に全ての酢酸ｎ−
ブチルを除去した。１ａｔｍの窒素下で、生じた蒸留残
留物をかき混ぜ、約８３°Ｃまで加熱して、固体ベック
マン反応生成物を完全に溶かした。得られた撹拌水溶液
を、５°Ｃまで冷やしながら、再結晶ＡＰＡＰを沈殿さ
せた。その再結晶ＡＰＡＰを水性母液から濾別して、水
（５°Ｃ，２００ｍＬ）で洗浄し、次に圧力約０．０５
ｍｍＨｇＡで乾燥させて、精製ＡＰＡＰを提供した。結
果を表１３に示す。
【００３２】実施例１２３
ベックマン転位触媒として、Ｎ−メチルアセトニトリウ
ムテトラフルオロボレートの代わりに、Ｎ−イソプロピ
ルアセトニトリウムテトラクロロフェレートを用いて、
実施例１１２のＡＰＡＰ合成を繰返した。ベックマン転
位のための触媒混合物を、以下に示すように、窒素下で
、電磁撹拌と氷浴を用いて調製した。無水塩化第二鉄（
８．１０ｇ）と塩化イソプロピル（３５ｍＬ）の混合物
を、窒素下で３０分間、氷浴で冷やしながら撹拌した。 窒素下で、氷浴冷却と撹拌を続けながら、１０分間にわ
たって、アセトニトリル（２．６５ｍＬ）を滴下して加
えた。次に、過剰の塩化イソプロピルを０−２５°Ｃの
真空下で蒸発させる前に、生じた赤橙色の懸濁液を、氷
浴冷却しながら１６時間、窒素下で撹拌した。 Ｒ．フックス（Ｆｕｋｓ）、テトラヘドロン、２９巻、
（１９７３）、ｐ．２１５０ によって、約１４．０
７ｇのＮ−イソプロピルアセトニトリウムテトラクロロ
フェレートであると分かっている生成した茶黄色の固体
残留物を、窒素下、酢酸ｎ−ブチル（３０ｍＬ）中で再
懸濁させて、ベックマン転位のための触媒混合物として
、直ちに用いた。Ｎ−イソプロピルアセトニトリウムテ
トラクロロフェレートの酢酸ｎ−ブチル懸濁液約１５部
を、ベックマン反応触媒として、約５７分間にわたって
、酢酸ｎ−ブチル（約４５０ｍＬ）中４−ＨＡＰオキシ
ム（２００．０ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。触媒を加え
ている間、圧力約２５ｍｍＨｇＡでの酢酸ｎ−ブチル還
流によって維持した温度約４３−５０°Ｃ、空気無し条
件下で、ベックマン反応混合物をかき混ぜた。温度約３
０°Ｃ、圧力約１０ｍｍＨｇＡで、その撹拌ベックマン
反応混合物を蒸留して、酢酸ｎ−ブチル溶媒約２７５ｍ
Ｌを除去した。残っているベックマン反応生成物の酢酸
ｎ−ブチルスラリーに水（１．０Ｌ）を加え、約２５°
Ｃで、得られた混合物をかき混ぜながら、２５重量％の
水酸化ナトリウム水溶液（２３．１ｇ）を加えて、約ｐ
Ｈ６．５まで中和させた。次に、温度約２９°Ｃ−３６
°Ｃ、圧力約５４−３６ｍｍＨｇＡにおいて、水共弗混
合物として、撹拌中和ベックマン反応生成物を蒸留して
、実質的に全ての酢酸ｎ−ブチルを除去した。１ａｔｍ
の窒素下で、生じた蒸留残留物をかき混ぜ、約９０°Ｃ
まで加熱して、固体ベックマン反応生成物を完全に溶か
した。得られた撹拌水溶液を、３°Ｃまで冷やしながら
、再結晶ＡＰＡＰを沈殿させ、その再結晶ＡＰＡＰを水
性母液から濾別して、水（２００ｍＬ）で洗浄し、圧力
約０．０５ｍｍＨｇＡで乾燥させて、精製ＡＰＡＰを提
供した。結果を表１３に示す。
ムテトラフルオロボレートの代わりに、Ｎ−イソプロピ
ルアセトニトリウムテトラクロロフェレートを用いて、
実施例１１２のＡＰＡＰ合成を繰返した。ベックマン転
位のための触媒混合物を、以下に示すように、窒素下で
、電磁撹拌と氷浴を用いて調製した。無水塩化第二鉄（
８．１０ｇ）と塩化イソプロピル（３５ｍＬ）の混合物
を、窒素下で３０分間、氷浴で冷やしながら撹拌した。 窒素下で、氷浴冷却と撹拌を続けながら、１０分間にわ
たって、アセトニトリル（２．６５ｍＬ）を滴下して加
えた。次に、過剰の塩化イソプロピルを０−２５°Ｃの
真空下で蒸発させる前に、生じた赤橙色の懸濁液を、氷
浴冷却しながら１６時間、窒素下で撹拌した。 Ｒ．フックス（Ｆｕｋｓ）、テトラヘドロン、２９巻、
（１９７３）、ｐ．２１５０ によって、約１４．０
７ｇのＮ−イソプロピルアセトニトリウムテトラクロロ
フェレートであると分かっている生成した茶黄色の固体
残留物を、窒素下、酢酸ｎ−ブチル（３０ｍＬ）中で再
懸濁させて、ベックマン転位のための触媒混合物として
、直ちに用いた。Ｎ−イソプロピルアセトニトリウムテ
トラクロロフェレートの酢酸ｎ−ブチル懸濁液約１５部
を、ベックマン反応触媒として、約５７分間にわたって
、酢酸ｎ−ブチル（約４５０ｍＬ）中４−ＨＡＰオキシ
ム（２００．０ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。触媒を加え
ている間、圧力約２５ｍｍＨｇＡでの酢酸ｎ−ブチル還
流によって維持した温度約４３−５０°Ｃ、空気無し条
件下で、ベックマン反応混合物をかき混ぜた。温度約３
