JPH0344328A - 経皮投与用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は局所投与用医薬製剤に関する。

〔従来の技術〕

あるクラスの合成メタンジホスホン酸誘導体の代表的な
ものは、これらが水酸化リン灰石の成長および分解を阻
止することができるため、たとえば骨溶解性帰因骨変形
および高カルシウム血症の治療に使用されることが知ら
れている。すなわちこれらの化合物は骨の水酸化リン灰
石と自発的に結合して骨の再吸収を妨げ、これによりた
とえば破骨細胞がさらに水酸化リン灰石結晶を分解する
ことができない。このクラスの物質の化合物はたとえば
ＤＨ−ＯＳ　２，４０５，２５４号に記載されている。

相当するメタンジホスホン酸誘導体は、特に同時に食物
を摂取したような場合、経口投与の後では非常にわずか
な程度吸収されるだけであることが知られている。所望
の治療効果を達成するために、したがってより高い投与
量が投与されなければならない。

たとえば骨粗しよう症、ベージェット病、ベヒテレウ病
および前変形形成の治療にこのクラスの物質が重要であ
るため、食物を摂取したか否かに関係なく有効成分がた
だちに吸収されうる投与の薬物形態を提供する多くの試
みがなされてきている。

２つの分離可能な酸基と塩基性中心を有する本発明で用
いられるメタンジホスホン酸誘導体はイオン形で存在す
ることが知られている。エフ、エヌ、マルツリイＦ、Ｎ
、Ｍａｒｚｕｌｌｉら（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ
　４４＋　３３９−３４４（１９６５））はヒト角皮層
を介した放射性標識化有機リン酸エステルおよびリン酸
のインビトロの通過を研究し、イオン化リン酸が非常に
低い程度で皮膚を通過するだけであることを見出した。

これらの研究から引出される結論は中性分子は比較的容
易に角度層のバリヤーを通過するが一方イオン形は非常
に低い程度で通過することができるだけでありしかも非
常に困難であるということである。この意見はアール、
ジェイ、シツウプレインＲ，Ｊ、５ｃｈｅｕｐｌｅｉｎ
。

Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　５１．
１６−２３（１９７１）により共有されており、彼はイ
オン化が非常に皮膚通過を減少させるという結論を出し
ている。

〔発明が解決しようとする課題およびそのための手段、
滑哨＾ｎ弔ネ、Ｊｋ’勤東］ より驚くべきことに、薬剤上許容されうるメタンジホス
ホン酸誘導体、特に以下の式■で表わされるものが皮膚
を通して容易に運ばれしたがって直ちに全身的に作用し
うるということが見出された。これらの予期しない発見
は、ニー、ニス、バッチ４　Ａ、Ｓ、Ｂｈａｔｔｉらの
方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋４０、
４５Ｐ（１９８Ｂ））により経皮吸収性を測定するため
のインビトロ研究の間に行なわれた。これらの研究にお
いて、細胞表面積１．２７ｃｍ４を有する相当する拡散
細胞および膜としてブタの皮膚がヒトの皮膚のモデルと
して使用された。この研究により有効成分の重要な治療
量が膜を通して拡散することが示された。これらの結果
はビスホスホネートのインビボ経皮吸収の研究において
確認された。実験は１４Ｃ標識化有効戒分を用いてモル
モットにおいて行なわれた。２％クルセル（Ｋｌｕｃｅ
ｌ）−蒸留水溶液（ｐＨ７，５）２００ｍ中冷ビスホス
ホネート有効戒分６嘘およびほぼ１０’ｄｐｍの１Ｃ−
標識化ビスホスホネートを毛をそった面３×５ｃｍに施
こし、この面を閉鎖包帯で被覆した。排泄された尿中の
放射性物質を１．２および３日後に測定した。

本発明は薬剤上許容されうるメタンジホスホン酸誘導体
またはこれらの塩を含む局所投与性医薬製剤、これらの
製法および使用に関する。

薬剤活性を有する適当なメタンジホスホン酸誘導体は、
たとえば次式： ％式％ （） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲン原子を表わ
すか、またはＲ１は水素原子でありＲ２はＡｒ　−３−
またはＨｅｔ、−Ｎｉｌ−であり、その際Ａｒは非置換
もしくは置換フェニル基であり、Ｈｅｔ、は環炭素原子
を介して結合された非置換もしくは置換の単環、５員も
しくは６員モノアザ−、ジアザ−もしくはチアザ−アリ
ール基を表わすか、またはＲ３は水素原子または水酸基
でありＲ２は−Ａ−Ｒ，でありその際Ａはアルキレン基
でありＲ５は一方で環炭素原子または環窒素原子を介し
て結合されたＨｅｔ、であるＨｅｔ、であるか、または
他方で水素原子、もしくは非置換もしくはアルキル、シ
クロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ　−０−アルキル
、Ａｒ−３−アルキルおよびｌｅｔ、−アルキル基から
選択される同一もしくは異なった置換基により一置換も
しくは二置換されたアミノ基、または場合によりＡｒ−
含有アルキレン基により二置換されたものであってその
際２つのアルキレン炭素原子がさらにアルキレンを介し
て相互に結合してもよいアミノ基であり、そしてＡｒお
よびＨｅｔはそれぞれ前記定義のものであり、ただしＲ
２が−Ａ　　Ｒｓであり、Ａがエチレン基でありモして
Ｒ１が非置換もしくはＣｒ　　Ｃｓアルキル置換アミノ
基である場合Ｒ＋　は水酸基以外である。）で表わされ
る化合物およびこれらの塩である。

式■で表わされる化合物の塩は特に塩基との塩、たとえ
ば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、Ｉｌａおよびｎｂ族から誘
導される金属塩たとえばアルカリ金属塩特にナトリウム
またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩特にカルシウム
またはマグネシウム塩ならびにアンモニアまたは有機ア
累ンとのアンモニウム塩である。

置換フヱニル基は一置換または多置換されたもの、たと
えば低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ルおよび／または特にハロゲン原子により二置換または
三置換されている。

単環式の５員または６員モノアザ−、ジアザ−またはチ
アザ−アリール基は、たとえばピロリル、イミダゾリル
たとえば１〜９２−または４−イミダゾール、ピラゾリ
ルたとえば１〜または３−ピラゾリル、チアゾリルたと
えば２−または４−チアゾリル、またはピリジルたとえ
ば２−９３−または４−ピリジル基である。相当する基
は、たとえばアルキル基により、−置換または多置換た
とえば二置換もしくは三置換されたものである。好まし
い置換基は、たとえばイミダゾール−１〜イル、および
イミダゾール−５−イル、５−低級アルキルチアゾール
ー２−イルたとえば５−メチルチアゾール−２−イル、
５−エチルチアゾール−２−イルおよび５−ｎ−ブチル
チアゾール−２−イルならびに２−および３−ピリジル
基である。

アルキル基は特に低級アルキル基であり、アルキレン基
は特に低級アルキレン基であり、一方Ａｒ−アルキル基
はたとえば上記したようにフェニル部分が非置換または
置換されたフェニル−低級アルキル基である。

シクロアルキル基は特にＣｓ　　Ｃ１〜シクロアルキル
、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。

アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−０
−アルキル、Ａｒ　−３−アルキルまたはｌｅｔ、−ア
ルキル基により一置換または二置換されたアミノ基は、
特に低級アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル
アミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
キルアミノ、低級アルキルフェニル−低級アルキルアも
ノ、ジフェニル−低級アルキルアミノ、フェノキシ−低
級アルキルアミノ、低級アルキルフェノキシ−低級アル
キルアミノ、フェノキシ−低級アルキルフェニル−低級
アルキルアミノ、ジフェノキシ−低級アルキルアミノ）
、フェニルチオ−低級アルキルアミノ、低級アルキルフ
ェニルチオ−低級アルキルアミノ、フェニルチオ−低級
アルキルフェニル−低級アルキルアミノ、ジフェニルチ
オ−低級アルキルアミノ、低級アルキルピリジル−低級
アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルピリジル−低
級アルキルアミノ、フェノキシ−低級アルキルビリジル
ー低級アルキルアくノ、フェニルチオ−低級アルキルビ
リジルー低級アルキルアミノまたはジピリジル−低級ア
ルキルアミノ基であって、フェニルまたはピリジル部分
は上記したように非置換または置換されている。

場合によりＡｒを含有したアルキレン基たとえは１．４
−ブチレンまたは１，５−ペンチレン基で二置換された
アミノ基は、特に低級アルキレンアミノ基または上記し
たように非置換または置換されたフェニル基含有低級ア
ルキレンアミノ基、たとえばピロリジン−１〜イル、２
−（４−クロロフェニル）　−１、４−ブチレンアミノ
または３−フェニル−１，５−ペンチレンアミノ基であ
る。

２つのアルキレン炭素原子がアルキレン基を介して相互
にさらに連結されたアルキレン基により二置換されたア
ミノ基は、特に、２つの低級アルキレン炭素原子特に非
隣接原子が低級アルキレン基特にメチレン基を介して相
互に連結された低級アルキレンア主ノ基である。好まし
くは、たとえば相当する３−アザビシクロ−Ｃｈ　　Ｃ
ｒ。アルキ−３−イル基である。

本明細書中で使用される一般的定義は、特記しない限り
次の意味を有するものであり、“低級°゛と称される基
または化合物は特に炭素原子７個までを有する： ハロゲン原子は特に原子番号３５までを有するハロゲン
原子たとえばフッ素または臭素原子、ならびにヨウ素原
子、特に塩素原子である。

低級アルキル基はたとえばメチル、エチル、ｎ−プロビ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
およびｔｅｒｔ−ブチル基ならびに相当するペンチル、
ヘキシルおよびヘプチル基である。

Ｃ４アルキル基が好ましい。

低級アルコキシ基はたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシ基、な
らびに相当するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよび
ヘプチルオキシ基を含む。

Ｃｒ　−Ｃａアルコキシ基が好ましい。

低級アルキレン基は直鎖または枝分れ鎖であり、たとえ
ばＣ＋　　Ｃ７アルキレン基たとえばメチレン、エチレ
ン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレ
ン基およびヘキシレン基、ならびに２−メチル−１，３
−プロピレンおよび２゜４−または１，５−ジメチル−
１，５−ベンチレン基である。二置換アミノ基Ｒ１の置
換基としての低級アルキレン基は少なくとも２個の炭素
原子好ましくは４〜６個の炭素原子を含む。低級アルキ
レン基により二置換されたア逅ノ基において、２つの低
級アルキレン炭素原子を連結する低級アルキレン基は特
に炭素原子を５個までを含むものであり、好ましくはメ
チレン基である。

式！で表わされる化合物およびこれらの塩は公知である
かまたはその自体公知の方法で作られうる。

たとえば、式Ｉ中Ｒ８は水素原子でありＲ２はＡｒ−３
−である化合物は、テトラ−低級アルキルメタン−ジホ
スホネートを強金属塩基たとえばＮａＨの存在下にＡｒ
　−Ｓ　−５−Ａｒで表わされるジスルフィドと反応さ
せ、続いてテトラ−低級アルキルエステルの酸加水分解
により得られうる（たとえば、ＥＰ　１００．７１８参
照）。

