JPH0379021B2

JPH0379021B2 -

Info

Publication number: JPH0379021B2
Application number: JP61185358A
Authority: JP
Inventors: Akira Asanuma; Nobuo Taneda
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-08-08
Filing date: 1986-08-08
Publication date: 1991-12-17
Also published as: JPS6343669A

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は、血液処理器の製造方法に関するもの
である。更に詳細には中空糸状膜等の選択性透過
膜を特定のウレタン樹脂支持体により支持せしめ
る改良された血液処理器に製造方法に関する。＜従来技術＞最近、人工腎臓、人工肝臓、人工肺、血漿分離
器等の血液処理器が種々開発され、実用に供され
ているものも少なくない。特に中空糸状の選択性
透過膜を用いた所謂中空糸型血液処理器が、膜面
積が大きくて且つコンパクトなものが得やすいこ
とから実用上有利とされている。この血液処理器を製造する際に、例えば中空糸
束を円筒状容器に収納しその中空糸束の両端の間
隙部をウレタン樹脂により接着シールせしめ且つ
容器内面に固定する支持体を成形し、さらに必要
に応じてそのウレタン樹脂支持体部の外側の一部
を切断することによつて中空糸を開口する操作が
用いられることがある。さらに例えば中空糸型人
工腎臓の場合には、開口せしめた両方の中空糸開
口端部に血液の入口及び出口用のヘツダーが取り
付けられ、円筒状容器の側部に透析液の流入口と
流出口が設けられる。かかるウレタン樹脂支持体の成形は通常ポリイ
ソシアネート成分と多価アルコール成分を反応さ
せることにより行なわれるが、そのポリイソシア
ネート成分としては主として芳香族ジイソシアネ
ートが、多価アルコール成分としては主としてひ
まし油が用いられることが多い。尚、成形後の切
断操作を容易にするために成形（硬化）後のウレ
タン樹脂支持体の硬度を適当な範囲にすることが
必要であり、その為にポリイソシアネート成分と
して−NCO末端プレポリマーを含有したものが
用いられこともあつたが、その場合のプレポリマ
ーの含有量は通常約45重量％以下であつた。この様にして得られた従来の血液処理器は、例
えば血液を中空糸の中空部に流通させることに血
液浄化を行なつた場合に、中空糸内壁、特にウレ
タン樹脂支持体部における中空糸内壁で血液の凝
固が発生しやすい場合が多く、その解決が強く望
まれていた。＜発明の目的＞本発明は、かかる従来の血液処理器の欠点を改
良することを目的としている。即ち本発明は、使
用時における血液凝固が少ない血液処理器を得る
ための改良された製造方法を提供するものであ
る。特にその血液処理器に収納した膜の支持体成
形時における膜中のアルコール含有量が比較的多
い場合にも、血液凝固の少ない血液処理器を容易
に且つ安定に得るための製造方法を提供すること
を目的としている。更に本発明は、滅菌法として
熱滅菌を用いた場合にも血液凝固の少ない血液処
理器が容易に且つ安定に得られる製造方法を提供
するものである。＜発明の構成＞本発明者らは、膜支持体成形時における支持体
原料の各成分の挙動に着目し、その原料成分の一
部が選択性透過膜に浸透又は透過することを抑え
ることが製造された血液処理器の使用時における
血液凝固の抑制に非常に有効であることを見い出
し、本発明に到達した。即ち本発明は、有機高分子重合体からなる選択性透過膜と該膜を
支持するためのウレタン樹脂支持体を備えた血液
処理器を製造するに際し、45重量％以下のポリイ
ソシアネートモノマーを含有したポリイソシアネ
ート成分と多価アルコール成分の混合物を用いて
アルコールを含有した該膜を接着固化することに
より該ウレタン樹脂支持体を成形せしめて該選択
性透過膜を支持することを特徴とした血液処理器
の製造方法；及び有機高分子重合体からなる選択性透過膜と該膜を
支持するためのウレタン樹脂支持体を備えた血液
処理器を製造するに際し、45重量％以下のポリイ
ソシアネートモノマーを含有したポリイソシアネ
ート成分と多価アルコール成分の混合物を用いて
アルコールを含有した該膜を接着固化することに
より該ウレタン樹脂支持体を成形せしめて血液処
理器としたものを熱滅菌することを特徴とする血
