JPH038351B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 の新規な生物学的に活性な化合物、および同化合
物を活性成分として含む医薬組成物ならびに該化
合物および組成物の製造法に関する。 式中、 Ｑは−Ｓ−または−SO−を表わし、 Ａは１〜６炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ア
ルキレンを表わし、 Ｂはエチレン、ビニレンまたはエチニレンを表
わし、 R¹は水素または１〜４炭素原子を有するアル
キルを表わし、 R²は１〜８炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキルまたは望むならばモノ置換アリールオ
キシ−メチルを表わし、 R³は水素またはアセチルを表わし、 Ｚは−COOH、−CH、−CH₂OHまたは−
COOW（式中Ｗは１当量の薬理学的に容認しうる
陽イオンまたは１〜４炭素原子を有するアルキル
を表わす）を表わす。 式において、２−オキサビシクロ〔3.3.0〕
オクタン構造の３−炭素原子上の水素原子の立体
配置はα−でもβ−（エキソまたはエンド）でも
よい。両エピマー系列は本発明に属する。同様に
この構造の６−炭素原子上の側鎖置換基の水酸基
の立体配置もＳ−またはＲ−でよい。 本発明化合物はラセミ体でも光学活性鏡像体で
もよい。 1976年に発見された内因性プロスタグランジン
の重要な代表例、即ちプロスタサイクリン
（PGI₂）は相当な生物学的活性を示す〔プロスタ
サイクリン、編集者ジエー・アール・ベイン ア
ンド エス・バーグストローム（Ｊ・Ｒ・Vane
and Ｓ・Bergstro¨m）レイブン プレス
（Raven press）、ニユーヨーク1979〕。 治療の観点からプロスタサイクリンの血液凝集
抑制、末梢血管拡張および細胞保護活性が特に重
要である。プロスタサイクリンの異常な不安定さ
はこれら有用な生物学的特性の治療上の応用可能
性に一つの限界をつくり出している。中性PHの水
溶液中の半減期はわずか3.5分である。プロスタ
サイクリンよりずつと安定で生物学的活性を保持
する治療上活性のある物質の方がプロスタサイク
リンより有用である。本発明者等は式の化合物
が上記基準を満すことを見出した。式の化合物
は非常に低濃度で血小板凝集を抑制し、優秀な血
管拡張（血圧降下）活性、血管支拡張効果を有
し、胃の粘膜を保護する。式の化合物は同時に
プロスタサイクリンよりはるかに高い安定性を示
す。これら化合物は熱的および加水分解観点から
も広いPH範囲で安定である。 式の化合物は更に一つの利点を示す、即ちそ
れらの構造により化合物の幾つかの代表例は活性
の記述された分野においてプロスタサイクリンよ
り高い選択性を示す。 ADPまたはコラーゲンにより誘発される血小
板凝集の抑制がボーン（Borm）により研究され
た。血小板（PRP）に富むヒト血漿の凝集を50
％抑制する活性成分濃度を下に示す。

【表】 −メチルエステ
ル
17，18，19，20−テトラノール−16−フエノキ
シ−４−チア−PGI₁145ng／ml1600ng／ml 活性成分の血液力学的活性をネコで研究した。
その結果は４−チア−PGI₁が100μg／Kgの用量で
循環を行なうのに対し同じ効果が、PGI₂1μg／Kg
の用量で達成できることを示す。これは望ましく
ない副作用の有意な減少を示す。 ４−チア−PGI₁はモルモツトの気管を弛緩す
る。この弛緩はインデラール〔１−イソプロピル
アミノ−３−（１−ナフチルオキシ）−プロパン−
２−オール〕により抑制できない。 弛緩の程度は次の通りであつた： ４−チア−PGI₁の投薬量 1μg／ml：50％ ４−チア−PGI₁の投薬量 10μg／ml：83％

【表】

