JPH0374668B2

JPH0374668B2 -

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Publication number: JPH0374668B2
Application number: JP60151445A
Authority: JP
Priority date: 1984-07-11
Filing date: 1985-07-11
Publication date: 1991-11-27
Also published as: ATE49209T1; DK306385A; AU578295B2; FR2567520B1; EP0172058A1; ES545009A0; EP0172058B1; NZ212658A; ES8609319A1; KR900004828B1; DE3575139D1; AU4473185A; US4622328A; ZA855124B; DK306385D0; PT80791B; FR2567520A1; PH21165A; GR851657B; KR860001108A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕この発明は、式(1)のフエニルナフチリジンに関
する。更に、この物質の製法およびその利用、特
に治療上の利用に関する。〔発明の構成〕この発明による新規な化合物は、次の一般式
（）によつて構成される群から選ばれる。式中、 −R₁は、水素原子、低級アルキル又はシクロア
ルキル基を表わし、ナフチリジンの５，６，又
は７位にあることができる。最適にはR₁＝Ｈ。 −R₂は水素原子又は、直鎖若しくは分枝した低
級アルキル基を表わす。好ましくは、R₂＝
CH₃。 −Ｘ及び／又はＹは水素原子、炭素数１−５の低
級アルキル基、ハロゲン、トリフルオルメチ
ル、メトキシ、ニトロ、チオメチル基を表わ
し、芳香族環のオルト、メタ又はパラ位にある
ことができる。好ましくは、Ｘ＝mCF₃及びＹ
＝Ｈ。この発明による式（）の化合物は、次の式
（）のアルデヒドに対する、リホルマツキ
（Reformatsky）反応に続く脱水、ウイツテツヒ
（Wittig）反応に続く環化、またはパーキン
（Perkin）反応によつて合成できる。式（）において、R₁，Ｘ及びＹは上述で定
義した通りである。一般に、化合物（）は、次の式（）のアル
コールの、20ないし50℃の温度における、ジクロ
ルメタンやクロロホルムのような有機溶媒中で、
例えばMnO₂のような穏和な酸化剤の助力による
酸化によつて得られる。式（）において、R₁、Ｘ及びＹは上述で定
義した通りである。式（）のアルコールは、次の式（）の酸又
はエステルのひとつの、例えばテトラヒドロフラ
ンのような有機溶媒中、例えばアルミニウム及び
リチウムのダブルハイドライドのような通常の還
元剤の助力による、還元によつて得られる。式（）において、R₁、Ｘ及びＹは上述で定
義した通りであり、R₃は水素原子又は炭素原子
数１ないし５の低級アルキルである。式（）の物質の合成のための工業的に好まし
い方法は、既知のパーキン反応の利用にあり、そ
れによつて、式（）のアルデヒドは、式（式中、ｎは０ないし４の数である）、のアン
ハイドライド又は対応する酸のナトリウム塩に反
応させる。この反応は、有利には約100ないし200
℃の温度でメチルピロリドンのような溶媒中で行
なわれる。この発明によれば、特に胃腸の潰瘍
（gastrointestinal ulcers）の治療に有用な治療
用組成であつて、生理的に受容できる賦形剤と共
に、式（）の化合物の少くとも１種を含むもの
が提供される。式（）の化合物には、更に抗炎
症及び鎮痛性の性質を示すものもある。〔実施例〕この発明の他の特徴及び利点は、次の製造例の
記載を読むことによつて容易に理解できるであろ
う。これらは、いかなる意味においても限定のた
めのものではなく、説明のために示したものであ
る。後にあげる表は、若干の物質の構造式を示す
ものである。例１〔３−（トリフルオルメチル）フエニル〕２−
アミノヒドロキシ３−メチルピリジン、式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ 無水エチルエーテル1000ml中アルミニウム及び
リチウムのダブルハイドライド52ｇの懸濁液に無
水テトラヒドロフラン500ml中２−（３−トリフル
オルメチルフエニルアミノ）ニコチン酸200ｇの
溶液を滴加する。添加の終りに、反応混合物は３
時間還流加熱する。冷却後、酢酸エチル次いで硫
酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて過剰のダブル
ハイドライドを破壊する。生成する沈殿を排水
し、エーテルで洗浄する。回収した過を減圧蒸
発し、〔３−（トリフルメチル）フエニル〕２−ア
ミノヒドロキシ３−メチルピリジン185.2ｇを結
晶の形で回収する。融点：103−105℃。この方法により次の誘導体を製造した。 −６−メチル〔３−（トリフルオルメチル）フエ
ニル〕２−アミノヒドロキシ３−メチルピリジ
ン式、R₁＝６位のCH₃；Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ 結晶：融点＜50℃；収率88％ −６−イソプロピル〔３−（トリフルオルメチル）
フエニル〕２−アミノヒドロキシ３−メチルピ
リジン式、R₁＝６位のイソプロピル；Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ 油状；収率 93％ −６−シクロプロピル〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエニル〕２−アミノヒドロキシ３−メチ
ルピリジン式、R₁＝６位のシクロプロピル；Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃、結晶、融点＝90℃；収率 92％ −〔２−（メチル）３−（クロル）フエニル〕２−
アミノヒドロキシ３−メチルピリジン式、R₁＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ−CH₃；Ｙ＝ｍ−Cl、結晶、融点98−100℃；収率89％ −フエニル２−アミノヒドロキシ３−メチルピリ
ジン式、R₁＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ油状；収率95％例２２−（３−トリフルオルメチルフエニルアミノ）
ニコチンアルデヒド式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ クロロホルム2300ml中の、例１で製造した〔３
−（トリフルオルメチル）フエニル〕２−アミノ
ヒドロキシ３−メチルピリジン185ｇの溶液に、
MnO₂690ｇを少しづつ加える。添加終了時、大
気温度で６時間撹拌を行う。反応媒体は次いでセ
ライト（cellite）上で過し、過物を蒸発乾固
する。得られる結晶（175ｇ）をヘプタン中で再
結晶化し、融点80−81℃の結晶の形で２−（３−
トリフルオルメチルアエニルアミノ）ニコチンア
ルデヒド160ｇを回収する。この方法で、次の誘導体を製造した。 −６−メチル２−（３−トリフルオルメチルフエ
ニルアミノ）ニコチンアルデヒド式、R₁＝６位のCH₃；Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ 結晶、融点52−54℃；収率95％ −６−イソプロピル２−（３−トリフルオルメチ
ルフエニルアミノ）ニコチンアルデヒド式、R₁＝６位のイソプロピル；Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ 結晶、融点＜50℃；収率92％ −６−シクロプロピル２−（３−トリフルオルメ
チルフエニルアミノ）ニコチンアルデヒド式、R₁＝６位のシクロプロピル；Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ 結晶、融点＝82℃；収率94％、 −２−（２−メチル３−クロルフエニルアミノ）
ニコチンアルデヒド式、R₁＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ−CH₃；Ｙ＝ｍ−Cl 結晶、融点＝115℃；収率88％ −２−フエニルアミノニコチンアルデヒド式、R₁＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ結晶、融点77−８℃；収率80％イ
ソプロピルエーテルからの再結晶後。例３１−（３−トリフルオルメチルフエニル）１，
２−ジヒドロ２−オキソ３−メチル１，８−ナ
フチリジン式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃；R₂＝CH₃ 無水ベンゼン200ml中、２−ブロムプロピオン
酸エチル28ml、例２で合成した２−（３−トリフ
ルオルメチルフエニルアミノ）ニコチンアルデヒ
ド50ｇの溶液を調製する。この溶液20mlを活性亜