液処理器の製造方法、を提供するものである。以下、本発明について更に詳細に説明する。即
ち例えば選択性透過膜として中空糸膜を用いた中
空糸血液処理器を製造するには、通常あらかじめ
準備しておいた中空糸束を筒状容器に収納し、遠
心力等を利用するなどしてその両端部へ液状の接
着剤を送り込んで固化させて両端部を密封するこ
とによつて膜支持体を成形せしめる方法が用いら
れる。透析型人工腎臓等の場合には、この様に固
化成形された両端部の膜支持体を切断することに
よつて中空糸束間隙部の密封を保持したまま中空
糸の中空部を開口させ、さらにその両端部に中空
糸の中空部に連通した血液出入口用のヘツダーを
取り付け、容器側部に中空糸束間隙部に連通した
透析液出入口用の測管が取り付けられる。本発明は、かかる血液処理器の製造方法におい
て、膜支持体としてウレタン樹脂からなるものを
採用し、そのウレタン樹脂からなる支持体即ちウ
レタン樹脂支持体を、45重量％以下のポリイソシ
アネートモノマーを含有したポリイソシアネート
成分と多価アルコール成分を反応させて固化成形
することを特徴とするものである。尚さらに厳密
に言うと、血液が直接接触する面の反対側の面か
ら上記のウレタ樹脂接着剤を施して固化成形する
ことによつてその膜を支持するものである。このポリイソシアネート成分に含まれるポリイ
ソシアネートモノマーとしては、芳香族ポリイソ
シアネート、脂肪族ポリイソシアネート、脂環式
ポリイソシアネート等から選ばれるもので、−
NCO基中の炭素を除く炭素数が20以下、更には
15以下のものが好ましい。これらのうちで芳香族
ポリイソシアネートが好適に用いることができ、
その具体例としてジフエニルメタンジイソシアネ
ート、トリレンジイソシアネート、キシリレンジ
イソシアネート、エチルベンゼンジイソシアネー
ト、ジエチルベンゼンジイソシアネート、フエニ
レンジイソシアネート、トリフエニルメタンジイ
ソシアネート、ナフチレンジイソシアネート等が
あげられ、中でもジフエニルメタンジイソシアネ
ート、トリレンジイソシアネート等が好ましく、
特にジフエニルメタンジイソシアネートが血液親
和性、成形性、接着性等の点で優れている。尚こ
れらのポリイソシアネートモノマーとして２種以
上使用してもよいが、通常は単独で用いられる。またポリイソシアネート成分には複数の−
NCO基を末端に有するプレポリマーが含有され
るが、そのプレポリマーは２分子以上の化合物が
反応してその末端に２以上の−NCO基を有する
ものである。かかるプレポリマーとしては多価ア
ルコールに複数のポリイソシアネートモノマーを
付加せしめたものや、ポリイソシアネートのオリ
ゴマー等が好ましい。ここで言う多価アルコール
として好ましいものは、ひまし油、ひまし油誘導
体等のひまし油類の他、ジエチレングリコール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール等のグリコール類
等が挙げられる。尚これらの他価アルコールのう
ちでも分子量が約1000以下のものが好ましい。ま
たここで言うプレポリマー用のポリイソシアネー
トとしては、前に例示した芳香族ポリイソシアネ
ート類の他テトラメチレンジイソシアネート、ヘ
キサメチレンジイソシアネート等の脂肪族ポリイ
ソシアネート類が好ましい。尚本発明に言うプレ
ポリマーの好ましい分子量は1000〜2000である。
血液親和性や成形性の点で特に好ましいプレポリ
マーとしては、ひまし油類に芳香族ポリイソシア
ネートモノマーを付加させたもので分子量が1500
〜2000のものが挙げられ、さらに脂肪族ポリイソ
シアネート類のオリゴマーを含有することにより
粘度を低下させて成形性を向上させてもよい。本発明において用いられるポリイソシアネート
成分は、45重量％以下の範囲でポリイソシアネー
トモノマーを含有するものであるが、そのポリイ
ソシアネートモノマー含有量としては10重量％以
上、更には20重量％以上の方がポリイソシアネー
ト成分全体、更にはウレタン樹脂形成時の粘度を
適正に調節しやすく実用的である。またこのポリ
イソシアネートモノマーの含有量が40重量％以
下、更には35重量％以下であれば、得られた血液
処理器の使用時における血液凝固の防止効果が非
常に大きい。また本発明のウレタン樹脂支持体に用いられる
多価アルコール成分としては、ひまし油、ひまし
油誘導体等のひまし油類、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール等のグリコール類
