HUT54502A - Process for producing locally applicable pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

A szintetikus utón előállított metándlfoszfonsav-szár masékok egy bizonyos csoportjának képviselőit ismert módon például oszteolitikus esőntéttételek ée hiperkalcémia kezelésére alkalmazzák. A helyzet ugyanis az, hogy ezek a hidroxiapatit felszaporodását, illetőleg lebomlását gátolják. Ezáltal a szóban forgó vegyületek megállítják a csontfelszívódást, amennyiben a csont hidroxiapatit j ári spontán iddnej megkötik úgy, hogy pl. a csontfaló sejtek (oszteoklasztok) hidroxiapaít-kristályokat többé már nem képesek lehasitani.

A fenti vegyületcsaládba tartozó vegyületeket ismertetnek például a DE-O3 2, 405» 254 számú Kémet Szövetségi Köztér saség-beli nyllvánosságrahozatali iratban.

Ismert dolog, hogy a megfelelő metándifoszfonsav-származékok csak csekély mennyiségben reszorbeálódnak orális alkalmazás esetén, főleg ha az táplálék bevitelével egyidejűleg történik. a kívánt terápiás hatás elérése céljából ezért megfelelően nagyobb dózisokat kell beadni.

Minthogy a fentiekben említett vegyületcsaládnak jelentősége van például a csontritkulás (osteoporosis), a Paget-kór, a Bechterew-kőr éa a csontéttételek képződésének kezelésében, számos fáradozás célja volt olyan gyógyszerészeti alkalmazási formát készíteni, melyből a hatóanyagok a táplálékbeviteltől függetlenül reszorbeálódni képesek.

• · • * · · • . *

- 3 A találmány szerint alkalmazásra kerülő metándifoazfon sav-ezáraazékok, melyek disszociálódásra alkalmas két savas csoporttal, valamint egy bázisos centrummal rendelkeznek, ismert módon ionos formában vannak· F.N. Marzulli és szerzőtársai vizsgálták a radiosktivan Jelzett szerves foszforsav-észterek, valamint a foszforsav in vitro emberi bőr ssarurétegén át történő penetrációját [The Journal of Investigatlve Dermatology 44. 339-344 (1965)J és megállapították, hogy az Ionos állapotban levő foszforsav csak rendkívül kis mértékben képes a bőrön át penetrálni. Ezen tanulmányokból végső következtetésként azt lehet leszögezni, hogy amíg a semleges molekulák viszonylag könnyen át tudnak hatolni a bőr szaruréteg-barrieren, addig az ionos alakok ezen penetrációra csak igen kis mértékben és nagy nehézségek árán képesek. Ugyanilyen felfogást képvisel H.J. Scheupleln is [Physiological Reviews, 51» 16 - 23 (1971)], aki arra a végső következtetésre Jutott, hogy az ionizáció drasztikusan csökkenti a bőr permeabilitását.

így igencsak meglepő az a megállapítás, miszerint a gyógyszerészeti szempontból alkalmazható metándi.Joezfonsav-származékok, elsősorban az alábbiakban ismertetésre kerülő (I) általános képletű származékok,könnyen áthatolnak a bőrön és igy közvetlenül szisztemikus hatást képesek kifejteni. Ezeket a nem várt felismeréseket olyan — in vitro végzett — vizsgálatokkal kaptuk, melyeket A.cJ. Bhatti és

- 4 szerzőtársai módszerével végeztünk (J· Pharm. Pharaacol.» 40» 45 P (1988)] a perkután abszorpciós tulajdonságok megható rozására. Ennek során as emberi bőr modelljeként sertésbőrmembránt használtunk a megfelelő diffúziós cellákban» melyek cellafelülete 1*27 cm² volt, á vizsgálatok eredményei szerint szignifikánsan terápiás mennyiségű hatóanyag diffundál át a membránon. Ezeket aa eredményeket a bifoszfonátok transzdermális abszorpciójának in vivő végzett tanulmányo14 zása is megerősítette. Tengerimalacokon kísérleteztünk C-vel jelzett hatóanyagokkal olymódon* hogy 3 x 5 cm méretű borotvált bőrfelületre felvittünk 6 tag hideg bifoszfonát-hatóanyagot és körülbelül 10^ dpm ^C-jelzett bifoszfonátot 200 μΐ 2 > Klucelt tartalmazó, 7,5 pH-értékü desztillált vízben» majd ezt egy védőkötéssel befedtük. Ezt követően 1» 2 és 3 nap elteltével meghatároztuk a kiválasztott vizeletben levő radioaktív anyagot.

A jelen találmány tárgya olyan helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény» pontosabban ennek előállítási eljárása és alkalmazása» melynek hatóanyaga egy gyógyszerészeti szeapontból használható metándifoszfonsav-származék vagy ennek valamilyen sója.

Gyógyszerészetileg hatásos metándifoszfonát-száraazékként például az (I) általános képletű vegyületek és sóik jönnek tekintetbe. Az (I) általános képletben _H Q___R ¹ I ²

PÜjHg

R^ éa Rg egyaránt halogénatomot Jelent; vagy ahol

R₁ hidrogénatom és Rg egy Ar-S- vagy egy Het^-MH- általános képletű csoportot képvisel· és as utóbbiakban

Ar Jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és Het^ adott esetben helyettesített· monociklusos öt- vagy hattagú monoaza-» diasa- vagy tiaza-arll-csoport» amely valamelyik gyűrűbeli szénatomján át kapcsolódik; vagy ahol hidrogénatomot vagy hidroxi1csoportot Jelent* amikor is

Rg Jelentése -A-R^ általános képletű csoport· melyben A alkiléncsoportot Jelent· mig R^ Jelentése egyfelől egy Hetg csoport· amely gyűrűbe11 szénatomján vagy nitrogénatomján át kapcsolódó Het^ csoportot* illetve másfelől hidrogénatomot* vagy adott esetben egymástól függetlenül alkllcsoporttal* cikloalkilcsoporttál* Ar-alkllcsoporttal· Ar-O-alkil-csoporttal, Ar-S-alkil-csoporttal vagy Ketj-alkll-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, illetve adott esetben Ar helyettesitót tartalmazó alkiléncsoporttal diszubsztituált aminocsoportot Jelent» mlmellett ezen utóbbi alkiléncsoport két szénatomja egy további alkiléncsoporttál össze lehet kötve és Ar» valamint Het^ a fentiekben megadott Jelentésű;

— ássál a megszorítással, hogy ha R^ ^eőy -ARj általános képletű csoportot jelent· melyben A etiléncsoportot és R^ adott esetben 1-5 szénátomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot Jelent, úgy R^ jelentése a hidroxilesöpörttói eltérő.

As (1) általános képletű vegyületek sói közül különösen as olyan sókat említjük, melyeket a periódusos rendszer la» Ib, Ha és 11b csoportjába tartozó fémekből levezethető bázisokkal képezhetünk. Ilyen fémaók például az alkálifémsók· különösen a nátrium· és a káliumsók, az alkáliföldfémsók, különösen a kalcium- és a magnéziumsók· de ide tartoznak még az ammóniumsók is· melyeket ammóniával vagy szerves ami· nokkal lehet képezni.

A helyettesített fenilcsoport egyszeresen vagy többszörösen, igy például kétszeresen· továbbá háromésorosan· pél· dának okáért rövidszénláncu alkilcsoporttal· rövidszénláncu alkarlesöpörttál, trifluor-metil-csoporttal és/vagy különösen halogénatommal helyettesített fenilcsoport lehet.

A monociklusos 5- vagy 6-tagu monoaza-, diaza- vagy tiaza-aril-csoport jelenthet például pirrolil- vagy Imidazolil^csoportot, igy 1-, 2- vagy 4—i-aidazolilcsoportot, pirazolilcsoportot, igy 1- vagy J-pirazolilcsoportot, tiasolilcsoportot, igy 2- vagy 4-tiazolilcsoportot, piridilcsoportot, igy 2-, 5- vagy 4-piridilcsoportot. A megfelelő cső-

portok például alkilcsoporttal vagy alkilesöpörtokkal egyszeresen vagy többszörösen, igy például kétszeresen» továbbá háromszorosan helyettesítve lehetnek· Ilyen csoportok példának okáért előnyösen a következük : imidazol-l-il- és imidazol-5-il-osoport, 5-(rövidszénláncu)-alkil-tiazolll-cso&

portok, igy az 5-aotil-tiazolQl-, az 5-etil-tiazol-2-ilés az 5-o-butil-tlazol-2-il-csoport, valamint a 2- és a

3-pir idilcsoport.

Az alkilcsoport különösen egy rövidszénláncu alkilcsoport és as alklléncsoport is különösen valamilyen rövidszénláncu alkiléncsoport lehet, mimellett az Ar-alkil-csoport például adott esetben a fenilrészben as előbbiekben megadott módon helyettesített fenil-( rövidszénláncu)-alkil-csoportot jelent·

A cikloalkilcsopart különösen 5-7 szénatomos oikloalkilcsoport· igy ciklopropil-, ciklobutll-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet·

Az alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, továbbá Ar-alkil-, Ar-U-alkil-, Ar-S-alkil- vagy Het^-alkil-csopőrttál, mono- vagy diszubsztituált aminocsoport különösen %

rövidszénláncu alkilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot, fenil-(rövidszénláncu) -alkil-, di-ζrövidszénláncu)-alkil-, rövidszénláncu-alkil-fenil-(rövidszénláncu)-alkil- vagy difenil-(rövid- 8 szénláncu)-alki1-amlno-csoportót, fenoxi-( rövidszénláncu)-alxil-amino-» rövidszénláncu alkil-fenoxi-C rövidszénláncu)-alkil-amino-» fenoxi-( rövidszénláncu)-alkll-fenil-(rövidszénláncu)-alkil-amino-» dif enoxi-( rövidszénláncu)-alkil-amino-, feni 1-t io-( rövidszénláncu) -alkil-amino-, rövidszénláncu alkll-fenil-tlo-( rövidszénláncu)-alkil-amino-, fenil—tio—(rövidszénláncu)-alkil-íenil-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, difenil-tio-( rövidszénláncu)-alkil-amino-, rövidszénláncu-alkil-plridil-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, f enil-(rövidszénláncu) -alkil-piridil-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, f enoxi-( rövidszénláncu)-alkil-plridll-( rövidszénláncu)-alkil-amino-, fenil-tio-(rövidszénláncu)-alkil-piridil-( rövidszénláncu)-alkil-amino- vagy dipiridil-(rövidszénláncu)-alkll-amino-csoportot jelent, mlmellett a fant! csoportokban levő fenilréss(ek) illetve plridilrész(ek) adott esetben az előbbiekben megadott módon helyettesítve leltnek) ·

Az adott esetben Ar helyettesitőt tartalmazó alkiléncsoporttal, Így 1,4-butilén- vagy 1,5“P®ötiléncsoporttal diszubsztituált aminocsoport különösen egy rövidszénláncu alkilén-amino-csoportot vagy egy adott esetben az előbbiekben megadott módon helyettesített fenilosoportot tartalmazó rövidszénláncu alkilén-amlno-csoportot, igy pÍrrőlidin-l-il-csoportot?. 2-( 4-klór-fenil)-1,4-butilén-amino- vagy J-fenil-1,5-pentilén-aínino-csoportot jelent,

As olyan alkiléncsoporttal diszubsztituált aminocsoport, • ·« · 9 • 9

- 9 ahol az alkiléncsoport két szénatomja egy további alkiléncsoporttal egymással össze van kötve, különösen olyan rövidszénláncu alkllén-amino-csoportot Jelent, ahol különösképpen egymással nem szomszédos két szénatomot köt össze egy további rövidszénláncu alkilénesöpört, elsősorban metiléncsoport. Előnyösek például a megfelelő 3-azabiciklo-(6-10 szénatomos)-alk-3-il-csoportok.

Mind az eddigiekben, mind a következőkben az általános aeghatározásaok — ellenkező meghatározás hiányában —- az alábbiakban felsoroltakat Jelentik, miméilett a rövldszénláncu” csoportok vagy vegyületek különösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaznak.

A halogénatom különösen legfeljebb 35-ös atomszámu halogénatomot· igy fluor- vagy brómatomot, továbbá JódatoI mot, de elsősorban klóratomot Jelent.

A rövidszénláncu alkilcsoport például metilceoport, etilcsoport, n-prop11csoport, izopropilesöpört, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szék- és terc-butll-csoport lehet és ide tartoznak még a megfelelő pentil-, hexil- és heptilcsoportok is. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok.

A rövidszénláncu alkoxicsoport például metoxiesoport, ’r* ν' etoxlesöpört, n-propil-oxi-csoport, lzoproplloxicsoport és n-butil-oxl-csoport lehet * ide tartoznak továbbá a megfelelő pentil-oxi-, hexil-oxi- és heptil-oxi-csoportok is. Előnyösek

- 10 az 1-4 szénatomos alkoxiosoportok.

A rövidszénláncu alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncu csoportot Jelent, amely 1-7 szénatomot tartalmaz· Ilyenek a metiléncsoport, az etiléncsoport, a propiléncsoportok, a butilénosoportok, a pentlléncsoportok, továbbá a hexllénoeoportok és a heptiléncsoportok, valamint a 2-metil-1»5-propilén-csoport, a 2,4- vagy az 1,5-dimetil-l,5~pentilén-csoport. Az a rövidszénláncu alkilóncsoport, amely helyettesitőként az R^ diszubsztituált aminocsoportban van, legalább két szénatomot, előnyösen 4-6 szénatomot tartalmas· Az a rövidszénláncu alkiléncsoport, melynek két szénatomját egy további rövidszénláncu alkiléncsoport köti össze és diezubsztituált aminocsoportban helyettesitőként szerepel, a további (áthidaló) rövidszénláncu alkiléncsoport különösen legfeljebb 5 szénatomot tartalmaz és előnyös módon metiléncsoportot Jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik ismertek vagy önmagában véve ismert módon alőállithatók.

így például azokat az (1) általános képletű vegyületeket, melyekben R^ hidrogénatom és Rg egy Ar-S- általános képletű csoportot Jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen tetra-(rövidszénláncu)-alkil-metándifoszfonátot egy erős féabázis, igy nátrium-hidrid Jelenlétében, valamilyen Ar-S-S-Ar általános képletű diszulfiddal reagáltatunk és a kapott tetra···:: .: .:

• · · » ·*»· * ····« ·· , , •· · ··♦···

- 11 -(rövidszénláncu)-alkll-észtert est követően savas hidrolízisnek vetjük alá (lásd például az EP 10o,/18 számú szabadalmi leírásban).

