JPH0348181B2 - - Google Patents

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JPH0348181B2
JPH0348181B2 JP62106133A JP10613387A JPH0348181B2 JP H0348181 B2 JPH0348181 B2 JP H0348181B2 JP 62106133 A JP62106133 A JP 62106133A JP 10613387 A JP10613387 A JP 10613387A JP H0348181 B2 JPH0348181 B2 JP H0348181B2
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compound
pyridyl
tolyl
enyl
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Jooji Kookaa Jofurei
Uiriamu Adeison Fuindorei Jon
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Wellcome Foundation Ltd
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Publication of JPH0348181B2 publication Critical patent/JPH0348181B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、本願の親出願である日本国特許第
1569360号の主題である、抗ヒスタミン活性を示
す一群のピリジル誘導体の製造に有用な、新規化
合物に関する。 米国特許第2567245号は抗ヒスタミン活性を有
する１群のピリジル脂肪族アミンを開示してお
り、そして特に３−（ｐ−ブロモフエニル）−３−
（２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミ
ンおよび３−（ｐ−クロロフエニル）−３−（２−
ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンを
開示し、それらは以後それぞれそれらの一般名ブ
ロモフエニラミンおよびクロルフエニラミンと称
する。 米国特許第2712023号は抗ヒスタミン活性を有
する１群のピリジルプロピルアミンを開示してお
り、その最も著名なものは（Ｅ）−１−（４−メチ
ルフエニル）−１−（２−ピリジル）−３−ピロリ
ジノプロプ−１−エンという名の化合物であり、
そして以後その一般名トリプロリジンと称する。
トリプロリジンは広く臨床に受け入れられ、そし
て入手しうる最も強力な抗ヒスタミン剤の１つで
ある。 トリプロリジンは人において抗ヒスタミン活性
が僅かかまたはない（Ｅ）−１−（４−カルボキシ
フエニル）−１−（２−ピリジル）−３−ピロリジ
ノプロプ−１−エンに代謝されることが知られて
いる。 ジフエニルヒドラミン、フエニラミン類、ピリ
ラミン、プロメサジンおよびトリプロリジンを包
含する現今使用されている抗ヒスタミン類は共通
して１つの強力な欠点を有し； それらはすべて若干の患者において鎮静および
眠む気を生じる。 本発明の親出願である特許第1569360号は、抗
ヒスタミン活性を有する新規な一群の下記の式
（）で示される化合物、その塩、エステルまた
はアミドに関するものである： 〔式中、 R1は２価のC1〜7脂肪族炭化水素基または単結
合であり； R2およびR3は、同一または異なり、そして
各々水素またはC1〜4アルキルであるか、あるいは
窒素原子と一緒になつて４〜６個の環構成員を有
する窒素含有複素環を構成しており； R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
C1〜4アシルオキシ、C1〜4アルコキシまたは場合に
より１〜３個のハロゲン原子で置換されていても
よいC1〜4アルキルであり； Ｘは−Ｎ＝または−CH＝であり、；そして ＡおよびＢは各々水素原子を表わすか、あるい
は−CA−CBは−Ｃ＝Ｃ−を表わす〕。 式（）の化合物のうち式（） 〔式中、R1からR4まで、Ｘ、ＡおよびＢは式
（）に関係して限定した如くである〕の化合物、
あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドが好
ましい。 R1は直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の
炭化水素基、あるいは単結合でありうる。適当に
は、R1は直鎖の炭化水素基または単結合である。
適当には、R1は多くて１個の二重結合または三
重結合を含有する。好ましくは、R1は基（CH2）
o〔式中、ｎは０から７までの整数である〕、ある
いは基（CH2）aCH＝CH（CH2）b〔式中、ａおよ
びｂは独立に０から５までであり、そしてａとｂ
の合計は５を超えない〕である。 式（）の更に好ましい化合物は式（ａ）ま
たは（ｂ） 〔式中、R1はｎが１から７までの整数である
（CH2）o、あるいはａおよびｂが独立に０から５
まででありそしてａとｂの合計が５を超えないも
のである（CH2）aCH：CH（CH2）bであり；R2お
よびR3は等しいかまたは異つて、そして水素、
低級アルキル（炭素原子１から４個まで）であ
り、あるいは窒素原子と一緒で窒素含有複素環
（環構成員が４から６個までの）たとえばピロリ
ジノ、ピペリジノまたはモルホリノを包含し；そ
してR4Aは水素、ハロゲンたとえばBrまたはCl、
低級アルキル（炭素原子１から４個まで）または
低級アルコキシ（炭素原子１から４個まで）であ
る〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステルま
たはアミドを包含する。 適当にはｎは０から３までであり、そして好ま
しくはｎは２である。適当にはａとｂの合計は２
を超えず、そして好ましくはａとｂは共に０であ
る。 適当にはR2およびR3は等しいかまたは異つて、
そして各々はメチルまたはエチルであり、あるい
はそれらが結合する窒素原子と一緒で４から６員
の複素環、好ましくは飽和複素環たとえばピロリ
ジン、ピペリジンまたはモルホリンを形成する。
NR2R3は好ましくはピロリジノ基またはジメチ
ルアミノ基である。 適当にはR4は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、
C1〜4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
る。最も適当にはR4は水素、メチル、エチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ
またはフルオロである。好ましくはR4はメチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、ブロモまたはク
