JPS6334862B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

糖尿病（diabetes mellitus）は炭水化物に対
する不耐性（intolerance）およびランゲルハン
ス島（islets of Langerhans）のβ―細胞による
インシユリンの不充分な生産と分泌を特徴とする
哺乳動物の病気である。この病気はしばしば血管
の変性（vascular degeneration）、特にアテロー
ム性動脈硬化症（atherosclerosis）を伴なう。血
糖の低下に有効な血糖低下剤（hypoglycemic
agent）は、ある種の糖尿病の処置に使用するこ
とができる。米国特許第3983164号は、血糖低下
活性が示された一群の安息香酸誘導体を記載して
いる。 本発明は血糖低下剤として活性であることが見
出された新規なフエニルプロピルアミノ安息香酸
化合物および製薬学的に許容しうるその塩に関す
る。また本発明は哺乳動物における血糖の低下の
ためのこれらの化合物の使用ならびに製薬学的に
許容しうる担体およびその他の賦形剤と組合わせ
た該活性化合物から成る血糖低下性組成物に関す
る。本発明の範囲内に入る化合物は、 一般式 によつて表わすことができ、ここでＲは独立にそ
れぞれハロまたはアルキルを表わし、そしてｎは
０または１の整数を表わす。本明細書で用いる
「アルキル」なる語は、分岐したまたは分岐して
いない鎖中に１乃至３個の炭素原子を有する部分
をいう。ハロなる語は、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードから成る群より選ばれるフエニル
環上のハロゲン置換基を意味し、フルオロおよび
クロロが好適である。 本明細書中に記載するフエニルプロピニル―ア
ミノ安息香酸化合物の製薬学的に許容しうる塩
は、本発明の範囲内にあるものとみなす。製薬学
的に許容しうる塩とは、カルボン酸との塩を形成
し且つ良好な薬理学的活性と矛盾しない投与量で
動物に投与するときに生理学的に有害な影響を生
ずることのない塩基の酸付加塩をいう。かくし
て、適当な塩基は、たとえば、水酸化ナトリウム
塩、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カ
リウム、重炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウムの
ようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、アンモニア、第
一級、第二級および第三級アミン類などを包含す
る。また本発明の化合物のアルミニウム塩は対応
するナトリウム塩を、たとえば、塩化アルミニウ
ム・六水和物などのような適当なアルミニウム錯
体で処理することによつて得ることができる。前
記のフエニルプロピニルアミノ安息香酸および製
薬学的に許容しうる塩は、本発明の方法に従つて
使用するときに、哺乳動物における血糖低下活
性、すなわち、血液中の糖濃度の低下作用を示
す。 それ故、本発明の化合物は、血液中のグルコー
スの異常な高い濃度によつて特徴づけられる哺乳
動物の糖尿病の処理に使用するのに特に適してい
る。本発明の化合物は経口的に、或いは皮下、静
脈内もしくは腹腔内注射により、または内移植
（implantation）などによつて非経口的に、哺乳
動物に対して内的に投与することができる。一般
に経口投与が好適である。 哺乳動物に対して内的に投与すべき活性化合物
の有効血糖低下量、すなわち、血液中の糖の量を
著るしく低下させるために有効な量は、たとえ
ば、使用する当該フエニルプロピニルアミノ安息
香酸または製薬学的に許容しうるその塩、達成す
べき望ましい血糖濃度、病気の重さ、投与の時
期、および投与方法によつて異なる。一般に、有
効な１日当りの投与量範囲は、体重１Kg当り約15
乃至約180mgであり、体重１Kg当り約15乃至約60
mgの１日当り投与量範囲が好適である。 本発明の化合物は予め選択したフエニルプロパ
ルギルアルデヒドとｐ―アミノ安息香酸を縮合さ
せることによつて製造される。生ずるシツフ塩基
を還元することによつて対応する遊離の酸を製造
する。後者の工程を行なうための便利な方法は、
約0.1モルの該シツフ塩基を過剰のエタノールお
よび水と混合することを包含する。場合によつて