Ásókat a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, melyekben hidrogénatom, míg Rg valamilyen Hetj-NH- általános képletű csoportot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy foszforossav (foszfonsav, H^PO^) és egy PHal^ általános képletű foszfort III)-halogenid ahol fial halogénatomot· előnyösen klóratomot jelent — keverékét egy Het^-NH-GHü általános képletű formil-aminnal reagáltatjuk, vagy pedig egy Het^-NHp általános képletű amint valamilyen ortohangyasav-(rövidszénláncu)-alkil-észterrel és egy di-(rövidszénláncu)-alkll-foszfittál együtt hevítünk és a reakcióterméket ezután például valamilyen sav jelenlétében hidrolizáljuk (lásd például az El 274,546 számú szabadalmi leírásban)·

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása végett, ahol hidrogénatom és Rg egy -A-R^ általános képletű csoportot és ebben A alkiléncsoportot jelent, például valamilyen R^-A-Hal általános kápletü vegyiilétből indulunk ki és est egy erős bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében egy tetra-(rövidszénláncu)-alkil-metán-difoszfonáttal reagáltatjuk és az igy kapott megfelelő (I) általános képletű vegyületek tetra-(rövidszénláncu)-alkil-észtereit például valamilyen sav, így hidrogén-klorid

- 12 jelenlétében hidrolizáljuk (lásd például az KP 275»821 számú szabadalmi leírásban)·

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Η_χ hidroxilesöpörtót és R^ egy -A-R^ általános képletű csoportot jelent, például úgy lehet előállítani, hogy egy Rg-ŰOUH általános képletű karbonsavat valamilyen foszforilezőszerrel — így foszfonsav és egy PHal^ általános képletű foszfort III)-halogenid keverékével —- reagáltatunk, majd a kapott anyagot hidrolitikus körülmények között feldolgozzuk (lásd például az EP 170,228 és az KP 2^2,5^5 számú szabadalmi leírásban)·

Az (I) általános képletű metán^difoszfonsav-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen kifejezett szabályozó hatást fejtenek ki a melegvérüek kalcium-anyagcseréjére. Ugyanígy kifejezetten hatásosak patkányokon a csontfelszivódás gátlása tekintetében, ami mind az Aota Endocrinol. 78, 613 - 24 ( 1975) szerinti kísérleti elrendezésben, mind a TPTX- (thyreoparathyreoectomlzált « pajzsmirigyük és mellékpajzsmirigyük műtéti utón történő eltávolításán átesett) -patkánymodellek D^-vitaminual kiváltott kísérleti hiperkalcéaiáJán kimutatható, Perorálls adagolás után ugyanígy gátolják a Walker-256-tumorral Indukált tumor-hiperkalcémiát is. Mindezeken túlmenően jelentős hatást fejtenek ki patkányok adjuváns• · ·«·«

-13arthritisében a Krónikus arthritiséé folyamatok progressziójának gátlása tekintetében a Newbould [Brit. J. Pharmacology

21. 127 (1963)1, valamint a Kaibara és szerzőtársai [J. Exp· Med. 159, 1388-96 (1984)] szerinti kísérleti elrendezésben. A szóban forgó vegyületek ennélfogva kiválóan alkalmasak gyógyszer-hatóanyagként olyan betegségek kezelésére, melyek kapcsolatba hozhatók a kalcium-anyagcsere zavaraival, igy például az Ízületek gyulladásos folyamataival, az izületi porcok degenerativ folyamataival, a csontritkulással, a foggyökérhártya-gyulladással (periodontitis), a mellékpajzsmirigy-túlműködéssel (hyperparathyreoidismus) és a véredényekben vagy a protetikus implantátumokban történő mészlerakódással. Ugyancsak előnyösen befolyásolják mindazon betegségeket, melyeknél nehezen oldódó kalciumsók rendellenes lerakódását lehet megállapítani, igy a különféle arthritisek körébe tartozó betegségeknél; ilyen például a Bechterew-kór, _va búrsitis,j az ideggyullád'ásT^a főggyökérhártya-gyulládát, az ingyulladás, a fibrodysplasia (csöves csontokban fellépő gócos megbetegedés), az osteoarthrosis (csont- és izületi degeneráció) vagy az ártérioszklerózis, illetve melyeknél kemény testszövetek rendellenes feloldódása áll az előtérben,ilyenek az örökölt hypophosphatasia, az izületi porcban végbemenő degenerativ folyamatok, a különféle eredetű csontritkulások, a Paget-kór, az osteodystrophia fibrosa ( a mellékpajzsmirigy túlműködése következményeként fellépő csontbetegség), valamint a daganatok által okozott osteolyises folyamatok és

végül a hiperkalcémia (a normálisnál magasabb vérkalciumszint). Az elóbbiezbea meghatározott hatóanyag-osztály egyes képviselőit már alkalmazták a terápiában·

A találmány különösen azokra a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek olyan gyógyszerészeti szempontból hatásos (1) általános képletű mstándifossfonsavat vagy ilyen vegyület sóját tartalmaznak, ahol és fíg egyaránt halogénatomot jelent) vagy ahol Η_χ hidrogénatom és Rg egy Ar-S- vagy egy Het^-NH- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbiakban

Ar jelentése adott esetben helyettesített feniloaoport és

Het^ adott esetben helyettesített, mon©ciklusos ötvagy hattagú monoasa-· dlaza- vagy tiaza-arii-caoport* amely valamelyik gyűrübeli szénatomján át kapcsolódik} vagy ahol

R^ hidrogénatomot vagy hidroxilosoportot jelent, amikor la «2 jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben

A alklléncsoportot jelent, mig R^ jelentése egyfelől egy Hetg csoport* amely gyűrübeli szénatomján vagy nitrogénatoaján át kapcsolódó Het^ csoportot, illetve Rj másfelől hidrogénatomot* vagy adott esetben egymástól függetlenül alkilcsoporttal» Ar-alkil-caoporttal, Ar-O-alkil-csoporttal vagy Hét^-alkil-csoporttál monovagy dlssubsztituált* illetve adott esetben Ar helyet··· ··»· ·

-- « · * · · • · ··« ·· ·

- 15 tesitőt tartalmazó alkiiéncsoporttal diszubsztltuált aminoosoportot Jelent, mimellett ezen utóbbi alkiléncsoport két szénatomja agy további alkiléncsoporttal össze lehat kötve és Ar, valamiét Het^ a fentiekben megadott Jelentésű* azzal a megszorítással, hogy ha Rg egy általános képletű csoportot Jelent, melyben A etiléncsoportot és R^ adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminoceoportot Jelent, úgy Rj Jelentése a hidrofilcsoporttól eltérő.

A találmány különösen azokra a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek olyan gyógyszerészeti szempontból hatásos (1) általános képletű metándifoszfonsavat vagy ilyen vegyület sóját tartalmaznak,ahol

R^ és Rg egyaránt halogénatomot Jelent; vagy ahol

R^ hidrogénatom és Rg egy Ar-ü- vagy egy Het^-NH- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbiakban

Ar Jelentése adott esetben rövldszénláncu alkilcsoporttál, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, trifluor-metll-csoporttal és/vagy különösen halogénatommal helyettesített fenilcsoport és

Het^ helyettesitetlen, vagy rövidszénlancu alkllcsoporttal helyettesített tiazolilceoportot képvisel; vagy ahol

- 16 R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent» amikor is R_ -A-R, általános képletű csoport, melyben

5

A alkiléncsopőrtot jelent,mig R^ jelentése egyfelől adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített és gyürűbeli szénatomján vagy nitrogénatomján át kapcsolódó imidazolilcsoport vagy piridilesöpört» illetve Rj másfelől hidrogénatomot,vagy adott esetben egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoporttal,

3-7 szénatomos cikioalkilcsoporttál» Ar-(rövidszénláncú) -alkil-csoporttal, Ar-O-(rövidszénláncú)-alkll-csopőrttál, Ar-tí-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy piridil-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot, illetve adott esetben Ar helyettesitőt tartalmazó rövidszénláncú alkiléncsoporttal diszubsztituált,vagy olyan rövidszénláncú alkiléncsoporttal, ahol két — egymással nem szomszédos — szénatomot agy további rövidszénláncú alkiléncsoport köt össze, diszubsztituált aminocsoportot jelent, mimellett Ar jelentése a fentiekben megadott, azzal a megszorítással, hogy ha ©87 -A-R^ általános képletű csoportot jelent, melyben A etiléncsoport és Rj adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot jelent, úgy Rj jelentése a hidroxilcsoporttói eltérő·

A találmány előnyösen azokra a helyileg alkalmazható «··

- 17 gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek olyan gyógyszerészeti szempontból hatásos (I) általános képletű laetándifoszfonsavat vagy ilyen vegyület sóját, különösen ezek alkálifémsóját, mint például nátrluusóját tartalmaznak· ahol ^1 ^{08 R}2 ^e6y^at‘ánt halogénatomot· különösen klóratomot Jelent; vagy ahol hidrogénatom és

R₂ adott esetben halogénétómmal, igy klóratommal helyettesített fenű-tio-csoport, igy 4-klór-fenű-tio-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, különösen

1-4 szénatomos alkilcsoporttal» igy Betűcsoporttal helyettesített tiazolil-amino-csoportot, igy tiazol-2-il-amino-csoportot, 5-n-butű-ti&zol-2-ű-amino-csoportot· 5-etil-tiazol-2-ű-amino-csoportot vagy 5-®etű-tlazol-2-ű-amino-csoportot Jelent ; vagy ahol

R^ hidrogénatomot vagy hldroxllcsoportot Jelent és >2 Jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben

A valamilyen 1-7 szénatomos alkűéncsoportot, igy metilén-, etilén-, propilén- vagy pentilénoeoportot jelent és

Rj gyürübell szénatomján vagy gyürübeli nitrogénatomján át kapcsolódó és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal· különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, igy Betűcsoporttal helyettesített imidazolűcsoportot, igy imidazol-l-ű-, lmidazol-5-ű-, 1-inetil-iuildazol-2-ű- vagy 4-ffietű-lfflldazol-5-ű-csoportot, továbbá ··»· » »··· plridiloBoportot· igy 2- vagy 5-piridilcsoportot jelenti vagy ahol

R^ jelentése hidroxilcsoport és

Rg -A-Rj általános képletű csoportot képvisel, melyben A jelentése a fentiekben megadott, míg

szénatomos)-alkll-amino-csoportot, igy dimetil-amino-csoportot, N-metil-N-n-propil-amino-csoportot vagy N-metil-N-n-pentii-amino-csoportot, N-(3-7 szénatomos)-cikloalkil-amino-csoportot, igy N-cikloheptil-amino-csoportot, N-( 1-4 szénatomos) -alkil-B-fenil-( 1-5 szénatomos)-alkil-amino-ceoportot, igy M-metil-S-( 2-fenil-etil)-amino-csoportot, K-metil-M-(5-fenil-propil)-amino-csoportot vagy N-metil-N-(5-fsnil-pentil)-amino-csoportot, továbbá N-(l-4 szénátomos)-alkil-E-fenaxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoportot· igy N-metil-N-(3-fenoxi-propil)-amlno-csoportot, N—(1-4 szénatomos)-alkil-N-fenil-tio-(1-4 szénatomos) -alkil-csoportot· igy K-metil-N-( 2-fenil-tio-etil)-amino-csoportot, még továbbá valamilyen N-( 1-4 szénatomos)-alkil-N-pirid11-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot, így H-metil-N-[3-(2-piridil)-propil]-amino-csoportot Jelent, valamint 4-6 szénatomos alkilén-amino-osoportot, amely adott esetben fenilosoporttal va^y adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal, igy 4-klór-fenil-csoporttal helyettesítve lehet, Így például piperidin-l-il -csoport, • ···

- 19 amely adott esetben különösen a 4-helyzetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy pirrolidin-1-11-csoport, amely adott esetben különösen a 3-helyzetben

4-klór-fenil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy 1,5-dl-( 1-4 szénatomos)-alkil-, igy l,5-dimetil-3-aza-biciklo[3.1.l]hept-3-il-csoportot Jelent; vagy ahol

R^ hidroxilesöpört és

R^ -A-R^ általános képletű csoport, melyben

A valamilyen 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, különösen metiléncsoportot képvisel és

R jelentése hidrogénatom, azzal a megszorítással, hogy ha R₂ egy -A-R^ általános képletű csoportot Jelent, melyben A etiléncsoportot és R^ adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amlnocsoportot Jelent, úgy R^ Jelentése a hldroxilcsoporttól eltérő.

A találmány elsősorban azokra a helyileg alkalmazható gyógyszerkészltményexre vonatkozik, melyek olyan gyógyszerészeti szempontból hatásos (I) általános képletű metándifoszfonsavat vagy Ilyen vegyület sóját, különösen ezek alkálifémsóját, mint például nátriumsóját tartalmaznak, ahol

R^ hidroxllcsoport és

R₂ -a-Rj általános képletű csoport, melyben

A jelentése 2-7 szénatomos alkiléncsoport, igy etilén-, propilén- vagy pentiléncsoport, mig aminocsoportot, ·*·:: .: .·· ···:

• · · » ·«· _Λ

- 20 di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, igy diaatil-aminovagy ff-me til-N-a-proiil-amino-csoportot, 8-(3-7 szénatomos) -cikloalkil-aaino-csoportot, igy N-cikloheptil-amino-csoportot, 8-(1-4 ezénatomos)-alkil-K-fenil-(1-4 szénatomos) -alkil-amino-csoportot, Így M-metil-M-(3-fenil-propil)-amino-caoportot, 8-(1-4 szénatoaos)-alkil-K-fenoxl-(1-4 ssénatomo^-alkil-amino-csoportot, igy 8-metil-K-( 3-fenoxi-propil)-amino-csoportot vagy 8-(1-4 szénatomom)-aÍKll-N-fenil-tio-(1-4 ssénatomos)-alkil-amino-csoportot, igy 8-meti1-8-(2-fenil-tio-etil)-amiao-cmoportot Jelent, azzal a megszorítással, hogy ha Stg egy -A-R^ általános képletü csoportot jelent, melyben A etiléncsoportot és R^ adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttál helyettesített aminocsoportot jelent, úgy jelentése a hidroxilcsoporttól eltérő·

A találmány legelsősorban azokra a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek olyan gyógyszerészeti szempontból hatásos (X) általános képletű metándifoszfonsavat vagy ilyen vegyület sóját, különösen ezek alkálifémedját, mint például nátriumsóját tartalmaznak, ahol

R^ hidroxllcsoportot és

Rg -A-Rj általános képlett? csoportot képvisel, melyben

A 1-7 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport, igy metiléncsoport,‘mig gyurübeli szénatomján vagy gyűrűbe11 nitrogénatomján át kapcsolódó \,igy metilcsoporttal/ és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcso£)orttalVhelyettesitett imidazolllcsoportot, igy különösen imidazol-1-il-csoportot, továbbá imidazol-5-il-, 1-íaetil-imidazol-2-il- vagy 4-metil-imidazol-5-il-esoportot Jelent.