式Ｉ中Ｒ１が水素原子でありＲｔがＨｅｔ、　−ＮＨ−
である相当する化合物は、たとえば、Ｈ，ＰＯ３とＰＨ
ａｌｓ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子特に塩素原子を表
わす）の混合物を式：　　Ｈｅｔ＋　　ＮＨ−ＣＨＯで
表わされるホル藁ルアミンと反応させるか、またはアミ
ンＨｅｔ、−ＮＨ２とオルトギ酸低級アルキルエステル
およびジ−低級アルキルホスフィツトとともに加熱し、
そして反応生成物をたとえば酸の存在下に加水分解する
ことにより調製される（たとえば、ＥＰ　２７４．３４
６参照）。

式■中Ｒ＋が水素原子でありＲ２が−Ａ　　Ｒｓであり
モしてＡがアルキレン基である式Ｉで表わされる化合物
を調製するために、たとえば出発物質としてＲ３Ａ　　
Ｈａｊ！で表わされる化合物を使用し、これらの化合物
を強塩基たとえばＮａＨの存在下にテトラ−低級アルキ
ルメタン−ジホスホネートと反応させ、そして得られた
相当する式■で表わされる化合物のテトラ−低級アルキ
ルエステルをたとえば酸たとえば塩酸の存在下に加水分
解することができる（たとえば、ＥＰ　２７５．８２１
号参照〉。

式ｌ中Ｒ１が水酸基でありＲ２が−Ａ−Ｒ，である化合
物は、たとえば式Ｒｚ　　Ｃ０ＯＨであるカルボン酸を
ホスホリル化剤たとえばＨｓＰＯｚとＰＨａｌ：＋の混
合物と反応させ、そして加水分解条件下で仕上げること
により調製されうる（たとえば、ＥＰ１７０．２２８お
よびＥＰ　２５２，５０５参照）。

式Ｉで表わされるメタンジホスホン酸誘導体は価値ある
薬理学的特性を有する。特に、これらは温血動物におけ
るカルシウム代謝に著しい調節効果を有する。これらは
またラットにおいて骨の再吸収の顕著な阻害を引き起こ
す。これは、Ａｃ　ｔａＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、７８．
６１３−２４（１９７５）による試験変法およびビタミ
ンＤ、により起こされる実験的高カルシウム血症を用い
たＴＰＴＸ　（甲状腺副甲状腺摘出された）ラットモデ
ルの両方において示されうる。

同様に、ウォーカー２５６腫瘍により起こされる腫瘍高
カルシウム血症は経口投与にしたがって抑制される。さ
らに、ラットにおける補助的関節炎において、Ｎｅｗｂ
ｏｕｌｄ＋　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｌｏｇ
ｙ　２Ｌ１２７　（１９６３）およびカイバラら（Ｋａ
ｉｂａｒａ　ｅｔ　ａｌ、）＋Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、１
５９．１３８８−９６（１９８４）による試験変法にお
いて急性関節炎過程の進行を著しく抑制する。

したがって、これらはカルシウム代謝の疾患に伴ない起
こりうる病気、たとえば炎症過程および関節軟骨におけ
る変性過程、ならびに骨粗しよう症、歯周炎、副甲状腺
機能亢進および血管または人工装具プラントでのカルシ
ウム沈着の治療に対する医薬品における有効成分として
非常に有用である。

これらは難溶性カルシウム塩の異常な沈積が見られる病
気たとえば関節炎の病気たとえばベヒテレウ病、神経炎
、滑液包炎、歯周炎および膣炎、線維形成異常、骨関節
炎または動脈硬化症の疾患、および硬い体組織の異常な
変性を含む疾患たとえば遺伝性低ホスファターゼ症、関
節軟骨における変性過程、様々な器官の骨粗しよう症、
ベージェット病および線維性骨ジストロフィーならびに
腫瘍による骨分解過程ならびに高カルシウム血症を含む
病気の両方ともに好ましい効果を有する。上記定義のク
ラスの物質の個々の例はすでに治療上使用されている。

本発明は特に、式■中Ｒ，およびＲｔがそれぞれハロゲ
ン原子であるか、またはＲ１が水素原子でありＲ２はＡ
ｒ　−３−もしくはＨｅｔ＋　　ＮＨ−でありその際Ａ
ｒは非置換または置換フェニル基でありＨｅｔ、は環炭
素原子を介して結合された非置換もしくは置換の単環式
、５員もしくは６員モノアザ、ジアザ−もしくはチアザ
−アリール基であるか、またはＲｔが水素原子または水
酸基でありＲ２は−Ａ−Ｒ３でありその際Ａはアルキレ
ン基であり、Ｒ１が一方で環炭素原子または環窒素原子
を介して結合されたＨｅｔ、であるＨｅｔ、でありＲ３
が他方で水素原子または非置換もしくはアルキル、Ａｒ
−アルキル、Ａｒ　−０−アルキルおよびＨｅｔ。

−アルキルから選択される同一もしくは異なった置換基
により一置換もしくは二置換されたアミノ基もしくは場
合によりＡｒ含有アルキレン基により二置換されその際
２つのアルキレン炭素原子はさらにアルキレン基を介し
て相互に連結されてもよいアミノ基であり、そしてＡｒ
およびＨｅｔ、は各々上記定義のものであり、ただしＲ
２が−Ａ−Ｒ。

でＡがエチレン基でありＲ３が非置換または０１Ｃ３ア
ルキル置換アミノ基である場合ＲＩは水酸基以外のもの
である薬剤上有効なメタンジホスホン酸またはこれらの
塩を含む局所投与可能な医薬製剤に関する。

本発明は特に式■中Ｒ１およびＲ２がそれぞれハロゲン
原子であるか、またはＲ３が水素原子でありＲｔがＡｒ
　−３−またはＨｅｔ、−ＮＨ−でありその際Ａｒは非
置換または低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオ
ロメチルおよび／もしくは特にハロゲン原子により置換
されたフェニル基であり、Ｈｅｔ、は非置換または低級
アルキル置換チアゾリル基であるか、またはＲ１は水素
原子または水酸基でありＲｚは−Ａ−Ｒ，でありその際
Ａは低級アルキレン基でありＲ３が一方で環炭素原子ま
たは環窒素原子を介して結合された非置換もしくは低級
アルキル置換イミダゾリル基、またはピリジル基である
かＲ３が他方で水素原子または低級アルキル、Ｃｓ　　
Ｃ７　シクロアルキル、Ａｒ−低級アルキル、Ａｒ−０
−低級アルキル、Ａｒ　−３−低級アルキルおよびピリ
ジル−低級アルキル基から選択される同一もしくは異な
った置換基により一置換もしくは二置換されたアミノ基
、または場合によりＡｒ含有低級アルキレン基または低
級アルキレン基により二置換されその際２つの非隣接低
級アルキレン炭素原子が低級アルキレン基を介して相互
にさらに連結されたアミノ基であり、そして各々の場合
Ａｒは上記定義のものであり、ただしＲ２が−Ａ−Ｒ，
であり、Ａがエチレン基でありＲ１が非置換またはＣ＋
　　Ｃｓアルキル−置換ア逅ノ基である場合Ｒ１は水酸
基以外である薬剤上効果的なメタンジホスホン酸または
これらの塩を含む局所投与可能な医薬製剤に関する。

本発明は好ましくは式■中Ｒ１およびＲｔがそれぞれハ
ロゲン原子特に塩素原子であるか、またはＲ２が水素原
子でありＲ１が非置換もしくはハロゲン原子たとえば塩
素原子により置換されたフェニルチオ基たとえば４−ク
ロロフェニルチオ基または非置換もしくは低級アルキル
基特にＣＩ　−Ｃ４アルキル基たとえばメチル基により
置換されたチアゾリルアミノ基たとえばチアゾール−２
−イル−１３−ｎ−ブチルチアゾール−２−イル−５−
エチルチアゾール−２−イル−もしくは５−メチルチア
ゾール−２−イルーア果ノ基であるか、またはＲ１が水
素原子または水酸基でありＲ２が−Ａ−Ｒ，でありその
際ＡがＣＩ　　Ｃｔアルキレン基たとえばメチレン、エ
チレン、プロピレンもしくはペンチレン基であり、Ｒ１
が環炭素原子もしくは環窒素原子を介して結合されそし
て非置換もしくは低級アルキル特にＣ３Ｃａアルキルた
とえばメチル基により置換されたイミダゾリル基たとえ
ばイミダゾール−１〜イル、イミダゾール−５−イル、
１〜メチルイミダゾール−２−イルもしくは４−メチル
イミダゾール−５−イル基またはピリジル基たとえば２
−もしくは３−ピリジル基であるか、またはＲ１が水酸
基でありＲｔが−Ａ−Ｒ１でありその際Ａが上記定義の
ものでありＲ２がアミノ基、ジ−Ｃｔ　　Ｃｓアルキル
ア多多基基とえばジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ
−プロピルアミノもしくはＮ−メチル−Ｎ−ｎ−ベンチ
ルアミノ基、Ｎ−Ｃ４シクロアルキルアミノ基たとえば
シクロヘプチルアミノ基、Ｎ−Ｃ４アルキル−Ｎ−フェ
ニル−ＣＩＣ３−アルキルアミノ基たとえばＮ−メチル
−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノもしくはＮ−メチ
ル−Ｎ−（５−フェニルペンチル）ア〔）基、Ｎ−Ｃ４
アルキル−Ｎ−フェノキシ−Ｃ４アルキルアミノたとえ
ばＮ−メチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−アミ
ノ基、 Ｎ−Ｃ４アルキル−Ｎ−フェニルチオ−Ｃ４アルキルア
ミノ基たとえばＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオエ
チル）−アミノ基、 Ｎ−Ｃ４アルキル−Ｎ−ビリジルーＣ１Ｃ４アルキルア
ξノ基たとえばＮ−メチル−Ｎ−（３−（２−ピリジル
）−プロピル〕−アミノ基、Ｃｍ’　　Ｃｂデアルレン
アミノ基であって非置換もしくはハロゲン原子たとえば
塩素原子を含有してもよいフェニル基たとえば４−クロ
ロフェニル基により置換されたもの、たとえば非置換も
しくは特に４位がフェニル基置換されたピペリジン−１
〜イル基、または非置換もしくは特に３位が４−クロロ
フェニル基置換されたピロリジン−１〜イル基、または
１，５−ジ−Ｃ４アルキルたとえば１，５−ジメチル−
３−アザビシクロ（３，１，１）ヘプト−３−イル基で
あるか、またはＲ１が水酸基でありＲ２が−Ａ　　Ｒ３
でありその際ＡがＣＩ　　Ｃ４アルキレン基特にメチレ
ン基でありＲ３が水素原子であり、ただしＲ２が−Ａ−
Ｒ，であり、Ａがエチレン基であり、Ｒ３が非置換また
はＣ＋　　Ｃ３アルキル置換アξノ基である場合、Ｒ１
は水酸基以外である薬剤上有効なメタンジホスホン酸ま
たは塩、特にアルカリ金属塩たとえばナトリウム塩を含
有する局所投与可能な医薬製剤に関する。