鉛粉末16ｇ上に注ぐ。加熱によつて、リホルマツ
キ反応が開始する。次いで残りの溶液を加え還流
を維持する。添加の終了時、還流を２時間維持す
る。反応混合物を冷却し、次いで希硫酸で加水分解
する。有機相を分離し、母液をクロロホルムで抽出す
る。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃
縮する。残留物が得られ、60ｇをトルエン400ml
及びPOCl₃20ml中にとり、２時間還流加熱する。
冷却後、有機相を水で洗浄し、次いで乾燥し、減
圧濃縮する。残留物35ｇが得られ、結晶する。イ
ソプロパノールからの再結晶後、１−（３−トリ
フルオルメチルフエニル）１，２−ジヒドロ２−
オキソ３−メチル１，８−ナフチリジン24ｇを、
融点、189−190℃の結晶の形で回収する。例４１−（３−トリフルオルメチルフエニル）１，
２−ジヒドロ２−オキソ１，８ナフチリジン式、R₁＝R₂＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃ 例３のやり方に従うが、例２で製造した２−
（３−トリフルオルメチルフエニルアミノ）ニコ
チンアルデヒド43.5ｇ及びブロム酢酸エチル23ml
を用いて、１−（３−トリフルオルメチルフエニ
ル）１，２−ジヒドロ２−オキソ１，８−ナフチ
リジン15ｇが、イソプロパノールからの再結晶の
後、融点159−160℃の結晶の形で得られる。例５１−（３−トリフルオルメチルフエニル）１，
２−ジヒドロ２−オキソ３−エチル１，８−ナ
フチリジン式 R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃；R₂＝C₂H₅ 例３のやり方に従うが、例２で製造した２−
（３−トリフルオルメチルフエニルアミノ）ニコ
チンアルデヒド30ｇ及び２−ブロム酪酸エチル
19.2mlを用いて、１−（３−トリフルオルメチル
フエニル）１，２−ジヒドロ２−オキソ３−エチ
ル１，８−ナフチリジン８ｇが、イソプロパノー
ルからの再結晶の後、融点144−146℃の結晶の形
で得られる。このやり方によつて次の誘導体を製造した。例６１−（３−トリフルオルメチルフエニル）１，
２−ジヒドロ２−オキソ３，７−ジメチル１，
８−ナフチリジン式Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃；R₁＝R₂＝CH₃ 結晶、融点＝158℃（イソプロパノール）；収率35％例７１−（３−トリフルオルメチルフエニル）１，
２−ジヒドロ２−オキソ３−メチル７−イソプ
ロピル１，８−ナフチリジン式Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃；R₁＝イソプロピ
ル； R₂＝CH₃ 結晶、融点＝115℃（ヘキサン）；収率30％例８１−（３−トリフルオルメチルフエニル）１，
２−ジヒドロ２−オキソ３−メチル７−シクロ
プロピル１，８−ナフチリジン式Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃；R₁＝シクロプロ
ピル； R₂＝CH₃ 結晶、融点＝147℃（イソプロパノール）；収率
32％例９１−（２−メチル３−クロルフエニル）１，２
−ジヒドロ２−オキソ３−メチル１，８−ナフ
チリジン式Ｘ＝ｏ−CH₃，Ｙ＝ｍ−Cl；R₁＝Ｈ；
R₂＝CH₃ 結晶、融点＝192℃（イソプロパノール）；収率
25％例 10 １−（３−トリフルオルメチルフエニル）１，
２−ジヒドロ２−オキソ３−メチル１，８−ナ
フチリジン式 R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−CF₃；R₂＝CH₃ 例２で合成した２−（３−トリフルオルメチル
フエニルアミノ）ニコチンアルデヒド20ｇ、プロ
ピオン酸ナトリウム10ｇ及びプロピオン酸アンハ
イドライド20mlの混合物を、１時間15分間還流下
に加熱する。次いで、反応混合物を冷均し、水100mlを加え、
この混合物を30分間大気温度で撹拌する。ジクロ
ルメタンで抽出し、有機相を水で、次いで10％水
酸化ナトリウム溶液で、再び水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧で濃縮する。得られる
残留物をペンタン中で結晶化し、この結晶を排水
し、イソプロピルエーテルで洗浄し乾燥する。得
られる結晶17.6ｇをイソプロパノールから再結晶
して融点189−190℃の結晶の形の１−（３−トリ