A találmány leginkább azokra a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekre vonatkozik» melyekben a gyógyszerészeti szempontból hatásos vegyület valamelyik alább felsorolt (I) általános képletű metándifoszfonsav» illetve ezek valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sója :

4-amino-l-hidroxi-bután-l,1-difoszfonsav, 6-amino-l-hidroxi-hexán-Ι»1-difoszfonsav, 3-(N-metil-N-n-pentil-amino)-l-hidroxi-propán-l,1-difoszfonsav, 3-[E-(3-fenil-propil)-N-metii-aaino]-1-hidroxi-propán-l,1-difoszfonsav,

5-(N-metil-N-5-fenil-pentil-amino)-1-hidroxi-propán-l,1-difoszfonsav, 3-[N-iaetil-N-J-( 2-piridil) -propil-amino]-1-hldroxi-propán-l,1-difoszfonsav, l-hidroxi-3-[N-metil-H-(3-fenoxi-propil)-amino]-propín-l,1-difoszfonsav, l-hidroxi-3-[N-metil-N-(2-fenoxi-etil)-aminol-propán-l,l-difoszfonsav, 4-(4-fenil-piperidin-l-il)-l-hidroxi-bután-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-3-(l-piperidino)-progán-l,l-difoszfonsav, l-hidrwci-J-[3-(4-klor-fenil)-pirrolidin-1-il]-propán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(imldazol-1- ···::

• · ο • · ···· .ί .·· ···: : ί··. .· ··· ·· ·>

- 22 -il)-etán*l,1-dlf oszf onsav, 2-( l-íaetil-lmidazol-2-il)-etán-1,1-dif oszf onsav, l-hidroxl-2-( 4-metil-ÍJiidazol->-il)-etán-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-2-( imidazol-5-il) —etán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(5-piridll)-etán-l,l-dlfoszfonsav, 2-( 2-pirldil)-etán-l,1-difoszfonsav, l-[(5-n-butil-2-tiazolil)-amino]-metán-l, 1-difoszfonsav, l-[( 5-matll-2-tiazolil)-amino]-metán-1,1-difoszfonsav, l-[(2-tiazolil) -amino]-metán-1,1-dif oszf onsav, 1-tiidroxi-etán-1,1-dif őszi* onsav, l-( 4-klór-f enil-tio) -metán-1,1-difoszfonsav, 1,1-diklór-inetán-l, 1-difoszfonsav vagy 5-(1,5-dlmetil-5-aza-biciítlo[5·1·l]hept-3-il)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav, továbbá l-[(5-®til-2-tiazolil)-amino]X

-metán-1,1-difoszfonsav, 5-[N-(2-fenil-etii)-N-iaetil-amino]-1-hidroxi-propán-l,1-difoszfonsav, 3-í N-(2-fenll-tio-etil)-S-metil-amino]-1-hidroxi-propán-l,1-difoszfonsav, l-hidroxi-5-(p Írről ídin-l-il) -propan-1,1-dif oszf onsav vagy 2-(N-cikloheptil-amino)-etan-l,1-difoszfonsav.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az olyan eljárás, amely a találmány szerinti helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására szolgál. Magát az eljárásiönmagában véve ismert módszerek szerint valósítjuk meg, ezekre jellemző, hogy valamely gyógyszerészeti célokra alkalmazható metándifoszfonsav-származékot a szokásos, gyógyszerészeti szempontból alkalmas segédanyagokkal és hozzátétanyagokkal együtt feldolgozzuk.

....

• e ··

További tárgya a találmánynak a gyógyszerészeti célokra alkalmas metándifoszfonsav-származékok — különösen az (I) általános képletű vegyületek —· reszorpciójának növelésére irányuló eljárás, melyre Jellemző, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját helyi alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti összeállításba dolgozzuk bele.

Mindezeken túlmenően a találmány különösen a példákban ismertetett gyógyszerkészítményekre és az ezek előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően lehetséges izomerjeik vagy ezek elegyei formájában kaphatjuk meg. így például ezek lehetnek optikai izomerek, igy enantiomerek vagy diasztereomerek, továbbá optikai izomerek, igy cisz- vagy transz-izomerek alakjában, mímellett az optikai izomerek tiszta antipódok és/vagy racemátok formájában egyaránt létezhetnek.

Az (X) általános képletű vegyületeket hidrátjaik alakjában is alkalmazhatjuk, de a mondott vegyületek még a kristályosításukra alkalmazott másféle oldószert is képesek megkötni.

A találmány szerinti helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények a gyógyszerészeti célokra alkalmas (X) általános

- 24 képletű vegyületeket például a farmakológiailag hatásos mennyiségben tartalmazzák, a gyógyszerészeti szempontból megfelelő hozzátétanyagokkal és segédanyagokkal agyütt. A hatóanyag napi dózisa a beteg életkorától ée egyéni állapotától, valamint a gyógyszer alkalmazásának módjától függ·

Helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményként elsősorban a krémek, a kenőcsök és a gélek, továbbá a paszták, a habok, a tínkturák és az oldatok jönnek tekintetbe· Mindezek kb. υ,5 - 5 % hatóanyagot tartalmaznak.

A krémek vagy lociók olaj a vízben tipusu emulziók, melyek >-nál több vizet tartalmaznak. Olajos jellegű alapanyagként elsősorban zsiralkoholokat, különösen 12-18 szénatomos zsiralkoholokat, mint például laurix-, cetlivagy sztearilalkoholt ; zsírsavakat, különösen 10-18 szénatomos zsírsavakat, mint pl. palmitin- vagy sztearinsavati folyékony és szilárd viaszokat, mint pl. izopropil-mlrlsztátot, gyapjuviaszt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, különösen folyékony, félig szilárd vagy szilárd anyagokat, illetve ezek keverékét, mint pl. vazelint (petrolátumot) vagy paraffinolajat használunk, limulgeálószérként az olyan felületaktív anyagok jönnek tekintetbe, melyek főleg hidrofil tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyenek a megfelelő,nem ionos emulgeátorok, igy például a polialkoholok zsírsavakkal képezett megfelelő észterei, vagy ezek etilén-oxiddal alkotott adduktumai, különösen a megfelelő polietiléngliko- 25 lókkal, polipropiléngiikolokkal vagy szorbittal képezett zsírsavésztereo, ahol a zsírsavrész különösen 10-18 szénatomot tartalmaz, elsősorban pedig a parciális glicerln-zsirsavészterek vagy polihidroxi-etilén-szorbitán részleges zsírsavésztáréi, igy a poliglicerin-zsírsavészterek vagy a polioxietilén-szorbitán-zsirsav-észterek (Tween-féleségek), továbbá a polioxietilén-ssiralkohol-éterek vagy-zsírsav-észterek, mimellett a zsiralkoholrész különösen 12-18 szénatomot, míg a zsirsavrész különösen 10-18 szénatomot tartalmaz és melyekben kb. 2-23 etilénglikol-, illetve etilén-oxid-egység van, ilyenek a polihidroxi-etilén-oetil-sztoaril-éterek ( pl. Cetomacrogol), a polihidroxi-etilén(4)-lauril-éter, valamint a polihidroxi-etilén-glicerin-zsirsavészterek (mint pl. Tagat S), vagy pedig a megfelelő ionos emulgeátorok, igy a zsiralkohol-ezulfátok alkálifémsói, különösen melyek a zsiralkoholréseben 12-18 szénatomot tartalmaznak, mint pl. a nátrlum-lauril-szulfát, a nátrium-ceti1-szulfát vagy a nátrium-sztearil-szulfát, melyeket szokásosan egy zsiralkohol, mint pl. cetli-alkohol vagy sztearil-alkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adott hozzátétanyagok feladata pl. a krém kiszáradásának megakadályozása) ilyenek például a pölialkoholok, mint pl, a glicerin, a szóróit, a propilénglikol éa/va^y a polietilénglikolok. a krémekhez még konzerválószereket és illatanyagokat stb. is adhatunk.

A kenőcsök vagy lociók viz az olajban** tipusu emulziók.

• · ·

- 26 amelyek legfeljebb ?ú előnyösen azonban csak mintegy

- 50 / vizet, vagy vizes fázist tartalmaznak. A zsirfázis elsősorban valamilyen szénhidrogén, mint pl· vazelin, paraffinolaj és/vagy kemény paraffin lehet. A vizmegkötő képesség növelése céljából a zsirfázis előnyösen még valamilyen alkalmas hidroxivegyületet, igy pl· zsiralkoholokát vagy ezek észtereit, mint pl. cetli-alkoholt va^y gyapjuviaszalkoholokat, illetve gyspjuviaszt tartalmas· Smulgeátorként a megfelelő llpofil anyagok szolgálnak, ilyenek a szorbitán-zsírsavészterek (Span-féleségek), mint pl. a szorbitán-oleát és/vagy a szorbitán-izosztearát. A vizes fázishoz adott hozzátétanyagok többek között nedvességet megtartó szerek, igy polialkoholok, mint pl· glicerin, propilénglikol, szóróit és/vagy polietilénglikol, továbbá konzerválószerek és illatanyagok stb. lehetnek.

A mikroeoulziók isotrop rendszerek, melyek alapja az alábbiakban következő négy komponensből állt vízi valamilyen emulgeátor, például az előbbiekben ismertetett emulgeátor-féleség, igy egy tenzíd, mint pl. Emulgíni valamilyen lípíd, így egy nem poláros olaj, mint pl· a paraffinolaj ; valamilyen llpofil csoporttal rendelkező alkohol, mint pl· a 2-oktil-dodekanol. A mikroemuiziókhoz kívánt esetben más hozzátétanyagokat is adhatunk.

A zsíros kenőcsök vízmentesek és az alapanyaguk különö- 27 sen szénhidrogéneket, igy pl. paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírokat, igy glicerin-zsirsavésztereket, mix^pl. kókuszzsirsav-trigliceridet, vagy előnyösen valamilyen keményített olajat, mint pl. hidráit földimogyoró-olajat vagy ricinusolajat, ezeken kívül még a glicerin részleges zsírsavésztereit, mint pl. glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot, valamint a kenőcsökkel kapcsolatban megemlített és a vizfelvevő képességet növelő zsiralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy hozzátétanyagokat tartalmaz.

A gélek esetében megkülönböztetünk vizes, vízmentes vagy vízben szegény géleket. Ezek duzzadásra képes, gélképző anyagokat tartalmaznak. Elsősorban a transzparens hidrogélek kerülnek alkalmazásra, melyek alapanyaga valamilyen szervetlen vagy szerves makromolekula. A nagy molekulasulyu, gélképző tulajdonságokkal rendelkező szervetlen komponensek túlnyomó részben víztartalmú szilikátok, igy aluminium-szilikátok, mint pl. bentonit, magnézium-aluminium-szilikátok, mint pl. a Veegum, vagy kolloid kovasav-féleségek, mint pl. az Aerosil. Nagy molekulasulyu szerves anyagként például természetes eredetű, félig szintetikusan vagy teljes mértékben szintetikus utón előállított makromolekulákat alkalmazunk. A természetes és a félszintetikus polimerek például a legkülönbözőbb szénhidrát-építőelemekből felépült poliszacharidőkből vezethetők le, ilyenek a cellulóz- és a ke-

ményitőféleségek, a tragant, a gumiarábikum és az agar-agar; továbbá a zselatin, az alginsav és ennek sói, mint pl. a nátrium-alglnát, valamint az előbbiek származékai, mint pl· a rövidszénláncu alkil-cellulózok, igy a metil- vagy etil-cellulózok, a karboxi- vagy a hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil-cellulózok, igy például a karboxi-metil-cellulóz-vagy a hidroxi-etil-cellulóz-féleségek. A szintetikusan előállított, gélképző tulajdonságú makromolekulák építőelemei például a megfelelően helyettesített telítetlen alifás vegyületek, igy a vinil-alkohol, vinil-pirroIldin, akrilsav vagy metakrilsav lehetnek. Az ilyen polimerekre példaképpen a poli( vinil-alkohol)-származékokat, igy a Polyviolt, a poli(vinil-pirrolidin)-származékokat, igy a Kollidont, illetve a polimetakrilátokát és sóikat — különösen a kb. 80,000 és kb. egymillió közötti molekulasulyu termékeket — nevezzük meg, ilyen termék például a Rohágit S, az Eudispert vagy a Carbopol. A gélekhez szokásos hozzátétanyagokat, igy konzerváló- vagy illatosítószereket is adhatunk.

A habokat pl. nyomásálló edényekből kapjuk és ezek aeroszol formájában levő, folyékony, olaj a vizben tipusu emulziók, amikhez propellensként adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, igy albánokat, pl. propánt vagy butánt, vagy pedig kiór-fluor-(rövidszénláncu)-alkánokát, mint pl. diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt használunk. Olajos fázisként többek között szénhidrogéneket, mint pl. paraffinolajat· zsiralkoholokat, mint pl. cetli-alkoholt.

- 29 zsírsav-észtereket, mint pl. izopropil-mirisztátot és/vagy egyéb viaszokat használunk. Emulgeátorként a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságokkal rendelkezőket, igy pl. polioxietllén-szorbitán-zslrsavésstereket (Tween-féleségek), továbbá a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkezőket, igy pl. szorbitán-sslrsavésztereket (Span-féleségek), vagy ezek keverékét alkalmazzuk és a készítményhez még a szokásos hozzátétanyagokat, igy pl. konzerválóezereket stb. is adhatunk.