【表】 式の化合物は医薬品組成物の活性成分として
用いることができる。医薬品組成物を調製する場
合、常用される充てん剤、希釈剤、フレーバー付
与剤、芳香物質、処方促進添加物、浸透圧および
PH調整剤、安定剤および吸収促進剤を活性成分へ
加えることができる。組成物は液体、半液体また
は固体形に調製できる。固体組成物は、例えば錠
剤、カプセル、糖衣錠、丸薬または散剤などの形
で、液体組成物は注入液、吸入薬、および注射
液、圧縮液、液体医薬品、点滴剤などの形で、そ
して半固体組成物はクリーム、軟膏、バルサム、
坐薬などの形で調製できる。溶液および乳濁液は
当然のことながら公知のキヤリアーガスを用いる
ことにより加工でき、スプレー製品が得られる。 活性成分の必要な投薬量は治療すべき不調また
は病気の軽重により、医薬品の吸収速度により、
患者の敏感さまたは治療すべき器管により左右さ
れる。投薬量および適当な投与経路は医師により
決定される。望む治療効果を果すのに適するが、
副作用を起こさないかまたは無視しうる程度にし
か起こさないような用量を使用することが望まし
い。用いられる投薬量は一般に1μg／Kgから100
mg／Kgの範囲内にある。 一般式の化合物は一般式 の化合物から製造される。式中、Ｂ，R¹およ
びR²は上で定義した通りであり、Ｘは臭素、ヨ
ウ素を表わし、R³は水素またはアセチルを表わ
す。 一般式の化合物は公知の化合物である
（Tetrahedron Lett.，1978、581）。 一般式の化合物は本発明により一般式の化
合物から ａ 一般式（式中、Ｘは臭素またはヨウ素を表
わす）のハロ誘導体のハロゲン原子をチオ尿
素、アルカリ金属硫化物、アルカリ金属水硫化
物、硫化水素、またはメルカプト酢酸塩と反応
させそしてそれを酸で処理することにより（−
SH）基で置換し、 そして得られた一般式 のチオールを、塩基添加後、一般式 （式中、R⁴およびR⁵は相互に独立的に水素
またはC_1〜3アルキルを表わす）のエチレン誘導
体と、あるいは一般式 Ｘ−Ａ−Ｚ （） （式中、Ａ、ＺおよびＸは上記の通りであ
る）のハロゲン化アルキルと反応させることに
より、 あるいは ｂ 一般式のハロゲン誘導体を一般式 HS−Ａ−COOH （） のメルカプトカルボン酸の塩と反応させて一般
式（式中、Ｚはカルボキシルを表わす）の化
合物をつくり、 そして望むならばａ）またはｂ）法により得
られたＱの代りに−Ｓ−を含む一般式の化合
物をＱの代りに−SO−を含む式の化合物へ
酸化し、そして（または）得られた化合物を式
の他の化合物へエステル化、塩形成、アミド
化、加水分解、還元により変換する ことにより製造できる。 ａ）法によると、式の化合物はチオ尿素、ま
たはアルカリ金属硫化物、アルカリ金属水硫化
物、または硫化水素で、C_1〜4アルコール中または
その水性混合物中25〜120℃で処理するのがよく、
そして得られた生成物を式の化合物へアルカリ
加水分解および再酸性化あるいは酸処理により転
換する。 一般式の化合物をメルカプト酢酸の塩と、な
るべくはメルカプト酢酸ナトリウムと反応させる
のが特によく、これにより一般式 の化合物が得られ、このものはアルカリ性加水分
解後一般式の化合物を生ずる。 得られた一般式の化合物を、触媒量のアルカ
リ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシ
ド、なるべくはナトリウムエトキシドまたは第三
アミン、なるべくはトリエチルアミンまたはピリ
ジンの存在下、C_1〜4アルカノールまたは水性アル
カノール溶液中で、なるべくはエタノール中で一
般式のエチレン誘導体と反応させるか、または
これらを等量または過剰の塩基存在下、一般式
のハロゲゲン化アルキルとC_1〜4アルカノール中ま
たはなるべくはアセトン中で反応させる。 ｂ）法はなるべくはC_1〜4アルカノール、例えば