ロロである。最も好ましくはR4はメチルである。 好ましくはＸは−Ｎ＝である。 式（）の好ましい群の化合物は式（） 〔式中、R1からR4までは上記に限定した如くで
ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
またはアミドである。式（）の化合物のうち、
R1が単結合（即ちｎ＝０）、CH＝CH、
CH2CH2、であり、NR2R3がピロリジノであり、
そしてR4がメチルまたはトリフルオロメチルで
あるものが特に好ましい。 式（）の更に好ましい群の化合物は式（） 〔式中、R1からR4までは上記に限定した如くで
ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
またはアミドである。式（）の化合物のうち、
R1が単結合、CH＝CHまたはCH2CH2であり、
NR2R3がジメチルアミノであり、そしてR4が塩
素または臭素であるものが特に好ましい。 式（）の化合物のアミドはカルボン酸から普
通に形成されるアミドである。アンモニア、第一
級アミンまたはアミノ酸たとえばグリシンから形
成されるアミドが特に適当である。 式（）の化合物の溶媒和物がまた包含され
る。好ましい溶媒和物はヒドレートおよびC1〜4ア
ルカノレートを包含する。 式（）の化合物がたとえば式（）の化合物
のように基NR2R3において終る側鎖中に二重結
合を含有するとき、それらはシスまたはトランス
異性形（Ｘ−含有環に関係して）のいずれかで存
在する。式（）の化合物はトランス配置に描か
れており、そしてそれらは第１に有用な抗ヒスタ
ミン活性を有する異性体である。シス配置の化合
物は第１にトランス異性体の製造における中間体
として有用である。異性体の混合物がまた提供さ
れる。置換基R1CO2HのR1が二重結合を含有する
とき、式（）の化合物の更に他の異性体が存在
し、そしてそれら化合物の両方の異性体および異
性体混合物が包含される。 R1CO2Hが二重結合を含有するとき、好ましい
異性体はカルボン酸基が芳香環に対しトランスで
あるものである。 式（）の化合物のエステルおよびアミドはそ
の親化合物譲りで若干の抗ヒスタミン活性を有す
るが、また式（）のカルボキシ化合物の製造に
おける有用な中間体でありうる。適当なエステル
は、カルボン酸基を保護するのに有用であること
が知られている通常のエステル基たとえばそのア
ルキル基が直鎖または分枝鎖でありそして随意に
ハロゲンにより置換されていてもよいC1〜6アルキ
ルエステルを包含する。アルキルエステル
（C1〜4）が特に好ましい。 式（）の化合物の塩は酸付加塩またはカルボ
ン酸基とで形成される塩のいずれかでありうる。
酸付加塩が好ましいが、カルボン酸基から形成さ
れる塩は対応のカルボキシ化合物の製造において
特に有用でありうる。医薬的に受容しうる塩が好
ましい。 式（）の好ましい化合物は次のものを包含す
る： （Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−ト
リル）プロプ−１Ｅ−エニル）−２−ピリジル）
アクリル酸、 ３−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）
プロプ−１Ｅ−エニル）−２−ピリジル）プロピ
オン酸、 （Ｅ）−３−（６−（３−ジメチルアミノ−１−（４
−トリル）プロプ−１Ｅ−エニル）−２−ピリジ
ル）アクリル酸、 （Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−ト
リフルオロメチルフエニル）プロプ−１Ｅ−エニ
ル）−２−ピリジル）アクリル酸、 （Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−メ
トキシフエニル）プロプ−１Ｅ−エニル）−２−
ピリジル）アクリル酸、 （Ｅ）−３−（６−（１−フエニル−３−ピロリジ
ノプロプ−１Ｅ−エニル）−２−ピリジル）アク
リル酸、 （Ｅ）−３−（６−１−クロロフエニル）−３−ピ
ロリジノプロプ−１Ｅ−エニル）−２−ピリジル）
アクリル酸、 ６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ
−１Ｅ−エニル）−ピリジン−２−カルボ酸、 （Ｅ）−３−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）
プロプ−１−エニル）安息香酸、 （Ｅ）−３−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）
プロプ−１−エニル）ケイ皮酸、 （Ｅ）−３−（（Ｅ）−３−ピロリジノ−１−（４−
メトキシフエニル）プロプ−１−エニル）ケイ皮
酸、 （Ｅ）−３−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−
（４−トリル）プロプ−１−エニル）ケイ皮酸、 （Ｅ）−３−（３−（３−ピロリジノ−１−（４−ト
リル）プロプ−１−エニル）フエニル）プロピオ
ン酸、 ６−（３−ジメチルアミノ−１−（４−トリル）プ
ロピル）−２−ピリジル−カルボン酸、 ６−（１−（４−クロロフエニル）−３−ジメチル
アミノプロピル）−２−ピリジル−カルボン酸、 ６−（１−（４−クロロフエニル）−３−ジメチル
アミノプロピル）−２−ピリジル−アクリル酸、
あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド。 式（）の化合物の製造方法がまた、提供され
ており、この方法は次の方法を包含する： (a) 式（） 〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、R1およびR4は上記に限
定した如くであり、そしてＬは除去される基で
ある〕の化合物またはそれらのエステルを次式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如くで
ある〕のアミンと反応させる； (b) CA−CBが二重結合を示す式（）の化合物
を製造することが必要であるとき： (1) 式（） 〔式中、Ｘ、R1およびR4は上記に限定した
如くである〕の化合物のエステル、アミドま
たはカルボン酸塩を、次式 ＝CHCH2NR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如く
である〕の側鎖を結合するのに適当なウイツ
テイツヒ試薬と反応させ、引続いてもしも所
望ならばカルボキシ基の脱保護を行う； (2) 式（） 〔式中、Ｘ、R1からR4までは上記に限定し
た如くであり、そしてR7は水素またはC1〜4
アシルである〕の化合物、あるいはそれらの
エステルまたはアミドからR7OHを脱離させ
る；および (3) 式（） 〔式中、Ｘ、R1およびR4は上記に限定した
如くであり、そしてR8はC1〜4アシルオキシ
基である〕の化合物を次式 HNR2R3 〔式中、R2およびR3は上記に限定した如く
である〕のアミンと反応させる。 従つて、本発明は、式（ａ） （式中、Ｘは窒素であり、R1aは２価の飽和また
は不飽和のC1〜7脂肪族炭化水素基または単結合で
あり、そしてR4aは水素、ハロゲン、C1〜4アルキ