本発明は特に式■中Ｒ１が水酸基でありＲｔがＡ　　Ｒ
ｓでありその際ＡがＣ２Ｃ？アルキレン基たとえばエチ
レン、プロピレンまたはペンチレン基でありＲ３がアミ
ノ、ジ−Ｃ４アルキルアミノ基たとえばジメチル−また
はＮ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ基、Ｎ　　Ｃ
３−Ｃ７シクロアルキルアミノ基たとえばシクロへブチ
ルアミノ基、Ｎ−Ｃ４アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ４−
アルキルアごノ基たとえばＮ−メチル−Ｎ−（３−フェ
ニルプロピル）アミノ基、Ｎ　　ＣＩ　　Ｃａアルキル
−Ｎ−フェノキシ−Ｃ４アルキルアミノ基たとえばＮ−
メチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−アミノ基ま
たはＮ　　ＣＩ　　Ｃ４アルキル−Ｎ−フェニルチオ−
ＣＩＣ４アルキルアミノ基たとえばＮ−メチル−Ｎ−（
２−フェニルチオエチル）−アミノ基であり、ただしＲ
２が−Ａ−Ｒ１であり、Ａがエチレン基であり、Ｒ１が
非置換もしくはＣ１−Ｃ３１−Ｃ３アルキル置換基の場
合Ｒ１は水酸基以外のものである薬剤上有効なメタンジ
ホスホン酸または塩、特にアルカリ金属塩たとえばナト
リウム塩を含む局所投与可能な医薬製剤に関する。

本発明は、特に式■中Ｒ，が水酸基でありＲ２が−Ａ　
　Ｒ１でありその際ＡがＣｔ　　Ｃ７アルキレン基特に
Ｃ４アルキレン基たとえばメチレン基でありＲ３が環炭
素原子または環窒素原子を介して結合されそして非置換
もしくはＣｔ　−０４アルキル基たとえばメチル基で置
換されたイミダゾリル基たとえば特にイミダゾール−１
〜イルならびにイミダゾール−５−イル、１〜メチルイ
ミダゾール−２−イルまたは４−メチルイミダゾール−
５−イル基である式Ｉで表わされる薬剤上有効なメタン
ジホスホン酸またはその塩特にアルカリ金属塩たとえば
ナトリウム塩を含む局所投与可能な医薬製剤に関する。

本発明は特に式■で表わされる下記の化合物から選択さ
れる薬剤上有効なメタンジホスホン酸を含む局所投与可
能な医薬製剤に関する：４−ア稟ノーヒドロキシブタン
ー１，１〜ジホスホン酸、６−アξノー１〜ヒドロキシ
ヘキサン１．１〜ジホスホン酸、３−ＣＮ−メチル−Ｎ
−ｎ−ベンチルアミノ）−１〜ヒドロキシプロパン−１
，１〜ジホスホン酸、３−　（Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノコ−１〜ヒドロキシプロパン
−１，１〜ジホスホン酸、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−
フェニルベンチルアξ））−１〜ヒドロキシプロパン−
１，ｌ−ジホスホン酸、３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（
２−ピリジル）−プロピルアミノコ−１〜ヒドロキシプ
ロパン−１，１〜ジホスホン酸、ｌ−ヒドロキシ−３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−アミ
ノコ−プロパン−１，１〜ジホスホン酸、■−ヒドロキ
シー３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）
−７４ノ〕−プロパン−１，１−ジホスホン酸、４−（
４−フェニルピペリジン−１〜イル）−１〜ヒドロキシ
ブタン−１，１〜ジホスホン酸、ｌ−ヒドロキシ−５−
（１〜ピペリジノ）−プロパン−１，１〜ジホスホン酸
、■−ヒドロキシー３−　（３−（４−クロロフェニル
）−ヒロリジンーｌ−イル〕−プロパン−１゜１〜ジホ
スホン酸、１〜ヒドロキシ−２−（イミダゾール−ｌ−
イル）−エタン−１，１〜ジホスホン酸、２−　（１〜
メチルイミダゾール−２−イル）−エタン−１，１〜ジ
ホスホン酸、１〜ヒドロキシ−２−（４−メチルイミダ
ゾール−５−イル）−エタン−１，１〜ジホスホン酸、
１〜ヒドロキシ−２−（イミダゾール−５−イル）−エ
タン−１，１〜ジホスホン酸、ニーヒドロキシ２−（３
−ピリジル）−エタン−１，１〜ジホスホン酸、２−（
２−ピリジル）−エタン−１，１〜ジホスホン酸、１〜
〔（５−ｎ−ブチル−２−チアシリ、ル）−アξノ〕−
メタンー１，１〜ジホスホン酸、１〜〔（５−メチル−
２−チアゾリル）−アミノコ−メタン−１，１〜ジホス
ホン酸、１〜〔（２−チアゾリル）−アξノ〕−メタン
−１゜１〜ジホスホン酸、１〜ヒドロキシエタン−１゜
１〜ジホスホン酸、１〜（４−クロロフェニルチオ）−
メタン−１，１〜ジホスホン酸、１．１〜ジクロロメタ
ン−１，１〜ジホスホン酸、もしくは３−（１，５−ジ
メチル−３−アザビシクロ（３，１，１）ヘプト−３−
イル）−１〜ヒドロキシプロパン−１，１〜ジホスホン
酸ならびに１〜〔（５−エチル−２−チアゾリル）−ア
ミノコ−メタン−１，１〜ジホスホン酸、３−（Ｎ−（
２−フェニルエチル）Ｎ−メチルアミノ）−１〜ヒドロ
キシプロパン−１，１〜ジホスホン酸、３−　（Ｎ−（
２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−１〜
ヒドロキシプロパン−１，１〜ジホスホン酸、１〜ヒド
ロキシ−５−（ピロリジン−ｌ−イル）−プロパン−１
，１〜ジホスホン酸または２−（Ｎ−シクロヘプチルア
ミノ）−エタン−１，１〜ジホスホン酸、またはこれら
の薬剤上許容されうる塩。

本発明はまた本発明による局所投与可能な医薬製剤の製
法に関するものであり、その方法はそれ自体公知の方法
により行なわれそして通常の薬剤上許容されうる助剤お
よび添加剤を用いて薬剤上許容されうるメタンジホスホ
ン酸塩誘導体を処理することからなる。

本発明はさらに薬剤上許容されうるメタンジホスホン酸
誘導体、特に式■で表わされるものの吸収を増加する方
法に関するものであり、これは式■で表わされる化合物
またはその塩を局所投与のための医薬製剤へ混入するこ
とからなる。

本発明は特に例に記載された医薬製剤およびその製法に
関する。

選択される出発物質および方法に応じて、式■で表わさ
れる化合物は可能な異性体の１つの形またはそれらの混
合物の形、たとえは光学異性体たとえば光学的対掌体も
しくはジアステレオマーの形または幾何学異性体たとえ
ばｃｉｓ　−ｔｒａｎｓ異性体の形でもよい、光学異性
体は純粋な対掌体および／またはラセミ体の形である。

式！で表わされる化合物はまたその水和物形で使用した
りまたは結晶化のために使用される他の溶媒を含んでも
よい。

本発明による代表的投与可能な医薬製剤は、薬剤上許容
可能な添加剤または助剤とともに、薬理学的に有効な量
の式！で表わされる薬剤上許容されうる化合物を含む。

局所投与に適する医薬製剤は特にクリーム、軟膏および
ゲルならびにペースト、フオーム、チンキ剤および液剤
であって有効成分約０．５〜５％を含むものである。

クリームまたはローションは５０％を越える水分を含む
水中油型エマルジョンである。油性基剤としては、特に
脂肪アルコール特に炭素原子１２〜１８個を有するもの
たとえばラウリル、セチルもしくはステアリルアルコー
ル、脂肪酸特に炭素原子１０〜１８個を有するものたと
えばパルミチン酸もしくはステアリン酸、液体から固体
ワックスたとえばイソプロピルミリステート、羊毛ロウ
もしくは密ロウ、および／または炭化水素特に液体、半
固体もしくは固体物質またはこれらの混合物たとえば石
油ゼリー（ペトロラタム）もしくはパラフィン油である
。適当な乳化剤は主に親水性を有する表面活性剤たとえ
ば相当する非イオン乳化剤たとえばポリアルコールの脂
肪酸エステルまたはそのエチレンオキシド付加物、特に
（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリ
コールまたはソルビトールとの相当する脂肪酸エステル
であって脂肪酸部分が特に炭素原子数１０〜１８を有す
るもの、特にポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分
的グリセロール脂肪酸エステルまたは部分的脂肪酸エス
テル、たとえばポリグリセロール脂肪酸エステルまたは
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（トウィ
ーン）、ならびにポリオキシエチレン脂肪アルコールエ
ーテルまたは脂肪酸エステルであって該脂肪アルコール
部分が特に炭素原子数１２〜１８であり該脂肪酸部分が
特に炭素原子数１０−１８のもので、特にエチレングリ
コールまたはエチレンオキシド単位はぼ２〜２３を有す
るもの、たとえばポリヒドロキシエチレンセチルステア
リルエーテル（たとえばセトマクロゴール）、ポリヒド
ロキシエチレン−（４）−ラウリルエーテルおよびポリ
ヒドロキシエチレングリセロール脂肪酸エステル（たと
えばタガットＳ）、または相当するイオン乳化剤たとえ
ば硫酸脂肪アルコール特に脂肪アルコール部分に炭素原
子数１２−１８を有するものたとえばラウリル硫酸ナト
リウム、セチル硫酸ナトリウムまたはステアリル硫酸ナ
トリウムであり、これらは通常脂肪アルコールたとえば
セチルアルコールまたはステアリルアルコールの存在下
に使用される。水相に対する添加剤は、とりわけ乾燥か
らクリームを保護する薬剤たとえば保湿剤たとえばポリ
アルコールたとえばグリセロール、ソルビトール、プロ
ピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコー
ル、および保存剤、香料等である。

軟膏またはローションは、水または水相を７０％まで、
好ましくほぼ２０％〜はぼ５０％を含む油中水型エマル
ジョンである。脂肪相として適するものは特に炭化水素
たとえば石油ゼリー、パラフィン油および／または硬質
パラフィンであり、これらは水結合能を向上するために
好ましくは適当なヒドロキシ化合物たとえば脂肪アルコ
ールまたはそのエステル、たとえばセチルアルコールも
しくは羊毛ロウアルコールまたは羊毛ロウを含む。乳化
剤は相当する親油性物質たとえば上記タイプのもの、た
とえばソルビタンオレエートおよび／もしくはソルビタ
ンイソステアレートのようなソルビタン脂肪酸エステル
である。水相への添加剤は、とりわけ湿潤剤たとえばポ
リアルコールたとえばグリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトールおよび／またはポリエチレングリコ
ール、ならびに保存剤、香料等である。

ミクロエマルジョンは次の四成分をベースとする等方性
システムである：水、乳化剤たとえば上記のものたとえ
ば界面活性剤たとえばエマルジン、脂質たとえば無極性
油たとえばパラフィン油、および親油基を有するアルコ
ールたとえば２−オクチルドデカノール。所望により他
の添加剤をミクロエマルジョンへ添加してもよい。

脂肪性軟膏は水を含まず、そして基剤として特に炭化水
素たとえばパラフィン、石油ゼリーおよび／または液体
パラフィン、ならびに天然もしくは部分的合成脂肪たと
えばグリセロールの脂肪酸エステル、たとえばココナツ
ツ脂肪酸トリグリセリド、または好ましくは硬化油たと
えば水素添加グランドナツツ油もしくはヒマシ油、なら
びにグリセロールの脂肪酸部分エステル、たとえばグリ
セロールモノ−およびジ−ステアレートならびにたとえ
ば水吸収能を増加する脂肪アルコール、軟膏について記
載した乳化剤および／または添加剤を含む。