０°Ｃ、圧力約１０ｍｍＨｇＡで、その撹拌ベックマン
反応混合物を蒸留して、酢酸ｎ−ブチル溶媒約２７５ｍ
Ｌを除去した。残っているベックマン反応生成物の酢酸
ｎ−ブチルスラリーに水（１．０Ｌ）を加え、約２５°
Ｃで、得られた混合物をかき混ぜながら、２５重量％の
水酸化ナトリウム水溶液（２３．１ｇ）を加えて、約ｐ
Ｈ６．５まで中和させた。次に、温度約２９°Ｃ−３６
°Ｃ、圧力約５４−３６ｍｍＨｇＡにおいて、水共弗混
合物として、撹拌中和ベックマン反応生成物を蒸留して
、実質的に全ての酢酸ｎ−ブチルを除去した。１ａｔｍ
の窒素下で、生じた蒸留残留物をかき混ぜ、約９０°Ｃ
まで加熱して、固体ベックマン反応生成物を完全に溶か
した。得られた撹拌水溶液を、３°Ｃまで冷やしながら
、再結晶ＡＰＡＰを沈殿させ、その再結晶ＡＰＡＰを水
性母液から濾別して、水（２００ｍＬ）で洗浄し、圧力
約０．０５ｍｍＨｇＡで乾燥させて、精製ＡＰＡＰを提
供した。結果を表１３に示す。
【００３３】実施例１２４
この実施例では、エステルベックマン反応混合物を濾過
せずに、一つの容器中で、４−ＨＡＰを再結晶ＡＰＡＰ
へ転化させる。水を加えた後、エステル溶媒の最後の残
りを、蒸気補助蒸留によって除去する。４−ＨＡＰ（２
００ｇ）、ヒドロキシルアミンスルフェート（１２７．
２ｇ）、及び８０°Ｃまで加熱した水（３８２ｍＬ）の
撹拌混合物に、約１分間にわたって、水（２４４ｍＬ）
中水酸化ナトリウム（６１ｇ）溶液を加える。酢酸ｎ−
ブチル（約７２０ｍＬ）を加える前に、約４５分間、得
られた撹拌混合物を、約１００°Ｃまで加熱する。約５
分間撹拌してから、酢酸ｎ−ブチルと水性オキシム化生
成物の無固体混合物を、約３分間にわたって、２つの液
相に分離させ、温無固体水性相を、酢酸ｎ−ブチル中４
−ＨＡＰオキシム無固体温溶液から排出する。更なる酢
酸ｎ−ブチル（４８０ｍＬ）を４−ＨＡＰオキシム／酢
酸ｎ−ブチル溶液に加え、その混合物を、次のような共
弗蒸留によって乾燥させる。４−ＨＡＰオキシム／酢酸
エチル混合物を、以下に示す共沸蒸留によって、乾燥さ
せた。４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチル混合物を撹拌し
て、温度約５５−６５°Ｃ、圧力約８０ｍｍＨｇにおい
て窒素下で還流し、ディーンスタークトラップを用いて
、還流凝縮液から水性相を約５０ｇ、つまり還流凝縮液
中に、実質的に分離水性相が存在しなくなるまで除去す
る。次に、圧力約８０ｍｍＨｇＡでの単純蒸留によって
、撹拌４−ＨＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル混合物を完
全に乾燥させる。酢酸ｎ−ブチル留出物約７２０ｍＬを
捕集している間に、未蒸留残留物の温度は、約６５°Ｃ
−約７５°Ｃまで上昇する。酢酸ｎ−ブチル中４−ＨＡ
Ｐオキシムの実質的な乾燥混合物である未蒸留残留物に
、ヨウ化カリウム（約０．４ｇ）を加える。酢酸ｎ−ブ
チル（約５０ｍＬ）中Ｎ−メチルアセトニトリウムテト
ラフルオロボレート（５．５ｇ）の懸濁液約１５部を、
ベックマン反応触媒として、約８０分間にわたって、酢
酸ｎ−ブチル中４−ＨＡＰオキシムの乾燥混合物に加え
る。触媒を加えながら、そのベックマン反応混合物を、
圧力約３０ｍｍＨｇＡでの酢酸ｎ−ブチル還流によって
維持している温度約４８°Ｃ、空気無し条件下において
、かき混ぜる。次に、その撹拌ベックマン反応混合物を
、水（約５００ｍＬ）を加える前に、約２５°Ｃまで冷
やす。得られた混合物を、２５重量％の水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて約ｐＨ６まで中和しながら、約２５°
Ｃにおいて、かき混ぜる。次に、水蒸気（即ち、スチー
ム）を中和ベックマン反応生成物の撹拌スラリー中へ通
して、温度約２４°Ｃ、圧力約１０−２０ｍｍＨｇＡに
おいて、該スラリーを水共弗混合物として蒸留し、実質
的に全ての酢酸ｎ−ブチルを除去する。得られた中和ベ
ックマン反応生成物の水性スラリーに、スラリーの含有
水分を約１．０Ｌまで増加させるのに要するだけの水を
加える。次に、ＡＰＡＰ生成物を再結晶させ、実施例１
１２で説明したようにして回収する。全ての酢酸ｎ−ブ
チル留出物を次回バッチへ再循環させる。
せずに、一つの容器中で、４−ＨＡＰを再結晶ＡＰＡＰ
へ転化させる。水を加えた後、エステル溶媒の最後の残
りを、蒸気補助蒸留によって除去する。４−ＨＡＰ（２
００ｇ）、ヒドロキシルアミンスルフェート（１２７．
２ｇ）、及び８０°Ｃまで加熱した水（３８２ｍＬ）の
撹拌混合物に、約１分間にわたって、水（２４４ｍＬ）
中水酸化ナトリウム（６１ｇ）溶液を加える。酢酸ｎ−
ブチル（約７２０ｍＬ）を加える前に、約４５分間、得