ル、C1〜4アルコキシまたはトリフルオロメチルで
ある） で示される新規化合物、あるいはその相当する
塩、C1〜6アルキルエステル、C1〜6ハロアルキルエ
ステル、C1〜6アルキルアミドまたはアンモニアも
しくはグリシンから誘導されるアミドに関する。
これらの化合物は、たとえば前期方法(b)に従う、
式（）で示される化合物を製造するための有用
な中間体である。本発明に係るこの中間体化合物
はまた、以下に詳細に述べるように、方法(a)で使
用される化合物（）の製造にも有用である。 (a) 式（）の化合物中の適当な除去される基Ｌ
は、マーチ（J.March）〔アドバンスト、オー
ガニツク、ケミストリー（Advanced Organic
Chemistry）第２版、683および895頁、マツク
グロー、ヒル（McGraw Hill）、ニユーヨー
ク、1977〕により限定された如きもの、たとえ
ば−Br、−Cl、トルエンスルホネート、メタン
スルホネート、アシルオキシ（たとえば、アセ
テート）等である。 この反応は通常そのような除去反応を行うの
に適当な溶媒中、たとえば、C1〜４アルカノ
ールのような極性溶媒、あるいはDMSOのよ
うな極性アプロチツク溶媒中、０から180℃ま
での間の温度で行いうる。 式（）の化合物は、Ｌがヒドロキシ基であ
る対応化合物のエシテルを酸または適当な反応
性酸誘導体と反応させ、引続いてもしも所望な
らばエステル官能基を除去することにより製造
しうる。適当な反応体は、ハロゲン化水素、ハ
ロゲン化リン化合物たとえば五塩化リンまたは
オキシ塩化リン、適当なスルホニルクロライド
（たとえばメタンスルホニルクロライドまたは
ｐ−トルエンスルホニルクロライド）または酸
無水物たとえば無水酢酸を包含する。反応は、
適当な溶媒中、この技術分野において熟練して
いる者によく知られている条件下に、たとえ
ば、エーテルまたはハロゲン化炭化水素のよう
な非プロトン溶媒中、塩基たとえば第三級アミ
ン（たとえば、トリエチルアミン）の存在にお
いて、極端でない温度たとえば0゜から100℃ま
での間、そして適宜には室温で便宜に行われ
る。第三級アミンを塩基として使用するとき、
このものの過剰量を溶媒として使用しうる。 ヒドロキシ化合物は、式（）の化合物を、
保護ヒドロキシ基を含有する適当なウイツテイ
ツヒ試薬、たとえば次式 〔式中、Halは塩素または臭素である〕の対応
ホスホニウム塩に対する強塩基の作用により遊
離する次式 〔式中、R9はC1〜４アルキルまたはフエニル
基である〕と反応させることにより製造しう
る。 式（）の化合物はまた、式（）の化合
物の転位により製造しうる。この転位は、触
媒、たとえば、ビス−（ベンゾニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドまたはビス−（アセ
トニトリル）パラジウム（）ジクロライドの
ような適当な可溶化パラジウムの触媒の存在に
おいて、適当な溶媒、適当な極性アプロチツク
溶媒たとえばアセトニトリル中、極端でない温
度、たとえば、20゜から120℃までの間、最も適
当には40゜から90℃までの間で適当に行われる。 （ｂ(1)） この反応は通常のウイツテイツヒ反応
であり、そしてそれ自体はオーガニツク、リア
クシヨンズ（Organic Reactions）、14、270〜
490（1965）およびピユア、アンド、アプライ
ド、ケミストリー（Pure and Applied
Chemistry）、９、245〜254（1964）に記載され
ているものと同様のものである。反応は、使用
する反応条件下に不活性な無水溶媒、たとえば
トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、グルコールエーテル類およびエチル
エーテルのようなC1〜6アルキルエーテル類中、
−80゜から100℃までの間の温度で適当に行われ
る。ウイツテイツヒ試薬は、通常ホスホニウム
塩を、たとえば上記に選定したものの如き適当
な不活性溶媒中において、強塩基たとえばC1〜4
アルキルまたはアリールリチウム化合物、たと
えばブチルリチウムで処理することにより製造
しうる。 反応、（ｂ(1)）におけるウイツテイツヒ試薬
は、便宜には式（R9）3P＝CHCH2NR2R3の化
合物であり、それは次式 （R9）3P+CH2CH2NR2R3Hal- 〔式中、Hal、R2およびR3は上記に限定した
如くであり、そしてR9はC1〜4アルキルまたは
フエニル基である〕のその対応ホスホニウム塩
から強塩基との反応により遊離しうる。反応
は、不活性溶媒たとえばトルエンまたはテトラ
ヒドロフラン中、0゜から50℃までの間の温度、
そして便宜には室温で適当に行われる。適当に
は、強塩基はアルキルまたはアリールリチウム
化合物たとえばブチルリチウム、あるいは金属
ヒドリドたとえばナトリウムヒドリドである。
トルエン中室温におけるブチルリチウムの使用
は特に便宜であることが認められた。ホスホニ
ウム塩（R9）3P+CH2CH2NR2R3Hal-は公知方
法（たとえば、英国特許第1161201号参照）に
より製造しうる。 式（ａ）において、R1aが−CH＝CH−
（トランス）である化合物は、式（）の化
合物をアクリレートエステル（）と、酢酸
パラジウムおよびトリアリールホスフインから
なる触媒および第三級アミンたとえばトリエチ
ルアミンまたはトリブチルアミンの存在におい
て、高められた温度たとえば120゜から180゜ま
で、便宜には140゜から150゜までの間で反応させ
ることにより製造しうる。反応は、もしも所望
ならば望ましい温度範囲を達成するために加圧
下に行いうる。随意に、溶媒たとえばアセトニ
トリルを使用しえ、そして反応体は密封加圧容
器中で一緒に加熱しうる〔たとえば、ヘツク
（R.F.Heck）等、ザ、ジヤーナル、オブ、ジ、
オーガニツク、ケミストリー（J.Org.Chem.）、
43、2947（1978）参照〕。 CH2＝CHCO2R9 （） 〔式中、R4aは上記定義のとおりであり、R5は
ハロゲン原子であり、そしてR9はC1〜4アルキ
ル基である〕。 式（ａ）の化合物はまた、式（） 〔式中、R11およびR12は等しいかまたは異つ
て、そして各々C1〜4アルキルであり、あるいは
一緒で炭素原子６個までを含有する環状ケター
ルを形成しうる〕の化合物を、適当な塩基たと
えばピリジンまたはピペリジンの存在において
マロン酸と、あるいはホスホニウム塩（
Ａ）またはホスホネートエステル（Ｂ） （R9）3P+（CH2）dCO2R6Hal- （Ａ） （R10）2PO（CH2）dCO2R6 （Ｂ） 〔式中、Hal、R6、R9、R10およびｄは上記に
限定した如くである〕を適当な溶媒中適当な塩
基で処理することにより製造されるウイツテイ
ツヒ試薬と反応させることにより製造しうる。
ケトン（ａ）は保護ケタールの酸性加水分解
により生成する。基R1a中の二重結合は、もし
も所望ならば触媒たとえばパラジウム炭素の存
在において水素で還元しうる。 式（）の化合物は、式（）の化合物
から、酸触媒の存在におけるモノまたはジヒド
ロ化合物との反応によるケタールへの変換、引
続く金属アルキル化合物たとえばブチルリチウ