ゲルに関して、水性ゲル、水分不含有ゲルおよび膨潤性
のゲル形成性物質からなる水分低含有ゲルとの間に区別
がある。特に無機または有機巨大分子をベースとした透
明なヒドロゲルが使用される。ゲル形成性を有する高分
子量無機成分は主に水分含有シリケート、たとえばアル
ミニウムシリケート、たとえばベントナイト、ケイ酸ア
ルミニウムマグネシウムたとえばビーガム、またはコロ
イドケイ酸、たとえばエーロジル（Ａｅｒｏｓ　ｉ　１
　）である、高分子量有機物質としては、たとえば天然
、半合成または合成巨大分子が使用される。天然および
半合成ポリマーは、たとえば非常に様々な炭水化物成分
を含む多糖類たとえばセルロース、デンプン、トラガカ
ントゴム、アラビアゴムおよび寒天、およびゼラチン、
アルギン酸とその塩たとえばアルギン酸ナトリウム、お
よびその誘導体たとえば低級アルキルセルロースたとえ
ばメチル−またはエチル−セルロース、カルボキシ−ま
たはヒドロキシ−低級アルキルセルロース、たとえばカ
ルボキシメチル−もしくはヒドロキシエチル−セルロー
スから誘導される。合成ゲル形成巨大分子の成分はたと
えば適当に置換された不飽和脂肪族化合物たとえばビニ
ルアルコール、ビニルピロリジン、アクリル酸またはメ
タクリル酸である。

このようなポリマーの例は、ポリビニルアルコール誘導
体たとえばポリビオール、ポリビニルピロリジンたとえ
ばコリトン、ポリアクリレートおよびポリメタクリレー
ト、特に分子量約５ｏｏｏｏ〜約１００万のもの、また
はその塩たとえばローギット（Ｒｏｈａｇｉｔ）　Ｓ　
、オイディスパート（Ｅｕｄｉｓｐｅｒｔ）またはカル
ボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）である。通常の添加剤た
とえば保存剤または香料をゲルへ使用してもよい。

フオームは、たとえば加圧した容器から投与され、そし
てエアロゾール形の液状水中油型エマルジョンである；
非置換またはハロゲン化炭化水素、たとえばアルカン、
たとえばプロパンもしくはブタン、またはクロロフルオ
ロ−低級アルカンたとえばジクロロジフルオロメタンお
よびジクロロテトラフルオロエタンが推進剤として使用
される。

油相として、とりわけ炭化水素たとえばパラフィン油、
脂肪アルコールたとえばセチルアルコール、脂肪酸エス
テルたとえばイソプロピルミリステート、および／また
は他のロウが使用される。乳化剤としては、とりわけ主
に親水性を有する乳化剤、たとえばポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル（トウィーン）、および主に
親油性を有する乳化剤たとえばソルビタン脂肪酸エステ
ル（スパン）の混合物が使用される。通常の添加剤たと
えば保存剤等もまた添加される。

チンキ剤および液剤は一般にエタノール性基剤を有し、
これへ水を添加し、そしてとりわけ蒸発を抑えるための
保湿剤としてポリアルコールたとえばグリセロール、グ
リコールおよび／またはポリエチレングリコール、およ
びエタノールにより皮膚から除かれる脂肪物質の代用物
として脂肪復元物質たとえば低分子量ポリエチレングリ
コールとの脂肪酸エステル、すなわち水性混合物中で可
溶性である親油物質、ならびに必要ならば他の助剤およ
び添加剤を添加する。適当なチンキ剤または液剤はまた
、適当な装置を用いてスプレー形で施用される。

局所投与性医薬製剤の製造は、それ自体公知の方法で、
たとえば塩基中に有効成分または必要な場合にはその一
部を溶解または懸濁させることにより実施される。有効
成分を液剤の形で投与する場合、一般に乳化前に二相の
１つに溶解する：有効成分を懸濁剤の形で投与する場合
、乳化後に基剤の一部と混合し次いで配合物の残りへ添
加する。

本発明は特に、薬剤上許容されうるメタンジホスホン酸
誘導体、特に式■で表わされるものおよびその塩の経皮
投与用多層治療システムであってこれは実質的に次の成
分を有する： （１）有効成分配合物の成分の次層に対し非通過性であ
る密着した（ｃｌｏｓｅｄ）支持ホイル：（２）有効成
分が接着剤ホイルに存在しないといへ条件で、支持ホイ
ルと隣接する有効成分用の貯蔵部、 （３）接着剤層、および （４）剥離保護ホイル。

式■で表わされるメタンジホスホン酸誘導体の経皮投与
用の本発明による治療システムは、施与するつもりの皮
膚面と少なくともほぼ同じ大きさでありそして治療の全
期間にわたって確実にその場所に維持するのに必要な大
きさである基材面を有するプラスターの形であるのが好
ましい。基材面は、有効成分配合物（たとえば、有効成
分および経皮吸収を増強するための薬剤、以後“通過増
強剤′”という）の有効成分の十分量が皮膚により吸収
されるのに十分な大きさがなければならない。

理論的にはプラスターを用いるのに非常に広い皮膚面積
が利用されるが、快適さのためにはプラスターの基材表
面の所望の表面積は約２００ｃｎｉ、最良には約２０〜
約３０ｃｄである。

プラスターはどのような幾何学的形状でもよく、たとえ
ば卵形、楕円形、円形、場合により角部が丸くなってい
てよい長方形、ｌっまたは２つの曲がったつまみを備え
た長円形および長方形でよい。

他の形状もまた可能である。

支持ホイル（１）は貯蔵部（２）に含まれる配合物の成
分に対し非通過性でなければならない材料またはその材
料の組合わせからなる。これは保護および運搬層として
働く。支持ホイルを作るために、高圧または低圧ポリマ
ーたとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビ
ニル、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレートなら
びにセルロースアセテートまたはビニルアセテート／塩
化ビニル共重合体および組合せ、特にこれらの複合材ホ
イルを使用することができる。プラスターを適用する身
体の部分形状に適しモして熱成形−シールドシステムの
製造に適する材料からなる非通過性の柔軟な支持ホイル
が好ましい。

有効成分用貯蔵部（２）は支持ホイル（１）と接着剤層
（３）の間に位置し、次いでこれを剥離保護ホイル（４
）上に置き、そして有効成分配合物のすべての重要な成
分を含む。貯蔵部は皮膚へ放出するために限られた範囲
で有効成分を保持するために働く、これはまた液状、半
固体または固体有効成分配合物を含んでよくまたは有効
成分自体を含む均質または不均質ポリマーとして形成さ
れてもよい。好ましくは、有効成分を含む貯蔵層は接着
マトリックスとして形成され、これは一体型システムの
場合さらに別の接着剤層を必要としない。貯蔵部として
の別の好ましい実施態様において、有効成分を含みそし
て皮膚温度で熔融する液体または半固体組成物を不織布
またはポリマーフオーム中に埋め込む。

しかしながら、貯蔵部が接着マトリックス自体でなかっ
たりまたは接着剤層に混入される場合、これを接着剤層
と接着し、次いでこれを剥離層と接着することができる
。さらに多孔性または通過性膜を貯蔵部と接着剤層の間
に配置し次いでこれを剥離層（４）上に配置してもよい
。

たとえば、貯蔵部を皮膚と確実に接触する配置はそれ自
体公知であり、たとえば英国特許出願第２．０２１．９
５０号に記載されている。支持ホイル（１）の面積は貯
蔵部（２）により占められる面積より大きく、したがっ
て支持ホイルは貯蔵部より突出し、支持ホイル（１）の
突出部分は接着剤層を備え、皮膚に接着する。剥離保護
ホイル（４）は接着剤層（３）および貯蔵部（２））を
越えて位置し、後者はまた別の膜により限定されること
ができる。

貯蔵部（２）がたとえば接着剤層（３）と固く接着し、
有効成分塩基が貯蔵部と接着剤層の両方ともに存在する
ことができるシステムの例は、米国特許第４．５９７，
９６１号明細書に記載されている。

支持ホイルはまた貯蔵部（２）により占められる面より
大きな面で後者より突出している。接着剤層（３）は貯
蔵部（２）および支持ホイル（１）の突出部分を被覆す
る。剥離保護ホイル（４）は接着剤層の上に位置する。

液体もしくは半固体であるかまたは皮膚温度で溶融する
医薬製剤を固定するために使用されるマトリックスは、
実質的に、たとえば天然または合成ポリマーたとえば綿
、セルロース、再生セルロース、ボリアミド、ポリエス
テル、ポリウレタンまたはセルロース誘導体、たとえば
以下に記載のタイプのもの、ビスコースまたはポリプロ
ピレンからなる。特に、このような繊維構造は不織布の
形または織布の形およびミツト繊維ならびに発泡体の形
で使用される。

貯蔵部（２）はまた、有効成分配合物またはその構成成
分が均質に分散した液体重合材料をも含む。このような
重合材料は、たとえばシリコーンゴム（シリコーン）た
とえばシロキサン鎖中の各ケイ素原子が２つの同一また
は異なったアルキル基たとえばメチルまたはエチル基、
アリール基たとえばフェニル基、アルケニル基たとえば
ビニルまたはアリル基、アルキルアリール基たとえばト
リルまたはキシリル基、またはアルアルキル基たとえば
ベンジル基により置換され、そして各末端ケイ素原子が
言及した有機基３個により置換されている直線状オルガ
ノシロキサンである。これらのシリコーンの調製は米国
特許第２，５４１．１３７号、第２．７２３．９６６号
、第２，８６３．８４６号、第２，８９０，１８８号、
第２．９２７．９０７号、第３．００２．９５１号およ
び第３．０３５．０１６号に記載されている。

液状重合材料および有効成分配合物に加え、貯蔵部（２
）はまた他の液体たとえばグリセロールまたはプロピレ
ングリコールおよび水を含み、そして米国特許第４．２
９１．０１５号に記載された放出特性を有する。

貯蔵部（２）の内容物は、好ましくは、通過増強剤特に
エタノール、有効成分および場合により他の助剤たとえ
ばゲル化剤ならびに場合により粘性増加剤たとえばポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース
誘導体たとえば言及したタイプのものおよびゼラチンを
含む実質的有効成分配合物とから独占的になる。

さらに、貯蔵部（２）は、有効成分および通過増強剤に
対し必要な通過性の通過層を備えている。

この層は通過増強剤および／または有効成分のシスチル
から皮膚への放出速度を調整するものであり、これはま
た調整膜または調節膜とも呼ばれる。

通過層を作るために本発明の治療システムに使用されう
る材料はそれ自体公知である。このような膜材料は均質
（拡散膜）またはマクロ構造（多孔性膜）である、後者
はその内部に分散した相互連結空隙および孔を有する重
合材料の骨格を有するスポンジ様構造と考えられる。放
出速度を調節する膜材料は均質構造の等方性材料または
不均質構造の異方性材料からなる。このような材料は市
販されており、そしてたとえばＲｏＥ、Ｋｅｓｔｉｎｇ
＋５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｍｅｓ＋ｂｒ
ａｎｅｓ、　ＭｃＧｒａ−旧ＩＩ、第４章−５章、１９
７１．　Ｊ、Ｄ、Ｐｅｒｒｙ、　Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒ
ａｔｉｏｎＭｅｍｂｒａｎｅｓ、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｒｅｖｉｅｗ、　Ｖｏｌ、１８＋　３７３ページ、１９
８４に記載のように様々な方法で作られうる。