られた撹拌混合物を、約１００°Ｃまで加熱する。約５
分間撹拌してから、酢酸ｎ−ブチルと水性オキシム化生
成物の無固体混合物を、約３分間にわたって、２つの液
相に分離させ、温無固体水性相を、酢酸ｎ−ブチル中４
−ＨＡＰオキシム無固体温溶液から排出する。更なる酢
酸ｎ−ブチル（４８０ｍＬ）を４−ＨＡＰオキシム／酢
酸ｎ−ブチル溶液に加え、その混合物を、次のような共
弗蒸留によって乾燥させる。４−ＨＡＰオキシム／酢酸
エチル混合物を、以下に示す共沸蒸留によって、乾燥さ
せた。４−ＨＡＰオキシム／酢酸エチル混合物を撹拌し
て、温度約５５−６５°Ｃ、圧力約８０ｍｍＨｇにおい
て窒素下で還流し、ディーンスタークトラップを用いて
、還流凝縮液から水性相を約５０ｇ、つまり還流凝縮液
中に、実質的に分離水性相が存在しなくなるまで除去す
る。次に、圧力約８０ｍｍＨｇＡでの単純蒸留によって
、撹拌４−ＨＡＰオキシム／酢酸ｎ−ブチル混合物を完
全に乾燥させる。酢酸ｎ−ブチル留出物約７２０ｍＬを
捕集している間に、未蒸留残留物の温度は、約６５°Ｃ
−約７５°Ｃまで上昇する。酢酸ｎ−ブチル中４−ＨＡ
Ｐオキシムの実質的な乾燥混合物である未蒸留残留物に
、ヨウ化カリウム（約０．４ｇ）を加える。酢酸ｎ−ブ
チル（約５０ｍＬ）中Ｎ−メチルアセトニトリウムテト
ラフルオロボレート（５．５ｇ）の懸濁液約１５部を、
ベックマン反応触媒として、約８０分間にわたって、酢
酸ｎ−ブチル中４−ＨＡＰオキシムの乾燥混合物に加え
る。触媒を加えながら、そのベックマン反応混合物を、
圧力約３０ｍｍＨｇＡでの酢酸ｎ−ブチル還流によって
維持している温度約４８°Ｃ、空気無し条件下において
、かき混ぜる。次に、その撹拌ベックマン反応混合物を
、水（約５００ｍＬ）を加える前に、約２５°Ｃまで冷
やす。得られた混合物を、２５重量％の水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて約ｐＨ６まで中和しながら、約２５°
Ｃにおいて、かき混ぜる。次に、水蒸気（即ち、スチー
ム）を中和ベックマン反応生成物の撹拌スラリー中へ通
して、温度約２４°Ｃ、圧力約１０−２０ｍｍＨｇＡに
おいて、該スラリーを水共弗混合物として蒸留し、実質
的に全ての酢酸ｎ−ブチルを除去する。得られた中和ベ
ックマン反応生成物の水性スラリーに、スラリーの含有
水分を約１．０Ｌまで増加させるのに要するだけの水を
加える。次に、ＡＰＡＰ生成物を再結晶させ、実施例１
１２で説明したようにして回収する。全ての酢酸ｎ−ブ
チル留出物を次回バッチへ再循環させる。
【００３４】実施例１２５
次に示す変更点を除き、実施例１２４のＡＰＡＰ合成を
繰返す。ディーンスタークトラップを用いる共弗蒸留の
後、蒸留によって酢酸ｎ−ブチル留出物７２０ｍＬを除
去する前に、活性炭（２．００ｇ）を、４−ＨＡＰオキ
シムと酢酸ｎ−ブチルの混合物に加える。ＡＰＡＰ生成
物を再結晶させる前に、ベックマン反応生成物の温水溶
液をフィルターを通して再循環させて、活性炭を除去す
る。以下に示す表１３では、次の略語を用いる：Ａｃ
アセチル
ラジカル ＣＨ３Ｃ＝Ｏａｃｃｔ
アカウンタビリティー（ａｃｃｏｕ
ｎｔａｂｉｌｉ
ｔｙ）ＡＰＡＰ
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール
（アセトアミ
ノフェン）ＡｒＳＯ３Ｎａ
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナ
トリウムｃｏｎｖ
転化ＣＴＭＡＢ セ
チルトリメチル臭化アンモニウムＤＭＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドＤＭＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＥｔ
エチルラジカル ＣＨ３
ＣＨ２４−ＨＡＰ ４
−ヒドロキシアセトフェノンＨＰＬＣ
高圧（動作）液体クロマトグラフ
ィー色限界
メタノール１０ｍＬ中固体試料１０ｇのスラリーに
対
する遠心分離から得られる上澄み液の４２０ｎｍ
吸収
ＭＨＢＡ Ｎ−メ
チル−ｐ−ヒドロキシベンズアミドＭＳＡ
メタンスルホン酸ＮＭＰ
Ｎ−メチル
ピロリジノン他のもの
特に記載していない全てのＨＰＬＣによる検出可
能な芳香族炭化水素オキシム
４−ヒドロキシアセトフェノンオキシム
オキシム−Ｏ−ＳＯ３Ｋ ４−ヒドロキシア
セトフェノンオキシム−Ｏ
−スルホン酸カリウムＰｈ
フェニ
ルラジカル Ｃ６Ｈ５ＰＰＡ
ポリリン酸ｐｐｍ
１／１００万（重量基準）Ｓ
ＤＳ ドデシ
ル硫酸ナトリウムＳＯ３・Ｐｙｒ
三酸化硫黄−ピリジン錯体ｔｅｍｐ
温度ｐ−ＴＳＡ
Ｐ−トルエンスルホン酸ｗｔ
重量表１
３中の試薬名を以下に示す： ＳＯＣｌ２ 塩化チオ
ニルＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ メタン
スルホニルクロリドＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ
トリフルオロメタンスルホニルクロリドＣＦ３
ＳＯ３Ｈ トリフルオロメ
タンスルホン酸無水ＭＳＡ
無水メタンスルホン酸ｐ−ＴＳＡ
無水ｐ−トルエンスルホン酸ＣｌＳ
Ｏ３Ｈ クロロスルホ
ン酸Ｐ２Ｏ５
亜リン酸五酸化物（ＣＨ３）２ＳＯ
亜硫酸ジメチルＰＯＣｌ３
オキシ三塩化リンＰＨＰＯＣｌ２
フェニル二塩化ホスホン酸Ｐｈ２Ｐ
ＯＣｌ ジフェニル塩化ホ
スフィン酸ＥＴ２０・ＢＦ３
ボロントリフルオリドエーテレート（（ＡｃＯ）２Ｂ）
２Ｏ テトラアセチルジボレートＣＨ３ＣＮ
＋ＣＨ３ＢＦ４− Ｎ−メチルアセトニ
トリウ
ムテトラフルオロボレート ＣＣｌ３ＣＯ２Ｈ 三塩化酢酸
ＣＣｌ３ＣＯＣｌ 三塩化塩化
アチル（ＣＣｌ３ＣＯ）２Ｏ 三塩化無
水酢酸ＣＦ３ＣＯ２Ｈ 三
フッ化酢酸（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ 三
フッ化無水酢酸ＮＥｔ３
トリエチルアミンＣＣｌ３ＣＯ２ＳＯ２ＣＨ３
三塩化酢酸とメタンスルホン酸の無水混合物Ｃ
ｌＣＯ２ＣＨ３ メチルクロロ
ホルメートＣｌＣＯＮ（ＣＨ３）２ Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルクロリドＣＨ３ＮＣＯ
メチルイソシアネートＣｌＣＯ２ＣＣｌ
３ トリクロロメチルクロロホルメ
ート（ジホスゲン） ＣｌＣＯＣＯ２Ｅｔ エチル塩化オ
キサリルＣｌＣＯＣＯＣｌ 塩化オ
キサリルＣＦ３ＣＯ２Ｎａ 三
塩化酢酸ナトリウムＣＨ３ＣＯ２Ｎａ
酢酸ナトリウム（ＮＨ４）＋（Ｈ２ＰＯ４）−
二水素リン酸アンモニウムＮａ２Ｓ２Ｏ５
メタ重亜硫酸ナトリウムＢ（
ＯＣＨ３）３ トリメチルボレ
ート表１３における「アカウンタビリティー」とは、総
回収生産量における全てのＨＰＬＣ−検出可能な芳香族
炭化水素の総合計モル数を、総供給量中に存在する全て
の芳香族炭化水素の総合計モル数で割った値を１００倍
したものであり、単位は％である。芳香族炭化水素の「
純生産量」が、総回収生産量における全てのＨＰＬＣ−
検出可能な芳香族炭化水素の総モル数から、総供給量に
おける全ての芳香族炭化水素の総モル数を引いたもので
ある場合、芳香族炭化水素の「効率」は、全ての芳香族
炭化水素の純生産量を、正の純生産量を有する全てのＨ
ＰＬＣ−検出可能な芳香族炭化水素の総合計純生産量で
割った値に１００を掛けて算出し、単位は％である。オ
キシムの未転化率は、総回収生産量における全てのオキ
シムの総モル数を、総供給量における全てのオキシムの
総モル数で割ることによって算出する。オキシムの正規
化転化率は、オキシムの未転化率を、既に定義したアカ
ウンタビリティーで割った値に１００を掛けて算出する
。 「転化率」は、１．０とオキシムの正規化未転化率との
差を１００倍して、％の単位をつける。これら全ての計
算において、オキシム化反応に供給する全ての４−ＨＡ
Ｐオキシムは、オキシム供給材料であって、４−ＨＡＰ
供給材料ではないと考えられる。
繰返す。ディーンスタークトラップを用いる共弗蒸留の
後、蒸留によって酢酸ｎ−ブチル留出物７２０ｍＬを除
去する前に、活性炭（２．００ｇ）を、４−ＨＡＰオキ
シムと酢酸ｎ−ブチルの混合物に加える。ＡＰＡＰ生成
物を再結晶させる前に、ベックマン反応生成物の温水溶
液をフィルターを通して再循環させて、活性炭を除去す
る。以下に示す表１３では、次の略語を用いる：Ａｃ
アセチル
ラジカル ＣＨ３Ｃ＝Ｏａｃｃｔ
アカウンタビリティー（ａｃｃｏｕ
ｎｔａｂｉｌｉ
ｔｙ）ＡＰＡＰ
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール
（アセトアミ
ノフェン）ＡｒＳＯ３Ｎａ
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナ
トリウムｃｏｎｖ
転化ＣＴＭＡＢ セ
チルトリメチル臭化アンモニウムＤＭＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドＤＭＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＥｔ
エチルラジカル ＣＨ３
ＣＨ２４−ＨＡＰ ４
−ヒドロキシアセトフェノンＨＰＬＣ
高圧（動作）液体クロマトグラフ
ィー色限界
メタノール１０ｍＬ中固体試料１０ｇのスラリーに
対
する遠心分離から得られる上澄み液の４２０ｎｍ
吸収
ＭＨＢＡ Ｎ−メ
チル−ｐ−ヒドロキシベンズアミドＭＳＡ
メタンスルホン酸ＮＭＰ
Ｎ−メチル
ピロリジノン他のもの