ムとの反応、そして引続くジメチルホルムアミ
ドでの処理により製造しうる。反応は、溶媒た
とえばトルエン中、低温（−60℃以下）で好適
に行われる。 次に、式（）の化合物は、式（）の
化合物を適当な溶媒たとえばトルエン中で金属
アルキル化合物たとえばブチルリチウムで処理
し、引続いてR5がハロゲンたとえば塩素また
は臭素であり、そしてR4aが上記に限定した如
くである式（）の化合物と反応させること
により製造しうる。 【式】 【式】 （ｂ(2)） 式（）の化合物からのR7OHの脱離
は、強鉱酸たとえば農硫酸の存在において、高
められた温度、たとえば100゜から200℃まで、
適当には125゜から150℃までの間で便宜に達成
される。 式（）の化合物は、式（） 〔式中、ＸおよびR2からR4までは上記に限定
した如くである〕の化合物と次式 CH＝CHCO2R13 〔式中、CO2R13はエステルまたはアミド基で
ある〕の化合物との反応により製造しうる。こ
の反応は、酢酸パラジウムおよび第三級ホスフ
インからなる触媒の存在において、そして第三
級アミン、便宜にはＮ−エチルモルホリンのよ
うな水溶性第三級アミンの存在において便宜に
行われる。式（）の化合物は、式（）
の化合物と金属アルキル化合物たとえばブチル
リチウムとの反応、引続く式（） の化合物との反応から便宜に製造される。 この反応は、不溶性溶媒たとえばトルエン
中、そして不活性雰囲気中、低温たとえば−
90゜から−30゜まで、便宜には−70゜から−40℃ま
での間で適当に行われる。 式（）の化合物はまた、式（） の化合物とマロン酸との反応により製造しう
る。この反応は、ピリジン中、塩基たとえばピ
ペリジンの存在において、高められた温度たと
えば50゜から100℃までの間で便宜に行われる。
式（）の化合物は、２−ブロモ−６−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
または１−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ベンゼンと上記に限定した如き
式（）の化合物との反応、引続くもしも
所望ならばアシル化により製造しうる。 たとえば、式（）の化合物の添加に先
立ち、２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ピリジンをブチルリチウムと、
不溶性溶媒たとえばトルエン中、低温たとえば
−80゜から−40℃まで、便宜には−60゜から−70
℃までの間で、不活性雰囲気たとえば窒素中に
おいて便宜に混合される。反応は不活性溶媒た
とえばトルエン中、低温たとえば−80゜から−
40℃まで、そして適当には−70゜から−60℃ま
での間で、不活性雰囲気、便宜には窒素中にお
いて便宜に行われる。 （ｂ(3)） 式（）の化合物とアミン
HNR2R3との反応は、パラジウム触媒の存在
において適当に行われる。反応は、極性アプロ
チツク溶媒たとえはアセトニトリル中、高めら
れた温度たとえば20゜から100℃、適当には30゜
から80℃まで、そして便宜には50゜から70℃ま
での間で便宜に行われる。この反応は式（
）の化合物のエステルに対し行われる。 式（）の化合物はR8がヒドロキシ基で
ある対応化合物のアシル化により便宜に製造し
うる。この反応は、塩基たとえばトリエチルア
ミンの反応における適当な酸無水物の使用によ
り適当に行われる。触媒として４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンの使用は、この反応を促
進することが認められた。ヒドロキシ化合物の
製造は、式（）の化合物とHalが適当なハロ
ゲンたとえば臭素であるグリニヤ試薬CH2＝
CHMgHalとの反応により適当に行われる。こ
の反応はグリニヤ反応に便宜に使用される条件
下、たとえば、テトラヒドロフランのような不
溶性無水溶媒中で行われ、そして塩化亜鉛の存
在において有利に行うことができ、それにより
ジビニール亜鉛が生成し、それがその場で式
（）の化合物と反応する。 以下の実施例は本発明の説明のために提供する
ものであり、そしてそれらを限定するものとは決
して考えられるべきでない。示したすべての温度
は摂氏度である。 例 １ 中間体エチル−(E)−３−（６−（４−トルイル）
−２−ピリジルアクリレート（化合物２、式
ａ）を経る(E)−３−（６−（３−ピロリジノ−１
−（４−トリル）プロプ−1E−エニル）−２−
ピリジル）アクリル酸（化合物Ａ）の製造 ブチルリチウム（50ml、1.65M、ヘキサン中）
を、窒素下に、乾燥エーテル（200ml）中の２，
６−ジブロモピリジン（19.5ｇ）の撹拌した懸濁
液に−50゜で加えた。45分後にエーテル（50ml）
中の４−トルニトリル（10ｇ）の溶液を加え；撹
拌を−50゜で３時間継続した。混合物を−30゜まで
加温し、そして塩酸（200ml、2M）で処理した。
沈澱した固体を採取し、水で洗滌し、そして水性
エタノールから再結晶した。２−ブロモ−６−
（４−トルオイル）ピリジンが無色針晶（12.2ｇ）
を形成した、融点97〜98゜。 ２−ブロモ−６−（４−トルオイル）ピリジン
（200ｇ）、エチレングリコール（85ml）、ｐ−トル
エンスルホン酸（32ｇ）およびベンゼン（11ml）
の混合物を、デーン／スターク（Dean／Stark）
トラツプ下に、水の採取が非常にゆるやかになる
まで（約20mlが16時間で採取される）沸騰させ
た。 冷却した溶液を、炭酸ナトリウム（100ｇ）を
含有する氷水に、撹拌しつつ注入した。ベンゼン
層を分離し、水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして約500mlに蒸発した。冷却は、２−（６
−ブロモ−２−ピリジル）−２−（４−トリル）−
１，３−ジオキソラン（化合物１）の第１の群
（170ｇ）を与えた、融点113〜114゜。石油エーテ
ルでの希釈は、第２の群（34ｇ）を与えた、融点
109〜112゜。蒸発後の残渣（31ｇ）は再循環した。 乾燥トルエン（800ml）中の上記化合物１（70
ｇ）を溶液を、ブチルリチウム（ヘキサン中
1.6M、200ml）およびトルエン（200ml）の撹拌
した溶液に、−56から−72゜で、窒素下に、５時間
かかつて滴下した。−70゜で更に30分後に、乾燥ジ
メチルホルムアミド（40ml）を35分間かかつて加
えた。撹拌を−70から−60゜までで１夜継続した。 塩酸（2N、400ml）を加え、温度を約−10゜に
上昇させた。30分後に、2Nアンモニア（約90ml）
をPH７〜８〉まで加えた。トルエン層を分離し、
そして水性層をエーテルで抽出した。合せた有機
液体を氷水で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、そし
て真空中50゜以下で蒸発した。アルデヒド、２−
（６−ホルミル−２−ピリジル）−２−（４−トリ
ル）−１，３−ジオキソラン（63.9ｇ）が3゜に保
つて結晶化した、融点52〜63゜。 上記で製造したアルデヒド（2.5ｇ）を１，２
−ジメトキシエタン（10ml）に溶かし、そして同
じ溶媒中のトリエチルホスホノアセテート（２