容積空隙５−９５％で有効孔径はぼ１．　ＯＸｌ０−’
ｍ〜１．　ＯＸｌ０−’ｍの膜材料が特に適する。さら
に適するのはほぼ５．　ＯＸｌ０−９ｍ未満の孔径およ
び分子拡散を有する膜材料である。最良の結果のために
、有効成分の最適放出速度を確保する公知の膜材料およ
び公知形状についての先行技術および公知実施態様を参
照すべきである。特に、膜材料は使用される有効成分お
よび通過増強剤に対し化学的に耐性でなければならない
。

適当な膜材料のリストを以下に挙げるが、これに限定す
るものではない： −ポリカーボネート、たとえばポリマー鎖中にカーボネ
ート基を含みそしてたとえばジヒドロキシ芳香族化合物
をホスゲンと反応させることにより作られうるカルボン
酸誘導体の線状ポリエステル。このような材料はレキサ
ン（Ｌｅｘａｎ）■の商標名でジェネラルエレクトリッ
ク社から入手できる； −ジオン（Ｇｅｏｎ）　＠１２１の商標名でグツドリッ
チ社から入手可能であるポリ塩化ビニルたとえばＰＶＣ
； 一ポリへキサメチレンアジパｌド型のポリアミド、また
は“ナイロン”の−船名で公知のポリアミド。特に適す
る材料はデュポン社からツメ・ンクス（Ｎｏｍｅｘ）　
＠の商標名で市販されている；−アクリル酸コポリマー
、たとえばダイネル（Ｄｙｎｅｌ）　■の商標名で市販
されているもので、約６０％ポリ塩化ビニルおよび４０
％アクリロニトリル、そしてスチレン／アクリル酸コポ
リマー等からなる； 一直線鎖においてジフェニルスルホン基を有するポリス
ルホン。このようなポリマーはユニオンカーバイド社よ
りＰ、　１７００として市販さている；−ハロゲン化ポ
リマー、たとえばポリビニリデンフルオリドでたとえば
ペニイウォルト社からキナル（Ｋｙｎａｒ）■の商標名
で市販されているもの；デュポン社からテトラ−（Ｔｅ
ｄｌａｒ）　”の商標名で市販されているポリビニルア
ルコール；およびアライドケミカル社からアクラー（Ａ
ｃｌａｒ）　”の商標名で市販されているポリフルオロ
ハロカーボン； 一バーキュレス社からベントン（Ｐｅｎｔｏｎ）　＠の
商標名で市販されているポリクロロエーテル、および他
の同様の熱可塑性ポリマー； 一デュポン社からデルリン（Ｄｅｌｒｉｎ）　＠の商標
名で市販されているポリホルムアルデヒドポリマーのよ
うなアセタールポリマー、等； −アクリル酸レジホード、たとえばポリメチルメタクリ
レート、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレート等； 一ポリエチレンおよびエチレンとたとえばビニルアルコ
ールまたはアクリレートとのコポリマー；−他のポリマ
ーたとえばポリウレタン、ポリイ旦ド、ポリベンズイミ
ダゾール、ポリ酢酸ビニル、芳香族および脂肪族ポリエ
ーテル、セルロースエステル、たとえばセルローストリ
アセテート、セルロース、コレジオン（Ｃｏｌｌｅｄｉ
ｏｎ）　＠（窒素１１％を有する硝酸セルロース）、エ
ポキシレジネート、ポリオレフィンたとえばポリエチレ
ン／ポリプロピレン、多孔性ゴム、ポリビニルポリピロ
リドン、架橋ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン
とビニルアルコールとのコポリマー、２つのイオン的に
会合したポリマーからなる高分子電解質構造体（米国特
許第３，５４９，０１６号および同第３．５４６．１４
２号に記載されているもの）、ポリスチレン誘導体たと
えばポリスチレンナトリウムスルホネートもしくはポリ
ビニルベンジルトリメチルアン゛モニウムクロリド、ポ
リヒドロキシエチルメタクリレート、ポリイソブチルビ
ニルエーテルおよび同様のポリマーも使用可能である。

上記ポリマーの基礎を形成するモノマーの様々な量を共
重合することにより得られうる他のコポリマーを使用し
て、有効成分および／または通過増強剤の放出速度を定
める膜材料を作ることもできる。

通過性膜を使用する場合、幾つかの配置が可能である；
有効成分配合物を支持ホイル（１）と膜の間に置く。こ
の配置では、支持ホイルと膜は空隙を形成し、これは場
合により幾つかの区画に区切られていてもよい、ある実
施態様において、支持ホイル（１）と膜は、端部だけ相
互に結合、たとえば溶接または接着される。これらの実
施態様において、有効成分および通過増強剤は同じ貯蔵
部に含まれる。これらの実施態様は有効成分配合物が液
体または半固体の場合に好ましい。

また、ドイツ国特許公開第３，２０５，２５８号に記載
されている実施態様によれば、支持ホイル（１）と膜の
みで形成された空隙へ通過増強剤たとえばエタノールと
場合によりゲル化剤または粘性増加助剤たとえばゼラチ
ンを充てんし、そして有効成分配合物を膜の他の面へ施
すこともできる。この場合、膜は通過増強剤の拡散速度
のみを調節する。

有効成分は膜と接着剤層（３）の間の分離層に存在する
こともできるしまたは場合により接着剤層（３）にだけ
存在してもよい。

さらに、貯蔵部（２）は幾つかの区画に分割されてもよ
い。この区画への分割は液状有効戒分配金物に適してお
り、プラスターが平らに保存されていない結果としても
し穴や折り目が形成された場合有効成分が沈没してシス
テムの一番低い位置で濃度が高くなることを妨ぐ。区画
への分割は特に貯蔵層が３０ｃｄ以上の面積を占める場
合特に有利である。区画は所望のように分布される。た
とえば、プラスターの中心から伸びる放射状配置、また
は垂直もしくは水平線また斜めの配置が可能である。

特に分割またはシールシームによる区画の分割は熱溶接
により行なわれうる。この方法において、支持ホイル（
１）の材料を膜層の材料と溶接する。

皮膚病学上許容されうる接着剤は接着剤層（３）に適す
る。適当な接着剤はたとえばシリコーン接着剤〔たとえ
ばバイオ（Ｂｉｏ）　−ＰＳＡ　＠またはシリコン接着
剤（Ｓ目１ｃｏｎ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ）３５５　（ダウ
コーニング社）型）、アクリル酸またはメタクリル酸樹
脂たとえばアクリル酸またはメタクリル酸とアルコール
たとえばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペン
タノール、２−メチルブタノール、１〜メチルブタノー
ル、１〜．２−もしくは３−メチルペンタノール、２−
エチルブタノール、イソオクタツール、ｎ−デカノール
またはｎ−ドデカノールでエステル化されたポリマー、
またはこれらのアクリル酸またはメタクリル酸エステル
とエチレン基含有モノマーとのコポリマーたとえばアク
リル酸自体、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリ
ルアミド、Ｎ−アルコキシ−メタクリルアミド、Ｎ−ア
ルコキシメチルメタクリルアミド、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミド、イタコン酸、酢酸ビニル〔たとえばデュロ
タック　（Ｄｕｒｏｔａｋ）　＠２０８−２５１６型（
ナショナルスターチ　アンド　ケミカル　ビイ、ブイ、
））、Ｎ−枝分れアルキルマレイン酸アミドであって枝
分れアルキル基が炭素原子数１０〜２４のもの、グリコ
ールジアクリレートもしくはこれらの混合物、ポリアル
ケニレンたとえば異なった分子量たとえば約１００〜１
５０万のポリイソブチレンたとえばポリイソブチレン３
００または３５０００または１２０万、水素添加炭化水
素樹脂、天然もしくは合成ゴムたとえばスチレンブタジ
ェン、ブチルエーテル、ネオプレン、ポリイソブチレン
、ポリブタジェンおよびポリイソブレン、ポリ酢酸ビニ
ル、ウレア／ホルムアルデヒドレジネート、レゾルシノ
ール／ホルムアルデヒドレジネート、セルロース誘導体
たとえばエチルセルロース、メチルセルロース、ニトロ
セルロー不、セルロースアセテートブチレンおよびカル
ボキシメチルセルロース、ならびに天然ゴムたとえば寒
天、アラビアゴム、ペクチン、デンプン、デキストリン
、アルブミン、ゼラチン、カゼイン等である。同様に接
着剤として適するものは相当するシリコーン接着剤であ
る。また増粘剤および安定剤ならびに溶媒を言及した接
着剤へ加えることもできる；しかしながら、これらは溶
媒を用いることなくいわゆるホットメルト接着剤の形で
使用され、これは溶融状態で重合材料へ高温で施こされ
る。接着剤を溶解する溶媒は、特に、直ちに揮発しそし
て皮膚に耐性があるものである。言及されうる例は相当
する炭化水素たとえばアルカンたとえばヘキサン、ヘプ
タン、芳香族炭化水素たとえばトルエン、低級アルカノ
ールたとえばメタノール、エタノールもしくはイソプロ
パツール、エステルたとえば低級アルカンカルボン酸−
低級アルキルエステルたとえば酢酸エチル、もしくはケ
トンたとえばアセチルアセトンまたはこれらの混合物で
ある。

接着剤層（３）を膜の幾つかまたはすべてに施こす。膜
が接着剤層により完全に被覆される場合、後者はその皮
膚への接着剤としての実際的機能に加えて、通過膜とし
ても作用する。所望の膜特性たとえば通過増強剤の拡散
速度の調節は、接着剤層（３）の厚さと組成を変えるこ
とにより得られうる。さらに、接着剤層（３）は有効成
分の全量好ましくは一部を含む。接着剤Ｎ（３）に含ま
れる有効成分の量は、初期サージ投与を行なうために使
われ、その後治療システムにより調節される連続放出が
所望の治療レベルで開始する。

膜はまた接着剤層（３）により部分的および／または不
連続的に被覆される。端部での被覆は可能であり、たと
えば環状に周辺を被覆する。膜はまた図形的にたとえば
菱形に被覆されてもよい。

膜は外側端部を接着剤材料の連続した帯でたとえば環形
状に被覆し、内側面をたとえば菱形状に不連続帯で被覆
する。

保護ホイル（４）は施用前に除く、これは貯蔵層（２）
の成分を通過させない材料からなる。支持ホイル（１）
を作るのに使用されるものと同じ材料を使用してもよく
、またたとえばアルミ箔のような金属箔でもよい。有機
ポリマーは、たとえば適当な表面処理たとえばシリコー
ン処理により接着剤層を剥離する能力が与えられる。

