JPH04247097A

JPH04247097A - ジエチレントリアミン三酢酸化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPH04247097A
Application number: JP9837191A
Authority: JP
Inventors: Makoto Takahashi; 信高橋; Haruki Takeda; 武田　春樹
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1992-09-03
Anticipated expiration: 2015-02-14
Also published as: JP3010173B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、胆石溶解作用を有する
ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】胆石治療剤として汎用されている薬物と
しては、ウルソデオキシコール酸が知られている。

【０００３】さらに、特開昭６０−１６１９９６号公報
には、ウルソデオキシコール酸又はケノデオキシコール
酸とアスパラギン酸、グルタミン酸、セリン又はカルボ
キシメチルグリシンとをアミド結合した化合物が、外殻
石灰化したコレステロール系胆石を溶解する効果がある
ことが報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸は、純コレ
ステロール石に対してのみ有効であり、他のコレステロ
ール系胆石、例えば、カルシウムを含有するコレステロ
ール混成石又はコレステロール混合石、さらには、ビリ
ルビンカルシウム石又は炭酸カルシウム石等に対しては
、その溶解効果が疑問視されている。

【０００５】一方、特開昭６０−１６１９９６号公報記
載の化合物は、外殻石灰化したコレステロール系胆石の
溶解作用が最も高いとされているＮ−ウルソデオキシコ
リル−Ｎ−カルボキシメチルグリシンでも、生体に存在
する代表的な化合物であるグリコケノデオキシコール酸
に比較して約２〜３倍程度であるに過ぎない。

【０００６】本発明者らは、胆汁酸誘導体を鋭意研究し
た結果、ジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カルシ
ウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中で
強力に溶解することを知り、本発明に到達した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式

【０００８】

【化１】

【０００９】（式中、Ｒ１はα配位若しくはβ配位水酸
基又はオキソ基を表し、Ｒ２及びＲ３はα配位若しくは
β配位水酸基、水素又はオキソ基を表す。ただし、Ｒ１
がα配位水酸基、Ｒ２がβ配位水酸基、Ｒ３が水素であ
る組合せを除く。）で示されるジエチレントリアミン三
酢酸化合物（以下「化合物〔Ｉ〕」という。）及びその
製造法が提供される。

【００１０】化合物〔Ｉ〕は以下の反応工程を経て製造
することができる。

【００１１】まず、下記一般式

【００１２】

【化２】

【００１３】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義並びに
組合せは前記通りであり、Ｒ４は炭素数１ないし４の直
鎖又は分岐状のアルキル基を表す。）で示される混酸無
水物（以下「化合物〔ＩＩ〕」という。）と下記構造式

【００１４】

【化３】

【００１５】で示されるトリチル基置換化合物（以下「
化合物〔ＩＩＩ〕」という。）とを縮合させて下記一般
式

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義並びに
組合せは前記通りである。）で示されるアミド化合物（
以下「化合物〔ＩＶ〕」という。）を得る。

【００１８】反応割合は、化合物〔ＩＩ〕に対して化合
物〔ＩＩＩ〕を０．５〜２倍モル量とする。反応溶媒は
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、クロ
ロホルム若しくは水又はこれらの二種以上からなる混合
液が適当である。反応温度は、−３０〜２０℃、好まし
くは−１０〜１０℃の範囲内とし、反応時間は、１０分
〜４８時間、好ましくは１〜１２時間程度とする。

【００１９】上記反応の原料である化合物〔ＩＩ〕は、
胆汁酸とクロロギ酸アルキルとを酸受容体の存在下に反
応させて製造することができる。

【００２０】反応割合は、胆汁酸に対してクロロギ酸ア
ルキルをほぼ当モル量とする。使用するクロロギ酸アル
キルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブ
チル等が挙げられる。又酸受容体としては、トリエチル
アミン、トリブチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等
が挙げられる。反応溶媒は、ジオキサン又はテトラヒド
ロフランが適当である。反応温度は、−２０〜１０℃と
し、反応時間は、１分〜３時間とする。本反応は、ほぼ
定量的に進行し、かつ得られる化合物〔ＩＩ〕が不安定
であるため、単離することなく反応混合液のまま次工程
に使用する。

【００２１】又、化合物〔ＩＩＩ〕は、ジエチレントリ
アミンとトリチルクロライドとを用い、一般的なアミノ
保護基導入法（ペプチド合成の基礎と実験　　第１７〜
３９頁昭和６０年１月２０日丸善株式会社発行）に準じ
て製造することができる。

【００２２】次に化合物〔ＩＶ〕を酸で加水分解して下
記一般式

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義並びに
組合せは前記通りである。）で示されるトリアミン化合
物（以下「化合物〔Ｖ〕」という。）を得る。