ｇ）およびナトリウムヒドリド（0.22ｇ）から製
造したホスホネートカーブアニオンの溶液に加え
た。混合物を２時間撹拌し、エーテル（25ml）で
希釈し、そして塩酸（５ml、2M）で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。残留油を、濃塩酸（３ml）および水（３
ml）を含有するエタノール（20ml）に溶かした。
水蒸気浴上10分間加熱した後、溶液を氷水で希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そ
してエーテルで抽出した。蒸発はエチル（Ｅ）−
３−（６−（４−トルオイル）−２−ピリジル）ア
クリレート（化合物２）を与え、それはシクロヘ
キサンから無色板状晶（１ｇ）に結晶化した、融
点108〜111゜。 ブチルリチウム（10ml、1.64M.ヘキサン中）
を窒素下に、乾燥トルエン（75ml）中のトリフエ
ニル−２−ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イド（7.2ｇ）の撹拌した懸濁液に加えた。0.5時
間後に、トルエン（50ml）中の上記化合物２（4.8
ｇ）を加えた。最初橙色の懸濁液は、75゜で２時
間加熱の間に濃紫色になり、ついでゆつくり黄色
に褪色した。冷却した溶液をエーテル（150ml）
で希釈し、そして塩酸（50ml、2M）で処理した。
水性層を分離し、エーテルで洗滌し、炭酸カリウ
ム（氷）で塩基性化し、そしてエーテルで抽出し
た。蒸発により得られた異性体エステルの混合物
を、水酸化ナトリウム溶液（20ml、1M）を含有
するエーテル（100ml）に溶かし、そして水蒸気
浴上減圧下に５分間、部分的に蒸発した。残留水
溶液を硫酸（20ml、0.5M）で中和し、そして蒸
発乾固した。固体残渣を熱イプロパノール（３×
50ml）で抽出し、そして抽出液を結晶化が開始す
るまで濃縮した。（Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジ
ノ−１−（４−トリル）プロプ−１Ｅ−エニル）−
２−ピリジル）アクリル酸（化合物Ａ）は、イソ
プロパノールから再結晶の後、222゜（分解）で熔
融した。 例 ２ 中間体エチル−(E)−３−（６−（４−トルイル）
−２−ピリジルアクリレート（化合物２）を経
る３−６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリ
ル）プロプ−1E−エニル）−２−ピリジル）プ
ロピオン酸（化合物Ｂ）の製造 ラネーニツケル（１ｇ）を含有するアルコール
（100ml）中の上記化合物２（３ｇ）の溶液を、水
素下、室温および加圧において、計算量の水素が
吸収されるまで（約45分間）撹拌した。還元した
エステルを濾過および蒸発により回収し、そして
シリカゲル上、溶出溶媒として石油エーテルを使
用するカラムクロマトグラフイにより精製した。
例１の方法によるこのエステルのウイツテイツヒ
試薬による処理、引続くケン化は、２つの異性体
酸の混合物を与え、それを酢酸エチル／石油エー
テル混合物からの分別結晶化により分離した。よ
り溶解性の低いＥ異性体、３−（６−（３−ピロリ
ジノ−１−（４−トリル）プロプ−１Ｅ−エニル）
−２−ピリジル）プロピオン酸（化合物Ｂ）は
156〜157゜で熔融した。 例 ３ 中間体エチル−(E)−３−（６−（４−トルイル）
−２−ピリジルアクリレート（化合物２）を経
る(E)−３−（６−（３−ジメチルアミノ−１−
（４−トリル）プロプ−1E−エニル）−２−ピ
リジル）アクリル酸（化合物Ｂ）の製造 例１の方法によるトリフエニルジメチルアミノ
エチルホスホニウムブロマイドに由来するウイツ
テイツヒ試薬による上記化合物２の処理は、異性
体酸の混合物を与え、それを酢酸エチルからの分
別結晶化により分離した。より溶解性の低いＥ−
異性体、（Ｅ）−３−（６−（３−ジメチルアミノ−
１−（４−トリル）プロプ−１Ｅ−エニル）−２−
ピリジル）アクリル酸（化合物Ｃ）をイソプロパ
ノールからの結晶化により精製した、融点222〜
225゜（分解）。 例 ４ 中間体エチル−(E)−３−（６−（４−トルイル）
−２−ピリジルアクリレート（化合物２）を経
る(E)−３−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−
トリル）プロプ−1E−エニル）−２−ピリジ
ル）アクリル酸の製造 ２−ブロモ−６−（４−トルオイル）ピリジン
（56ｇ）、アクリル酸エチル（25ml）、トリエチル
アミン（30ml）、酢酸パラジウム（）（0.4ｇ）、
トリフエニルホスフイン（0.9ｇ）およびアセト
ニトリル（50ml）の混合物をオートクレーブに入
れ、そして150゜で６時間撹拌しつつ加熱した。冷
却後、固体生成物を粉砕し、水およびアルコール
で洗滌し、そしてアルコールから再結晶して、化
合物２（51ｇ）が無色プリズム晶として生成した、
融点110〜112゜。 トリフエニル−２−ピロリジノエチルホスホニ
ウムブロマイド（72ｇ）を、乾燥トルエン（750
ml）中に、窒素下、氷中で冷却して懸濁し、そし
てブチルリチウム（100ml、1.6M、ヘキサン中）
で15分間処理した。浴を取り除き、そして撹拌を
６時間継続した。再び氷冷しつつ、乾燥トルエン
（500ml）に溶かした上記化合物２（48ｇ）を30分
間かかつて加えた。混合物をついで浴中75゜で２
時間加熱した。翌日、氷冷しつつ、塩酸（500ml、
2M）を加えた。水性層を分離し、エーテルで洗
滌し、水酸化アンモニウム（氷）で塩基性にし、
そしてエーテルで抽出した。乾燥および蒸発は、
塩基性エステルの混合物（46ｇ）を与えた。濃硫
酸（75ml）を加え、そして混合物を150゜における
油浴中に投じそして５分間撹拌した。急速冷却の
後、混合物をメタノール（500ml）に注意深く加
えた。還流下１時間沸騰の後、溶液を真空中200
mlに蒸発し、過剰の氷上に注入し、そして水酸化
アンモニウムで塩基性とした。エーテルでの抽
出、洗滌した抽出液の乾燥、および蒸発は、暗色
油（39ｇ）を与えた。エタノール（750ml）およ
び水酸化ナトリウム溶液（150ml、1M）を加え、
そして混合物を水蒸気浴上減圧下に加熱してアル
コール類をできるだけ急速に除去した。残留した
水溶液に硫酸（150ml、0.5M）を加え、そして中
性溶液を真空中蒸発乾固した。残留した乾燥固体
を熱イソプロパノール（４×200ml）で抽出した。
部分蒸発および冷却は、（Ｅ）−３−（６−（３−ピ
ロリジノ−１−（４−トリル）プロプ−１Ｅ−エ
ニル）−２−ピリジル）アクリル酸（19ｇ）を与
えた、融点220〜220゜（分解）。 例 ５（参考例） 中間体エチル−(E)−３−（６−（１−ヒドロキシ
−３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロピ
ル）−２−ピリジル）アクリレート（式（））
を経る(E)−３−（６−（３−ピロリジノ−１−
（４−トリル）プロプ−1E−エニル）−２−ピ