本発明の経皮治療システム、特に貯蔵部（２）に含まれ
る有効成分配合物は助剤として経皮吸収を強化する薬剤
（通過増強剤−゛°フラックスエンハンサー“）を含有
し、これは皮膚を通る式Ｉで表わされる有効成分のフラ
ックスを増加し、これにより単位施用面積および単位時
間についてより多量の有効成分が皮膚により吸収される
。さらに、通過増強剤は膜システムにおける通過膜層を
介した有効成分の流れを促進する。特に、適当な通過増
強剤を使用すると、治療レベルを維持するために単位時
間当り必要とされる有効成分の投与量が皮膚を通して投
与されるという結果になる０通過増強剤は皮膚を永続的
に傷付けることなく皮膚の有効成分に対する通過性を強
化し、そして薬剤上許容されうる他の助剤とともに混合
することができる。

適当な通過増強剤は、炭素原子数４〜１２の一価、飽和
または不飽和脂肪族、脂環式または芳香族アルコール、
たとえばｎ−ヘキサノールもしくはシクロヘキサノール
、炭素原子数５〜１２の脂肪族、脂環式もしくは芳香族
炭化水素、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、イソプ
ロピルベンゼン等、炭素原子数４〜１０の脂環式もしく
は芳香族アルデヒドおよびケトンたとえばシクロヘキサ
ノン、アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジ−低級アルキルアセト
アミドたとえばＮ、Ｎ−ジメチルアセドアミドもしくは
Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｃ８゜〜Ｃ２゜アルカ
ノイルアミドたとえばＮ、Ｎ−ジメチルラリロイルア５
ド、１〜ｎ−Ｃ，。−〇ＺＧアルキルアザシクロへブタ
ン−２−オンたとえば１〜ｎ−ドデシルアザシクロへブ
タン−２−オン（アゾン０ネルソン）、ピロリドンたと
えばＮ−メチルピロリドン、ポリアルキレングリコール
ラウレートたとえばポリエチレングリコールモノラウレ
ートもしくはＮ−２−ヒドロキシエチルアセドア稟ド、
および公知の賦形剤および／または通過増強剤たとえば
脂肪族、脂環式および芳香族エステル、Ｎ。

Ｎ−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲ
ン化もしくは硝酸化脂肪族もしくは脂環式炭化水素、サ
リチレート、ポリアルキレングリコールシリケートおよ
びこれらの混合物である。

Ｃｔ　　Ｃ４アルカノールたとえばイソプロパツールま
たはイソブタノール、特にエタノールが通過増強剤とし
て好ましい。

治療効果を達成するのに必要な治療システム中に存在す
る有効成分の量は多くの要因により決められる；とりわ
け、最少限必要投与量、フラックスを決定する膜材料の
通過性および接着剤層の通過性、プラスターを皮膚また
は粘膜に固定するであろう期間。有効成分は三日以上に
わたって放出されるので、プラスター中に存在する有効
成分の最大量に対する上限は事実上ない。有効成分の最
低量は、有効成分の十分量特に治療上効果的な量が与え
られた期間にわたって所望の放出速度を維持するために
プラスター中に存在しなければならない必要性により決
められる。

助剤を有効成分へ添加することができる。適当な助剤は
、水、塩化ナトリウム等張水溶液、デキストロース水溶
液、塩化ナトリウム溶液、低分子量脂肪酸との液状グリ
セリルトリエステル、低級アルカノール、天然油たとえ
ばコーン油、グラウンドナツツ油、ゴマ油、ヒマシ油お
よびエチレンオキシドとこれらの縮合生成物、炭化水素
たとえば薬剤等級の鉱油、シリコーン、乳化剤たとえば
脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、リン脂質
酸誘導体たとえばレシチンまたはセファリン、ポリアル
キレングリコールたとえばポリエチレングリコール、膨
潤剤たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、ポリビニルポリピロリドン等が
添加されそしてさらに分散剤もしくは乳化剤たとえばレ
シチンが添加されていてもよい水相、ポリオキシエチレ
ン等である。さらに助剤はたとえば保存剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤等のような添加剤を含んでいてよい。

Ｃｚ　　Ｃａアルカノールたとえばエタノールが通過増
強剤として使用される場合、ゲル化剤たとえばゼラチン
または膨潤剤たとえばセルロースエーテルたとえばヒド
ロキシプロピルセルロースを助剤として有効成分配合物
へ加えるのが好ましい。

本発明の経皮治療システムは、それ自体公知の方法でた
とえば次のようにして作られる；接着剤層（３）を基剤
層（剥離保護ホイル（４））のたとえばホイルまたはフ
ィルムへ施こす。有効成分貯蔵部の成分、たとえば膜層
および有効成分配合物を基材層へ施こし、非通過性支持
ホイルを上側に置く。次いでプラスターをマスターから
打ち抜く。

場合により追加の接着剤を用いて支持ホイルに貯蔵部を
接着する。貯蔵部を膜層または接着剤層へ熱溶接するこ
とができる。液体光てんシステムにおいて、膜層を接着
剤層へ施こし、有効成分配合物を膜に入れる。

調製方法は、米国特許第３．７９７．４９４号明細書、
好ましくはＤＥ−Ａ−２６０４７１８およびＤＥ−Ａ−
３２０５２５８および米国特許第４，０３１，８９４号
および第４，２６２，００３号において記載されている
か、またはエイチ、アッシェ（Ｈ，Ａｓｃｈｅ）による
Ｓｃｈｗｅｉｚ、Ｒｕｎｄｓｃｈａｕ　Ｍｅｄ。

（Ｐｒａｘｉｓ）　７４．　Ｎｏ、１１．２５７−２６
０　（１９８５）に記載されているが、しかし本発明に
よる使用はこれはの刊行物に記載されている経皮治療シ
ステムに限定されない。ＤＥ−Ａ−３２０５２５８に記
載された好ましい経皮治療システムは、副作用を避けな
がら有効成分を経皮的に放出し皮膚を通してこれを伝達
し、これにより血漿中の有効成分量をほぼ一定に維持す
るプラスター様パッチ形状の治療システムである。

体重的７０ｋｇの患者に対する毎日の有効成分投与量は
、使用される特定の有効成分の能力に応じて、約５０ｎ
〜約１５０Ｊ！ｇであると評価される。

以下の例により本発明を説明するが、本発明はこれに限
定されるものではない： 〔実施例〕 次の組成物を有する： 有効成分 カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９４３Ｐグリセロー
ル イソプロパツール ソフティゲン（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）７６７脱イオン水　
　適量 １．０ｇ １．０　ｇ ３．０ｇ ２５．０ｇ ０．２ｇ １００．０　ｇ 次の組成物を有する： 有効成分 イソプロパツール プロピレングリコール 脱イオン水　　適量 １．０ｇ ６０．０ｇ １０．０　ｇ １００．０　ｇ 次の成分を有する： 有効成分 ラブラゾル（Ｌａｂｒａｓｏ　ｌ）　”１．０　ｇ ３２．９　ｇ イソステアリルイソステアレー）　　４１．９ｇ脱イオ
ン水　　適量　　　　　　ｉｏｏ、ｏ　ｇ９グリセリン
カプリレート／カプレート（および）　ＰＥＧ−８ ９１１ポリグリセロール−６−イソステアレート次の成
分を有する： 有効成分 セチルアルコール セチルパルミテート ステアリンアルコール 石油ゼリー グリセロール ラウリル硫酸ナトリウム メチルパラベン プロピルパラベン 脱イオン水　　適量 次の組成物を含む： 有効成分 セチルアルコール グリセロール １．０ｇ ６．５ｇ ５．０ｇ ６．５ｇ ５．０　　ｇ １２．５　　ｇ １．０ｇ ０、１８　ｇ ０．０５ｇ １００．０　　ｇ １．０ｇ ３．０ｇ ６．０　　ｇ メチルパラベン プロピルパラベン アルラセル（＾ｒｌａｃｅｌ）６０ トウイーン６０ ステアリン酸 イソプロピルパルミテート パラフィン油、粘稠 脱イオン水、適量 ０．１８ｇ ０．０５ｇ ０．６ｇ ４．４ｇ ９．０　　ｇ ２．０ｇ １０．０　　ｇ １００．０　　ｇ 次の組成物を含む： 有効成分 石油ゼリー パラフィン油、粘稠 ラネット　（Ｌａｎ６ｊｊ６）Ｎ １．０ｇ ３５．０　ｇ ３５．０ｇ ３０．０ｇ ／ 次の組成物を含む： 有効成分 １．０ｇ セチルアルコール グリセロール ラウリル硫酸ナトリウム メチルパラベン プロピルパラベン パラフィン油、粘稠 脱イオン水　　適量 １．９ｇ ４．３　ｇ １．０ｇ ０．１８ｇ ０．０５　ｇ ２．５ｇ １００．０　　ｇ 次の組成物を含む： 有効成分 セチルアルコール グリセロール メチルパラベン プロピルパラベン イソプロピルパルミテート アルラセル（＾ｒｌａｃｅｌ）８３ セトマクロゴール（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）　１０
００パラフイン油、粘稠 脱イオン水　　適量 １．０　　ｇ １．７ｇ ５．０ｇ ０．１８ｇ ０．０５ｇ ２．０ｇ １．５ｇ ２．４ｇ １．０ｇ １００．０　　ｇ 組 戒： ポリイソブチレン（ＰＩＢ）３００ （オンパノールＢｌ、　ＢＡＳＦ） ５．０ｇ ＰＩＢ　３５０００ （オンパノール Ｂ１０゜ ＢＡＳＦ） ３．０ｇ ＰＩＢ　　１２０００００ （オンパノールＢ１００．　ＢＡＳＦ）９．０ｇ 水素化炭化水素樹脂 （ニスコレラＥｓｃｏｒｅｚ　５３２（Ｌ　Ｅｘｘｏｎ
）４３．０　ｇ １〜ドデシルアザシクロへブタン−２−オン（アゾネ、
　Ｎｅ１ｓｏｎ　Ｒｅｓ、＋　Ｉｒｖｉｎｅ／ＣＡ）２
０．０ｇ 有効成分 全　　量 調製： 上記成分を特定の沸点石油フラクション１０〇−１２５
の１５０　ｇ中にローラーギアベツド中でローリングす
ることにより一緒に溶かす、溶液を３００ハドクターブ
レードを用いて塗布装置によりポリエステルフィルム（
Ｈｏｓｔａｐｈａｎ、　Ｋａｌｌｅ）に塗布し、約１５
ｇ／ｒｒｒの塗膜を与える。乾燥（６０’Ｃにて１５分
２０．０ｇ １００．０　ｇ 間）後、シリコーン処理したポリエステルフィルム（厚
さ７５μ、Ｌａｕｆｅｎｂｅｒｇ　）を剥離フィルムと
して施用する。仕上げしたシステムを、穴開は具を用い
て５〜３０ｃｄの所望形状のサイズに打ち抜く。