【００２５】加水分解で使用する酸としては、例えば塩
酸、酢酸又はこれらの混合液が挙げられる。

【００２６】最後に化合物〔Ｖ〕を下記一般式

【００２
７】

【化６】

【００２８】（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す
。）で示されるハロゲン化酢酸（以下「化合物〔ＶＩ〕
」という。）と塩基の存在下で反応させることにより化
合物〔Ｉ〕が得られる。

【００２９】反応割合は、化合物〔Ｖ〕に対して化合物
〔ＶＩ〕を３〜１０倍モル量とする。反応溶媒は、水が
適当である。使用する塩基としては、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられる
。反応温度は、３０〜９５℃、好ましくは４０〜６０℃
の範囲内とし、反応時間は、１〜４８時間、好ましくは
５〜２４時間とする。

【００３０】化合物〔Ｉ〕は、反応終了時の塩基性溶液
を塩酸又は硫酸等の鉱酸を用いてｐＨ約２．５に調節す
ることにより、遊離酸の形態で分離することができる。得られる遊離酸は、必要に応じてカラムクロマトグラフ
ィーに付して精製する。

【００３１】化合物〔Ｉ〕は、モノ、ジ若しくはトリア
ルカリ塩、モノ若しくはジ鉱酸塩又はトリアンモニウム
塩など生理的に許容される塩の形体に容易に変換するこ
とが可能であり、これらの塩として用いても差し支えな
い。

【００３２】

【作用】ジエチレントリアミン三酢酸化合物の炭酸カル
シウム含有胆石に対する溶解作用を以下に詳述する。溶
解作用は、胆汁中での炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）溶
解能で評価した。

【００３３】試験は、人工胆汁モデル２ｍｌに過剰量の
炭酸カルシウムを添加し、密栓下３７℃で１８時間イン
キュベートしたのち、これを３０００ｒｐｍで遠沈し、
得られる上澄液に溶解した炭酸カルシウム量を原子吸光
度計にて測定することにより行った。ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物が１６ｍＭ、レシチンが８ｍＭ及びコ
レステロールが４ｍＭとなるように０．０１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７．４及び８．３）に溶解して調製した。

【００３４】ジエチレントリアミン三酢酸化合物をグリ
コケノデオキシコール酸又はＮ−ウルソデオキシコリル
−Ｎ−カルボキシメチルグリシンに変更した以外は上述
と同様に処理し、これら二化合物の炭酸カルシウム溶解
能を比較のため試験した。

【００３５】結果を下記表に示す。尚、同表中括弧内の
数値は、特開昭６０−１６１９９６号公報に記載された
ものであり、参考のため併記した。

【００３６】

【表１】

【００３７】上記表から明らかなように、本発明のジエ
チレントリアミン三酢酸化合物は、グリコケノデオキシ
コール酸及びＮ−ウルソデオキシコリル−Ｎ−カルボキ
シメチルグリシンに比べ、はるかに優れた炭酸カルシウ
ム溶解能を具備していることが認められる。

【００３８】本発明を参考例及び実施例をもってさらに
説明する。

【００３９】

【参考例１】（化合物〔ＩＩ〕）ケノデオキシコール酸１１．８ｇ（３０．１ミリモル）
、テトラヒドロフラン５０ｍｌ及びトリエチルアミン４
．３０ｍｌ（３０．８ミリモル）の混合液に、−４〜−
１℃でクロロギ酸イソブチル４．００ｍｌ（３０．８ミ
リモル）を滴下し、−２〜１℃で２時間攪拌し、イソブ
チル　　ケノデオキシコリルカルボナート１４．８ｇ（
収率は定量的）を含む反応混合液を得た。

【００４０】

【参考例２】（化合物〔ＩＩＩ〕）ジエチレントリアミン２１５ｍｌ（１．９９モル）をク
ロロホルム２００ｍｌに溶解し、これにトリチルクロラ
イド１１１．７ｇ（０．４０１モル）をクロロホルム８
６０ｍｌに溶解した溶液を氷冷下に滴下し、一夜室温で
攪拌した。この反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残留物をク
ロロホルム−メタノール混合液（容量比５：１）を展開
液とするアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、油
状のＮ−トリチルジエチレントリアミン１２４．２ｇを
得た。トリチルクロライドをベースとする収率は８９．
７％であった。

【００４１】

【実施例１】（化合物〔ＩＶ〕）テトラヒドロフラン４０ｍｌにＮ−トリチルジエチレン
トリアミン１１．５ｇ（３３．３ミリモル）を溶解した
溶液に、イソブチル　　ケノデオキシコリルカルボナー
ト１４．８ｇ（３０．１ミリモル）を−６〜０℃で添加
し、さらに−８〜−３℃で１時間攪拌した。得られた反
応液の溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム−メタ
ノール混合液（容量比５０：１）を展開液とするアルミ
ナカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−トリチル−Ｎ
”−ケノデオキシコリルジチレントリアミンのガラス状
物質１４．６ｇ（収率６７．５％）を得た。