特に記載していない全てのＨＰＬＣによる検出可
能な芳香族炭化水素オキシム
４−ヒドロキシアセトフェノンオキシム
オキシム−Ｏ−ＳＯ３Ｋ ４−ヒドロキシア
セトフェノンオキシム−Ｏ
−スルホン酸カリウムＰｈ
フェニ
ルラジカル Ｃ６Ｈ５ＰＰＡ
ポリリン酸ｐｐｍ
１／１００万（重量基準）Ｓ
ＤＳ ドデシ
ル硫酸ナトリウムＳＯ３・Ｐｙｒ
三酸化硫黄−ピリジン錯体ｔｅｍｐ
温度ｐ−ＴＳＡ
Ｐ−トルエンスルホン酸ｗｔ
重量表１
３中の試薬名を以下に示す： ＳＯＣｌ２ 塩化チオ
ニルＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ メタン
スルホニルクロリドＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ
トリフルオロメタンスルホニルクロリドＣＦ３
ＳＯ３Ｈ トリフルオロメ
タンスルホン酸無水ＭＳＡ
無水メタンスルホン酸ｐ−ＴＳＡ
無水ｐ−トルエンスルホン酸ＣｌＳ
Ｏ３Ｈ クロロスルホ
ン酸Ｐ２Ｏ５
亜リン酸五酸化物（ＣＨ３）２ＳＯ
亜硫酸ジメチルＰＯＣｌ３
オキシ三塩化リンＰＨＰＯＣｌ２
フェニル二塩化ホスホン酸Ｐｈ２Ｐ
ＯＣｌ ジフェニル塩化ホ
スフィン酸ＥＴ２０・ＢＦ３
ボロントリフルオリドエーテレート（（ＡｃＯ）２Ｂ）
２Ｏ テトラアセチルジボレートＣＨ３ＣＮ
＋ＣＨ３ＢＦ４− Ｎ−メチルアセトニ
トリウ
ムテトラフルオロボレート ＣＣｌ３ＣＯ２Ｈ 三塩化酢酸
ＣＣｌ３ＣＯＣｌ 三塩化塩化
アチル（ＣＣｌ３ＣＯ）２Ｏ 三塩化無
水酢酸ＣＦ３ＣＯ２Ｈ 三
フッ化酢酸（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ 三
フッ化無水酢酸ＮＥｔ３
トリエチルアミンＣＣｌ３ＣＯ２ＳＯ２ＣＨ３
三塩化酢酸とメタンスルホン酸の無水混合物Ｃ
ｌＣＯ２ＣＨ３ メチルクロロ
ホルメートＣｌＣＯＮ（ＣＨ３）２ Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルクロリドＣＨ３ＮＣＯ
メチルイソシアネートＣｌＣＯ２ＣＣｌ
３ トリクロロメチルクロロホルメ
ート（ジホスゲン） ＣｌＣＯＣＯ２Ｅｔ エチル塩化オ
キサリルＣｌＣＯＣＯＣｌ 塩化オ
キサリルＣＦ３ＣＯ２Ｎａ 三
塩化酢酸ナトリウムＣＨ３ＣＯ２Ｎａ
酢酸ナトリウム（ＮＨ４）＋（Ｈ２ＰＯ４）−
二水素リン酸アンモニウムＮａ２Ｓ２Ｏ５
メタ重亜硫酸ナトリウムＢ（
ＯＣＨ３）３ トリメチルボレ
ート表１３における「アカウンタビリティー」とは、総
回収生産量における全てのＨＰＬＣ−検出可能な芳香族
炭化水素の総合計モル数を、総供給量中に存在する全て
の芳香族炭化水素の総合計モル数で割った値を１００倍
したものであり、単位は％である。芳香族炭化水素の「
純生産量」が、総回収生産量における全てのＨＰＬＣ−
検出可能な芳香族炭化水素の総モル数から、総供給量に
おける全ての芳香族炭化水素の総モル数を引いたもので
ある場合、芳香族炭化水素の「効率」は、全ての芳香族
炭化水素の純生産量を、正の純生産量を有する全てのＨ
ＰＬＣ−検出可能な芳香族炭化水素の総合計純生産量で
割った値に１００を掛けて算出し、単位は％である。オ
キシムの未転化率は、総回収生産量における全てのオキ
シムの総モル数を、総供給量における全てのオキシムの
総モル数で割ることによって算出する。オキシムの正規
化転化率は、オキシムの未転化率を、既に定義したアカ
ウンタビリティーで割った値に１００を掛けて算出する
。 「転化率」は、１．０とオキシムの正規化未転化率との
差を１００倍して、％の単位をつける。これら全ての計
算において、オキシム化反応に供給する全ての４−ＨＡ
Ｐオキシムは、オキシム供給材料であって、４−ＨＡＰ
供給材料ではないと考えられる。
【００３５】表１２と１３の「再循環されない出力物」
は、未精製ＡＰＡＰと「廃液流」から成っている。表１
３の実施例１２２と１２３では、「廃液流」は、ＡＰＡ
Ｐ再結晶からの水性母液と水性洗液から成っている。表
１３の実施例１１９−１２１では、「廃液流」は、ＡＰ
ＡＰ再結晶からの水性母液と水性洗液、及び酢酸ブチル
によるオキシム化反応混合物の第２抽出から生じる水性
相から成っている。表１２の実施例１１３−１１８にお
いては、「廃液流」は、ＡＰＡＰ再結晶からの水性母液
と水性洗液、及び酢酸ブチルによるオキシム化反応混合
物の第２抽出、その後の中和と粗固体ＡＰＡＰ生成物の
洗浄から生じる水性相から成っている。実施例１１３−
１２１からの他の芳香族炭化水素を含む全出力物は、次
回バッチへ再循環させた。実施例１２２と１２３からの
芳香族炭化水素を含む全出力物は、上記したように、再
循環されない出力物であった。表１−１３の中の数字は
、いずれも、活性炭／セライト濾過ケークに対する機械