フルオルメチルフエニル）１，２−ジクロル２−
オキソ３−メチル１，８−ナフチリジンとする。
これは例３に述べたものと同一である。この方法によつて、次の誘導体を製造した。例 11 １−フエニル１，２−ジヒドロ２−オキソ３−
メチル１，８−ナフチリジン式、R₁＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；R₂＝CH₃ 結晶、融点＝217−８℃（エタノール）；収率56
％同じような方法で次の化合物を製造した。２−（３−ニトロフエニルアミノ）ヒドロキシ
３−メチルピリジン式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−NO₂ 結晶、融点＝150−５℃；収率84％２−（３−ニトロフエニルアミノ）ニコチンア
ルデヒド式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−NO₂ 結晶、融点＝160−２℃（アセトニトリル）収
率70％、例 12 例10の方法を繰返して、１−（３−ニトロフエニル）１，２ジヒドロ２
−オキソ３−メチル１，８−ナフチリジンを製造
する。式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−NO₂；R₂＝CH₃ 結晶、融点＝231−２℃（アセトニトリル）；収
率52％例 13及び14 前諸例のように操作して、次の化合物を製造し
た。２−（３−メトキシフエニル）アミノヒドロキ
シ３−メチルピリジン式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−OCH₃ 結晶、融点＝94−95℃；収率98％、２−（４−メチルフエニル）アミノヒドロキシ
３−メチルピリジン式 R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｐ−CH₃ 濃厚油；収率98％２−（３−メトキシフエニルアミノ）ニコチン
アルデヒド式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−OCH₃ 結晶、融点＝65−66℃（イソプロピルエーテ
ル）；収率75％２−（４−メチルフエニルアミノ）ニコチンア
ルデヒド式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｐ−CH₃ 結晶、融点＝55−８℃（イソプロピルエーテ
ル）；収率72％例10を実施して、次の化合物を製造することが
できた。例 13 １−（３−メトキシフエニル）１，２−ジヒド
ロ２−オキソ３−メチル１，８−ナフチリジン式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｍ−OCH₃；R₂＝CH₃ 結晶、融点＝196−197℃（イソプロパノー
ル）；収率40％例 14 １−（４−メチルフエニル）１，２−ジヒドロ
２−オキソ３−メチル１，８−ナフチリジン式、R₁＝Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ｐ−CH₃；R₂＝CH₃ 結晶、融点＝212−213（イソプロパノール）；収
率39％〔発明の効果〕この発明による物質の薬学的性質を検討した。抗潰瘍活性方法 OFA（Iffa Credo）系統の体重160−180ｇの雄
ラツト10−30匹の群を検討物質の経口投与前24時
間水餌においた。30分後、薬剤的潰瘍形成剤又は
壊死剤（例えば絶対アルコール）の、対照動物に
最大の胃潰瘍を起す量を経口的に投与する。胃
を、試験によりそれぞれ最後の処理の後６及び１
時間で除去した。結果潰瘍の抑制を％の形で表わす。活性投与量図表
によつて定める。

【表】 (1) 非ステロイド抗炎症剤
(2) エタノール
抗分泌活性方法幽門結糸を、OFA（Iifa Credo）系統の体重
180−200ｇの雄ラツト５匹の群にエーテル麻酔下
で施した。試験物質を結糸時に経口投与又は皮下
投与した。動物は４時間後に殺し回収した胃液の
酸性を0.1N水酸化ナトリウムでPH４及び７に滴
定した。結果全酸分泌の抑制のパーセンテージで表してい
る。活性投与量50は線形回帰で定める。意義をス
チユーデント“ｔ”検定（ｐ＜0.05及びｐ＜0.01
に対して＊及び＊＊）で示している。

【表】抗炎症活性 CD（charles River）系統の体重120−130ｇの
雄ラツト６ないし12匹の群は、試験の18時間前塩
化ナトリウムの９‰溶液及びグルコースの200‰