エタノール中で、または前記アルカノールと水と
の混合物中で25から70℃まで行なうのがよい。 一般式のメルカプトカルボン酸の塩は多中心
求核剤であるが、「ソフト」なチオレートイオン
の求電子的ハロゲンを有する同様に「ソフト」な
炭素原子に対する反応の方が、「ハード」な求核
型カルボキシレートイオンのそれよりもはるかに
「優先的」であるので、一般式の化合物のみ得
られる。（上記反応はJ.Chem，Educ.，1968，
45.，581.および683.に詳しく述べられている）。 Ｑの場所に−Ｓを含む一般式の化合物は公知
の溶媒中で、なるべくは塩素化炭化水素、例えば
ジクロロメタン中で、該化合物をｍ−クロロ過安
息香酸または過酢酸で酸化することにより、Ｑの
場所に−SO−を含む一般式の化合物へ変換で
きる。 一般式の化合物のこれ以外の転換、例えばエ
ステル化、塩生成、アミド化、加水分解および還
元は公知の方法により実行できる。例えばエステ
ル基は遊離カルボキシル基をもつ化合物へ変換で
き、あるいはカルボキシル基は塩へおよび遊離水
酸基を有するもの（アルコール）へ変換できる。
遊離カルボキシル基は公知の方法によりエステル
化およびアミド化できる。アミドは脱水してニト
リルを生ずることができ、他方ニトリルまたはア
ミドを加水分解すると遊離酸を与える。 本発明のこれ以上の詳細は下記の例により説明
されるが、これら例は単に例として示しただけで
制限のためではない。 例 １ 3β−（アセチル−メルカプト−メチル）−6β−
（3α−アセトキシ−オクト−１−トランス−エ
ニル）−7α−アセトキシ−シス−２−オキサビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン（式の化合
物、式中、R³＝アセチル、Ｂ＝トランス−ビ
ニレン、R¹＝水素、R²＝ｎ−ペンチル） 0.956ｇ（0.002モル）の3β−ヨード−メチル−
6β−（3α−アセトキシ−オクト−１−トランス−
エニル）−7α−アセトキシ−シス−２−オキサビ
シクロ（３，３，０）オクタン（式：Ｘ＝ヨウ
素、Ｂ，R¹，R²，R³は上記の通りである）を10
mlの無水アセトンに溶解し、絶えずかきまぜなが
ら0.21ｇ（0.204モル）のメルカプト酢酸ナトリ
ウムを加える。反応混合物をかきまぜながら60℃
浴上で加熱する。反応を薄層クロマトグラフイー
で監視する。出発物質のR_f＝0.53、生成物のR_f＝
0.47（シリカゲル上ヘキサン−酢酸エチルの１：
１混合物で溶離）。出発物質が消費されたとき、
反応混合物を０℃の温度の水40mlの上に注ぎ、３
×50mlのエーテルルで抽出し、エーテル溶液を２
×20mlの冷水および20mlの飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させる。標題の化合物は濃い油の形で0.8〜0.85
ｇの量（94〜99％）で得られ、このものは先の操
作に適するが、シリカゲル上でクロマトグラフイ
ーを行なうことができ、溶離剤として酢酸エチル
とヘキサンとの１：２混合物が使われる。 R_f＝0.26（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２）。 H¹−NMR（CDCl₃）：5.48（ｍ，2H），5.18（ｍ，
1H），4.75（ｑ，1H），4.48（ｍ，1H），4.15
（ｍ，1H），3.09（dd，2H），2.34（ｓ，
3H），203（ｓ，3H），2.00（ｓ，3H），0.87
（ｔ，3H）ppm. 例 ２ 3β−（メルカプト−メチル）−6β−（3α−ヒドロ
キシ−オクト−１−トランス−エニル）−7α−
ヒドロキシ−シス−２−オキサビシクロ〔３，
３，０〕オクタン（式の化合物、式中R¹＝