などが好ましく、中でも分子量が200〜1500、更
には500〜1000の範囲にあるものが実用的である。
本発明の多価アルコール成分としては、これらの
うちの１種又は２種以上を用いてもよいが、中で
もひまし油類が血液親和性や成形性の点で優れて
いる。尚この多価アルコール成分中に、重合反応
促進剤として機能する化合物を加えてもよく、そ
の具体的なものとしてエチレンジアミン、トリエ
チルアミン、トリエタノールアミン、テトラキス
ヒドロキシプロピルエチレンジアミン等のアミン
類があげられる。本発明の製造方法おけるウレタン樹脂支持体の
成形にあたつて、前記ポリイソシアネート成分と
前記多価アルコール成分を、全−NCO基と全−
OH基がほぼ当量か又は−NCO基がやや過剰とな
るように両成分を混合したもので混合直後の30℃
における粘度が約500〜2500cpsの範囲にあるもの
を、例えば特公昭56−40603公報、特公昭57−
58963号公報、特公昭57−58964号公報で開示され
た遠心成形方法によつて筒状容器内に収納された
中空糸束の両端部を接着固化するものである。本発明の製造方法は、中空糸に代表される選択
性透過膜が有機高分子重合体からなるものであつ
て、少なくとも前記ウタレン樹脂支持体の成形
時、厳密にはその液状の接着剤が接触する際に主
として可塑剤や構造保持剤等として機能するアル
コール類を含有していることを特徴とするもので
ある。逆に言えばアルコールを含有した膜に対し
て前記の接着剤を施すことによつて、使用時の血
液凝固の発生を防止し得る優れた効果が得られ
る。本発明に言う有機高分子重合体としては、セル
ロース、セルロースアセテート、セルロースプロ
ピオネート、セルロースナイトレート等のセルロ
ースエステル等のセルロール類、ポリアクリロニ
トリル類、ポリビニルアルコール類、ポリ芳香族
酸アミド類、ポリカーボネート類、エチレン−ビ
ニルアルコール共重合体類、ポリメチルメタアク
リレート類、ポリエーテルスルホンも含むポリス
ルホン類等があげられ、中でもセルロース、セル
ロースエステルが好適に用いることができる。尚
これらは２種以上で用いてもよいが、通常は１種
類のみが用いられる。また選択性透過膜の形状と
しては、平面状、中空糸状、チユーブ状等のいず
れであつてもよいが、中空糸状のものが一定の容
積で膜面積を大きくできることから実用的であ
る。またこの膜に含有されるアルコールとしては、
通常可塑剤や膜構造保持剤等として用いられるも
のであつて、１価のアルコールと２価以上の多価
アルコールのいずれであつてもよいが、その機能
上多価アルコールが通常用いられる。かかる多価
アルコールとしては、前記した如きグリセリン類
やグリコール類の他エリスリトール類、アラビト
ール等のペンチトール類、ソルビトール等のヘキ
シトール類、ペンタエリスリトールなどが好まし
いが、中でもグリセリン類やグリコール類が実用
的であり、特にグリセリンが安定性の点で優れて
いる。尚これらのアルコール類は２種以上を共に
用いてもよいが、通常は１種で用いるのがよい。本発明の製造法では、膜に含有されるかかるア
ルコールの量として膜構造及び膜性能が維持され
ウレタン樹脂支持体を成形するのに適した条件が
選定されればよいが膜に含有されるアルコールの
量が比較的多い場合においても、前記のウタレン
樹脂原料を用いることによつて血液凝固の低減さ
れた血液処理器を得ることができる利点がある。
かかる膜のアルコール含有量としては、膜を構成
する有機高分子重合体の重量当り３重量％以上、
更には50重量％以上の範囲にある場合に本発明の
効果が顕著である。尚このアルコール含有量の上
限に関しては、接着成形性から言つて通常約450
重量％以下であればよいが、200重量％以下であ
ればより確実に血液凝固のない血液処理器が得ら
れるので好ましい。またこの膜に含有されたアル
コールは、主として膜に含浸された状態にあるが
場合によつては膜面に付着した状態であつてもよ
い。尚かかる膜には、有機高分子重合体の重量当
りの水分として従来よりも多量の水分が含有され
ていてもよく、例えば15重量％以下より好ましく
は10重量％以下の範囲であれば気泡発生等による
悪影響もみられず、中空糸膜の水分管理が容易と
なる利点がある。本発明における膜に含有されたアルコール量と
前記ポリイソシアネート成分中のポリイソシアネ
ートモノマー含有量の組み合わせで、主に血液凝
固防止効果の点で特に好ましい範囲を表わすと概
略で次のようになる。尚膜に含有されたアルコー
ル量が３重量％未満には、膜性能の適正な維持が
困難な場合が多い。