A tinktúrák és az oldatok esetében a gyógyszerkészítmény vivőanyaga főleg adott esetben vízzel hígított etanol, amihez a nedves állapot megtartása és a párolgási veszteségek csökkentése céljából — többek között —· pollalkoholokat, mint pl. glicerint, glikolt ée/vagy polletilénglikolt adunk* További hozzátétanyagok a vlsszazsirositó szerek, mint pl. a kisebb molekulasulyu polietlléngllkolok zsírsavakkal alkotott észterei i vagyis vizes elegyekben oldható lipofil anyagok. Ezeknek az a feladata, hogy pótolják as etanol által a bőrből kioldott zsíros anyagokat. A készítményekhez szükséges esetben más segédanyagokat és hozzátétanyagokat is adhatunk. A megfelelő tinkturákat vagy oldatokat alkalmas berendezés segítségével spray formájában is alkalmazhatjuk.

A helyi (topikális) alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket Önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk ·« · · • · ·

- 50 elő, igy például a hatóanyagot szükség szerint feloldjuk vagy szuszpendáljuk a gyógyszeralapbán, vagy szükséges esetben annak egy részében. Amennyiben a hatóanyagot oldat formájában dolgozzuk be a készítménybe, úgy a hatóanyag oldatát az emulgeálást megelőzően a két fázis körül az egyikben feloldjuk, míg szuezpenzió alakjában történő bedolgozás esetén a hatóanyagot a gyógyszeralap egy részében emuigeáljuk éa ezt a készítmény további összetevőihez adjuk.

A jelen találmány elsősorban a gyógyszerészeti szempontból alkalmas metándifoszfonsav-ssármazékok, különösen az (I) általános képletÜ vegyületek és sóik transzdermális használatára szolgáló terápiás rendszerekre vonatkozik, melyek több rétegből állnak és lényegében véve az alábbi alkotóelemeket tartalmazzák:

(1) zárt fedőfólia· amely a hatóanyagot tartalmazó kéezítmény többi rétegeinek alkotóelemei számára nem átjárható, (2) a fedőfóliához (1) egyoldalúan illeszkedő rezervoár a hatóanyag számára, ha az utóbbi nincs beledolgozva a ragasztórétegbe· (3) ragasztóréteg és (4) lehúzható védőfólia,

A találmány szerinti terápiás rendszer, amely as (I) általános képletű metándifossfonsav-azármazékok tranasdermá• · ·« · · •·· · · · · · • ····» · · · · ·· · «·· ·· · .- 31 lis alkalmaséSára szolgál, előnyösen egy tapasz alakjában van. Ennek mérete legalább olyan nagy, mint amekkora a kezelni kívánt bőrfelülethez, valamint a kezelés teljes ideje alatti biztos rögzítéshez szükségea. As alapfelületet olyan nagyságúra kell megválasztanunk, hogy a hatóanyagot tartalmazó aktiv alkotóelem pl. elegendő mennyiségű hatóanyagot és a perkután felszívódást javító szert ( a továbbiakban penetrációt erősítő azért) tartalmazzon és ezeket a mennyiségeket a bőr képes legyen felvenni· Jóllehet elméletileg igen nagy bőrfelületek állnak rendelkezésre a tapasz anyagainak felvételére, kényelmi okokból a tapasz

2 alapfelülete kb. 20b cm, elsősorban azonban 20 - 30 cm nagyságú.

A tapasz geometriai alakja tetszőleges ; igy pl. lehet ovális, elliptikus, köralaku, derékszögű idom formájú, adott esetben lekerekített sarkokkal, úgynevezett ”oblong” vagy derékszögű idom egy vagy két lekerekítéssel és további más formák is lehetségesek.

Az (1) fedőfólia egyetlen anyagból vagy többféle anyag kombinációjából áll és a fóliának áthatolhatatlannak kell lennie a készítmény azon alkotóelemei számára, melyeket a (2) rezervoár tartalmas. A fólia védő- és hordozórétegként szolgál. A fedőfólia előállítására alkalmazhatunk nagy nyomáson vagy kis nyomáson készült polimereket, igy polietilént, polipropilént, poli(vinil-klorid)····

- 52 —ot, poliuretánt, polietilén-tereftalátot, továbbá cellulóz-acetátot vagy vinil-acetátból és vinil-kloriából készített kopolimert és esek kombinációit. Előnyös az olyan fedőfólia, amely hajlékony, áthatolhatatlan és az illető testrész alakjához idomul, ahol a tapaszt alkalmazzuk, és amely megfelelő, melegen formálható rendszerek kialakítására alkalmas anyagokból készült.

A (2) hatóanyag-rezervoár az (1) fedőfólia és a (3) ragasztóréteg Között van és ezen utóbbin kap helyet a lehúzható (4) védőfólia· A rezervoár tartalmazza a hatóanyag-összeállitás valamennyi lényeges alkotóelemét. A rezervoár feladata, hogy a hatóanyagot egy behatárolt térben összegyűjtve tartsa a bőrűn át történő felszívódásig. A rezervoár tartalmazhat folyékony, félig szilárd vagy szilárd halmazállapotban levő hatóanyag-kombinációt, vagy pedig homogén vagy heterogén polimermátrixként lehet kialakítva, ami a hatóanyagokat tartalmazza. Egy előnyös kiviteli forma szerint a hatóanyagot tartalmazó rezervoárréteg ragasztómátrixként van kialakítva — ebben az esetben egy úgynevezett monolit-rendszer van, amihez további ragasztóréteg nem szükséges. Egy másik előnyös kiviteli forma szerint rezervoárként egy folyékony, félig sziláid vagy a bőr hőmérsékletén megolvadó és a hatóanyagot tartalmazó kombináció van egy nem szövött, da szálakból álló anyagban, vagy pedig egy polimerből készült habban.

- 55 A rezervoár azonban lehet például közvetlenül a (4) védőfólián is, ha a rezervoárt a hatóanyagot tartalmazó szilárd vagy porózus mátrixként alakítjuk ki,

A rezervoár azonban egy ragasztórétegre és ez ismét a lehúzható védofóliára is tapadhat, amennyiben önmagában véve nem ragasztómátrix, vagy nincs a ragasztórétegbe beledolgozva· Ezen túlmenően a rezervoúr és egy ragasztóréteg közé — mely utóbbi a lehúzható védőtóliára van rádolgozva — egy porózus vagy permeábilis membránt is beiktathatunk· így például az olyan elrendezés, melynél a rezervoúr szoros érintkezésben van a bőrrel, önmagában véve ismert, és például a 2,021,95® számú nagybritanniai szabadalmi bejelentésben van leírva· Emellett az (1) fedőfólia felülete nagyobb mint a Í2) reservoáré, tehát az előbbi túlterjed az utóbbin és az (1) fedőfóliának ez a túlterjedő része van ragasztóréteggel ellátva és ezáltal tapad a bőrre· A lehúzható (4) védőfólia emellett a (5) ragasztórétegre és a Í2) rezervoárra terjed ki, miméilett a rezervoúr még egy további membránnal is el lehet határolva·

Egy olyan rendszer, melynél a (2) rezervoúr szoros összeköttetésben van a (5) ragasztóréteggel, mimellett a rendszer a hatóanyag-alapot mind a rezervoárban, mind a ragasztórétegben tartalmazhatja, le van írva az U.ó. 4,597,961 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi ·· ···· • · · · ··· · • · ···· · · · · ·· · ··· ·· ·

- 54 leírásban. Az (1) fedőfólia felülete ugyancsak nagyobb, mint a (2) rezervoár által elfoglalt felölet éa túlterjed azon. A (3) ragaaztóréteg befedi mind a (2) rezervoárt, mind as (1) fedőfólia túlterjedő részét és a lehúzható védőfólia a ragasztórétegre fekszik fel.

A folyékony, félig sziláid, vagy a bőr hőmérsékletén megolvadó hatóanyag-összetételek immobilizálására alkalmas hordozóanyagok szerkezetileg alapvetően valamilyen természetes eredetű vagy szintetikus utón előállított polimerből állnak. Ilyenek ι a gyapot, a cellulóz, a regenerált cellulóz, a poliamidok, a poliészterek, a poliuretánok vagy a oellulózszármazékok, igy például a későbbiekben leírt viszkóz, illetve polipropilén. Ezeket különösen száljellegű szerkezettel bíró formákban, igy úgynevezett Vliee” (vagyis pl. kártolt gyapjufátyol), valamint bármilyen más szövött és kötött anyag, továbbá hab alakjában használjuk.

A (2) rezervoár folyékony polimer anyagot is tartalmazhat, melyben a hatóanyag-összeállítás vagy annak alkotóelemei homogén eloszlásban vannak. Ilyen polimer anyag például a szilikonkaucsuk (szilikonok), például azon lineáris organoszilpxánok, melyekben a sziloxánlánc mindegyik sziliclurnát ontja két — azonos vagy különböző — helyettesítővel, Így alkil csoporttal, mint pl. metil- vagy éti lesöpört tál, árucsoporttal, mint pl. fenilcsoporttal, alkenilcsoporttal, mint pl. vinil- vagy allilesöpörttál, alkil-ári1-csoporttál, ·* ···· ··»«·* • · ·· · · • · · ···· · • · ·♦·· · · « * ·· · ·»· ·· 4

- 35 mint pl. tolil- vagy xililcsoporttal vagy aralkllcsoporttal, mint pl. benzilcsoporttal helyettesítve van, mig a terminális sziliciumatomok a fent nevezett helyettesítők közül hármat hordoznak. Az ilyen szilikonok előállítási eljárása az U.S. 2,541,137, 2,723,966, 2,863,846,

2,890,188, 2,927,907, 5,002,951 és 3,035,016 számú

Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban van leírva.

A (2) rezervoár a folyékony polimer anyagon és a hatóanyag-összetételen kívül még másféle folyadékokat, igy glicerint vagy propilénglikolt, illetve vizet is tartalmazhat Ezek anyagleadási tulajdonságait az U.S. 4,291,015 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik.

A (2)rezervoár tartalma előnyösen kizárólag a hatóanyag-kombinációból áll, ami tartalmazhatja a penetrációt erősítő anyagot, különösen etanolt, magát a hatóanyagot, adott esetben további segédanyagokat, mint pl. gélképző anyagokat, illetve ugyancsak adott esetben viszkozitást növelő anyagokat, igy poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-plrrolidon)-t, cellulózszármazékokat (például a már említetteket) , végül zselatint.

A (2) rezervoár ezen kívül el lehet látva még egy permeábilis réteggel, ami a hatóanyag és a penetrációt • · • · r • · ···· ·· · ·· • ·»·

- 36 erősítő anyag számára szükséges áthatolhatósággal rendelkezik· Bz a réteg vezérli és irányítja a penetrációt erősítő szer és/vagy a hatóanyag leadásának sebességét a rendszerből a bőrre, ezért szokták ezt kontrollmembránnak vagy szabályozó membránnak is nevezni.

A találmány szerinti terápiás rendszerek számára alkalmas azon anyagok, melyékből a permeábilis réteg készül, önmagukban véve ismertek. Az ilyen membránanyagok lehetnek homogének (diffúziós membránok) vagy makróétruktúrája (porózus) membránok. Az utóbbiakat úgy tekinthetjük, aint szivacsszerii képződményeket, melyek polimer anyagból készültek és lyukacsos vásszerkesettel rendelkeznek, amelyben egymással összeköttetésben levő köztiterek és pórusok vannak diszpergálva. A leadási sebességet szabályozó membránanyagok állhatnak homogén szerkezetű izotrop anyagból, vagy pedig anizotrop anyagból, melynek szerkezete nem homogén. az ilyen anyagok a kereskedelemben beszerezhetők és különböző uton-módon lehet őket előállítani, ahogyan azt például R.£. Kosting, [Synthetic Polymer iiembranes, McGraw Hill,

4. és 5· fejezet (1971)] és J.D. Ferry, [Ultrafiltration Membrános, Ghemical Review, 18. kötet 373· oldal (ls»84)] leírják.

különösen alkalmasak az olyan membránanyagok, melyekben az üreges terek 5 - 95 térfogatszázalékot foglalnak ol és az effektiv pórusnagyság kb. 1,0 x 10“^ métertől ·« ···· ···* ♦ • · ·· ♦ · • 99 9 ··· « • 9 ···· · · « · ·* · ··· ·· ·

- 37 1,0 χ ΙΟ’⁴ méterig terjed. Mindenekelőtt a molekuláris diffúzióval rendelkező és kb. 5»O x 10“^ méternél kisebb pórusméretü membránanyagok alkalmasak. Optimális eredmények elérése érdekében a technika állására és az ismert membránanyagok kivitelezési formáira, valamint az ismert formakialakitási módszerekre hivatkozunk, melyek a hatóanyag leadási sebességének kondícióit optimálisan teljesítik. Emellett a membrán anyagának mind a hatóanyaggal, mind a penetrációt erősítő szerrel szemben kémiai szempontból rezisztensnek kell lennie·

A következőkben megadunk egy felsorolást az alkalmas membránanyagokról, amit azonban nem szabad teljesnek és kimerítőnek tekinteni:

- Polikarbonátok, például szénsav-származékok lineáris poliészterei, melvek a karbonátcsoportokat a polimerláncban tartalmazzák és melyeket például dihidroxi-

-( aromás)-vegyületeknek foszgénnel történő reagáltatásával lehet előállítani, az ilyen anyagokat a Generál Electrlc cég forgalmazza Lexan^> néven, ami védjegyoltalom alatt állt

- Poli(vinil-klorid)-ok, mint például a PVC, melyet a Goodrich cég hoz forgalomba Geon®121, védjegyoltalom alatt álló néven ;

- Poliamidok, igy polihexametilén-adipamid-tipusuak,

- 38 vagy olyan poliazaidok, melyek nylon általános néven közismertek. Egy különösen alkalmas ilyen anyagot a

ÍR)

DuPont cég árusít Nomex védj egy olt alom alatt álló néven ;

(gj

Akrilsav-kopolimerek, igy például melyek Dynelkereskedelmi néven kerülnek forgalomba és melyek körülbelül > poli(vinil-klorid)-ból és mintegy 40 akrilonitrilből állnak, továbbá a sztirol-akrilsav-kopolimerek és hasonlók t

Foliszulfonok, a lineáris láncban difenil-szulfsn-csoport okkal. Ilyen polimereket az Unión Oarblde cég forgalmaz, P-1700 megnevezéssel $

Halogénezett polimerek, igy poli( vinilidén-fluorid)-ok, melyek például a Pennwalt cég által forgalmazva Kynar® védj egy oltalom alatt álló néven beszerezhetők, továbbá az olyan poli(vinii-fluorid)-ok, melyeket a PuFont cég Tedlar® védjegyoltalom alatt álló néven hoz forgalomba, valamint az Allied Chemical cégtől beszerezhető és Aolar® néven védjegyoltalom alatt álló polifluoro-halokarbonok ;