R³水素、Ｂ＝トランス−ビニル、R²＝ｎ−ペ
ンチル） 1.472ｇの3β−ヨード−メチル−6β−（3α−ヒド
ロキシ−オクト−１−トランス−エニル）−7α−
ヒドロキシ−シス−２−オキサビシクロ〔３，
３，０〕オクタンを５mlの無水エタノールに溶解
し、この溶液に0.3ｇのチオ尿素を加え、混合物
を出発物質が消費されるまで還流加熱する。反応
は60〜80時間以内に終わる。一般式のヨード化
合物のRf値は0.38であり（溶離剤：ヘキサン−ア
セトンの１：１混合物）、生じたチウロニウム塩
は実質的に出発点に留まる。反応が終了したとき
エタノールを回転エバポレーターで除去し、残留
物を５mlの1M水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、
混合物を80℃でかきまぜる。冷却後反応混合物を
10mlの水で希釈し、２mlの1M硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で酸性にし、３×30mlのエーテルで抽出
する。エーテル溶液を10mlの飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
溶媒を留去すると1.063ｇの標題化合物が油の形
で得られる。収量：94.7％。R_f：0.33。溶離剤：
ヘキサン−アセトンの１：１混合物。 次に得られた生成物をピリジン５ml中アセトア
ンヒドリド２mlで14時間処理すると例１の生成物
と同一のトリアセチル誘導体が得られる。 例 ３ ４−チア−β−PGI₂−メチル−エステル （式の化合物、式中Ｑ＝−Ｓ−、Ａ＝−CH₂
−CH₂、Ｚ＝−COOCH₃、Ｂ＝トランス−ビニ
レン、R¹およびR³＝水素、R²＝ｎ−ペンチル） 例２で得た化合物0.601ｇ（0.022モル）を無水
エタノール20mlに溶かし、アクリル酸メチルエス
テル0.8mlを溶液に加え、数滴の５％ナトリウム
エチレートエタノール溶液をかきまぜながら反応
混合物に加える。反応は室温で１〜２時間以内に
終了する。この反応はシリカゲル薄層上で１：１
ヘキサン−アセトン混合物溶離剤を用いて追求す
ることができる。標題化合物のR_fは0.33であり、
出発物質に対しては0.27である。反応終了後、エ
タノールを反応混合物から回転エバポレーターに
より除去し、残留物をシリカゲルカラム100ｇ上
でクロマトグラフイーを行ない、アセトン−ヘキ
サンの１：１混合物で溶離する。0.678ｇ（88％）
の４−チア−β−PGI₁メチルエステルが得られ
る。 H¹−NMR（CDCl₃）：5.5（ｍ，2H），4.43（ｑ，
1H），4.16（ｍ，1H），4.06（ｍ，1H），3.66
（ｓ，3H），3.61（ｍ，1H），2.84−2.85
（ｍ，7H），2.5−1.15（ｍ，15H），0.84
（ｔ，3H）ppm. 例 ４ ３（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−β−PGI₂−
メチル−エステル （式Ｉの化合物、式中Ｑ，Ｚ，Ｂ，R¹，R²，
R³は例３におけると同一であり、Ａ＝CH（CH₃）
−CH₂− 例３と同様に進めてよいが、アクリル酸メチル
エステルを0.8mlのクロトン酸メチルエステルに
より置き換える。標題の化合物は66％の収率でエ
ピマー混合物の形で得られ、これはクロマトグラ
フイーにより分けることができない。混合物の成
分は３−炭素原子上のメチル置換基の絶対立体配
置にのいて互に異なる。 R_f＝0.31、ヘキサンとアセトンとの１：１混合
物で溶離。 H¹−NMR（CDCl₃）：5.53（ｍ，2H），4.45（ｑ，
1H），4.25−3.97（Ｍ，2H），3.67（ｓ，
3H），6.60（ｍ，1H），3.22（ｍ，1H），2.56
−1.18（ｍ，20H），1.33（2d，3H，Ｊ＝7.5