損失または損失を含んでいない。そのような損失は、表
１，１２，及び１３に示されていない実質的に全ての芳
香族生成物が原因であると思われる。従って、商業的規
模の生産において、該損失を最小にすると、実際のＡＰ
ＡＰの収量は、表１２−１３の「精製ＡＰＡＰ」「再循
環されない全出力物のモル％」の項目に示した数字にか
なり近づくと考えられる。以下の特許請求において、「
濾過」（“ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ”と“ｆｉｌｔｒａｔｉ
ｏｎ”）は、遠心処理（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｉｎｇ）と
遠心分離（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）の操作と概
念を完全に包含する総称であると解釈すべきである。
は、未精製ＡＰＡＰと「廃液流」から成っている。表１
３の実施例１２２と１２３では、「廃液流」は、ＡＰＡ
Ｐ再結晶からの水性母液と水性洗液から成っている。表
１３の実施例１１９−１２１では、「廃液流」は、ＡＰ
ＡＰ再結晶からの水性母液と水性洗液、及び酢酸ブチル
によるオキシム化反応混合物の第２抽出から生じる水性
相から成っている。表１２の実施例１１３−１１８にお
いては、「廃液流」は、ＡＰＡＰ再結晶からの水性母液
と水性洗液、及び酢酸ブチルによるオキシム化反応混合
物の第２抽出、その後の中和と粗固体ＡＰＡＰ生成物の
洗浄から生じる水性相から成っている。実施例１１３−
１２１からの他の芳香族炭化水素を含む全出力物は、次
回バッチへ再循環させた。実施例１２２と１２３からの
芳香族炭化水素を含む全出力物は、上記したように、再
循環されない出力物であった。表１−１３の中の数字は
、いずれも、活性炭／セライト濾過ケークに対する機械
損失または損失を含んでいない。そのような損失は、表
１，１２，及び１３に示されていない実質的に全ての芳
香族生成物が原因であると思われる。従って、商業的規
模の生産において、該損失を最小にすると、実際のＡＰ
ＡＰの収量は、表１２−１３の「精製ＡＰＡＰ」「再循
環されない全出力物のモル％」の項目に示した数字にか
なり近づくと考えられる。以下の特許請求において、「
濾過」（“ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ”と“ｆｉｌｔｒａｔｉ
ｏｎ”）は、遠心処理（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｉｎｇ）と
遠心分離（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）の操作と概
念を完全に包含する総称であると解釈すべきである。
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
【００４４】
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
Claims (35)
- 【請求項１】 ４−ヒドロキシアセトフェノンオキシ
ムからのＮ−アセチルーパラーアミノフェノールの製造
方法において、ベックマン転位触媒を前記４−ヒドロキ
シアセトフェノンオキシムに加えて、前記Ｎ−アセチル
ーパラーアミノフェノール生成物を形成することと、前
記触媒が求電子性炭素原子を含み、この求電子性炭素原
子において前記触媒が前記オキシムと反応することを含
む方法。 - 【請求項２】 前記ベックマン転位触媒がニトリリウ
ム カチオンを含む請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記ニトリリウム カチオンがＮ−
メチルアセトニトリリウム カチオンである請求項２
記載の方法。 - 【請求項４】 前記ベックマン転位触媒がさらにテト
ラフルオロボレートアニオンを含む請求項２記載の方法
。 - 【請求項５】 前記ベックマン転位触媒がＮ−メチル
アセトニトリリウムテトラフルオロボレートである請求
項２記載の方法。 - 【請求項６】 前記ベックマン転位触媒が無水トリハ
ロ酢酸（ｔｒｉｈａｌｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒ
ｉｄｅ）である請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 前記ベックマン転位触媒がカルボン酸
アミドから製造されるヴィルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ）試薬である請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 前記アミドがジメチルホルムアミドで