完全なシステムをアルミニウム被覆紙の小袋に個別に密
閉する。

組　威： 有効成分 １０．０ｇ ポリエチレングリコールモノラウレー）　　５．０ｇ脱
イオン水　　　　　　　　　　　　　８４．０　ｇ調製
： 成分を撹拌しながら水に溶かす。ポリエステルフィルム
（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ、　Ｋａｌｌｅ）を、塗布装置と
１５０μドクターブレードを用いてシリコーン接着剤（
シリコン接着剤３５５、ダウコーニング、５５％固体を
特定沸点石油フラクション１００−１２０に溶かしたも
の）を用いて塗布し、次いで乾燥する（１５分間、６０
”Ｃ）、約２．７　ｔｒｍ厚のビスコース、ボリアミド
およびポリプロピレン不織布（ビルメッド型Ｖｉｌｓ＋
ｅｄ　ｔｙｐｅ　Ｍ　１５３９ｔ　Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅ
ｒｇ）から直径２．５ｃｍ　（表面積５ｄに相当）の円
板を打ち抜く。これらの円板をポリエステルフィルムの
被覆面に接着させた後、測微法を用いて上記溶液を４５
０■／システムの量に繊維円板上で計測する。次いで円
板をシリコーン処理ポリエステルフィルムで被覆する０
個々のシステムを直径５ｃｍの工具を用いて打ち抜くが
、有効成分溶液を充てんした繊維円板がシステムの中心
に位置するように注意する。仕上げられたシステムは例
９に記載したようにそれぞれ包装される。

組成： 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｇヒ
ドロキシプロピルセルロース　　　　　　１．０　ｇ（
Ｋｌｕｃｅｌ　ＨＦ） ポリエチレングリコールモノラウレート　　５．０ｇ脱
イオン水　　　　　　　　　　　　　８４．０ｇ調製： 接着層（シリコーン接着剤、例１０参照）をスクリーン
印刷法によりフッ素処理ポリエステルフィルムに塗布し
、乾燥する。セルロースとポリエステルのヒートシール
可能な不織布（Ｓｏｎｔａｒａ　Ｖｌｔｅｓ８４１２、
　ＤｕＰｏｎｔ）に塗布すると、剥離フィルム、接着剤
層および繊維からなる積層材が形成される。

計微法を用いて溶液を上記積層材（繊維上面）へ３００
■１５ｄシステムの量にて塗布し、ヒートシール可能な
ポリエステル／エチルビニルアセｆ　−ト複合材箔（Ｓ
ｃｏｔｃｈｐａｃｋ　１２２０．３Ｍ）からなる被覆フ
ィルムを積層材上に延伸させ（溶液または繊維に対しエ
チルビニルアセテート側）、そして適当なヒートシール
工具（内径２．５ｃｍ、外径３．５　ｃ＋ａ　；シール
条件：０．５秒、１７０°Ｃ）でシールし、次いで例９
に記載したように打ち抜きそれぞれ包装する。

例１２　　例１１と同様のシステム 組　ｅ、： 有効成分 １０．０　ｇ エタノール　５０％ 調製： 成分を撹拌して溶かす。

包装は例１１に同じ。

８４．０　ｇ システムの調製および 層１ 層２ 例９のマトリックスと同じであるマトリックスを１５０
−２５０μのドクターブレードを用いてシリコーン処理
ポリエステルフィルム（詳細については例９参照）に塗
布（塗布割合３０−６０ｇ／ＩＴｆ）　Ｌ、シリコーン
処理ペーパーホイルで被覆する（−時的被覆）。

フラックス増強剤（たとえば、５−２５％１〜ドデシル
アザシクロへブタン−２−オン、Ａｚｏｎｅ）の適当量
を、有効成分を有しない例９に詳細の接着剤化合物（ベ
ンジンに溶解）中または他の適当な接着剤（たとえば、
アクリレートエステルおよびビニルアセテートをベース
とするコポリマー、Ｄｕｒｏｔａｋ　２８０−２５１６
゜Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅ＋＊１
ｃａｌ　ＢＶ、　Ｚｕｔｐｈｅｎ／ＮＬ）中に溶かす。

接着剤を１５０−３０Ｏｎドクターブレードを用いて積
層し、中間層を連続して除き廃棄する。さらに例９のよ
うに処理する。

層１ 層２ 例１３のようである フラックス増強剤の適当量を一般のホットメルト接着剤
（たとえばアクリレート接着剤Ｄｕｒｏｔａｋ　０８９
−１５２６）　ヘ導入する。約１４０−１６０゛Ｃのホ
ットメルトアプリケーターを用いてアルミ箔をポリエス
テルフィルムへ施こす。層ｌおよび層２のこれ以上の処
理は例１３のようにして行なわれる。

組成は例１１と同様 剥離フィルム（ポリエステル、一方がシリコーン処理、
厚さ約７５４）；接着剤（たとえばポリイソブチレン１
２０００００　、ポリイソブチレン３５０００およびポ
リイソブチレン１２００の適当な混合物；塗布割合４０
−６０ｇ／ｒｒｒ）　　；調整膜（ビニルアセテート６
−２５％、好ましくは１２−１８％を含むエチルビニル
アセテート、厚さ約５Ｏｎ）からなる積層材の腹側上へ
、与えられたシステム面積に応じて約１００−６００■
の量の貯蔵配合物を適当な装置中で計量する。

これに代わり、有効成分またはその一部を接着剤層に溶
かすか懸濁させる。この場合、接着剤層に含まれる有効
成分、は初期投与として作用し貯蔵部におけるものは維
持投与として作用する。