Hz），0.87（ｔ，3H）ppm. 例 ５ ４−チア−β−PGI₁−ニトリル （式の化合物、式中Ａ，Ｂ，R¹，R²，R³，
Ｑは例３で定義した通りであり、Ｚ＝Ｃ≡Ｎ） 例３で述べたように進めてよいが、アクリル酸
メチルエステルを0.8mlのアクリロニトリルによ
り置き換える。標題化合物0.629ｇ（89％）が無
色油の形で得られる。R_f＝0.21（溶離剤：アセト
ン−ヘキサンの１：１混合物）。 IR（膜）：3300〜3100（会合OH）、2190（Ｃ≡Ｎ）
cm^-1。 例 ６ ４−チア−β−PGI₁ （一般式の化合物、式中Ａ，Ｂ，R¹，R²，
R³およびＱは例３で示したのと同じであり、Ｚ
＝COOH）。 例３で得た４−チア−β−PGI₁−メチルエス
テル0.386ｇ（0.001モル）をメタノール10mlに溶
かし、かきまぜながら２mlの0.5モル水酸化ナト
リウム溶液を加える。反応混合物を室温に24時間
放置するとこの間にエステルが完全にケン化され
る（薄層クロマトグラム上でエステルに対応する
R_f＝0.27スポツトが消失し、原点から殆ど動かな
いスポツトが現われる）。メタノールを真空で回
転することにより蒸発させ、残留物を1M硫酸水
素ナトリウム水溶液１mlで酸性にし、30mlの１：
１エーテル−酢酸エチル混合物で抽出し、有機溶
液を２×５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒除去
後、標題化合物は0.360ｇ（96.6％）の結晶性物
質として残り、このものはエーテル−ヘキサンま
たは酢酸エチル−ヘキサン混合物から再結晶でき
る。 R_f＝0.18、溶離剤：ベンゼン−ジオキサン−酢
酸の20：10：１混合物。 例 ７ ４−スルフイニル−β−PGI₁−メチルエステ
ル （一般式の化合物、式中Ａ，Ｂ，Ｚ，R¹，R²，
R³は例３におけると同じであり、Ｑ＝−SO−）。 例３によりつくられた４−チア−PGI₁メチル
エステル1.00ｇ（0.0026モル）を20mlの無水ジク
ロロメタンに溶かし、溶液を０℃に冷却し、0.55
ｇ（0.0032モル）の３−クロロ−過安息香酸をか
きまぜながら少量ずつ15分で加える。更に30分間
かきまぜ後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
５ml、５％硫酸水素ナトリウム溶液５ml、および
水２×５mlで振とうロート中で洗浄する。硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を真空で除く。粗製
の標題化合物0.845ｇが得られる。 収率：81％。 R_f＝0.106、シリカゲル上アセトン−ヘキサン
１：２混合物で溶離。 実施例 ８ 17，18，19，20−テトラノール−16−フエノキ
シ−４−チア−PGI₁（式の化合物、式中、R¹
＝R³＝水素原子、R²＝フエノキシ−メチル基、
Ｂ＝トランスエチレン、Ｑ＝イオウ原子、Ａ＝
メチレン基、Ｚ＝カルボキシ基） 184mg（２モル）メルトカプト酢酸を５mlメタ
ノールと４mlナトリウムメトキシド溶液（濃度１
モル／）の混合物に溶解し、10mlメタノール中
の817mg（1.9モル）3β−ヨードメチル−6β／3α−
ヒドロキシ−４−フエノキシ−１−but−１−エ
ニル／−7α−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ
（３，３，０）オクタン（式の化合物、式中、
Ｘ＝ヨウ素原子、その他は前記と同じ）を添加し
た。反応混合物を３時間還流した。メタノールを
真空蒸留により除去し、残滓を15mlの水に溶解
し、３ml水性硫酸水素ナトリウムで酸性化し、２
×10ml酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル
溶液を10mlの水及び10mlの飽和塩化ナトリウム溶
液で洗滌した。酢酸エチルを真空で蒸留して取り
去つた時、得られた残滓を30ｇシリカゲルコラム
でクロマトグラムした。636mg（85％）の白色結
晶物質の標題の化合物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、 Ｑは−Ｓ−または−SO−を表わし、 ＡはC_1〜6直鎖または分枝鎖アルキレンを表わ
   し、 Ｂはエチレン、ビニレンまたはエチニレンを表
   わし、 R¹は水素またはC_1〜4アルキルを表わし、 R²はC_1〜8直鎖または分枝鎖アルキルまたはア
   リール−オキシメチルを表わし、 R³は水素またはアセチルを表し、 Ｚは−COOH、−CN、−CH₂OHまたは−
   COOW（式中、Ｗは１当量の薬理学的に容認でき
   る陽イオンまたはC_1〜4アルキルを表わす）を表わ
   す〕を有することを特徴とする４−チア−および
   ４−スルフイニル−PGI₁類似体。 ２ 前記類似体が４−チア−β−PGI₁−メチル
   エステルである第１項記載の類似体。 ３ 前記類似体が３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チ
   ア−β−PGI₁−メチルエステルである第１項記
   載の類似体。 ４ 前記類似体が４−チア−β−PGI₁である第
   １項記載の類似体。 ５ 前記類似体が４−チア−β−PGI₁−ニトリ
   ルである第１項記載の類似体。 ６ 前記類似体が４−スルフイニル−β−PGI₁
   −メチルエステルである第１項記載の類似体。 ７ 一般式 〔式中、 Ｑは−Ｓ−または−SO−を表わし、 ＡはC_1〜6直鎖または分枝鎖アルキレンを表わ
   し、 Ｂはエチレン、ビニレン、またはエチニレンを
   表わし、 R¹は水素またはC_1〜4アルキルを表わし、 R²はC_1〜8直鎖または分枝鎖アルキルまたはア
   リールオキシ−メチルを表わし、 R³は水素またはアセチルを表わし、 Ｚは−COOH、−CN、−CH₂OHまたは−
   COOW（式中、Ｗは１当量の薬理学的に容認しう
   る陽イオンまたはC_1〜4アルキルを表わす）を表わ
   す〕を有する４−チア−および４−スルフイニル
   −PGI₁類似体の製造法において、 一般式 （式中、R¹，R²，R³およびＢは上で定義した
   通りであり、Ｘは臭素またはヨウ素である）のハ
   ロゲン誘導体をチオ尿素またはアルカリ金属硫化
   物またはアルカリ水素硫化物または硫化水素また
   はメルカプト酢酸塩と反応させ、得られた反応混
   合物を酸性とし、 そしてこのようにして得られた一般式 （式中、R¹，R²，R³およびＢは上で定義した
   通りである）のチオール、塩基添加後、一般式 （式中、Ｚは上で定義した通りであり、R⁴お
   よびR⁵は互に独立してまたはC_1〜3アルキルを表
   わす）のエチレン誘導体と、または一般式 Ｘ−Ａ−Ｚ （） （式中、Ａ，ＺおよびＸは上で定義した通りで
   ある）のハロゲン化アルキルと反応させ、式
   （式中、Ｚはカルボキシルを表わす）の化合物を
   つくり、 そして望むならば、得られたＱの代りに−Ｓ−
   を含む化合物を酸化してＱの代りに−SO−を含
   む式Ｉの化合物とし、そして（または）得られた
   式の化合物をエステル化、塩形成、アミド化、
   加水分解、還元により一般式の他の化合物へ変
   換することからなる、上記方法。 ８ Ａの場所にエチレンを含む一般式の化合物
   を製造すること特徴とする第７項記載の方法。 ９ Ｂがトランス−ビニレンを表わす式の化合
   物を製造すること特徴とする第７項記載の方法。 １０ R¹が水素を表わす式の化合物を製造す