【００４２】（化合物〔Ｖ〕）Ｎ−トリチル−Ｎ”−ケノデオキシコリルジエチレント
リアミン３．０８ｇ（４．２８ミリモル）を酢酸１５ｍ
ｌに溶解し、これに水５ｍｌを加え３６〜４０℃で１．
２時間攪拌した。冷後、析出物を濾過し、濾液に水１４
０ｍｌを加え、１７％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨ１１とし、次いでこれをｎ−ブタノールで抽
出した。ｎ−ブタノール層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後減圧乾固し、Ｎ”−ケノデオキシコリル
ジエチレントリアミンの無色ガラス状物質２．００ｇ（
収率９７．９％）を得た。

【００４３】（Ｎ”−ケノデオキシコリルジチレントリ
アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三酢酸）ブロモ酢酸２．４３ｇ（１７．５ミリモル）を水１５ｍ
ｌに溶解し、この溶液を８％炭酸ナトリウム水溶液を用
いてｐＨ７．２に調整した。この調整液を５０℃で、Ｎ
”−ケノデオキシコリルジエチレントリアミン１．６０
ｇ（３．３５ミリモル）を含有する水１５ｍｌに添加し
た。次いで攪拌下５０℃で、この混合液に８％炭酸ナト
リウム水溶液を滴下しながら、まず１．５時間かけてｐ
Ｈを７．５〜８．５に調整し、さらに１２時間かけて最
終ｐＨを８．０〜８．５に調整した。この反応液を冷却
し、１規定塩酸でｐＨ２．５とし、ｎ−ブタノールを用
いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去した。残留物を
エタノール−２８％アンモニア水混合液（容量比９：１
）を展開液とするシリガルカラムクロマトグラフィーに
付し、溶出液を減圧乾固した。得られた残渣に水２０ｍ
ｌを加え、１規定塩酸でｐＨ２．５とした。得られる析
出物を濾取し、減圧乾燥し、Ｎ”−ケノデオキシコリル
ジチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三酢酸の白色粉末
０．９５ｇ（収率４３．５％）を得た。

【００４４】融点；　　　　１３１〜１３５℃

【００４
５】

【実施例２】（Ｎ”−コリルジエチレントリアミン−Ｎ
，Ｎ，Ｎ’−三酢酸）実施例１のイソブチル　　ケノデオキシコリルカルボナ
ートをイソブチル　　コリルカルボナートに変更した以
外は実施例１とほぼ同様の操作を行い、Ｎ”−コリルジ
エチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三酢酸の白色粉末
を得た。

【００４６】融点；　　　　２６０〜２６３℃

【００４
７】

【実施例３】（Ｎ”−デオキシコリルジエチレントリア
ミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三酢酸）実施例１のイソブチル　　ケノデオキシコリルカルボナ
ートをイソブチル　　デオキシコリルカルボナートに変
更した以外は実施例１とほぼ同様の操作を行い、Ｎ”−
デオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−
三酢酸の白色アモルファス状粉末を得た。

【００４８】

【００４９】

【実施例４】（Ｎ”−デヒドロコリルジエチレントリア
ミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三酢酸）実施例１のイソブチル　　ケノデオキシコリルカルボナ
ートをイソブチル　　デヒドロコリルカルボナートに変
更した以外は実施例１とほぼ同様の操作を行い、Ｎ”−
デヒドロコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−
三酢酸の白色アモルファス状粉末を得た。

【００５０】

【００５１】

【効果】本発明のジエチレントリアミン三酢酸化合物は
、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤として利用
できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式【化１】（式中、Ｒ１はα配位若しくはβ配位水酸基又はオキソ
基を表し、Ｒ２及びＲ３はα配位若しくはβ配位水酸基
、水素又はオキソ基を表す。ただし、Ｒ１がα配位水酸
基、Ｒ２がβ配位水酸基、Ｒ３が水素である組合せを除
く。）で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物。
【請求項２】　　一般式【化２】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義並びに組合せは前記
通りであり、Ｒ４は炭素数１ないし４の直鎖又は分岐状
のアルキル基を表す。）で示される混酸無水物と式【化
３】で示されるトリチル基置換化合物とを縮合させて得られ
る一般式【化４】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義並びに組合せは前記
通りである。）で示されるアミド化合物を酸で加水分解
して一般式【化５】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義並びに組合せは前記
通りである。）で示されるトリアミン化合物を製造し、
次いで一般式【化６】（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す。）で示され
るハロゲン化酢酸と塩基の存在下で反応させることを特
徴とする請求項１記載のジエチレントリアミン三酢酸化
合物の製造法。