リジル）アクリル酸の製造 トルエン（50ml）中の２−ブロモ−６−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（91ｇ）
の溶液を、窒素下に、ブチルリチウム（260ml、
1.6M）およびトルエン（1.1）の撹拌した混合
物に−60から−70゜までで加えた。２時間後に、
トルエン（200ml）中の１−ピロリジノ−３−（４
−トリル）プロパン−３−オン（対応の塩酸塩85
ｇから製造し、そして乾燥）の溶液を−70゜で加
え、そして混合物をこの温度で更に３時間撹拌し
た。溶液を−20゜に加温し、そして塩酸（510ml、
2M）で処理した。分離した水性層をエーテルで
洗滌し、0゜において水酸化ナトリウム溶液
（10M）で塩基性とし、そしてトルエンで抽出し
た。乾燥した乾燥液の蒸発は油（120ｇ）を与え
た。これを塩酸（200ml、2M）に溶かし、そして
水蒸気浴上30分間加熱した。冷却、塩基性化およ
び再単離は、２−（１−ヒドロキシ−３−ピロリ
ジノ−１−（４−トリル）−プロピル）ピリジン−
６−アルデヒドを油（115ｇ）として与えた。粗
アルデヒドをピリジン（133ml）に溶かし、そし
てピペリジン（２ml）の存在において、マロン酸
（58ｇ）と、還流において１時間反応させた。真
空中蒸発の後、残渣を小容量の氷酢酸に溶かし、
水（２）で希釈し、そして0゜で放置して結晶化
させた。固体生成物をメタノールおよび硫酸でエ
ステル化してメチル−（Ｅ）−３−（６−（１−ヒド
ロキシ−３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プ
ロピル）−２−ピリジル）アクリレートを暗色油
（27ｇ）として与えた。小量の検体を石油エーテ
ルから無色プリズム晶として結晶化した、融点75
〜75゜。粗エステル（25ｇ）および濃硫酸（50ml）
の混合物を油浴中160゜で20分間加熱した。再単離
および例５に記載した方法によるケン化は（Ｅ）
−３−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）
プロプ−１Ｅ−エニル）−２−ピリジル）アクリ
ル酸を灰白色結晶として与えた、融点218〜219゜
（分解）。更にイソプロパノールからの再結晶は融
点を222〜223゜に上昇させた。 例 ６ 式（ａ）で示される中間体を経る６−（３−
ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ−1E−
エニル）ピリジン−２−カルボン酸の製造 乾燥トルエン（80ml）中の化合物１（７ｇ）の
溶液を、窒素下に、−60゜以下に冷却したブチルリ
チウム（1.6M、ヘキサン中、20ml）の撹拌した
溶液に滴下した。この温度で３時間後に、固体二
酸化炭素（25ｇ）を加えた。混合物を10゜に加温
し、塩酸（2M、20ml）で処理し、そして少量の
固体(3)を濾別した。トルエン層を分離し、そして
濃縮して、油（７ｇ）が残留した。これを、蒸気
浴上、澄明な溶液を与えるのに丁度充分なアルコ
ールを含有する6M塩酸（10ml）と10分間加熱し
た。冷却および水での希釈はゴム状固体を与え、
それは水から無晶針状晶として結晶化した、融点
151〜153゜。（塩酸での固体(3)の処理は、同じ物質
更に0.9ｇを生成した）。この酸のエタノール／硫
酸によるエステル化は、通常の操作後にエチル６
−（４−トルイル）−ピリジン−２−カルボキシレ
ート（化合物４）（2.8ｇ）を無色の油として与
え、それはゆつくり結晶化した。 例１の方法によるトリフエニル−２−ピロリジ
ノエチルホスホニウムブロマイドに由来するウイ
ツテイツヒ試薬による化合物４の処理は、ケン化
の後に２つの幾何異性体の混合物を与え、それを
熱酢酸エチルでの抽出により分離した。不溶性の
Ｅ−異性体（表題化合物）は、イソプロパノール
から結晶化の後200〜202゜で熔融した。例３から
の酢酸エチル溶液の冷却は、より溶解性のＺ異性
体の結晶化を導いた、融点187〜189゜。 例 ７ 式（ａ）で示される中間体を経る(E)−３−
（６−ピロリジノ−１−（４−トリフルオロメチ
ルフエニル）プロプ−1E−エニル）−２−ピリ
ジル）アクリル酸の製造 ２−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ピリジン（融点66〜68゜）（２，６−ジ
ブロモピリジンおよび４−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルから例１の方法により製造）を例４
の方法により（Ｅ）−エチル−３−〔６−（４−ト
リフルオロメチルベンゾイル）−２−ピリジル〕
アクリレート（融点129〜132゜）に変換した。更
に、例１の方法によるウイツテイツヒ試薬での処
理は、ケンおよびイソプロパノールからの結晶化
の後に、（Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジノ）−（４
−トリフルオロメチルフエニル）プロプ−１Ｅ−
エニル）−２−ピリジル）アクリル酸を与えた、
融点223〜225゜（分解）。 例 ８ 式（ａ）で示される中間体を経る(E)−３−
（６−（３−ピロリジノ−１−（４−メトキシフ
エニル）プロプ−1E−エニル）−２−ピリジ
ル）アクリル酸の製造 ４−メトキシベンゾニトリルを、例７の方法に
より、２−ブロモ−６−（４−メトキシベンゾイ
ル）ピリジン（融点116〜118゜）に、ついで（Ｅ）
−エチル−３−（６−（４−メトキシベンゾイル）
−２−ピリジル）アクリレート（融点99〜100゜）
に、そして更に（Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジ
ノ−１−（４−メトキシフエニル）プロプ−１Ｅ
−エニル）−２−ピリジル）アクリル酸に変換し、
それはイソプロパノールから無色結晶を形成し
た、融点231〜232゜（分解）。 例 ９ 式（ａ）で示される中間体を経る(E)−３−
（６−（１−フエニル−３−ピロリジノプロプ−
1E−エニル）−２−ピリジル）アクリル酸の製
造 例７の方法により、ベンゾニトリルを２，６−
ジブロモピリジンと反応させて２−ブロモ−６−
ベンゾイルピリジン（融点56〜62゜）を製造し、
それを更に処理して（Ｅ）−エチル−３−（６−ベ
ンゾイル−２−ピリジル）アクリレートが生成し
た、融点34〜36゜。ついでウイツテイツヒ試薬で
の処理は（Ｅ）−３−（６−（１−フエニル−３−
ピロリジノプロプ−１Ｅ−エニル）−２−ピリジ
ル）アクリル酸を与え、それは酢酸エチルから白
色プリズム晶を形成した、融点180〜182゜（分解）。 例 10 式（ａ）および式（）で示される中間体
を経る(E)−３−（６−（３−ピロリジノ−１−
（４−トリル）プロプ−1E−エニル）−２−ピ
リジル）アクリル酸の製造 ビニールマグネシウムブロマイドの溶液を、テ
トラヒドロフラン（50ml）中、ビニールブロマイ
ド（5.9ｇ）およびマグネシウム屑（1.5ｇ）から
窒素下に製造した。この氷冷した溶液に、撹拌し
つつ、無水塩化亜鉛（3.74ｇ）を加え、そして混
合物をN2下に室温においてまたはそれ以下で２
時間撹拌した。生成した溶液を不溶性の無機物の