   ることを特徴とする第７項記載の方法。 １１ R²がｎ−ペンチルを表わす一般式の化
   合物を製造することを特徴とする第７項記載の方
   法。 １２ R³が水素を表わす一般式の化合物を製
   造することからなる第７項記載の方法。 １３ Ｑが−Ｓ−を表わす一般式の化合物を製
   造することからなる第７項記載の方法。 １４ Ｑが−SO−を表わす一般式の化合物を
   製造することからなる第７項記載の方法。 １５ Ｚがカルボキシルを表わす一般式の化合
   物を製造することからなる第７項記載の方法。 １６ Ｚが−COOCH₃を表わす一般式の化合
   物を製造することからなる第７項記載の方法。 １７ ＺがCNを表わす一般式の化合物を製造
   することからなる第７項記載の方法。 １８ ３−クロロ過安息香酸による酸化を行なう
   ことからなる第７項記載の方法。 １９ 一般式 〔式中、 Ｑは−Ｓ−または−SO−を表わし、 ＡはC_1〜6直鎖または分枝鎖アルキレンを表わ
   し、 Ｂはエチレン、ビニレン、またはエチニレンを
   表わし、 R¹は水素またはC_1〜4アルキルを表わし、 R²はC_1〜8直鎖または分枝鎖アルキルまたはア
   リールオキシ−メチルを表わし、 R³は水素またはアセチルを表わし、 Ｚは−COOH、−CN、−CH₂OHまたは−
   COOW（式中、Ｗは１当量の薬理学的に容認しう
   る陽イオンまたはC_1〜4アルキルを表わす）を表わ
   す〕を有する４−チア−および４−スルフイニル
   −PGI₁類似体の製造法において、 一般式（式中、R¹，R²，R³およびＢは上で
   定義した通りであり、Ｘは臭素またはヨウ素を表
   わす）のハロゲン誘導体を一般式 HS−Ａ−COOH （） （式中、Ａは上で定義した通りである）のメル
   カプトカルボン酸の塩と反応させることにより式
   （式中、Ｚはカルボキシルを表わす）の化合物
   をつくり、 そして望むならば、得られたＱの代りに−Ｓ−
   を含む化合物を酸化してＱの代りに−SO−を含
   む式の化合物とし、そして（または）得られた
   式の化合物をエステル化、塩形成、アミド化、
   加水分解、還元により一般式の他の化合物へ変
   換することからなる、上記方法。 ２０ Ａの場所にエチレンを含む一般式の化合
   物を製造することを特徴とする第１９項記載の方
   法。 ２１ Ｂがトランス−ビニレンを表わす式の化
   合物を製造することを特徴とする第１９項記載の
   方法。 ２２ R¹が水素を表わす式の化合物を製造す
   ることを特徴とする第１９項記載の方法。 ２３ R²がｎ−ペンチルを表わす一般式の化
   合物を製造することを特徴とする第１９項記載の
   方法。 ２４ R³が水素を表わす一般式の化合物を製
   造することからなる第１９項記載の方法。 ２５ Ｑが−Ｓ−を表わす一般式の化合物を製
   造することからなる第１９項記載の方法。 ２６ Ｑが−SO−を表わす一般式の化合物を
   製造することからなる第１９項記載の方法。 ２７ Ｚがカルボキシルを表わす一般式の化合
   物を製造することからなる第１９項記載の方法。 ２８ ＺがCOOCH₃を表わす一般式の化合物
   を製造することからなる第１９項記載の方法。 ２９ ＺがCNを表わす一般式の化合物を製造
   することからなる第１９項記載の方法。 ３０ ３−クロロ過安息香酸による酸化を行なう
   ことからなる第１９項記載の方法。 ３１ 活性成分として、４−チア−PGI₁の塩ま
   たはエステルを含む血小板凝集抑制剤。 ３２ 活性成分として、４−チア−PGI₁の塩ま
   たはエステルを含む気管支拡張剤。 ３３ 活性成分として、４−チア−PGI₁の塩ま
   たはエステルを含む胃粘膜保護剤。