JPH0419969B2 - - Google Patents

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JPH0419969B2
JPH0419969B2 JP57117863A JP11786382A JPH0419969B2 JP H0419969 B2 JPH0419969 B2 JP H0419969B2 JP 57117863 A JP57117863 A JP 57117863A JP 11786382 A JP11786382 A JP 11786382A JP H0419969 B2 JPH0419969 B2 JP H0419969B2
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gastric
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xanthine
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Description

【発明の詳細な説明】 キサンチン誘導体は、血管拡張神経剤及び微小
循環の促進剤として使用されている(特公昭第45
−21308号及び特公昭52−33120号公報に記載)。
しかし、一般に非常に不快で持続性のある苦味を
有し、胃消化不良、胃痛、胃部圧迫感、胃部膨満
感、嘔吐、悪心、胃痙攣、めまい及び頭痛を誘発
するなど胃における受容性が低いという欠点を有
している。
特に幼年者の疾患の治療においては、患者の体
重差が大きいので患者別に投薬用量を変えうる薬
剤形態が必要とされる。通常の方法では、この場
合滴剤またはシロツプが用いられるが、種々のキ
サンチン誘導体においては、前記の性質のゆえに
この方法は採用できない。即ち滴液やシロツプに
すると、劣悪な風味は隠蔽されず、胃受容性の悪
さが部分的には反射的に引き起されるからであ
る。
それゆえ固体の剤形を胃液に不溶性の膜で被覆
したものが提案されている(特開昭54−101417)
号公報及びO.Christらによる
「Arzneimittelforschung」第22巻第11号第1933頁
(1972年)参照)。上記文献には、有機溶媒を使用
して胃液不溶性コーテイングで被覆された剤形が
記載されているが、蒸発されるべき溶媒が環境汚
染問題の原因となる欠点がある。
上記特開昭54−101417号公報には、キサンチン
誘導体たるペントキシフイリンを含有する胃液抵
抗性即ち「腸容性」薬剤(顆粒)の製法が記載さ
れているが、これには2つの欠点がある。即ち、 第1にヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートを主成分とする胃液抵抗性被覆の調製に
有機溶媒が使用されている点、 第2に、これらの顆粒は、不活性担体のペレツ
トまたは顆粒を用いずに調製されるが、活性成分
及び微粉担体を処理することにより調製されるの
で、顆粒の調製に非常に多くの助剤が必要とさ
れ、顆粒900mg中に100mgしか有効成分が包含され
ていない(約10〜12%)点である。
本発明者等は、キサンチン誘導体が付着されて
いる担体ペレツトに胃液に不溶性の被覆を施す際
に、胃液抵抗性の被覆物質の水溶液または水性分
散物を用いることができることを見出した。この
ようにして得られた顆粒は胃への受容性がきわめ
て優れているという特徴を有する。
それゆえ本発明は、有効成分としてのキサンチ
ン誘導体が付着され、かつ胃液抵抗性被覆が施さ
れ不活性担体ペレツトまたは顆粒を含有する改良
された胃受容性を有する顆粒を主成分とした薬剤
であつて、キサンチン誘導体としてアルキル−、
(ω−1)−オキソアルキル−または(ω−1)−
ヒドロキシアルキル−ジアルキルキサンチン(そ
のアルキル、オキソアルキルまたはヒドロキシア
ルキル基はそれぞれ3〜7個の炭素原子を有しキ
サンチンの1−または7−位の置換基として存在
し、そして1−または7−位のもう一方には炭素
数1〜12個のアルキル基を、そして3−位には炭
素数1〜4個のアルキル基を有する)を含有する
こと、胃液抵抗性被覆が水溶液または水性分散物
の形態で施されたものであること、そして顆粒の
1部分のみに胃液抵抗性被覆が施されており、キ