は、たとえば、該シツフ塩基の約0.1モル当量の
量で水酸化ナトリウムの希薄水溶液を該混合物に
加えることができる。 水素化ホウ素ナトリウム（0.1ml）をほぼ室温
において加えて、それが溶解するまで撹拌する。
たとえばジメチルアミノボランのような他の適当
な還元剤を用いて、該シツフ塩基を遊離の酸に還
元することもできる。該混合物を還流温度で約１
または２時間加熱する。公知の方法によつて該混
合物から生成物を分離し、所望に応じて更に精製
する。 出発物質として使用するフエニルプロパルギル
アルデヒドは、予め選択したアセタールから、ア
セトニトリルおよびｐ―トルエンスルホン酸を用
いる処理によつて製造することができる。該アセ
タールは、CoreyおよびFuchs，Tetrahedron
Letters，第3769〜3772頁（1972年）に記載の方
法を用いて、ベンズアルデヒドの誘導体から製造
することができる。 該酸の製薬学的に許容しうる塩は、遊離の酸
を、適当な塩基、すなわち、カルボン酸と共に製
薬学的に許容しうる塩を形成し且つその陽イオン
が良好な薬理学的活性と一致する投与量において
比較的無害であり、それによつて望ましい塩の血
糖低下性が陽イオンに基づく２次的な作用によつ
て害されることがない塩基によつて処理すること
により調製することができる。 本発明の化合物の使用方法においては、活性化
合物を、直接にまたは薬剤調製物もしくは組成物
中の活性成分として投与することができる。たと
えば、経口投与のためには、フエニルプロピニル
アミノ安息香酸の薬剤調製物は製薬化学者の通常
の技術に従つて製造することができる。これらの
技術は、活性化合物を単独でまたは他の材料との
混合物として造粒し且つ圧縮すること、あるいは
活性化合物を予め定めた最終製品を製造するのに
適する他の成分と共に混合および溶解または懸濁
させることから成る。活性化合物を担持するため
の多くの製薬学的形態を用いることができる。た
とえば、純粋な化合物を固体の担体と混合するこ
とができる。一般に無機の製薬学的担体、特に固
体の無機担体が好適である。その理由の一つは、
薬剤として安全で且つ許容することができ、しか
も配合剤の製造にきわめて好都合であることが知
られている多数の無機材料が存在するからであ
る。該組成物は錠剤、リングエツト、粉剤、カプ
セル剤、トローチまたはロゼンジの形態をとるこ
とができ且つこれらの組成物は標準的な製薬学的
技術によつて製造することができる。錠剤組成物
は被覆しても被覆しなくてもよく、また沸騰性
（effervescent）であつても沸騰性でなくてもよ
い。錠剤の形成のための通常の賦形剤を用いるこ
とができる。たとえば、炭酸マグネシウムのよう
な不活性希釈剤、とうもろこしデンプンまたはア
ルギン酸のような崩壊剤、およびステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤を使用することができ
る。液状の担体を用いる場合には、調製物は軟質
ゼラチンカプセル剤、シロツプ、液状溶液または
懸濁液の形態をとることができる。 本発明の化合物の炭化水素溶解性は一般に、溶
媒または担体の何れかとしての製薬学的に許容し
うる油の使用を可能とするに十分な程度に高い。
たとえば、ひまわり油、べにばな油、とうもろこ
し油またはたら肝油のような植物または動物油を
使用することができる。この後者の溶媒において
は２〜30％の水を加えてもよい。 水のみを担体とする場合、あるいは油中におけ
る化合物の溶解度が低い場合には、調製物をスラ
リーの形態で投与することができる。 乳剤組成物は、たとえばソルビタントリオレエ
ート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート、レシチン、アカシアゴムまたはトラガカン
トゴムのような乳化剤を用いて配合することがで
きる。水性ベースの懸濁剤は、たとえばアルキル
フエノール、脂肪アルコールまたは脂肪酸のポリ
エチレンオキシド縮合生成物のような湿潤剤を、
懸濁化剤たとえばポリビニルピロリドンのような
親水性コロイドと共に使用して調製することがで
きる。乳剤および懸濁剤は、たとえば甘味剤、香
味剤、着色材料および保存剤のような通常の助剤
を含有していてもよい。本発明の方法において使
用するフエニルプロピニルアミノ安息香酸または
その塩はまた、たとえばマーガリン、食用油、カ
ゼイン、炭水化物などのような栄養食品中に混入