【表】また本発明は、以上説明した特徴を有する方法
によつて製造された血液処理器に熱滅菌を施して
滅菌された血液処理器を得る方法も含んでいる。
この熱滅菌操作は、血液処理器に水又は水溶液を
充填した状態で行なつてもよく、また特に液充填
をしない状態で行なつてもよい。尚、血液処理器
の熱滅菌法には、主として高圧蒸気滅菌法、間け
つ滅菌法等があるが、滅菌の確実性や操作性の点
で高圧蒸気滅菌方法が有利である。高圧蒸気滅菌
は通常110〜130℃の範囲で行なわれるものであ
る。かかる熱滅菌操作時には、加熱により溶出しや
すい物質の溶出がみられるために、特に水又は水
溶液を充填した状態で熱滅菌を行なう場合にはそ
の溶出物の除去を行なうことが安全性の高い血液
処理器を製造するうえで重要である。この溶出物
の除去を行なうには、熱滅菌を行なう前に熱水又
はエタノール等の有機溶媒によつてあらかじめ洗
浄しておくか、熱滅菌中あるいは熱滅菌終了後に
充填液置換等の洗浄操作を行なう方法がある。前記の如く組み立てられた本発明の血液処理器
の場合には、接着剤の原料であるポリイソシアネ
ートモノマーが膜に浸透しにくいために、膜中又
膜表面のアルコールとの反応が生じにくく、ウレ
タン樹脂支持体部における−NCO基と−OH基の
所定の付加反応が進行しやすいので、ウレタン樹
脂支持体及びその近傍の膜中からの−NCO基に
帰因した副反応物の溶出が少ない傾向にある。そ
れ故本発明の血液処理器の熱滅菌に伴なう溶出物
除去のための洗浄操作は比較的簡単にできる。尚
熱滅菌に適した膜素材の代表的なものとしてセル
ロースがあげられる。また本発明により製造された血液処理器は、前
記如き熱滅菌によつて滅菌してもよいが、それ以
外にもエチレンオキサイドガス滅菌、ホルマリン
滅菌、放射線滅菌等のいずれの方法によつて滅菌
を行なつてもよい。いずれの滅菌法の場合にも、
前記の如き特定の原料を用いているので、ウレタ
ン樹脂支持体部の膜の表面において特に乱れさる
ことなく膜本来の平坦さが適正に保持やすく、使
用時の血液凝固防止の効果が得られる。本発明における血液処理器としては、血液透析
や血液濾過を行なう人工腎臓や人工肝臓、血漿分
離器、人工肺等の具体例があげられるが、それ以
外のものであつてもよい。以下に本発明の実施例をあげてさらに具体的に
説明する。実施例１〜７、比較例１〜３内径が200μ、外径が225μで表１に示す量のグ
リセリンを含有した血液透析用セルロースジアセ
テート中空糸膜約12000本を集束して、透析液出
入口用の側管部を有したポリカーボネート製の円
筒状容器に収納し、ジフエニルメタンジイソシア
ネート（以下MDIと言う）モノマーをひまし油
に付加せしめたプレポリマーと表１に示す量の
MDIモノマーを含んだポリイソシアネート成分
とひまし油を主成分とし重合反応促進剤を含んだ
多価アルコール成分を、−NCO基と−OH基が当
量になるような比率で混合した混合液を用いてそ
の両端部を接着固化せしめてウレタン樹脂支持体
を形成し、さらに両支持体端部を切断して中空糸
を開口させた後、血液導入、導出口用の各々のヘ
ツダーを取り付けて有効膜面積が約1.2m²の人工
腎臓用血液透析器を成形した。この様にして得られた血液透析器の血液室側及
び透析液室側を約37℃の生理食塩水を約100ml／
分の流量で約10分間洗浄したのち、そこに豚の新
鮮血液を約10を200ml／分の流量で１時間循環
通液し、その透析器中の血液を生理食塩水100ml
を用いて透析器の上側から下方に向けて200ml／
分の流量で置換し、さらに空気を200ml／分流量
で流した後、上側のヘツダーをはずして血液のつ
まつた中空糸の割合を評価した。その結果を表１に合わせて示す。尚残血の大半
はウレタン樹脂支持体部の膜面近傍における血液
の凝固に帰因するものである。