サンチン誘導体20〜50%、不活性担体物質30〜75
%および胃液不溶性被覆物質5〜40%を含有し、
胃液に溶解または部分的に溶解する顆粒の割合が
全重量の30%までであり、単位投与量製剤当り
300mgまでのキサンチン誘導体を含有することを
特徴とするキサンチン誘導体含有胃受容性薬剤の
製法に関する。
キサンチン誘導体としては特に以下のものがあ
げられる。
オキソヘキシル基が1−位または7−位に存在
するオキソヘキシルジメチルキサンチン、1−
(4−ヒドロキシペンチル)−および1−(5−ヒ
ドロキシヘキシル)−3,7−ジメチルキサンチ
ン、7−(4−ヒドロキシペンチル)−および7−
(5−ヒドロキシヘキシル)−1,3−ジメチルキ
サンチン、1−(4−オキソペンチル)−、1−
(2−メチル−3−オキソブチル)−および1−
(2−エチル−3−オキソブチル)−3,7−ジメ
チルキサンチンならびに7−(4−オキソペンチ
ル)−、7−(2−メチル−3−オキソブチル)−
および7−(2−エチル−3−オキソブチル)−
1,3−ジメチル−キサンチン。
さらに、1−位または7−位にメチル基の代り
に4個までの炭素原子を有するアルキル基を含有
するヒドロキシアルキル−またはオキソアルキル
キサンチン、例えば1−エチル−、1−プロピル
−、1−ブチル−および1−イソブチル−3−メ
チル−7−(5−ヒドロキシヘキシル)−キサンチ
ンおよび7−位に前記アルキル基を有しそして1
−位にヒドロキシアルキル−またはオキソアルキ
ル基を有する相当する化合物も適当である。特に
好ましいのは1−(5−オキソヘキシル)−3,7
−ジメチルキサンチンおよび3−メチル−1−
(5−オキソヘキシル)−7−プロピルキサンチン
である。
不活性担体のペレツトまたは顆粒は、例えば蔗
糖、乳糖、微晶質セルロースまたは合成高分子物
質等からなる。
胃液不溶性の被覆は、PH5.5以上で溶解するも
のが好ましい。胃液抵抗性被覆の調製に適した下
記の被覆または水溶液あるいは水性分散物が本発
明により使用されうる。
1 例えばポリ(メタ)アクリル酸およびポリ
(メタ)アクリル酸エステルを主成分とする共
重合物のようなアクリル樹脂コーテイング物質
(例えば「オイドラギツト(Eudragit )」
L30D)。
2 柔軟剤(例えばトリアセチン)と組み合わせ
た微細粉末状(20〜30μm)のヒドロキシプロ
ピルセルロースフタレート(例えば信越化学(株)
製HP55F)。
3 90重量部の酢酸ビニルと10重量部のクロトン
酸とからなる共重合物の水性懸濁液(例えば西
独国BASF社製「Coating」CE5142)。
なお、顆粒の調製およびそれに続く膜形成性物
質による被覆作業は困難を伴なう。何故ならばこ
れは部分的に粘着して比較的寸法の大きい団塊を
生じ、損失割合を高めるからである。そこで本発
明者らは、また驚くべきことに、その薬剤が胃液
に不溶性の顆粒の外に胃液に溶解または部分的に
溶解する全重量の30%以下の顆粒を含有し、単位
投与量製剤当り300mgまでのキサンチン誘導体を
含有する場合にはなお良好な胃受容性が保証され
ることを見出した。
それゆえ本発明はまた、改良された胃受容性を
有する顆粒を含有する薬剤を調製するに当り、キ
サンチン誘導体で被覆された担体のペレツトまた
は顆粒を胃液抵抗性被覆物質の水溶液または水性
分散物で被覆し、その顆粒を適当な篩で篩分けし
て胃液抵抗性(腸溶性)物質で被覆された顆粒を
得、造粒機中で篩上に残つた団塊を粉砕して胃液
に可溶性または部分的に可溶性の顆粒を得て、こ
れらの顆粒を混合することを特徴とし、その際胃
液に溶解または部分的に溶解する顆粒の割合を全
重量の30%までとすることからなる製剤方法を含
む。
本発明による方法では、製剤操作により惹起さ
れる損失がほとんど完全に回避される。胃液抵抗
性顆粒を、全重量の30%までの胃液に可溶性かま
たは部分的に可溶性の顆粒の部分と混合すること
は原則的に可能であり、その際後者は、本発明に
おいて分散による胃液抵抗性(腸溶性)被覆が施
されていないものである。
本発明方法によれば、周知の方法における有効
成分と同量の有効成分を加工または投与する際に
必要な助剤の量は、はるかに少量でよい。また膜
形成性物質の水溶液または水性分散物は慣用の添
加剤物質を含有しうる。
従つて、本発明による製剤または本発明による
方法の利点は、以下に示すとおりである。