を食料及び飲料として受けた。検討物質を２回投与する。カラゲニンの1.5％
水溶液の0.05mlの後足の足裏に皮下注射の２時間
前に半量と30分前に半量である。足（paw）の体
積を一定間隔でプレチスモグラフによつて測定す
る。結果表には、対照の最大較差における浮腫の抑制の
パーセンテージを示している。活性投与量50及び
その限界は、線形回帰によつて定める。結果の意
義は、スチユーデント“ｔ”検定（ｐ＜0.05、ｐ
＜0.01及びｐ＜0.0001に対して＊、＊＊及び＊＊
＊）で示している。

【表】鎮痛活性方法 CD1（charles River）系統の体重18ないし22ｇ
の雄マウス６ないし10匹の群は、経口処理の１時
間後にフエニルベンゾキノンの水−アルコール
0.02％溶液を腹腔経由で受けた。疼痛反応の数を
５分目及び10分目に数える。結果次の表は、よじり及び緊張の抑制のパーセンテ
ージを示している。活性投与量及びその限界は、
線形回帰で定める。

【表】中毒経口投与の後の絶食スパルグドーレイ
（Spargue Dawley）ラツトについて行つた中毒
性の検討の結果、例による物質は256mg．Kg^-1よ
り大きい（例３、10及び４の物質）か又は等しい
（例11の物質）LD₅₀を有することが判つた。結局、この発明による物質及びその無毒性付加
塩は経口又は注射できる経路によつて投与される
医薬に活性成分として有利に使用できる。この医
薬は、活性成分200ないし600mgを含み胃腸の潰瘍
の治療に用いることができる。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の式に対応する新規化合物。式中、 −R₁は、水素原子、低級のアルキル又はシクロ
アルキル基を表わし、ナフチルジンの５、６又
は７位にあることができ； −R₂は、水素原子、直鎖又は分枝した低級アル
キル基を表わし； −Ｘ及び／又はＹは、水素原子、炭素原子数１な
いし５の低級アルキル基、ハロゲン、トリフル
オロメチル、メトキシ、ニトロ、チオメチル基
を表わし、芳香族環のオルト、メタ又はパラ位
にあることができる。２ R₂＝CH₃である特許請求の範囲第１に記載
の新規化合物。３ R₁＝Ｈである特許請求の範囲第１項又は第
２項に記載の新規化合物。４次の群から選ばれる特許請求の範囲第１項に
記載の新規化合物。５次の式に対応する化合物の少なくとも１種を
含む、抗潰瘍に有効な医薬。式中、 −R₁は、水素原子、低級のアルキル又はシクロ
アルキル基を表わし、ナフチルジンの５、６又
は７位にあることができ； −R₂は、水素原子、直鎖又は分枝した低級アル
キル基を表わし； −Ｘ及び／又はＹは、水素原子、炭素原子数１な
いし５の低級アルキル基、ハロゲン、トリフル
オロメチル、メトキシ、ニトロ、チオメチル基
を表わし、芳香族環のオルト、メタ又はパラ位
にあることができる。６ R₂＝CH₃である特許請求の範囲第５項に記
載の医薬。７ R₁＝Ｈである特許請求の範囲第５項又は第
６項に記載の医薬。８該化合物が次の群から選ばれたものである特
許請求の範囲第５項に記載の医薬。９次の式に対応する化合物の少なくとも１種を
含む、抗炎症に有効な医薬。式中、 −R₁は、水素原子、低級のアルキル又はシクロ
アルキル基を表わし、ナフチルジンの５、６又
は７位にあることができ； −R₂は、水素原子、直鎖又は分枝した低級アル
キル基を表わし； −Ｘ及び／又はＹは、水素原子、炭素原子数１な
いし５の低級アルキル基、ハロゲン、トリフル
オロメチル、メトキシ、ニトロ、チオメチル基
を表わし、芳香族環のオルト、メタ又はパラ位
にあることができる。１０ R₂＝CH₃である特許請求の範囲第９項に
記載の医薬。１１ R₁＝Ｈである特許請求の範囲第９項又は
第１０項に記載の医薬。１２該化合物が次の群から選ばれたものである
特許請求の範囲第９項に記載の医薬。１３次の式に対応する化合物の少なくとも１種
を含む、鎮痛活性に有効な医薬。式中、 −R₁は、水素原子、低級のアルキル又はシクロ
アルキル基を表わし、ナフチルジンの５、６又
は７位にあることができ； −R₂は、水素原子、直鎖又は分枝した低級アル
キル基を表わし； −Ｘ及び／又はＹは、水素原子、炭素原子数１な
いし５の低級アルキル基、ハロゲン、トリフル
オロメチル、メチキシ、ニトロ、チオメチル基
を表わし、芳香族環のオルト、メタ又はパラ位
にあることができる。１４ R₂＝CH₃である特許請求の範囲第１３項
に記載の医薬。１５ R₁＝Ｈである特許請求の範囲第１３項又
は第１４項に記載の医薬。１６該化合物が次の群から選ばれたものである
特許請求の範囲第１３項に記載の医薬。