【表】

【表】のグリセリン重量部
実施例８〜10、比較例４内径が210μ、外径が250μで表２に示す量のグ
リセリンを含有した血液透析用セルロース中空糸
10000本を集束したものを実施例１と同様の円筒
状容器に収納し、ポリイソシアネート成分中の
MDIモノマーの含有量が表２に示す以外は実施
例１と同様のポリイソシアネート成分及び多価ア
ルコール成分の混合物を用いた支持体を形成し、
さらに実施例１と同様にして血液透析器を成形し
た。得られた血液透析器を各々95℃の蒸留水で流量
50ml／分にて約１時間洗浄したのち、蒸留水をほ
ぼ密に充填した状態でオートクレーブ内で115℃
30分間の熱滅菌を施した。更にこれらの透析器に
実施例１と同様の残血量評価テストを行ない、表
２に示すような結果を得た。

【表】重量部
実施例 11 実施例１と同様にして成形された血液透析器
に、EOガス滅菌を施した後、実施例と同様の蒸
留水洗浄及び残血評価テストを行なつたところ、
残血中空糸の割合０％なる結果が得られた。実施例12〜14、比較例５実施例８と同じ透析用セルロース中空糸であつ
て表３に示すグリセリン含有量に調整したもの
10000本を集束したものを実施例１と同様の容器
に収納し、実施例１と同様にして支持体を形成し
血液透析器を成形した。得られた透析器を各々95℃の蒸留水で流量50
ml／分に約１時間洗浄したのち、蒸留水をほぼ密
に充填した状態でオートクレーブ内で115℃30分
間の熱滅菌を施した。この様にして得られた透析器の性能である
UFR及び尿素クリアランスを各々蒸留水と豚の
新鮮血液で測定したところ表３に示すような結果
が得られた。尚尿素クリアランスの測定は、血液
流量が200ml／分、透析液流量が500ml／分、なる
条件で行なつた。

【表】＜発明の効果＞本発明の製造法によれば、血液処理に使用した
場合には血液凝固の少ない血液処理器を確実に得
られると言う優れた利点がある。かかる抗血液凝
固性の向上は、残血量の低減をも可能にし、これ
を使用する患者の血液の損失が少なくなりまた安
全性のうえで非常に重量な改良である。

Claims

【特許請求の範囲】１有機高分子重合体からなる選択性透過膜と該
膜を支持するためのウレタン樹脂支持体を備えた
血液処理器を製造するに際し、45重量％以下のポ
リイソシアネートモノマーを含有したポリイソシ
アネート成分と多価アルコール成分の混合物を用
いて、該有機高分子重合体に対して３重量％以上
のアルコールを含有した該選択性透過膜を接着固
化することにより該ウレタン樹脂支持体を成形せ
しめることを特徴とした血液処理器の製造方法。２該ポリイソシアネート成分が、10〜45重量％
の範囲でジフエニルメタンジイソシアネートモノ
マーを含有しその他が主として複数の−NCO末
端を有するプレポリマーからなるものである特許
請求の範囲第１項記載の血液処理器の製造方法。３該選択性透過膜が、該ウレタン樹脂支持体の
成形直前において該有機高分子重合体に対して３
〜450重量％以上の範囲で該アルコールを含有し
たものである特許請求の範囲第１項記載の血液処
理器の製造方法。４該有機高分子重合体が、セルロース、セルロ
ースエステル、ポリアクリロニトリル、ポリビニ
ルアルコール、ポリ芳香族酸アミド、ポリカーボ
ネート、エチレン−ビニルアルコール共重合体、
ポリメチルメタアクリレート、ポリスルホンの群
から選ばれる少なくとも１種である特許請求の範
囲第１項記載の血液処理器の製造方法。５該アルコールが、多価アルコール類から選ば
れる少なくとも１種である特許請求の範囲第１項
記載の血液処理器の製造方法。６有機高分子重合体からなる選択性透過膜と該
膜を支持するためのウレタン樹脂支持体を備えた
血液処理器を製造するに際し、45重量％以下のポ
リイソシアネートモノマーを含有したポリイソシ
アネート成分と多価アルコール成分の混合物を用
いて、該有機高分子重合体に対して３重量％以上
のアルコールを含有した該選択性透過膜を接着固
化することにより該ウレタン樹脂支持体を成形せ
しめて血液処理器としたものを熱滅菌することを
特徴とする血液処理器の製造方法。