塊から傾斜し、そしてTHF（50ml）中のケト−エ
ステル（7.38ｇ）を氷冷しそして撹拌した懸濁液
に徐々に加えた。混合物を室温で44時間撹拌し、
その時間で反応はほぼ完了した。冷却しつつ、
2N水性HCl（50ml）を徐々に加え、ついで混合物
を水（450ml）に注入し、そして生成物をエーテ
ル（600ml）で抽出し、そして抽出液を水（３×
250ml）および食塩水（100ml）で洗滌し、そして
乾燥した。濾過および真空中熔媒の除去は、エチ
ル（Ｅ）−３−（６−〔１−（４−トリル）−１−ヒ
ドロキシ−プロプ−２−エニル〕−２−ピリジル）
アクリレートを淡褐色油（8.7ｇ）として与え、
それは若干の残留THFを含有した。 トリエチルアミン（30ml）中の上記カルビノー
ル（8.0ｇ）の撹拌した溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（0.80ｇ）、ついで無水酢
酸（８ml）を加え、そして混合物を室温で１夜撹
拌した。無水酢酸の追加量（４ml）を加え、そし
て混合物を再び１夜撹拌し、その後反応は基本的
に完了した。氷冷エタノール（30ml）を加え、そ
して混合物を室温で30分間撹拌した。真空中濃縮
の後、残渣をエーテル（250ml）に溶かし、そし
て溶液を水（50ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２×50ml）、水（50ml）および食塩水（40ml）で
洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中溶媒
の除去は、暗赤色ゴム状物（8.4ｇ）を与えた。
この粗生成物をついで、シリカ（250ｇを使用し
てそしてヘキサン／エーテル（３：２）で溶出す
る乾燥カラムクロマトグラフイにより精製した。
適当な画分の組合せおよび真空中濃縮は生成物を
与え、それはヘキサンと研和しそして冷却して、
エチル（Ｅ）−３−６−（１−（４−トリル）−１−
アセトキシ−プロプ−２−エニル）−２−ピリジ
ルアクリレートを淡クリーム色固体（2.86ｇ、31
％）として与えた、融点99℃。検体をヘキサンか
ら結晶化して、白色結晶を与えた、融点100℃。 上記アセテート（1.825ｇ）をアセトニトリル
（15ml）に溶かし、そしてテトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム（ｏ）（60mg）を加え、
引続いてトリフエニルホスフイン（25mg）、つい
でピロリジン（0.50ml）を加えた。混合物をつい
で、窒素下、撹拌しつつ、60〜65℃で２時間加熱
した。冷却した後、混合物を水（100ml）に注入
し、そして２Ｎ水性塩酸（20ml）の添加により酸
性化し、そして溶液をエーテル（50ml）で抽出し
た。水性層をついで僅かに過剰の水性アンモニア
の添加により中和し、そして生成物をエーテル
（100ml）で抽出し、そして抽出液を水（50ml）お
よび食塩水（25ml）で洗滌し、そして乾燥した。
濾過および真空中濃縮は、淡褐色の粘稠なゴム状
物（1.85ｇ、98％）を与え、それはエチル３−
（６−（３−ピロリジノ−１−（４−〈トリル）プロ
プ−１−エニル）−２−ピリジル）アクリレート
の立体異性体（Ｅ，Ｅ：Ｅ，ｚ＝58：42）の混合
物であつた。 生成物を95％Ｗ／Ｗ硫酸（５ml）と混合し、そ
して130〜135℃で撹拌しつつ１時間加熱した。生
成した溶液を冷却し、そしてエタノール（50ml）
に注入し、そして溶液を１時間還流加熱した。つ
いで容量を、真空中、濃縮により約半量に減少さ
せ、ついで水（100ml）を加え、そして溶液を僅
かに過剰の水性アンモニアの添加により中和し
た。生成物をエーテル（100ml）で抽出し、そし
て抽出液を水（50ml）で洗滌し、そして乾燥し
た。濾過および真空中濃縮は、赤色ゴム状物
（1.17ｇ、63％）を与え、それはＥ，Ｅ−異性体、
エチル（Ｅ−３−（６−（３−ピロリジノ−１−
（４−トリル）プロプ−１Ｅ−エニル）２−ピリ
ジル）アクリレートが優勢であつた。 上記Ｅ，Ｅ−エステル（0.75ｇ）を、常法で、
エタノール（15ml）に溶かし、そして1N水性水
酸化ナトリウム（３ml）を加えることにより加水
分解し、そして真空中回転蒸発によりアルコール
を除去した。冷却した残渣に、1N水性硫酸（３
ml）を加え、そして混合物を真空中濃縮乾固し
た。乾燥残渣を熱イソプロパノール（３×４ml）
で抽出し、そして全抽出液を冷蔵庫中で冷却し
て、白色固体（112mg）を得、それをイソプロパ
ノール（６ml）から結晶化して、表題化合物（42
mg）の結晶を得た。 例 11（参考例） 式（）で示される中間体を経る(E)−３−（６
−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ
−1E−エニル）−２−ピリジル）アクリル酸の
製造 −50℃に冷却したトルエン中の２，６−ジブロ
モピリジン（52.14ｇ）の溶液に、窒素下撹拌し
つつ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.70M
溶液130ml）を加え、添加の間温度を−50℃に維
持した。−50℃で２時間撹拌した後、トルエン50
ml中の３−ピロリジノ−１−（４−トリル）−プロ
パン−１−オン（対応の塩酸塩50.72ｇから製造
し、そして共沸乾燥した）の溶液を−50℃で加え
た。反応混合物を−50゜で1.5時間撹拌し、ついで
−30℃に加温し、そしてそれに1.5時間保つた。
ついで塩酸（２Ｎ、300ml）、引続いて水（800ml）
を加えた。分離した水性層をエーテルで洗滌し、
そして２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。固
体を濾過し、そして乾燥し、そしてSVMから２
回結晶化して、１−（４−トリル）−１−（２−（６
−ブロモ）−ピリジル）−３−ピロリジノ−１−プ
ロパノールを白色結晶（43.0ｇ）として得た、融
点124゜。 上記カルビノール（43ｇ）、アクリル酸エチル
（12.61ｇ）、酢酸パラジウム（0.518ｇ）、トリフ
エニルホスフイン（1.55ｇ）およびＮ−エチルモ
ルフイン（140ml）を混合し、そして撹拌しつつ
145℃で５時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を水（800ml）に注入し、そして生成物を石油
スピリツト（petroleum sprit）（60〜80℃）で抽
出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして真
空中濃縮して、エチル（Ｅ）−３−（６−〔１−（４
−トリル）−１−ヒドロキシ−３−ピロリジノ〕−
２−ピリジル〕アクリレートを赤色ゴム状物
（41.6ｇ）として得た。 上記カルビノール−エステル（25.39ｇ）を90
％Ｗ／Ｗ硫酸（50ml）と混合し、そして混合物を
撹拌しつつ135℃で３時間加熱した。冷却した混
合物をエタノール（760ml）に注入し、そして溶
液を1.5時間還流加熱した。溶液を真空中その容
量の約1/3に濃縮し、ついで氷（１）中に注入