Föliklór-éterex, melyeket a Hercules cég Fonton® védjegyoltalom alatt álló néven hoz forgalomba, valamint az ehhez hasonló egyéb termoplasztikus polimerek } ···· .· • * • · · • · ·«·· ·· ··♦· •9

999· •· · «· a

Acetálpolimerek, igy a poliformaldehid-pollmerek, (S) lyeket a DuPont cég hoz forgalomba Delrin^ védjegyjósoltai óm alatt álló néven és az ehhez hasonlók $

Akrilsavgyanták, igy polimetll-metakrilát, poli-n-t>util-metakrllát és hasonlók $

Polietilén és az etilén kopolimerjei, például vinil-acetáttal vagy akrilátokkal ,

Egyéb polimerek, igy poliuretánok, poliiraidek, polibenzimidazolok, poli(vinil-acetát), aromás és alifás poliéterek, cellulóz-észterek, mint például cellulóz-triacetát, cellulóz, Oolledion® ( cellulózszármazék, amely > nitrogént tartalmaz), epoxigyanták, poliolefinek.

mint például polietilén-polipropilén, porózus gumi, poli(vinil-polipirrolidon), térhálósított poli(vinil-alkohol), vinil-pirrolidonból és vinil-alkoholból készült kopolimerizátumok, pollelektrolit-strukturák, telyek két, ionosán asszociált polimerből állnak, az

Ü.S. 5,549,016 és 5,546,142 számú Amerikai Egyesült Államok-bell szabadalmi leírásban le van írva, polisztirol-származékok, igy polisztirol-nátriuia-szulfonátok vagy polivinil-benzil-trimetil-amraónium-kloridok, poli hidroxi-etl1-metil-akrilátok, poliizobutil-vinil-éterek és hasonló polimerek ugyancsak alkalmazhatók. További kopolimerek, melyek a nevezett polimerek alapját képező ve ····

- 40 monomerekből készülnek különböző mennyiségek kopolimerizáelőjával, ugyancsak felhasználhatok az olyan membránanyag előállítására, amely a hatóanyag és/vagy a

A penetrációt erősítő szer leadási sebességét meghatározó képességgel rendelkezik.

Permeábilis membrán használata esetén többféle elrendezés lehetséges. Nevezetesen: A hatóanyag-kombinació az (1) fedőfólia és a membránréteg között van. Az ilyen elrendezésben a fedőfólia és a membrán egy teret képez, amely adott esetben több kamrára lehet osztva. Az (1) fedőfólia és a membrán bizonyos kivitelezési formák esetén a széleiken egymással Össze vannak kötve, például hegesztéssel vagy ragasztás utján. Ezen megvalósítási formáknál a hatóanyagot és a penetrációt erősítő szert egy és ugyanazon rezervoár tartalmazza. Ezek a megvalósitási formák akkor előnyösek, ha a hatóanyagot is tartalmazó kombináció folyékony vagy félig szilárd halmazállapotú.

A Dtí-OS 3,205,258 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett megvalósítási forma szerint azonban lehetséges az is, hogy az (1) fedőfólia és a membrán közötti tér csak penetrációt erősítő szerrel, pl. etanolls^és adott esetben egy gélképzőazerrel, illetve viszkozitást növelő segédanyaggal, igy zselatinnal van kitöltve és a hatóanyagot tartalmazó kombinációt a membrán másik oldalára viszik fel. Ebben az esetben a membrán csakis a penetrációt érőéitő szer diffúziójának sebességét szabályozza, míg a hatóanyag egy külön rétegben a membrán és a (3) ragasztóréteg között lehet, illetőleg adott esetben vagy kizárólagosan a (3) ragasztórétegben van jelen·

Mindezek mellett a (2) ressrvoár több kamrára lehet felosztva. Ez as osztás különösen a folyékony halmazállapotú hatóanyag-kombinációk számára jelent megfelelő megoldást, mert megakadályozza, hogy az üreges terekben vagy a tapasz nem síkban történő tárolásakor kialakult hajtások miatt a hatóanyag-kombináció alábbsüllyedjen és a rendszer legalsó pontján feldúsuljon. Ez a több kamrára történő felosztás különösen előnyös akkor, ha a reservoárréteg felüle2 te 30 cm-nél nagyobb· A kamrákra történő osztás módja tetszőleges. így az a tapasz középpontjából kiindulóan radiális mezőkkel, függőleges vagy vízszintes elhatárolásokkal, ferde vonalakkal, stb. egyaránt lehetséges·

Ezt a kamrákra történő osztást, különösen kicsiny közti terekkel vagy varratokkal, melegen végzett hegesztéssel lehet megvalósítani, miközben az (1) fedőfólia anyagát a membrán anyagával összehegesztjük.

A (3) ragasatóréteg céljaira a dermatológiában felhasználható ragasztóanyagok felelnek meg. Alkalmas ragasztóanyagok például a szilikonragasztók [ példának okáért a Bio-PBA® vagy a Bilicon Adhssive 355 típusúak (Dow Corning)], az ·· ·«·« oeeo · • · • e • e ν ι·

- 42 akrilsav vagy metakrilsav-gyantákat tartalmazó ragadós készítmények, igy például az akrilsav- vagy metakrileav-polimerek, melyeknél a mondott savak alkoholokkal, igy n-butanollal, n-pentanóllal, izopentanollal, 2-metil-butanollal, 1-metil-butanollal, 1-, 2- vagy 3-aetil-pentanollal, 2-etil-butanollal, izooktanollal, n-dekanollal vagy n-dodekanollal észterezve vannak, vagy pedig ezen akrilsav- vagy metalkilsav-éezterek kopolimerizátumai etilénczoportot tartalmazó monomerekkel, igy magával az akrilsawal vagy metakrilaavval, valamint akrilsav-amiddal, metakrilsav-amiddal, N-alkoxi-metakrilsav-amiddal, N-alkoxi-metil-metakrilsav-amiddal, H-terc-butil-amiddal, itakonsavval, vinil-acetáttal [például Durotak® 280-2516 típusúval (National ötarch and Chemical B.V.)], N-(elágazó szénláncu)-alkil-maleinaav-amiddal, ahol az elágazó szénláncu alkilcsoport 10-24 szénatomos, glikol-diakriláttal vagy ezek elegyeivel. Alkalmasak még a különböző aolekulasulyu polialkilének, igy pollizobutilének, melyek molekulasúlya például kb· 100-tól 1,5 millióig terjed, igy például a poliizobutilén 300, a poliizobutilén 35000, illetőleg a poliizobutilén 1,2 millió ; a hidráit szénhidrogén-gyanták, a természetes vagy a szintetikus kaucsuk, igy a sztir ci-butadién, a butil-éter, a neoprén, a poliizobutilén, a políbutadién és a poliizoprén, továbbá a poli(vinil-acetát), a karbamid-formaidehid gyanták, a rezorcin-formaldehid gyanták, a cellulózszármazékok, igy as etilcellulóz, a metilcellulóz, a nitrocellulóz, a cellulóz, · *

- 43 -acetát-butirát és a karboxi-metil-cellulóz, valamint a természetes ragasztóanyagok, mint például a Guar, az akácia, a pektin, a keményitöféleségek, a dextrin, az albumin, a zselatin és a kazein stb·. Ragasztóanyagként ugyancsak alkalmasak a megfelelő szilikonragasztók. A fent nevezett ragasztóanyagokat még vastagitó- és stabilizálószerekkel· valamint oldószerekkel is elegyíthetjük, de ezeket oldószertől mentesen, úgynevezett olvadó ragasztóként (“hot melt” Kleber) is alkalmazhatjuk, melyek olvadék formájában magasabb hőmérsékleteken felvihetők a polimer anyagokra. Az oldószereknek, melyekben a ragasztóanyagokat oldat formájában történő felvitel céljából feloldottuk , különösen könnyen illékonyaknak és bőr által elviselhetőnek kell lenniök· Példaképpen a megfelelő szénhidrogéneket, igy az alkánokat, mint például a hexánt és a heptánt, az aromás szénhidrogéneket, mint például a toluolt, a rövidszénláncu alkanolokat, igy a metanolt, az etanolt vagy az izopropanolt, az észtereket, igy a rövidszénláncu alkánkarbonsavak rövidszénláncu alkil-észtereit, mint például az etil-acetátot, valamint a ketonokat, igy az acetil-acetont továbbá a felsorolt oldószerek elegyeit nevezzük meg.

A (3) ragasztóréteg részben vagy teljesen fel lehet hordva a membránra. A membrán ragasztóréteggel való teljes befedése esetén az eredeti funkciója (vagyis a bőrre történő ragasztás) mellett ez még a permeábilis membrán szerepét is • · · · « · · betöltheti· A membrántól megkívánt tulajdonságokat, igy például a penetrációt erősítő smer diffúziós sebességének szabályozását a (3) ragasztóréteg vastagságával és Összetételével variálhatjuk. A (3) ragasztóréteg ezenkívül tartalmazhatja a hatóanyag teljes mennyiségét, vagy előnyösen annak egy bizonyos részét· A (3) ragasztórétegben levő hatóanyag-mennyiséggel egy kezdeti lökésszerű gyógyszerbejuttatást érhetünk el, mielőtt még a teljes terápiás rendszer által szabályozottan és folyamatosan a kívánt terápiás szinten történő gyógyszerleadás és gyógyszerbejuttatás bekövetkezne·

A membránt ezenkívül a (3) ragasztóréteg részben és/vagy nem folytonosan fedheti. Kmellett karima formájú, mint például gyűrű alakú fedést Is alkalmazhatunk. A membrán még valamilyen mintának megfelelő formában, igy például rombuszalakban is lehet fedve. A membrán fedése olyan is lehet, hogy a ragasztóréteg folytonos, például gyilrüalaku szalag» mig a belső felületen nem folytonos, például rombuszalaku részek vannak, szalagok alakjában.

A (4) védőfóliát a készítmény alkalmazása előtt eltávolítjuk· Ez a védőréteg olyan anyagi ok)ból áll, mely(ek) a (2) rezervoárréteg komponensei számára áthatolhatatlan^ok)· Emellett ugyanolyan anyagokat alkalmazhatunk» mint amilyeneket az (1) fedőfólia előállítására használtunk) alkalmazhatunk továbbá fémfóliákat is, igy vékony aluminiumfóliát· A szerves polimereket a ragasztórétegről lehuzhatóvá tesszük

- 45 például egy abheziv felületkezeléssel, ami például egy szilikonnal történő keselés lehet.

A találmány szerinti transzdermális terápiás rendszerekben, de különösen a (2) rezervoárbán levő hatóanyag-őszszeállitás segédanyagként tartalmas még egy perkután abszorpciót erősítő szert (penetrációt erősítő szert Flux enhancer”), amely az (I) általános képletű hatóanyagok bőrön át történő áthatolásának sebességét (flux) növeli úgy, hogy a bőrről nagyobb mennyiségű hatóanyag abszorbeálódik az alkalmazási felületre és as időegységre vonatkoztatva. A penetrációt erősítő szer még a hatóanyagnak a membránrendszerben levő permeábilis membránon való átfutását is gyorsítani képes. Különösen egy megfelelő penetrációt erősítő szer alkalmazásával a terápiás szinthez szükséges dózist (az Időegységre vonatkoztatva) fenn tudjuk tartani a bőrön át történő alkalmazás esetén. A penetrációt erősítő szerek olyan anyagok, melyek a bőrt permanensen nem károsítják, a hatóanyag számára az átjárhatóságot növelik, végül gyógyszerészeti szempontból elfogadható további segédanyagokkal összekeverhetők.

Az alkalmas penetrációt erősítő szerek előnyösen monovalens· telített vagy telítetlen, alifás, clkloalifás vagy aromás alkoholok, melyek 4-12 szénatomot tartalmaznak, mint például a n-hexanol vagy a ciklohexanol» továbbá 5—12 szénatomos alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint

I

- 46 pl. a hexán, a ciklohexán, az izopropil-benzol ée hasonlók; _tcikloal.ifás és aromás» vagyV^lO szénatomos aldehidek vagy ketonok, mint pl. a ciklóhexánon lehetnek. Ilyen óéira alkalmas szerként említjük még az acetamidot, az N,N-di-(rövidszénláncu)-alkil-acetamidokat, igy az Ν,Ν-dimetll-aoetamidot és az N,N-dl•til-acetamidot, a 10-20 szénatomot tartalmazó alkanoil-amidokat, mint például az Ν,Η-dimetil-lauroil-amidot, továbbá az 1-(10-20 szénatomos)-alkil-aza-cikloheptán-2-onokat, mint pl. az l-n-dodecil-aza-cikloheptán-2-ont (Azone, Nelson); a pirrolidonokat, igy az N-metil-pirrolidont; a polialkilén-glikol-laureátokát, mint például a polietilén-glikol-monolaureátot vagy még tovább^az Ν-2-hidroxi-etil-acetamidot, valamint az ismert transzportszereket és/vagy penetrációdavitókat, Így az alifás, cikloallfás vagy aromás észtereket, az Jf,N-di-(rövidszénláncu)-alkil-szulfoxidokat, a telítetlen olajokat, a halogénezett vagy nitrált alifás és cikloallfás szénhidrogéneket, a szalicilétokát és a polialkilén-szilikátokat, végül a felsoroltakból álló elegy eket.

Penetrációt erősítő szerként különösen a 2-4 szénatomos alkanolok, igy például az izopropanol vagy az izobutanol, de mindenekelőtt az etanol előnyös.

Az a hatóanyag-mennyiség, amely a terápiás rendszerben egy terápiás hatás elérésére szükséges, sokféle tényezőtől függ. így — többek között — a szükséges legkisebb dózis-

t

- 47 tói, az áthatolási sebességet meghatározó membránanyag és ragasztóréteg permeábilitásátói, valamint attól az időtartamtól , ameddig a tapasz a bőrön vagy a nyálkahártyákon rögzítve van. Mivel a hatóanyag-leadás egy napnál hosszabb ideig is elnyúlhat, a tajpaszban levő hatóanyag maximális mennyiségét illetően tulajdonképpen nincs felső határ· A legkisebb hatóanyag-mennyiséget az a követelmény rögzíti, hogy a tapasznak kielégítő, igy terápiásán hatásos mennyiséget kell tartalmaznia ahhoz, hogy a kívánt leadási arány az alkalmazásra szándékozott teljes időtartamon át fenntartható legyen.