1 経済上の利点として、助剤が節約でき、実際
上材料の損失はなく、有機溶媒の使用の必要が
ない。
2 顆粒の調製に、何ら費用のかかる機械を必要
としない(糖衣がけ用容器、振動ふるい、造粒
機および混合機のみを要する)。
3 顆粒の調製に、水溶液または水性分散物のみ
を使用するから、環境衛生上好ましい。
4 少ない顆粒量を用いて個別的投薬用量の投与
が可能である。このことは特に小児患者層、そ
してなかでも例えば糖尿病、炎症ならびに機能
性の原因で末梢血行障害を有する小児にとつて
重要である。
投薬用量は体重によつて決定する。成人では治
療に100〜200mgの有効成分を1日3回まで投与
し、小児では体重に従い25〜100mgずつで十分で
ある。しばしば顆粒は硬質ゼラチンカプセル中に
充填される。本発明による顆粒(擂砕き容量0.85
g/ml)を充填する場合、有効成分100mgの通常
量が1号カプセル1個中に納められるが、特開昭
54−10147号公報記載の顆粒の場合には、少くと
もサイズ00号のカプセルが必要であり、サイズ00
号でも充填容量が充分でない可能性がある。しか
し00号カプセルの服用は人間特に小児には実際上
期待できない。薬量を2個のカプセルに分割する
としても、相変らず00号カプセルが必要である。
通常服用量を数個のカプセルに分割すること
は、服用量が過小になる危険をはらんでいる。何
故ならば患者は1カプセルしか服用したがらない
からである。
本発明による方法によれば以下の有効成分量が
カプセル中に封入される。1カプセル当りの有効成分薬量(mg)
カプセルのサイズ 200 00 100 1 75 2 50 3 25 4 顆粒はまた分包小袋に充填するか、または他の
助剤と混合した後に錠剤に圧縮成形してもよい。
かくして本発明による顆粒を用いて、環境衛生上
好ましく、材料および費用を節約できる方法によ
り調製される好適な剤形を使用して個人別の治療
を実施することができる。
本発明による剤形によれば有効成分は遅延放出
される。可溶性または部分可溶性顆粒の割合に応
じて30%までの有効成分が胃において放出され、
一方残りの部分は遅れて腸内で放出される。
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例 1 蔗糖ペレツト100gを回転中の糖衣がけ用容器
中でアラビアゴムおよびタルクを付加的に含有す
る70%糖シロツプを用いて湿らせる。湿つたペレ
ツト上に 1−(5−オキソヘキシル)−3,7−ジメチル
キサンチン 100g タルク 25gおよび 二酸化珪素 10g からなる粉末混合物を徐々に散布する。
このようにして得られた顆粒の最終重量は約
350gである。顆粒を乾燥後これに糖衣がけ用容
器の中で、ポリエチレングリコール1.5%、ポリ
ビニルピロリドン1%、タルク3%および二酸化
チタン1%を付加的に含有する充分量の15%水性
ポリアクリル樹脂分散物(Eudragit L30D)(乾
燥物質約50g)を散布する。その際総重量は約
400gとなる。
続いて、この顆粒を1.5mmの篩で篩分けして胃
液抵抗性(腹溶性)の物質によつて被覆された顆
粒を得た。さらに1.6mmの篩上に、残留する団塊
を粉砕し、胃液に溶解または部分的に溶解する顆
粒を得た。
実施例 2 1−ヘキシル−3,7−ジメチルキサンチン
100gを実施例1に記載の方法によつて顆粒に加
工する。
実施例 3 1−(5−ヒドロキシヘキシル)−3,7−ジメ
チル−キサンチン100gを実施例1に記載のよう
にしてマンニトールペレツト上に置きそして顆粒
に加工する。
実施例 4 1−プロピル−3−メチル−7−(5−ヒドロ
キシヘキシル)−キサンチン100gを実施例1に記
載のようにしてペレツト化用デイスク中で調製さ
れた乳糖顆粒上に散布しそして酢酸ビニル/クロ
トン酸を含有する10%フイルムコーテイング用水
性懸濁液で被覆しそして実施例1に記載のように
してさらに加工する。
実施例 5 A 実施例1に記載のようにして、428gの庶糖
および61gのアラビアゴムからなるシロツプを
使用して1000gの湿つた糖ペレツト上に1100g
の1−(5−オキソヘキシル)−3,7−ジメチ
ルキサンチン、261gのタルクおよび14gの二
酸化ケイ素からなる粉末混合物をを少しずつ散
布した。糖で被覆されたペレツトの最終重量は