した。冷却しつつ、溶液を僅かに過剰の水性アン
モニアの添加により中和し、そして生成物をエー
テルで抽出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、
そして真空中濃縮して、赤色固体（21.1ｇ）を
得、それはエチル（Ｅ）−３−（６−〔３−ピロリ
ジノ−１−（４−トリル）プロプ−１Ｅ，Ｚ−エ
ニル〕−２−ピリジル）アクリレートの立体異性
体（Ｅ，Ｅ：Ｅ，Ｚ＝80：20）の混合物からなる
ものであつた。 上記エステル混合物（15ｇ）をエタノール
（250ml）に溶かし、そして１Ｎ水性水酸化ナトリ
ウム（60ml）を加えた。ついで、アルコールを真
空中回転蒸発により除去した。残渣を１Ｎ水性硫
酸（60ml）の添加により中和し、そして混合物を
真空中濃縮により乾固した。残渣を熱イソプロパ
ノール（３×75ml）で抽出し、そして合せた抽出
液を冷蔵した。生成した結晶性固体を濾取し、そ
して乾燥して、表題化合物（4.57ｇ）を得た。第
２の群（0.625ｇ）が母液の濃縮により得られた。
合せた群をイソプロパノールから結晶化した。 例 12 式（ａ）で示される中間体を経る６−（６−
（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ−
1Z−エニル）−２−ピリジル）ヘキス−5E−エ
ン酸の製造 ４−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロマイド（12.8ｇ）を、ジメチルスルホキサ
イド（30ml）およびナトリウムヒドリド（50％油
懸濁液2.8ｇ）から製造したジムシルナトリウム
の撹拌した溶液に、窒素下に加えた。５分後に、
テトラヒドロフラン（20ml）中の２−（６−ホル
ミル−２−ピリジル）−２−（４−トリル）−１，
３−ジオキソラン（9.9ｇ）の溶液を加え、そし
て混合物を45゜で2.5時間撹拌した。冷却した混合
物を水（100ml）で希釈し、（エーテルで洗滌し、）
塩酸（氷）で酸性化し、そしてクロロホルムで抽
出した。抽出液を水で充分に洗滌し、乾燥し、そ
して蒸発乾固した。残留油を、塩酸（504ml、
2M）を含有するエタノール（100ml）中で、40分
間加熱した。蒸発により回収した粗酸をメタノー
ル／硫酸でエステル化し、そしてエステルを蒸溜
により精製した、沸点200〜210゜／0.2mm。例１の
方法によるウイツテドイツヒ試薬でのこのエステ
ルの処理は酸の混合物を導き、それから表題化合
物を酢酸エチルから結晶化により灰白色プリズム
晶として単離した、融点118〜121゜。 例 13（参考例） 式（）で示される中間体を経るエチル−(E)
−３−（６−（３−アセトキシ−１−（４−トリ
ル）プロプ−1E−エニル）−２−ピリジル）ア
クリレートの製造 アセトニトリル（25ml）中のエチル（Ｅ）−３
−（６−（１−アセトキシ−１−（４−トリル）プ
ロプ−２−エニル）−２−ピリジル）アクリレー
ト（1.0ｇ）およびビス（ベンゾニトリル）パラ
ジウム（）クロライド（50mg）の混合物を、窒
素下、24時間還流加熱した。真空中濃縮は、立体
異性アセテートの混合物からなる暗赤色油を与え
た。この混合物のシリカ（50ｇ）上ヘキサン／エ
ーテル（１：１）で溶出する乾燥カラムクロマト
グラフイおよび画分の採取は、異性体の部分的分
離を与えた。１画分から、表題化物のＥ，Ｅ−異
性体の淡黄色針状晶（0.16ｇ）を分離した、融点
96〜97゜。追加量（0.14ｇ）が、他の画分から、
濃縮およびヘキサンとの研和により得られた。両
方の検体は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収ス
ペクトルおよび該磁気共鳴スペクトルにより表題
化合物のＥ，Ｅ−異性体と同定された。 例 14（参考例） エチル（Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジン−１
−（４−トリル）プロプ−１Ｅ−エニル）−２−
ピリジル）アクリレート アセトニトリル（2.5ml）に溶かした上記Ｅ，
Ｅ−アセテート（182mg）、テトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム（ｏ）（６mg）、トリフエ
ニルホスフイン（2.5mg）およびピロリジン
（0.05ml）の混合物を、窒素下、75゜で６時間加熱
した。冷却後、混合物を水（25ml）に注入し、そ
して2N水性塩酸（５ml）の添加により酸性にし
た。未反応アセテートからなる不溶性物質をエー
テル（15ml）で抽出し、この抽出液は乾燥および
真空中濃縮の後、回収アセテート100mgを与えた。
水性層をついで水性アンモニアの添加により中和
し、ついでエーテル（20ml）で抽出し、そして抽
出液を水（10ml）および食塩水（５ml）で洗滌
し、そして乾燥した。真空中濃縮は、表題化合物
のＥ，Ｅ−異性体をゆつくり結晶化する油（50
mg）として与え、それは石油スピリツト（40／
60゜）と研和の後、白色固体（26mg）を与えた。
後者は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより、表題化
合物のＥ，Ｅ−異性体と同定された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ａ） （式中、Ｘは−Ｎ＝であり、R1aは２価の飽和ま
    たは不飽和のC1〜7脂肪族炭化水素基または単結合
    であり、そしてR4aは水素、ハロゲン、C1〜4アル
    キル、C1〜4アルコキシまたはトリフルオロメチル
    である） で示される化合物あるいはその塩、C1〜6アルキル
    エステル、C1〜6ハロアルキルエステル、C1〜6アル
    キルアミドまたはアンモニアもしくはグリシンか
    ら誘導されるアミド。 ２ 置換基−R1aCOOHが原子−Ｘ−に対して２
    位置に存在する、請求項１に記載の化合物。 ３ R1aが基（CH2）o（ただし、ｎは０〜７の整
    数である）あるいは基（CH2）aCH＝CH（CH2）b
    （ただし、ａおよびｂはそれぞれ０〜５であり、
    そしてａとｂとの合計は５を超えない）である、
    請求項１または２のいずれか一項に記載の化合
    物。 ４ ｎが０〜３であり、そしてａとｂとの合計が
    ２を超えない、請求項３に記載の化合物。 ５ R4aが水素、ハロゲン、C1〜4アルキルまたは
    C1〜4アルコキシである、請求項１または２のいず
    れか一項に記載の化合物。 ６ R1aが（CH2）2またはCH＝CHであり、そし
    てR4aがメチル、トリフルオロメチル、メトキ
    シ、ブロモまたはクロロである、請求項１または
    ２のいずれか一項に記載の化合物。 ７ R1aが単結合、CH＝CHまたはCH2CH2でお
    り、そしてR4aがメチルまたはトリフルオロメチ
    ルである、請求項１または２のいずれか一項に記
    載の化合物。
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