A hatóanyagokhoz segédanyagokat is adhatunk. Alkalmas segédanyagok például a víz, az izotóniás vizes nátrium-klorid-oldat, a dextróz vízben vagy netrium-klorld — oldatban ifolyékonv / oldva, a kis molekulasulyu zsírsavak glicerinnel alkotott Γ triészterei, a rövidszénlancu elkendok, a természetes olajok, mint például a kukoricaolaj· a földimogyoró-olaj, a szezámolaj, a castorolaj, valamint ezek etilén-oxiddal képezett kondenzációs termékei és hasonlók. Ilyenek még a szénhidrogének, igy a gyógyszerészeti minőségű ásványolaj-származékok, a szilikonok, továbbá az cmulgeátorok, igy a zsírsavak mono- vagy digliceridjei, a foszfatidsav-ssármazékok, igy a lecitin vagy a kefalin, a polialkilénglikolok, igy a polietilénglikol. A vizes fázisok tartalmazhatnak valamilyen duzzasztószert, igy nátrium-karboximetil-cellulózt, nátrium-alginátot, polivinil(polipirrolidon)-t stb., melyekhez még ♦··· · » ·· ··*· • · · · « · < · » » *·· « • ····· · · · · •· · ··· «· ·

- 48 diszpergálószereket vagy emulgeátorokat, igy lecitint is adhatunk, továbbá polioxietilén és az ezekhez hasonlók. A segédanyagok továbbá tartalmazhatnak még hozzátétanyagokat is, igy konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesífőszereket, emulgeátorokat, stb..

Amennyiben penetrációt erősítő szerként 2-4 szénatomos alkanolokat, igy etanolt alkalmazunk,nogódnnyágkéntúgy ezekhez/ehhez segédanyagként előnyösen gélképző szereket, igy zselatint, vagy pedig duzzaszfőszereket, igy cellulóz-étereket, mint például hidroxl-propll-cellulózt adhatunk a hatóanyag-kombinációhoz.

A találmány szerinti transsdermális terápiás rendszereket önmagában véve ismert módszerekkel állítjuk elő. így például a (3) ragasztóréteget felvisszük az alapanyagra [lehúzható (4) védöfólia], mint például valamilyen fóliára vagy filmre. Az alapra ezután felvihetjük a hatóanyag-rezervoár alkotóelemeit is, így például a membránt és a hatóanyag-kombinációt, majd ezekre ráborítjuk az áthatolhatatlan fedőfóliát· £zt követően a lapból kistancoljuk a tapaszt. Adott esetben a rezervoárt további ragasztóval kötjük össze a fedőfóliával. Ugyancsak lehetséges, hogy a rezervoárt a membránnal vagy a ragasztóréteggel forrón öeszehegesztjük. Folyadékkal töltött rendszereknél a membránt felvisszük a ragaeztórétegre, majd a membránra felvisszük a hatóanyag-kombinációt.

Az előállítási módszereket az U.S. 3*797,494 számú Ameri-

- 49 kai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik.

Előnyösek azonban a DE-A-26 04 718 és a DE-A-52 05 258 számú német nyilvánosságrahozatali iratokban, illetve az

U.S. 4,051,894 és a 4,262,003 számú Amerikai Egyesült Allainok-beli szabadalmi leírásokban, valamint H. Asche közleményében [Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 74, 11. szám, 257-260. old. (1985)] ismertetett eljárások, miaellett a találmány szerinti alkalmazás nem korlátozódik a fent említett publikációkban leirt transzderraális terápiás rendszerekre. A DE-A 32 05 258 számú publikáció szerinti transzáé reális terápiás rendszer előnyösen egy tapaszszerü terápiás rendszer formájában van, ebből a hatóanyag mellékhatások elkerülésével felszabadul és azt a bőrnek leadja, igy a plazma hatóanyag-tartalma megközelítően konstans értéken fenntartva megmarad.

ügy számítjuk, hogy a napi dózis egy kb. 70 kg testsúlyt! beteg számára kb. 50 pg - 150 gg, ami függ az alkalmazott hatóanyagtól és annak hatáserősségétől.

Az eddigiekben ismertetett találmányt az alábbiakban következő példák illusztrálják anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezek bármilyen módon Korlátoznák.

Gél, amely hatóanyagként például 1-hidrox1-2-( Imid azol-l-il)-etán-x,l-difoszfousavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott :

Hatóanyag	1.0
Carbopol 954 P		1,0
Glicerin		3.0
Izopropanol		25.0
Softlgen 767		0,2
Sómentesitett viz q.a.	ad	100,0

*»·» · · ·♦ ···♦ • · · · · · ·*· «··« « • ····« · · · ·

2,».. £&&

Oldat, amely hatóanyagként például 1-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etáu-l,l-difoezfonsavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott t

Hatóanyag

l.o g

Izopropanol

60,0 g

Propilénglikol

10,0 g

Sómentesitett viz q.s.

ad 100,0 g

Mikroemulzió. amely hatóanyagként például 1-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-l»l-dlfoszfonsavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott:

··*·

Hatóanyag

1.0 g

Labrasol ^M

52*9 g

Pluroliaostearat

15.2 g

Xzoastearll-laosstearát

41*9 g

Sómenteaitett víz q.s.

ad 100,0 g * Glioerll-kaprllát/haprát (és) PSG 8 ** Poliglioerin-6-lzoaztearát

Krém (viz az olajban**, v/o tipusu), amely hatóanyagként például l-hidroaEÍ-2-C lmidazol-l-il)-etán-l,l-dlfoszfonsavat tartalmaz ée összetétele az alábbiakban megadott ι

Hatóanyag

Cetli-alkohol

Cetll-palmitét

Sztearil-alkohol

Vazelin

Glicerin

Hátrlua-laurll-azulfát

Metllparabén

Propilparabén

Sómentesltett víz q.a.

1*0 g

6.5 g

5.0 g

6.5 g

5.0 g

12.5 g

1,0 g

0,18 g

0,05 g ad 100,0 g

• · • ····

- 52 &.....

Kenőcs (olaj a vízben, o/v tipusu emulzió), amely hatóanyagként például l-hldroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott ι

Hatóanyag	1,0 g
Cetli-alkohol	3,0 g
Glicerin	6,0 g
líetilp arabén	0,18 g
Prop ilp arabén	0,05 g
Arlacel 60	0,6 g
Tween 60	4,4 g
Sztearinsav	9.0 g
Izopropil-palmitát	2,0 g
Paraffinolaj (sűrűn folyó)	10,0 g
Sómentesitett víz q.s·	ad 100,0 g

Vízmentes kenőcs, amely hatóanyagként például 1-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott ι

Hatóanyag	1,0 g
Vazelin	55.0 g
Paraffinolaj (sűrűn folyó)	35,0 g
Lanette M	30,0 g

···· · · ·· ···· • · ·· · · • · · · ·♦· · • · ···· · · · · ·· · ·♦· ·· *

- 53 Loció, amely hatóanyagként például l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-l,l-difoszfonsavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott i

Hatóanyag	1,0 g
Cetli-alkohol	1*9 g
Glicerin	4,3 g
Nátrium-lauri1-szulfát	l»o g
MetiIparabén	0,18 g
Propilparabén	0,05 g
Paraffinolaj (eürün folyó)	2,5 g

Sómentesitett viz q.s. ad 100,0 g

Q.r. P^é*4.e

Habkéazítmény, amely hatóanyagként például 1-hidroxi-2-(imldazol-l-il)-etán-1,l«difoszfons&vat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott t

Hatóanyag	1.0 s
Cetli-alkohol	1.7 g
Glicerin	5.0 g
MetiIparabén	0,18 g
Prop ilp arabén	0.05 g
Izoprop il-palmi tát	2.0 g
Arlacel 83	1.5 g

Cetomaorogol 1000

- 54 2.4 g

Paraffinolaj (sűrűn folyó)

1.0 g

Sómentesitett viz q.s.

ad 100,0 g ···· 9 • 9

9 9 • * ···· ·« · ···· g?,

Monolitikus ragasztómátrix-transzdermális rendszer, amely hatóanyagként például l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-l,l-difoszfonsavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott :

Poliizobutilén (PIB) 300

5.0 g (Oppanol BI. BASF)

PIB 35000

3.0 g (Oppanol BIO, Baá?F)

PIB 1200000 / (Oppanol B100, ŐASF)

Hidrogénezett szénhidrogén-gyanta (Bscorez 5320, Kxxon)

I-Dodecil-asa-oikloheptan-2-on (Azon·, Nelson Rés·, Irvlne/CA) Hatóanyag

Összesen

9.0 g

43.0 g

20,0 g

20,0 g

100,0 g

Előállítási módszer t

A fenti komponenseket összesen 150 g benzinben (forrásponthatári 100 -125 °0) görgős asztalon történő áthengerlés ···· · ♦ * • · · • · ··** ·· ·

····

- 55 közben oldjuk. Az oldatot ezután egy Kenőberendezéssel,

JOU pia méretre beállított penge (”rakli‘*) segítségével felvisszük egy poliészter-fóliára (Hostaphan, Kaile) és igy kb. 75 g/a? réteget kapunk. Szárítás (15 perc* 60 °0-on) után erre rákasirozunk egy szilikonozott poliészter-fóliát (vastagsága t 75 μα* Laufenberg), ami a lehúzható fólia szerepét tölti be. Az igy készült lapból egy stancolószerszámmal a kívánt formájú és 5 - 50 cm² felületű rendszereket kivágjuk, majd a kész rendszereket egyenként aluminiumréteggel bevont papírból készült tasakokba csomagoljuk és ezt lezárjuk.

Mátrix-transzdermális rendszer osak a széleken levő ragasztóréteggel, amely hatóanyagként például l-hidroxi-2-(iáidazol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsa-

vat tartalmas és összetétele az alábbiakban adott 1
hatóanyag	10,0	8
Hidroxi-propll-cellulóz	l»ü	g
(Klucel Hl’)
Polietilénglikol-monolaurát	5.0	8
Sómentesitett viz	84,0	6

Előóllitási módszer I

A komponenseket keverés közben vizben oldjuk. Ezután '< · ··· *«·· · • · • · ♦ * ··· · • · ···♦ · · ·· ·« · ··· ·· »

- 56 egy kenőberendezés segítségével, megfelelő pengebeállitássál (”rakli”) poliészter-fóliára (Hostaphan, Kálié) ráviszszühk egy szilikon-ragasztóréteget (Silicon Adhesive 355· Dow Corning, 55 % szilárd anyag 100 - 120 °C forrásponthatárok közötti benzinben oldva), majd ezt 15 percig 60 °C hőmérsékleten szárítjuk·

Ezután egy nem szövéssel készült lapból· melynek vastagsága kb. 2»7 mm, anyaga viszkóz, poliamid és polipropilén (Vilmed, Typ M 1539· Freudenberg) 2,5 cm átmérőjű koron2 gokat stancolunk ki, ami kb. 5 cm felületnek felel meg.

Ezeket a korongokat ráragasztjuk a poliészter-fólia ragasztóréteggel már ellátott felületére» majd egy mikroadagoló berendezéssel rendszerenként 450 mg-ot adagolunk a fentiek szerint készített vizes oldatból az egyes korongokra. A lefedést szilikonozott poliészter-fóliával végezzük, majd az egyes rendszereket 5 cm átmérőjű szerszámmal kistancoljuk, ügyelve arra· hogy a hatóanyag-komplexumot tartalmazó korongok a rendszer közepén legyenek*

A kész rendszereket a 9* példában megadott módon egyenként csomagoljuk.

lK-JEÉlda

Membrán-transzdermális rendszer, a széleken hegesztett varrattal lezárva, amely hatóanyagként például l-hidroxi-2-( imidazol-l-il)-etán-l,l-dif osz.f onsavat tartalmaz és összetétele az alábbiakban megadott :

·*♦· ♦

- 57 Hatóanyag

Hidraxi-propil-cellulóz (Klucel HF)

Polietilénglikol-monolaurát

Sómsntesitett víz

10,0 g

1,0 g

5»0 g

84,0 g

Előállítási módszer:

A ragasztóréteget (szilikonragasztó, lásd a 10· példában) raszteres nyomóeljárással felvisszük egy fluorozott poliészter-fóliára, majd megszárltjuk. Erre rákasirozunk egy melegen képlékennyé válásra képes, nem szövéssel készült anyagot (Vlies), ami cellulózból és poliészterből áll (Sontara Vlies 8412, DuPont). így olyan laminátot kapunk, ami lehúzható fóliából, ragasztórétegből· valamint a fentiekben körülirt Vlies^H-ből áll.

A fentiekben megadott oldatból a laminátra (Vlies az előbbiekben) 5 cm -es rendszerekre számítva 300 mg-ot viszünk fel egy mikroadagoló rendszer segítségével, majd az egészet egy fedőfóliával bevonjuk· A fedőfólia melegen képlékennyé váló polié8zter/etil-vinil-acetát anyagú összekötő fólia (Scotchpack 1220, )M) ami az etil-vinil-acetátos oldalával fekszik rá az oldattal átitatott Vlies-re. Ezután a rendszert egy alkalmas, forróra hevíthető hegesztőszerszám segítségével (belső átmérő - 2,5 cm, külső átmérő- 3,5 cm) összehegesztjük (hegesztési idő - 0,5 sec, a szerszám hőmérséklete « 170 °C), majd kistáncoljuk és a kapott korongokat a 9. példában leírtak szerint egyenként csomagoljuk.