上記例のいずれか１つに記載のものと同様の方法におい
て、例えば以下に示す弐■で表わされる他の有効成分を
ベース層へ混入することができる：４−アξノー１〜ヒ
ドロキシブタン−１，１〜ジホスホン酸、６−アミノ−
１〜ヒドロキシヘキサン−１，１〜ジホスホン酸、３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ベンチルアξ））−１〜ヒドロ
キシプロパン−１，１〜ジホスホン酸、３−　（Ｎ−（
３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルアミノコ−１〜ヒ
ドロキシプロパン−１，１〜ジホスホン酸、３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−５−フェニルペンチルアミノ）−１〜ヒド
ロキシプロパン−１，１〜ジホスホン酸、３−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−３−（２−ピリジル）−プロピルアミノコ−
１〜ヒドロキシプロパン−１，１〜ジホスホン酸、１〜
ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ
プロピル）−アごノコ−プロパン−１，１〜ジホスホン
酸、１〜ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ＝（２−フ
ェノキシエチル）−ア旦ノ〕−プロパン−１．１〜ジホ
スホン酸、４−（４−フェニルピペリジン−１〜イル）
−１〜ヒドロキシブタン−１，１〜ジホスホン酸、■−
ヒドロキシー５−（１〜ピペリジノ）−プロパン−１，
１〜ジホスホン酸、１〜ヒドロキシ−３−（３−（４−
クロロフェニル）−ピロリジン−１〜イル）−プロパン
−１，１〜ジホスホン酸、１〜ヒドロキシ−２−（イ稟
ダシールー１〜イル）−エタン−１，１〜ジホスホン酸
、２−（１〜メチルイミダゾール−２−イル）−エタン
−１，１〜ジホスホン酸、■−ヒドロキシー２−（４−
メチルイミダゾール−５−イル）−エタン−１，１〜ジ
ホスホン酸、１〜ヒドロキシ−２−（イミダゾール−５
−イル）−エタン−１，１〜ジホスホン酸、ｌ−ヒドロ
キシ−２−（５−ピリジル）−エタン−１，１〜ジホス
ホン酸、２−（２−ピリジル）−エタン−１゜１〜ジホ
スホン酸、１〔（５−ｎ−ブチル−２−チアゾリル）−
アミノ］−メタンー１．１〜ジホスホン酸、１〜〔（５
−メチル−２−チアゾリル）−アミノコ−メタン−１，
１〜ジホスホン酸、１〜〔（２−チアゾリル）−アミノ
コ−メタン−１，１〜ジホスホン酸、１〜ヒドロキシエ
タン−１，１〜ジホスホン酸、１〜（４−クロロフェニ
ルチオ）−メタン−１，１〜ジホスホン酸、１゜１〜ジ
クロロメタン−１，１〜ジホスホン酸または３−　（１
，５−ジメチル−３−アザビシクロ（３，１，１）−ヘ
プト−３−イル）−１〜ヒドロキシプロパン−１，１〜
ジホスホン酸、ならびに１〔（５−エチル−２−チアゾ
リル）−アミノ）−メタン−１，１〜ジホスホン酸、３
−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノコ
−１〜ヒドロキシプロパン−１，１〜ジホスホン酸、３
−　（Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルア
ミノコ−１〜ヒドロキシプロパン−１，１〜ジホスホン
酸、１〜ヒドロキシ−５−（ピリジン−１〜イル）−プ
ロパン−１，１〜ジホスホン酸もしくは２−（Ｎ−シク
ロヘプチルアミノ）エタン−１，１〜ジホスホン酸、ま
たはこれらの薬剤上許容されうる塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれハロゲン原子を
   表わすか、またはＲ＿１は水素原子でありＲ＿２はＡｒ
   −Ｓ−またはＨｅｔ＿１−ＮＨ−であり、その際Ａｒは
   非置換もしくは置換フェニル基であり、Ｈｅｔ＿１は環
   炭素原子を介して結合された非置換もしくは置換の単環
   、５員もしくは６員モノアザ−、ジアザ−またはチアザ
   −アリール基を表わすか、またはＲ＿１は水素原子また
   は水酸基でありＲ＿２は−Ａ−Ｒ＿３でありその際Ａは
   アルキレン基であり、Ｒ＿３は一方で環炭素原子または
   環窒素原子を介して結合されたＨｅｔ＿１であるＨｅｔ
   ＿２であり、またはＲ＿３が他方で水素原子または非置
   換もしくはアルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル
   、Ａｒ−Ｏ−アルキル、Ａｒ−Ｓ−アルキルおよびＨｅ
   ｔ＿１−アルキル基から選択される同一もしくは異なっ
   た置換基により一置換もしくは二置換されたアミノ基、
   または場合によりＡｒ−含有アルキレン基により二置換
   されたものであってその際２つのアルキレン炭素原子が
   さらにアルキレンを介して相互に連結されてもよいアミ
   ノ基であり、そしてＡｒおよびＨｅｔ＿１はそれぞれ前
   記定義のものであり、ただしＲ＿２が−Ａ−Ｒ＿３であ
   り、Ａがエチレン基でありそしてＲ＿３が非置換もしく
   はＣ＿１−Ｃ＿３アルキル置換アミノ基である場合Ｒ、
   は水酸基以外である。）で表わされる薬剤上許容される
   うるメタンジホスホン酸誘導体およびこれらの塩を含む
   局所投与用医薬製剤。 ２、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれハロゲン原子である
   か、またはＲ＿１が水素原子でありＲ＿２はＡｒ−Ｓ−
   もしくはＨｅｔ＿１−ＮＨ−でありその際Ａｒは非置換
   または置換フェニル基でありＨｅｔ＿１は環炭素原子を
   介して結合された非置換もしくは置換の単環式、５員も
   しくは６員モノアザ−、ジアザ−またはチアザ−アリー
   ル基であるか、またはＲ＿１が水素原子または水酸基で
   ありＲ＿２は−Ａ−Ｒ＿３でありその際Ａはアルキレン
   基であり、Ｒ＿３が一方で環炭素原子または環窒素原子
   を介して結合されたＨｅｔ＿１であるＨｅｔ＿２であり
   Ｒ＿３が他方で水素原子または非置換もしくはアルキル
   、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−Ｏ−アルキルおよびＨｅｔ＿
   １−アルキル基から選択される同一もしくは異なった置
   換基により一置換もしくは二置換されたアミノ基、また
   は場合によりＡｒ−含有アルキレン基により二置換され
   たものであってその際２つのアルキレン炭素原子がさら
   にアルキレン基を介して相互に連結されてもよいアミノ
   基であり、そしてＡｒおよびＨｅｔ＿１は各々上記定義
   のものである式 I で表わされる化合物またはこれらの
   塩を含む請求項１に記載の医薬製剤。 ３、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれハロゲン原子である
   か、またはＲ＿１が水素原子でありＲ＿２がＡｒ−Ｓ−
   もしくはＨｅｔ＿１−ＮＨ−でありその際Ａｒは非置換
   または低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメ
   チルおよび／もしくは特にハロゲン原子により置換され
   たフェニル基であり、Ｈｅｔ＿１は非置換または低級ア
   ルキル置換チアゾリル基であるか、またはＲ＿１が水素
   原子または水酸基でありＲ＿２は−Ａ−Ｒ＿３でありそ
   の際Ａは低級アルキレン基でありＲ＿３が一方で環炭素
   原子または環窒素原子を介して結合された非置換または
   低級アルキル置換イミダゾリル基、またはピリジル基で
   ありＲ＿３が他方で水素原子または低級アルキル、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７シクロアルキル、Ａｒ−低級アルキル、Ａｒ
   −Ｏ−低級アルキルおよびピリジル−低級アルキル基か
   ら選択される同一もくしは異なった置換基により一置換
   もしくは二置換されたアミノ基、または場合によりＡｒ
   含有低級アルキレン基または低級アルキレン基により二
   置換されその際２つの非隣接低級アルキレン炭素原子が
   低級アルキレン基を介して相互にさらに連結されたアミ
   ノ基であり、そして各々の場合Ａｒは上記定義のもので
   ある式 I で表わされる化合物またはこれらの塩を含む
   請求項２に記載の医薬製剤。 ４、Ｒ＿１は水素原子または水酸基であり、Ｒ＿２は−
   Ａ−Ｒ＿３であり、その際Ａは低級アルキレン基であり
   Ｒ＿３は低級アルキル、Ａｒ−低級アルキル、Ｃ＿３−
   Ｃ＿７シクロアルキル、Ａｒ−Ｏ−低級アルキル、Ａｒ
   −Ｓ−低級アルキルおよびピリジル−低級アルキル基か
   ら選択される同一または異なった置換基により一置換ま
   たは二置換されたアミノ基である式 I で表わされる化
   合物またはこれらの塩を含む請求項３に記載の医薬製剤
   。 ５、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれハロゲン原子特に塩
   素原子であるか、またはＲ＿１が水素原子でありＲ＿１
   が非置換もしくはハロゲン原子たとえば塩素原子により
   置換されたフェニルチオ基たとえば４−クロロフェニル
   チオ基または非置換もしくは低級アルキル基特にＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキル基たとえばメチル基により置換された
   チアゾリルアミノ基たとえばチアゾール−２−イル−、
   ５−ｎ−ブチルチアゾール−２−イル−もしくは５−メ
   チルチアゾール−２−イル−アミノ基であるか、または
   Ｒ＿１が水素原子または水酸基でありＲ＿２が−Ａ−Ｒ
   ＿３でありその際ＡがＣ＿１−Ｃ＿７アルキレン基たと
   えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはペンチレ
   ン基でありＲ＿３環炭素原子または環窒素原子を介して
   結合されそして非置換もしくは低級アルキル特にＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキルたとえばメチル基により置換されたイ
   ミダゾリル基たとえばイミダゾール−１−イル、イミダ
   ゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル
   もしくは４−メチルイミダゾール−５−イル基またはピ
   リジル基たとえば２−もしくは３−ピリジル基であるか
   、またはＲ＿１が水酸基でありＲ＿２が−Ａ−Ｒ＿３で
   ありその際Ａが上記定義のものでありＲ＿３がアミノ基
   、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキルアミノ基たとえばジメチ
   ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノもしく
   はＮ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿５アル
   キルアミノ基たとえばＮ−メチル−Ｎ−（３−フェニル
   プロピル）アミノもしくはＮ−メチル−Ｎ−（５−フェ
   ニルペンチル）アミノ基、Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   −Ｎ−ピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノたとえ
   ばＮ−メチル−Ｎ−〔３−（２−ピリジル）プロピル〕
   −アミノ基、非置換もしくはハロゲン原子たとえば塩素
   原子を含有してもよいフェニル基たとえば４−クロロフ
   ェニル基により置換されたＣ＿４−Ｃ＿６アルキレンア
   ミノ基、たとえば非置換もしくは特に４位でフェニル基
   で置換されたピペリジン−１−イル基、または非置換も
   しくは特に３位が４−クロロフェニル基で置換されたピ
   ロリジン−１−イル基、または１，５−ジ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル−たとえば１，５−ジメチル−３−アザビ
   シクロ〔３，１，１〕ヘプト−３−イル基であるか、ま
   たはＲ＿１が水酸基でありＲ＿２が−Ａ−Ｒ＿３であり
   その際ＡがＣ＿１−Ｃ＿４アルキレン基特にメチレン基
   でありＲ＿３が水素原子である式 I で表わされる化合
   物またはこれらの塩特にアルカリ金属塩たとえばナトリ
   ウム塩を含む請求項２に記載の医薬製剤。 ６、Ｒ＿１が水素原子または水酸基でありＲ＿２が−Ａ
   −Ｒ＿３でありその際ＡがＣ＿１−Ｃ＿７アルキレン基
   たとえばメチレン、エチレン、プロピレンまたはペンチ
   レン基であり、Ｒ＿３がＮ−Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロア
   ルキルアミノ基たとえばシクロヘプチルアミノ基または
   Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル−Ｎ−フェニルチオ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基たとえばＮ−メチル−Ｎ−（２−
   フェニルチオエチル）アミノ基である式 I で表わされ
   る化合物またはこれらの塩を含む請求項５に記載の医薬
   製剤。 ７、Ｒ＿１が水酸基でありＲ＿２が−Ａ−Ｒ＿３であり
   その際ＡがＣ＿２−Ｃ＿７アルキレン基たとえばエチレ
   ン、プロピレンまたはペンチレン基でありＲ＿３がアミ
   ノ、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ基たとえばジメ
   チル−またはＮ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ基
   またはＮ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ基−たとえばＮ−メチル−
   Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノ基である式 I
   で表わされる化合物またはこれらの塩特にアルカリ金属
   塩たとえばナトリウム塩を含む請求項２に記載の医薬製
   剤。 ８、Ｒ＿１が水酸基でありＲ＿２が−Ａ−Ｒ＿３であり
   その際ＡがＣ＿１−Ｃ＿７アルキレン基特にＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキレン基たとえばメチレン基でありＲ＿３が環
   炭素原子または環窒素原子を介して結合されそして非置
   換もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基たとえばメチル基
   で置換されたイミダゾリル基たとえばイミダゾール−１
   −イル、イミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾ
   ール−２−イルまたは４−メチルイミダゾール−５−イ
   ル基である式 I で表わされる化合物またはその塩特に
   アルカリ金属塩たとえばナトリウム塩を含む請求項２に
   記載の医薬製剤。 ９、次の式 I で表わされる化合物： ４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホ
   ン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−
   ジホスホン酸、３−ＣＮ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルア
   ミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン
   酸、３−〔Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル
   アミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
   ン酸、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−５フェニルペンチルアミ
   ノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
   、３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−ピリジル）−プロ
   ピルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
   スホン酸、１−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（
   ３−フェノキシプロピル）−アミノ〕−プロパン−１，
   １−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル
   −Ｎ−（２−フェノキシエチル）−アミノ〕−プロパン
   −１，１−ジホスホン酸、４−（４−フェニルピペリジ
   ン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホ
   スホン酸、１−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジノ）−
   プロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３
   −〔３−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−１−イ
   ル〕−プロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキ
   シ−２−（イミダゾール−１−イル）−エタン−１，１
   −ジホスホン酸、２−（１−メチルイミダゾール−２−
   イル）−エタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキ
   シ−２−（４−メチルイミダゾール−５−イル）−エタ
   ン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−（イ
   ミダゾール−５−イル）−エタン−１，１−ジホスホン
   酸、１−ヒドロキシ２−（３−ピリジル）−エタン−１
   ，１−ジホスホン酸、２−（２−ピリジル）−エタン−
   １，１−ジホスホン酸、１−〔（５−ｎ−ブチル−２−
   チアゾリル）−アミノ〕−メタン−１，１−ジホスホン
   酸、１−〔（５−メチル−２−チアゾリル）−アミノ〕
   −メタン−１，１−ジホスホン酸、１−〔（２−チアゾ
   リル）−アミノ〕−メタン−１，１−ジホスホン酸、１
   −ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、１−（４
   −クロロフェニルチオ）−メタン−１，１−ジホスホン
   酸、１，１−ジクロロメタン−１，１−ジホスホン酸、
   もしくは３−（１，５−ジメチル−３−アザビシクロ〔
   ３，１，１〕ヘプト−３−イル）−１−ヒドロキシプロ
   パン−１，１−ジホスホン酸、またはこれらの薬剤上許
   容されうる塩から選択される薬剤上有効なメタンジホス
   ホン酸を含む請求項２に記載の医薬製剤。 １０、次の式 I で表わされる化合物： １−〔（５−エチル−２−チアゾリル）−アミノ〕−メ
   タン−１，１−ジホスホン酸、３−〔Ｎ−（２−フェニ
   ルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロ
   パン−１，１−ジホスホン酸および３−〔Ｎ−（２−フ
   ェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ヒドロ
   キシプロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ
   −３−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１，１−
   ジホスホン酸および２−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）
   −エタン−１，１−ジホスホン酸またはこれらの薬剤上
   許容されうる塩から選択される薬剤上有効なメタンジホ
   スホン酸を含む請求項１に記載の医薬製剤。 １１、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル
   ）−エタン−１，１−ジホスホン酸またはこれらの薬剤
   上許容されうる塩を含む請求項２に記載の医薬製剤。 １２、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、ペースト、
   フォーム、チンキ剤、ミクロエマルジョンまたは液剤の
   形の請求項１〜１１のいずれか１に記載の医薬製剤。 １３、経皮投与用多層治療システムの形である請求項１
   〜１１のいずれか１に記載の医薬製剤。 １４、経皮投与用多層治療システムが次の成分：（１）
   有効成分配合物の構成物の次層に対し非通過性である密
   着した支持ホイル、 （２）支持ホイルに続く有効成分用貯蔵部、ただし有効
   成分は接着剤ホイルに存在しない、（３）接着層、およ
   び （４）剥離保護ホイル を含む請求項１３に記載の医薬製剤。 １５、マトリックス型または膜型の経皮投与用多層治療
   システム形状である請求項１〜１１、１３および１４の
   いずれか１に記載の医薬製剤。 １６、例に記載されている医薬製剤およびその製法。 １７、請求項１〜１６のいずれか１に記載の式 I で表
   わされる化合物またはその塩を局所投与のための医薬組
   成物へ混入し、これをヒトを含む混血動物へ施用するこ
   とからなる式 I で表わされる薬剤上許容されうるメタ
   ンジホスホン酸誘導体の吸収向上方法。 １８、高カルシウム血症および骨溶解性帰因骨変形の治
   療における請求高１〜１６のいずれか１に記載の局所投
   与性医薬製剤の使用。