することもできる。このような栄養組成物は、部
分的または完全食物として、あるいは食物への補
充物として投与するために適している。このよう
な組成物は、完全食物として投与する場合は、約
0.02％またはそれ以下から約2.0％またはそれ以
上に至る活性成分を含有していることが好まし
い。該組成物は、補充物として投与する場合は、
更に高い濃度の活性成分を含有することができ
る。 非経口的使用に対しては、本発明の化合物は無
菌の成分と共に配合し、混合し且つ無菌的に包装
することができる。それらは静脈内または筋肉内
に投与することができる。このような用途におけ
る配合物に対して有用な溶媒は多価脂肪族アルコ
ールおよびそれらの混合物である。 特に好都合なものは、たとえばプロピレングリ
コールのような製薬学的に許容しうるグリコール
類およびそれらの混合物である。グリセリンは特
に有用なポリオールの別の例である。希望するな
らば、25〜30容量％に至るまで水を賦形剤中に導
入することもできる。80％のプロピレングリコー
ル水溶液は特に好都合な溶媒系である。約7.4の
PH値および体の等張性と適合する等張性が望まし
い。塩基性は必要に応じ塩基の添加によつて調節
することができ、特に具合の良い塩基はモノエタ
ノールアミンである。時には局部麻酔剤を配合す
ることが望ましいこともあり、それは当該技術者
には公知のことである。 製薬学的担体中で使用すべき化合物の割合は変
えることができる。該化合物は適当な投与量を達
成するような割合を占めることが必要であり、少
なくとも10重量％の化合物を含有する製薬学的組
成物を使用することが好ましい。活性は担体中の
活性化合物の濃度と共に増大するが、顕著な量の
担体、たとえば少なくとも１％、好ましくは少な
くとも５％の担体を含有する組成物が、化合物の
服用を比較的容易にする故に好適である。 以下の実施例は本発明を更に明確にするための
ものであるが、本発明を限定するためのものでは
ない。 実施例 １ ４―〔（３―フエニル―２―プロピニル）―ア
ミノ〕安息香酸の製造 19.5ｇ（0.15モル）のフエニルプロパルギルア
ルデヒド、20.6ｇ（0.15モル）のｐ―アミノ安息
香酸、400mlのベンゼンおよび0.1ｇのｐ―トルエ
ンスルホン酸を含有する混合物を還流温度に加熱
し、その間、生成する水をデイーン―スタークト
ラツプ中に捕集した。反応を約１時間進行させ、
その後に反応物を冷却し、そしてイミンを収集し
た。 生ずるイミンを乾燥したのち、25mlの5N水酸
化ナトリウム、50mlの水、400mlのエタノールお
よび4.5ｇ（0.12モル）の水素化ホウ素ナトリウ
ムと混合することによつて還元した。その混合物
を還流下に約２時間保つたのち、反応物を氷水と
混合しそして濃塩酸によつて酸性とした。淡黄色
固体としての生成物を収集して乾燥した。粗製物
質をアセトニトリルから再結晶して、17.9ｇ（収
率60％）の淡黄色粉末を得た。４―〔（３―フエ
ニル―２―プロピニル）アミノ〕安息香酸は164
〜166℃の融点を有することが認められた。 元素分析は炭素76.2％、水素5.25％、窒素5.62
％の結果を与えたが、それに対する理論値は炭素
76.5％、水素5.21％、窒素5.57％である。 実施例 ２ ４―〔（３―フエニル―２―プロピニル）―ア
ミノ〕安息香酸ナトリウム塩の製造 10.0ｇ（0.04モル）の４―〔（３―フエニル―
２―プロピニル）―アミノ〕安息香酸と100mlの
アセトンの混合物を還流温度まで加熱し、3.2ml
の50％水酸化ナトリウム（0.04モル）を滴下し
た。溶液が得られるまで水（約８ml）を徐々に加
えた。混合物を過しそして冷却した。生成物の
結晶化を数個の種子結晶の添加によつて誘発させ
た。ナトリウム塩を集めてアセトンで洗浄した。
淡黄色の標記化合物を、アセトンと水の混合物
（100mlのアセトン／５mlの水）から再結晶した。
この塩は250℃を越える融点を有することが認め
られた。 実施例 ３ ４―〔（３―（４―フルオロ）フエニル―２―
プロピニル）アミノ〕安息香酸の製造 13.4ｇ（0.06モル）の４―フルオロフエニルプ
ロパルギルアルデヒドジエチルアセタール、50ml
のアセトニトリル、10mlの水および１ｇのｐ―ト
ルエンスルホン酸を含有する混合物を、50℃で約
１時間加温した。この反応物を約200mlの水およ
び200mlの塩化メチレンと混合した。塩化メチレ