·· ··«·

- 58 Α 11. példával analóg rendszer összetétel:

Hatóanyag

10,ü g

Hidroxi-propil-celiulóz

5»u tí>

(Klucel Hl)

1-Dodecil-&za-clkloheptan-2-on (Azona, Nelson Rés·, Irvine CA) i-on etanol

5»V g

84,0 g

Klőállitási módszer :

A fenti komponensekből keverés közben oldatot készítünk. A rendszerek előállítását, valamint ezek csomagolását a 11· példában leírtakkal analóg módon végezzük·

P^é.¹.^d^

Kétrétegű mátrix-transzdermáiis rendszer, amely hatóanyagként például l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-l,l-difoszfonsavat tartalmaz

1. réteg 1 A 9· példában leírt mátrixszal azonos, de a pengét 150 - 250 um vastagságú réteg (38 - 60 g/m anyag ) felvitelére alkalmasan állítjuk be, a felvitel a 9· példában közelebbről meghatározott szilixonozott poliészter-fóliára történik és ezt lefedjük egy szilikonozott papirfóliával (közbenső lefedés)·

2. réteg ι A 9. példában megadott, de hatóanyagot nem tartalmazó rágásztómasszában (benzinben oldva). Illetve egy másféle alkalmas adhezivumban (például akrilátészterek és vlnll-aoetát bázisú kopolimerek, Durot&k 280 - 2516» National Stareh and Chemioal BV, Zutphen/ML) feloldunk megfelelő menynyié égü penetrációt erősítő szert ( pl. 5-25 > 1-dodeoil-aza-cikloheptan-2-ont, Azone). A ragasztómasszát ezután rakll” segítségével 150 - 300 μ» vastagságban felvisszük egy poliészter-fóliára, amely alumidumréteggel is el lehet látva, de ez az aluminlumréteg hiányozhat is. Ezzel egyidejűleg lehúzzuk és eldobjuk a közbenső fedőréteget és elvégezzük a készítmény lemezformájuvá történő alakítását (laminálás”)· A további feldolgozást a 9* példában leírtak szerint végezzük· l^Béldj

Kétrétegű mátrix-transzáéimalis rendszer, amely hatóanyagként például l-hldroxl-2-(lmldazol-1-11)-etán-l,l-difoszfonsavat tartalmaz

1. réteg ι A 13· példával azonos módon készül·

2. réteg t A penetrációt erősítő szerből megfelelő mennyiséget beledolgozunk egy olvadó ragasztóba (például Durotak 089-1526 akrlIátragásztóba)· Ezzel a keverékkel egy olvasztva-felvlvő berendezés segítségével, evaporádóval vagy _vellatott>

kasirozással felvitt aluminlumréteggel^vpoliésztor-fóliát vonunk be vékony réteg formájában. Az 1. és a 2. réteg lami

- 6ο náttá történő további feldolgozását, és a következő eljárási műveleteket, valamint a csomagolást a 13. példában leírtak szerint végezzük.

l^fiélda

Membrán-transzdermális rendszer (rezervoár tipusu), amely hatóanyagként például l-hidroxi-2-( imidazol—1—il)-etán-1,i-dlfoszfonsavat tartalmaz

Az összetétel a 11. példáéval azonos.

Lehúzható fóliából (poliészter, egyik oldalán szilikonozott, vastagsági t kb. 75 μ®)» ragaaztórétegbol (pl. poliizobutilén 1200000, poliizobutilén 35OOQ és poliizobutllén 1200 alkalmas keveréke, a felvitt mennyiség : 40 - 6o g/m ), valamint szabályozó membránból (etil-vinii-acetát, 6-25 > — előnyösen 12 - 18 > — vinil-acetáttal kopolimerizálva, vastagsága: kb. pm) készített 1aminát membrán felöli oldalára egy erre alkalmas berendezés segítségével a teabevett rendszerfelületet tekintetbe véve felviszünk körülbelül 100 - 600 mg-nyi mennyiséget a 12. példa szerinti rezervoár-kombináoióbói, majd ezt egy poliészterből és etil-vinil-acetátbói álló védőfóliával befedjük, kb. 130 °C hőmérsékleten végzett kezeléssel lappá formázzak, ezt követően az egyes rendszereket kistancoljuk, végül ezeket csomagoljuk.

Az eljárás változataként a hatóanyagot, illetve annak ·· eeee

- 61 bizonyos részét feloldhatjuk, Illetőleg szuszpendálhatjuk a ragasztórétegben.Ebben az esetben a ragasztórétegben levő hatóanyag egy kezdeti dózist biztosit, mig a rezervoárban levő hatóanyag szolgáltatja a fenntartó dózist.

Az előbbiekben ismertetett bármelyik példával analóg módon másféle (I) általános képletű hatóanyagokat, illetve ezek gyógyszerészeti célokra alkalmas sóit Is beledolgozhatjuk az egyes gyógyszeralapokba· Ezeket például az alább felsoroltak közül választhatjuk ki s

4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-difoszfonsav, 6-amino-l-hidroxi-hexán-1,1-difoszfonsav, J-(N-metil-N-n-pentii-amino)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav, 5-[N-(3-fonil-propil)-N-metil-amino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav, 3-(H-metll-Á’-5-fenll-pentil-amino) -1-hidroxi-propán-l, 1-dif őszf onsav, 3-[U-metil-lí-3-( 2-piridil) -propil-amino]-l-hldroxi-propán-1,1-difoszfonsav, l-hldroxi-3-[N-metil-N~(3-fenoxi-propil)-amino]-propán-1,1-difoszfonsav, l-hidrox i-3-[N-metil-H-(2-fenoxi-etil)-amino]-propán-1,1-difcszfonsav,

4—(4—fenil—piperidin—1—11)—1—hidroxi—bután—1,1—difoszfonsav, l-hidroxi-3-(1-piperidino)-propán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-5-[3~(4-klór-fenil)-pirrolidin-1-11)-propán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(iaidazol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsav, ' 2-(l-metil-imidazol-2-il)-etán-l,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(4—metil-imidazol-5-il)-etán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(imidazol-5-il)-etán-1,1-difoszfonsav» 1-hidroxi-

** 62

-2-(3-piridll)-etán-1,1-difoazfonaav, 2-(2-piridil)-atén-

-1,1-difoszfonsav,	l-[(5-n-butil-2-tiazolil)-aaino]-aatin-
-1,1-difoszfonsav,	l-[(5-»«til-2-tiazolil)-aaino]-metán-
-1,1-difoszfonaav.	l-[(2-tiazolil)-aaino]-metán-1,1-difos z-

fonaav, 1-h.idroxi-etán-l,1-dif uazfonsav, l-(4-klór-fenil-tio)-aetán-l,1-difoszfoneav, l,l-diklór-aetán-l,l-dlfoszfoneav vagy 3-(l,5~dimetil-3-aza-biaiklo[3.1.1]hapt-3-il)-1-hidroxi-propán-l,1-difoszfoneav, továbbá l-[(5-etil-2-tiazolil)-aaino]-aetán-l,l-difoszfonsav, J-[N-(2-fenil-etil)-N-aetil-amino]-l-hidroxi-propán-l,1-difoszfonaav, 3-[N~(2-f eni 1-t io-e til) -N-iae til-anino ] -1-hldr ox i-propán-1,1-dif oszf onsav, l-h.idroxi-J-( pirrolidin-l-il) -propán-1,1-dlfosafonsav vagy 2-(N-oiklohaptil-aaino)-etán-1,1-difoszfon sav.

• I

- 65 SZABADALMI IGENYPuNTüK»

X· Eljárás helyileg alkalmasható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas metándlfoszfonsav-száraazékokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy

a) (X) általános képletű, gyógyszerészeti célokra alkalmazható metándifoszfonsav-azármazékokat és ezek sóit ®1 G Rg

ahol és Rg egyaránt halogénatoaot jelent ; vagy ahol

Βχ hidrogénatom éa Rg egy Ar-S- vagy egy Het^-RH- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbiakban

Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és

Het^ adott esetben helyettesített, monociklusos ötvagy hattagú monoaza-, dísze- vagy tiaza-aril-csoport, aaely valamelyik gyürübeli szénatomján át kapcsolódik; vagy ahol

Βχ hidrogénatomot vagy hidroxilcaoportot jelent, amikor is Rg jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben • · · · · • · · <··· · • ····· · · · · • * · · · · · · »

- 64 A slklléncsoportot jelent, míg Rj jelentése egyfelől egy Bet^ csoport, amely gyürübeli szénatomján vagy nitrogén atomján át kapcsolódó Hstj csoportot, illetve R^ másfelől hidrogénatomot, vagy sdott esetben egymástól függetlenül alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, Ar-alkil-csoporttal, Ar-G-alkll-caoporttal, Ar-S-alkil-csoporttal vagy Het^-alkil-csoporttal mono- vagy dlszubsztltuált, Illetve adott esetben Ar helyettesitót tartalmazó alklléncsoporttal dlszubsstituált aminocsoportot jelent, mlmellett ezen utóbbi alklléncsoport két szénatomja egy további alklléncsoporttal össze lehet kötve és Ar, valamint Het^ a fentiekben megadott jelentésű ι azzal a megszorítással, hogy ha R₂ -A-H^ általános képletű csoportot jelent, melyben A etiléncsoportot és R^ adott esetben 1-3 szénatomon alkilcsoporttal helyettesített amino- ⁷ csoportot jelent, úgy R^ jelentése a hldroxllasoporttöl eltérő,

b) helyi alkalmazásra megfelelő, gyógyszerészeti szempontból alkalmas segédanyagokkal és/vagy hoszátétanyagokkal a megfelelő, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.

2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (X) általános képletű metándlfoszfonsav- 65 -származékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele,ahol

Rj, ás Rg egyaránt halogénatomot jelenti vagy ahol hidrogénatom és Rg egy Ar-S- vagy egy Het^-NH- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbiakban

Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és Het-^ adott esetben helyettesített, mono ciklusos öt- vagy hattagú monoaza-, diaza- vagy tiaza-aril-csoport, amely valamelyik gyűrűbeli szénatomján át kapcsolódik i vagy ahol

R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcaoportot jelent, amikor is jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben A alkiléncsoportot jelent, míg R^ jelentése egyfelől egy Hetg csoport, amely gyürübeli szénatomján vagy nitrogénatomján át kapcsolódó Het^ csoportot, illetve R^ másfelől hidrogénatomot, vagy adott esetben egymástól függetlenül alkilcsoporttal, Ar-alkil-csoporttal, Ar-O-alkil-csoporttal vagy Hetj-alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, illetve adott esetben Ar-helyettesitőt tartalmazó alkiléncsoporttal diszubsztituált aminoceoportot Jelent, mimellett ezen utóbbi alkiléncsoport két szénatomja egy további alkiléncsoporttal össze lehet kötve és Ar, valamint Het·^ a fentiekben megadott jelentésű.

3· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célok• · · ·

- 66 ra alkalmazható (I) általános képletű aetándlfoszfonsav-származékot· vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele· ahol

R^ és Rg egyaránt halogénatomot jelent ♦ vagy

R^ hidrogénatom és R^ egy Ar-S- vagy egy Hetj-HH- általános képletű csoportot képvisel·és as utóbbiakban

Ar jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkomiosoporttal, trifluor-metíl-csoporttal és/vagy különösen halogénatoamal helyettesített fenilesöpört és

Hstj^ helyettesitetlen· vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tíasolilcsoportot képvisel » vagy ahol R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, amikor Is R₂ -A-Rj általános képletű csoport, melyben

A rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, míg R^ Jelentése egyfelől adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített és gyürübelí szénatomján vagy nitrogéné tömjén át kapcsolódó imídazolílesöpört vagy piridilcsoport, illetve másfelől hidrogénatomot vagy adott esetben egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsopőrttál, Ar-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, Ar-O-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttál» vagy piridll-(rövídszénláncu)-alkilcsoporttal mono- vagy dlszubsztituált amínocsoportot, illetve adott esetben Ar helyettesítőt tartalmazó rövidszénláncú alklléncsoporttal diszubsztltuáltrvagy olyan rövidszénláncú alklléncsoporttal, ahol *···· · ·· *··· • · · · · · •·« ···« · ····· · · · · • 4 · ··· · · *

- 67 · két — agyaéaa&k nőm szomszédos — szénatomot egy további rövidszénláncu alkiléncsoport köt össze, diszuboztituált ominocsoportot jelent, mimellett Ar jelentése a fentiekben megadott.

4· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-származékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, ahol

R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent és Rg jelentése általános képletű csoport, melyben

A rövidszénláncu alkiléncsoportot jelent, mig

R^ jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncu alkilesoporttal, cikloalkllceoporttal, Ar-(rövidszénláncu)-alkil-ceoporttal, Ar-O-(rövidszénláncu)-alkil-osoporttal, Ar-S-(rövidszénláncu)-alkil-aaoporttal vagy piri* dil-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal mono- vagy di* szubsztituált aminocsoport és Ar a korábbiakban megadott jelentésű.

5· As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonaav-ssármazékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, ahol • ····· · · · · «· · ··· ·· ·

- 68 R^ és R₂ cejaránt halogénatomot, különösen klóratomot jelent} vagy ahol

R^ hidrogénatom és

R^ adott esetben halogénatommal· igy klóratommal helyettesített fenil-tio-csopőrt, igy 4-klór-fenű-ti o-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, így Betűcsoporttal helyettesített tiazolű-amlno-csoportót, így tiazol-2-ll-amino-csoportot· 5-n-.butil-tiazol-2 -il-amino-csoportot vagy 5-saetil-tiazol-2-il-amino-csoportot jelent ι vagy ahol

R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent és SLg jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben

A valamilyen 1-7 szénatomos alklléncsoportot, igy metie lén-, etilén-, propilén- vagy pentiléncsoportot jelent és Rj gyűrűbe11 szénatomján vagy gyürübeli nitrogénétónján át kapcsolódó és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, igy Betűcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot, igy imidazol-l-ű-, imidazol-5-ű-, l-metil-imidazol-2-ilvagy 4-metil-imldazol-5-il-c8oportot, továbbá piridilcsoportot, igy 2- vagy 3-piridilcsoportot jelenti vagy ahol

R^ Jelentése hidroxilcsoport és

-A-Rj általános képletű csoportot képvisel, melyben

A Jelentése a fentiekben megadott, míg

Rj aminocsoportot, 41-(1-5 szénatomos)-alkű-amino-cso··

- 69 portot, igy dimetil-amino-csoportot, N-aetil-N-n-propil-aalno-csoportot vagy N-aetil-N-n-peatil-aalno-csoportot, K-(l-4 szénatoaios)-alkil-K-fenll-( 1-5 asénatomos)-alkil-amino-csoportotT' Jf-metil-N-í 3-fenil-propll)-amino-ceoportot vagy N-metil-N-(5-fonil-pentil)-amino-csoportot, aég továbbá valamilyen N-(l-4 szénatomos)-alkll-N-plridll-(1-4 szénátomos)-alkil-amino-csoportot, igy N-metil-N-[3-(2-piridil)-propil]-amino-csoportot jelent, valamint 4-6 szénatomos alkilén-amino-csoportot, amely adott esetben fenilcsoporttal vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal, Így 4-klór-fenll-csoporttal helyettesítve lehet, igy például piperidin-l-il-csoport, amely adott esetben különösen a 4-helyzetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy pirrolidln-l-ll-csoport, amely adott esetben különösen a 3-helysetben 4-klór-fenil-csoporttal helyettesítve lehet vagy l,5«d1-(1-4 asénatomos)-alkil-, igy 1,5-dimetil-5-aza-biciklo[3.1.l]hept-3-il-csoportot jelent i vagy ahol hidroxilosoport és

-A-R^ általános képletű csoport, melyben

A valamilyen 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, különösen metiléncsoportót képvisel és Rj jelentése hidrogénatom.