ある請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 ベックマン転位がアルキルアルカノエ
ート溶剤中で実施される請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 前記ベックマン転位触媒の量が５０
％〜９５％の範囲内の前記４−ヒドロキシアセトフェノ
ンオキシム転化を達成し、Ｎ−メチルーｐ−ヒドロキシ
ベンズアミドの形成を減ずるように選択される請求項９
記載の方法。 - 【請求項１１】 前記４−ヒドロキシアセトフェノン
オキシムが塩基の存在下でＮ−メチルーｐ−ヒドロキシ
ベンズアミドの形成を減ずるように反応する請求項９記
載の方法。 - 【請求項１２】 前記塩基がピロ亜硫酸塩である請求
項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 前記塩基がカルボン酸の塩である請
求項１１記載の方法。 - 【請求項１４】 前記塩基が第三アミンである請求項
１１記載の方法。 - 【請求項１５】 前記塩基がリン酸塩である請求項１
１記載の方法。 - 【請求項１６】 ４−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムからＮ−アセチルーパラーアミノフェノールの製造
方法であって、アルキルアルカノエート溶剤と前記４−
ヒドロキシアセトフェノンオキシムとの混合物を前記４
−ヒドロキシアセトフェノンオキシムから前記Ｎ−アセ
チルーパラーアミノフェノールへの５０％〜９５％の範
囲内の転化を達成し、Ｎ−メチルーｐ−ヒドロキシベン
ズアミドの形成を減ずるように選択された量のベックマ
ン転位触媒と接触させることを含む方法。 - 【請求項１７】 ４−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムからＮ−アセチルーパラーアミノフェノールの製造
方法であって、アルキルアルカノエート溶剤と前記４−
ヒドロキシアセトフェノンオキシムとの混合物を活性炭
と接触させて有色不純物を除去することと、前記混合物
をベックマン転位触媒と接触させてＮ−アセチルーパラ
ーアミノフェノールを製造することを含む方法。 - 【請求項１８】 前記混合物をベックマン転位触媒と
接触させる前に前記活性炭を除去する請求項１７記載の
方法。 - 【請求項１９】 ４−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムからＮ−アセチルーパラーアミノフェノールの製造
方法であって、前記４−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムと実質的に水と不混和性の溶剤との混合物をベック
マン転位触媒と接触させてＮ−アセチルーパラーアミノ
フェノールと前記溶剤との混合物を形成する工程；前記
混合物に水を加えて、前記Ｎ−アセチルーパラーアミノ
フェノールと前記水と前記実質的に水と不混和性の溶剤
との生成物混合物を形成する工程；及びその後に前記生
成物混合物から前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質
的に全てを除去する工程を含む方法。 - 【請求項２０】 前記生成物混合物が固体のＮ−アセ
チルーパラーアミノフェノールを含む請求項１９記載の
方法。 - 【請求項２１】 前記固体Ｎ−アセチルーパラーアミ
ノフェノールを含む前記生成物混合物がベックマン転位
後に濾過によって前記溶剤の一部を除去することによっ
て形成される請求項２０記載の方法。 - 【請求項２２】 前記実質的に水と不混和性の溶剤の
実質的に全ての前記除去の前に前記固体Ｎ−アセチルー
パラーアミノフェノールを前記実質的に水と不混和性の
溶剤によって洗浄する工程と、前記洗浄から前記実質的
に水と不混和性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素
を含む洗浄液（ｗａｓｈ ｌｉｑｕｏｒ）を回収する
工程とをさらに含む請求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 前記生成物混合物からの前記実質的
に水と不混和性の溶剤の実質的に全ての前記除去が前記
生成物混合物の水性媒質による洗浄によって達成される
請求項２１記載の方法。 - 【請求項２４】 前記生成物混合物の前記洗浄から水
性洗浄液を回収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質
的に水と不混和性の溶剤によって抽出して前記実質的に
水と不混和性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を