理論上2864gであるが、実際は2791gであつ
た。すなわち2.6%の損失である。
B 工程Aで得られた顆粒(2791g)を1323gの
胃液抵抗性物質で被覆した。胃液抵抗性顆粒の
最終重量は理論上4114gであるが、実際は3704
gであつた。すなわち約10%の損失である。
C 工程Bで得られた顆粒を1.5mmの篩で篩分け
した。970gの団塊が篩上に残留した。これら
の団塊を粉砕しそして再び篩分けした。900g
の顆粒が篩を通過し、これを篩分け工程1で得
られた2734gの胃液抵抗性顆粒に加えた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 キサンチン誘導体を付着せしめた不活性担体
    のペレツトまたは顆粒にさらに胃液抵抗性被覆を
    設け、かつ a キサンチン誘導体としてアルキル−、(ω−
    1)−オキソアルキル、または(ω−1)−ヒド
    ロキシアルキル−ジアルキルキサンチン(その
    アルキル、オキソアルキルまたはヒドロキシア
    ルキル基はそれぞれ3〜7個の炭素原子を有し
    キサンチンの1−または7−位の置換基として
    存在し、そして1−または7−位のもう一方に
    は炭素数1〜12個のアルキル基を有し、そして
    3−位には炭素数1〜4個のアルキル基を有す
    る)を含有すること、 b 胃液抵抗性被覆が水溶液または水性分散物の
    形態で施されたものであること、及び c 顆粒の一部分のみが胃液抵抗性被覆で被覆さ
    れており、キサンチン誘導体20〜50%、不活性
    担体物質30〜75%及び胃液に不溶の被覆物質5
    〜40%を含有し、そして胃液に溶解または部分
    的に溶解する顆粒の割合が全重量の30%までで
    あり、単位投与量製剤当り300mgまでのキサン
    チン誘導体を含有すること を特徴とする胃受容性の改善されたキサンチン誘
    導体の顆粒もしくはその顆粒から作られた錠剤よ
    りなるキサンチン誘導体の胃受容性薬剤の製法で
    あつて、 キサンチン誘導体を付着せしめた不活性担体の
    ペレツトまたは顆粒を胃液抵抗性被覆物質の水溶
    液または水性分散物で被覆し、その顆粒を適当な
    篩で篩分けして胃液抵抗性物質で被覆された顆粒
    とし、篩上に残つた団塊を造粒機中で粉砕して胃
    液に溶解または部分的に溶解する顆粒を生成し、
    その顆粒と前記胃液抵抗性被覆を施された顆粒と
    を混合し、その際胃液に溶解または部分的に溶解
    する顆粒の割合が全重量の30%までであることを
    特徴とし、そして場合によりカプセルまたは小封
    入物中に充填するかまたは圧縮して錠剤となすこ
    とからなるキサンチン誘導体の胃受容性薬剤の製
    法。
JP57117863A 1981-07-10 1982-07-08 キサンチン誘導体の胃受容性薬剤の製法 Granted JPS5818318A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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DE3127237.1 1981-07-10

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Publication Number Publication Date
JPS5818318A JPS5818318A (ja) 1983-02-02
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JP57117863A Granted JPS5818318A (ja) 1981-07-10 1982-07-08 キサンチン誘導体の胃受容性薬剤の製法

Country Status (17)

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EP (1) EP0069958B2 (ja)
JP (1) JPS5818318A (ja)
KR (1) KR880000971B1 (ja)
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