ン層を硫酸ナトリウムで乾燥させたのち濃縮し
て、迅速に結晶化する淡黄色油状物として、４―
フルオロフエニルプロパルギルアルデヒド中間物
を得た。 次いで、かくして生成した４―フルオロフエニ
ルプロパルギルアルデヒドを使用して、前記の方
法に従つて、４―〔（３―（４―フエオロ）フエ
ニル―２―プロピニル）―アミノ〕安息香酸を製
造した。融点は216〜218℃であることが認められ
た。 既述の方法を用いて次の化合物も製造した： 実施例 ４ ４―〔（３―（４―クロロ）フエニル―２―プ
ロピニル）アミノ〕安息香酸、融点215〜218℃。 実施例 ５ ４―〔（３―（４―メチル）フエニル―２―プ
ロピニル）―アミノ〕安息香酸、融点214〜216
℃。 本発明の化合物の血糖低下活性は、アラニン―
誘発過血糖症のマウスにおいて実証することがで
きる。アラニンはアミノ酸の中でもつとも糖原性
（glucogenic）であつて、正常な動物の糖原症
（gluconeogensis）を刺激する。糖尿病にかかつ
た動物は蛋白質またはアミノ酸食物に対し誇大の
過血糖反応を示し、それ故、アラニンによつて誘
発される過血糖状態は、糖尿病の哺乳動物の応答
と良く一致する。 絶食させた雄のスイス―ウエブスター（Swiss
Webster）マウスに、予め定めた種々の量の活性
化合物を腹腔内注射することによつて実験を行な
つた。15分後に、同じマウスに、体重１Kg当り10
ミリモルのＬ―アラニンを腹腔内注射した。活性
化合物の注射の60分後に動物を殺して、その血清
をグルコースについて分析した。絶食させたマウ
スとアラニンのみを注射したマウスの両者を対照
とし用いた。結果を、アラニン―誘発過血糖濃度
からの血清グルコースの低下を絶対対照動物のグ
ルコース濃度に対する百分率として、すなわち、
絶食させた場合のグルコース濃度までの低下を
100％の低下として表わす。それらの結果を第１
表に示す。

【表】 の低下百分率として表わした数値
＊＊ 有効投与量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは独立にそれぞれハロまたはアルキル
   を表わし、そしてｎは整数０または１を表わす、 を有する化合物および製薬学的に許容しうるその
   塩。 ２ Ｒがクロロ、フルオロまたはメチルであり、
   そしてｎが０または１を表わす特許請求の範囲第
   １項記載の化合物または製薬学的に許容しうるそ
   の塩。 ３ ４―［（３―フエニル―２―プロピニル）ア
   ミノ］安息香酸または製薬学的に許容しうるその
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ４―［（３―フエニル―２―プロピニル）ア
   ミノ］安息香酸ナトリウム塩である特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ５ ４―［（３―（４―フルオロフエニル）―２
   ―プロピニル）アミノ］安息香酸および製薬学的
   に許容しうるその塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６ ４―［（３―（４―クロロフエニル）―２―
   プロピニル）アミノ］安息香酸および製薬学的に
   許容しうるその塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７ ４―［（３―（４―メチルフエニル）―２―
   プロピニル）アミノ］安息香酸および製薬学的に
   許容しうるその塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ８ 式 式中、Ｒは独立にそれぞれハロまたはアルキル
   を表わし、そしてｎは整数０または１を表わす、 を有する化合物または製薬学的に許容しうるその
   塩を有効成分として含有することを特徴とする血
   糖低下剤。 ９ 該化合物が４―［（３―フエニル―２―プロ
   ピニル）アミノ］安息香酸または製薬学的に許容
   しうるその塩である特許請求の範囲第８項記載の
   血糖低下剤。 １０ 該化合物がナトリウム塩である特許請求の
   範囲第９項記載の血糖低下剤。 １１ 該化合物が４―［（３―（４―フルオロフ
   エニル）―２―プロピニル）アミノ］安息香酸ま
   たは製薬学的に許容しうるその塩である特許請求
   の範囲第８項記載の血糖低下剤。