含む溶液を得る工程とをさらに含む請求項２３記載の方
法。 - 【請求項２５】 ベックマン転位後の濾過によって除
去された前記実質的に水と不混和性の溶剤の一部によっ
て、前記水性洗浄液を抽出する請求項２４記載の方法。 - 【請求項２６】 前記生成物混合物からの前記実質的
に水と不混和性の溶剤の前記除去が蒸留によって達成さ
れる請求項１９記載の方法。 - 【請求項２７】 前記実質的に水と不混和性の溶剤の
実質的に全てが前記生成物混合物から蒸留によって除去
される請求項２６記載の方法。 - 【請求項２８】 前記蒸留が水蒸気を前記生成物混合
物中に通すことによって実施される請求項２６記載の方
法。 - 【請求項２９】 前記生成物混合物が固体のＮ−アセ
チルーパラーアミノフェノールを含む請求項２６記載の
方法。 - 【請求項３０】 前記固体Ｎ−アセチルーパラーアミ
ノフェノールを含む前記生成物混合物がベックマン転位
後に濾過によって前記溶剤の一部を除去することによっ
て形成される請求項２９記載の方法。 - 【請求項３１】 ４−ヒドロキシアセトフェノンから
Ｎ−アセチルーパラーアミノフェノールの製造方法であ
って、前記４−ヒドロキシアセトフェノンを水の存在下
でヒドロキシルアミンと反応させて４−ヒドロキシアセ
トフェノンオキシムを形成する工程；前記オキシムを実
質的に水と不混和性の溶剤によって抽出して実質的に水
と不混和性の溶剤中の前記オキシムの水性第１混合物及
び第２混合物を形成する工程；前記第２混合物をベック
マン転位触媒と接触させて前記Ｎ−アセチルーパラーア
ミノフェノールと前記溶剤との第３混合物を形成する工
程；前記第３混合物に水を加えて、前記Ｎ−アセチルー
パラーアミノフェノールと前記水と前記水と不混和性の
溶剤との生成物混合物を形成する工程；及びこの後に前
記生成物混合物から前記実質的に水と不混和性の溶剤の
実質的に全てを除去する工程を含む方法。 - 【請求項３２】 前記生成物混合物が固体のＮ−アセ
チルーパラーアミノフェノールを含み、前記生成物混合
物からの前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全
ての前記除去が前記固体Ｎ−アセチルーパラーアミノフ
ェノールを含む前記生成物混合物の水性媒質による洗浄
によって実施される請求項３１記載の方法。 - 【請求項３３】 前記水性媒質が前記第１混合物の少
なくとも一部を含む請求項３２記載の方法。 - 【請求項３４】 前記生成物混合物の前記洗浄から水
性洗浄液を回収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質
的に水と不混和性の溶剤によって抽出して前記実質的に
水と不混和性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を
含む溶液を得る工程とをさらに含む請求項３２記載の方
法。 - 【請求項３５】 ベックマン転位後の濾過によって除
去された前記実質的に水と不混和性の溶剤の一部によっ
て、前記第１混合物を抽出する工程をさらに含む請求項
３２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/556,589 US5155273A (en) | 1988-07-12 | 1990-07-20 | Production of acetaminophen |
| US556589 | 1990-07-20 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP2001221188A Division JP2002030054A (ja) | 1990-07-20 | 2001-07-23 | アセトアミノフェノンの製造方法 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP2001221199A Pending JP2002030055A (ja) | 1990-07-20 | 2001-07-23 | アセトアミノフェノンの製造方法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001221188A Pending JP2002030054A (ja) | 1990-07-20 | 2001-07-23 | アセトアミノフェノンの製造方法 |
| JP2001221199A Pending JP2002030055A (ja) | 1990-07-20 | 2001-07-23 | アセトアミノフェノンの製造方法 |
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