6. As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, • · · ···

- 70 hogy a gyógyszerkészítményt)· egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-származékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele» ahol

R^ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₂ egy -A-R^ általános képletű csoportot képvisel, melyben A 1·7 szénátomos alkiléncsoportot, igy metilén-, etilén-, propilén- vagy pentiléncsoportot jelent, míg R- egy N-(3-7 szénatomos)-oikloalkil-amino-csoportot, y igy S-cikloheptil-emino-osoportot, vagy N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-fenil-tio-(1-4 szénátomos)-alkil-amino-csoportot, igy M-metil-N-(2-fenil-tio-etil)-smino-csoportot képvisel·

7· Az 1« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-származékot , vagy ennek valamilyen sóját, különösen alkálifémsóját, például nátriumsóját dolgozzuk bele, ahol hidroxilcsoport és

Rg -A-R^ általános képletű csoport, melyben

A jelentése 2-7 ssénatomos alkiléncsoport, igy etilén-, propilén- vagy pentiléncsoport, míg R^ aminoosoportot, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, igy dimetil-ajainovagy N-metil-N-n-propil-amino-csoportot,vagy N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-amino- 71 -csoportot, igy H-metll-K-(5-fenil-propil)-amino-G8Oportot jelent.

β· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkézéÍtménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifossfonsav-származékot, vagy ennek valamilyen sóját, különösen alkáliféméé j át, például nátriumsóját dolgozzuk bele, ahol Ηχ hldroxilcsoportot és

Rg -A-Rj általános képletű csoportot képvisel, melyben

A 1-7 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkilénosoport, Így aetilénGBoport, míg R^ gyürübeli szénatomján vagy gyürübeli nitrogénatomján át kapcsolódó éa adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot, igy különösen imidazol-l-ll-csoportot, továbbá imidazol-5-il-, l-metil-iiaidazol-2-il- vagy 4-metil-lmidazol-5-il-csoportot jelent,

9· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-ssármazékot,vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, melyeket az alábbi (I) általános képletű vegyületek közül választottunk kit

4-amino-l-hidroxi-bután-l,1-difoszfonsav, 6-amino-l-hidroxi ·«* · • ·

- 72 -hexán-1,1-difoszfonsav, 3*4 N-metil-N-n-pentil-amlno) -1-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav, 3-[N-( 5-fenii-propil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-propán-1,1-dif oszfonsav, J-(N-aetil-N-$-f enil-pentil-amino) -1-hidroxi-propán-l, 1-dlfoazfonsav, 3-[N-metil-S-3-( 2-piridil)-propil-aiaino]-l-hidroxi-propáíi-l,1-dif oszf onsav, l-hiiroxi-5-[d-metil-N•4 3-fenoxi-propil)-amino]-propán-l,1-difoszfonsav, 1-hldroxi-3-[N-metil-N-(2-fenoxi-etil)-amino1-propán-l,1-difoszfonsav, 4-(4—fenil—piperidin—1—il)-1-hldroxi-bután-1,1—difoszfonsav, l-hidroxi-3-(1-piperidino)-propán-1,1-difoszfonsav, 1-hidrox i-3-[3-(4-klór-fenil)-pirrolidin-l-il]-propán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsav, 2*4 l-metil-imidazol-2-il)-etán-1,1-dif oszf onsav, l-hldroxi-2-4 4-metil-Í!aidazol-5-il) -etán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(imidazol-5-il)-etán-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(3-piridil)-etén-1,1-difoszfonsav»

2-4 2-piridil)-etán-1,1-difoszfonsav, l-[(5-n-bút11-2-tiazolil)-amino]-metán-,l-difoszfonsav, l-[( 5-metil-2-tiazolil)-amino]-metán-1,1-difoszfonsav, l-[( 2-tiazolil)-amino]-metán-1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-etán-1,1-difoszf onsav, 1-4 4-klór-fenil-tio)-metán-1,1-dif oszf onsav,

1,1-diklór-metán-1,1-difoszfonsav vagy 3-(1,5-dimetil-3-aza-bioiklo[3·1·l]hept-5-il)-1-hidroxi-propán-l,1-difoszfonsav.

lü. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célok-

*

- 73 ra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-száraazékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, melyeket az alábbi (I) általános képletű vegyületek közül választottunk ki i

1-((,5-etil-2-tiazolil)-aaino]-metán^,1-difoszfonaav, 3-[N-(2-fenil-eti1)-N-metil-amino]-1-hidroxi-propán-l,1-di- foszfonsav, 3-[d-(2-fenil-tio-etil)-N-metil-amino]-l-hilroxi-prop-Vj-l, 1-difoszfonsav, l-hidroxl-3-(pirrolldin-l-il)-propán-l,1-difoszfonsav vagy 2-(N-ciklohoptil-amino)-etán-1,1-difoszfonsav·

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe l-hidroxi-2-(lmidazol-1-il)-etán-1,1-difoszfonsavat vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmas sóját dolgozzuk bele.

12. Az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándifoszfonsav-származékot vagy Bóját tartalmaznak, azzal Jellemezve, hogy a készítményt krémek, gélek, kenőcsök, lociók, paszták, habok, tinkturák, mikroemulziók vagy oldatok alakjában formulázzuk.

13. Az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.

···· · · ·· *«·» • * ·· · · • · » · ··· « • · «··· · · · · ·· · ··· ·· ·

- 74 melyek az 1.-11. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándifoszfonsav-származékot vagy sóját tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a készítményt transzdermális használatra alkalmas, több rétegből álló terápiás rendszerek formájában készítjük el.

14. Λ ÍJ. igénypont szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az

l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándifoszfonsav-származékot vagy sóját tartalmaznak tranazdermális használatra alkalmas, több rétegből álló terápiás rendszer formájában, azzal Jellemezve, hogy a rendszert az alábbi alkotóelemekből készitjüki zárt fedófólia (1), amely a hatóanyagot tartalmazó készítmény többi rétegeinek alkotóelemei számára nem át*

Járható , a fedőfóliához (1) egyoldalúan illeszkedő rezervoúr (2) a hatóanyag számára, ha az utóbbi nincs beledolgozva a ragasztórétegbe, ragasztóréteg (3) és lehúzható védőfólia (4) ·

15· a 14. igénypont szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az «·«· · « ·« ♦ ·*· • · »· · · • * « · · • « ···· · ♦ · · ·* * ··· »Λ ·

1.-11. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándlfoszfonsav-származékot vagy sóját több rétegből álló terápiás rendszerben tartalmaznak transzdermális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt mátrix- vagy membrántipusu alakban készítjük.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGENYPuNTüK»

   X· Eljárás helyileg alkalmasható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas metándlfoszfonsav-száraazékokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy

   a) (X) általános képletű, gyógyszerészeti célokra alkalmazható metándifoszfonsav-azármazékokat és ezek sóit ®1 G Rg ahol és Rg egyaránt halogénatoaot jelent ; vagy ahol

   Βχ hidrogénatom éa Rg egy Ar-S- vagy egy Het^-RH- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbiakban

   Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és

   Het^ adott esetben helyettesített, monociklusos ötvagy hattagú monoaza-, dísze- vagy tiaza-aril-csoport, aaely valamelyik gyürübeli szénatomján át kapcsolódik; vagy ahol

   Βχ hidrogénatomot vagy hidroxilcaoportot jelent, amikor is Rg jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben • · · · · • · · <··· · • ····· · · · · • * · · · · · · »

   - 64 A slklléncsoportot jelent, míg Rj jelentése egyfelől egy Bet^ csoport, amely gyürübeli szénatomján vagy nitrogén atomján át kapcsolódó Hstj csoportot, illetve R^ másfelől hidrogénatomot, vagy sdott esetben egymástól függetlenül alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, Ar-alkil-csoporttal, Ar-G-alkll-caoporttal, Ar-S-alkil-csoporttal vagy Het^-alkil-csoporttal mono- vagy dlszubsztltuált, Illetve adott esetben Ar helyettesitót tartalmazó alklléncsoporttal dlszubsstituált aminocsoportot jelent, mlmellett ezen utóbbi alklléncsoport két szénatomja egy további alklléncsoporttal össze lehet kötve és Ar, valamint Het^ a fentiekben megadott jelentésű ι azzal a megszorítással, hogy ha R₂ -A-H^ általános képletű csoportot jelent, melyben A etiléncsoportot és R^ adott esetben 1-3 szénatomon alkilcsoporttal helyettesített amino- ⁷ csoportot jelent, úgy R^ jelentése a hldroxllasoporttöl eltérő,

   b) helyi alkalmazásra megfelelő, gyógyszerészeti szempontból alkalmas segédanyagokkal és/vagy hoszátétanyagokkal a megfelelő, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
2. 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (X) általános képletű metándlfoszfonsav- 65 -származékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele,ahol

   Rj, ás Rg egyaránt halogénatomot jelenti vagy ahol hidrogénatom és Rg egy Ar-S- vagy egy Het^-NH- általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbiakban

   Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és Het-^ adott esetben helyettesített, mono ciklusos öt- vagy hattagú monoaza-, diaza- vagy tiaza-aril-csoport, amely valamelyik gyűrűbeli szénatomján át kapcsolódik i vagy ahol

   R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcaoportot jelent, amikor is jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben A alkiléncsoportot jelent, míg R^ jelentése egyfelől egy Hetg csoport, amely gyürübeli szénatomján vagy nitrogénatomján át kapcsolódó Het^ csoportot, illetve R^ másfelől hidrogénatomot, vagy adott esetben egymástól függetlenül alkilcsoporttal, Ar-alkil-csoporttal, Ar-O-alkil-csoporttal vagy Hetj-alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, illetve adott esetben Ar-helyettesitőt tartalmazó alkiléncsoporttal diszubsztituált aminoceoportot Jelent, mimellett ezen utóbbi alkiléncsoport két szénatomja egy további alkiléncsoporttal össze lehet kötve és Ar, valamint Het·^ a fentiekben megadott jelentésű.
3. 3· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célok• · · ·

   - 66 ra alkalmazható (I) általános képletű aetándlfoszfonsav-származékot· vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele· ahol

   R^ és Rg egyaránt halogénatomot jelent ♦ vagy

   R^ hidrogénatom és R^ egy Ar-S- vagy egy Hetj-HH- általános képletű csoportot képvisel·és as utóbbiakban

   Ar jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkomiosoporttal, trifluor-metíl-csoporttal és/vagy különösen halogénatoamal helyettesített fenilesöpört és

   Hstj^ helyettesitetlen· vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tíasolilcsoportot képvisel » vagy ahol R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, amikor Is R₂ -A-Rj általános képletű csoport, melyben

   A rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, míg R^ Jelentése egyfelől adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített és gyürübelí szénatomján vagy nitrogéné tömjén át kapcsolódó imídazolílesöpört vagy piridilcsoport, illetve másfelől hidrogénatomot vagy adott esetben egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsopőrttál, Ar-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, Ar-O-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttál» vagy piridll-(rövídszénláncu)-alkilcsoporttal mono- vagy dlszubsztituált amínocsoportot, illetve adott esetben Ar helyettesítőt tartalmazó rövidszénláncú alklléncsoporttal diszubsztltuáltrvagy olyan rövidszénláncú alklléncsoporttal, ahol *···· · ·· *··· • · · · · · •·« ···« · ····· · · · · • 4 · ··· · · *

   - 67 · két — agyaéaa&k nőm szomszédos — szénatomot egy további rövidszénláncu alkiléncsoport köt össze, diszuboztituált ominocsoportot jelent, mimellett Ar jelentése a fentiekben megadott.
4. 4· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-származékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, ahol

   R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent és Rg jelentése általános képletű csoport, melyben

   A rövidszénláncu alkiléncsoportot jelent, mig

   R^ jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncu alkilesoporttal, cikloalkllceoporttal, Ar-(rövidszénláncu)-alkil-ceoporttal, Ar-O-(rövidszénláncu)-alkil-osoporttal, Ar-S-(rövidszénláncu)-alkil-aaoporttal vagy piri* dil-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal mono- vagy di* szubsztituált aminocsoport és Ar a korábbiakban megadott jelentésű.
5. 5· As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonaav-ssármazékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, ahol • ····· · · · · «· · ··· ·· ·

   - 68 R^ és R₂ cejaránt halogénatomot, különösen klóratomot jelent} vagy ahol

   R^ hidrogénatom és

   R^ adott esetben halogénatommal· igy klóratommal helyettesített fenil-tio-csopőrt, igy 4-klór-fenű-ti o-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, így Betűcsoporttal helyettesített tiazolű-amlno-csoportót, így tiazol-2-ll-amino-csoportot· 5-n-.butil-tiazol-2 -il-amino-csoportot vagy 5-saetil-tiazol-2-il-amino-csoportot jelent ι vagy ahol

   R^ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent és SLg jelentése -A-R^ általános képletű csoport, melyben

   A valamilyen 1-7 szénatomos alklléncsoportot, igy metie lén-, etilén-, propilén- vagy pentiléncsoportot jelent és Rj gyűrűbe11 szénatomján vagy gyürübeli nitrogénétónján át kapcsolódó és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, igy Betűcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot, igy imidazol-l-ű-, imidazol-5-ű-, l-metil-imidazol-2-ilvagy 4-metil-imldazol-5-il-c8oportot, továbbá piridilcsoportot, igy 2- vagy 3-piridilcsoportot jelenti vagy ahol

   R^ Jelentése hidroxilcsoport és

   -A-Rj általános képletű csoportot képvisel, melyben

   A Jelentése a fentiekben megadott, míg

   Rj aminocsoportot, 41-(1-5 szénatomos)-alkű-amino-cso··

   - 69 portot, igy dimetil-amino-csoportot, N-aetil-N-n-propil-aalno-csoportot vagy N-aetil-N-n-peatil-aalno-csoportot, K-(l-4 szénatoaios)-alkil-K-fenll-( 1-5 asénatomos)-alkil-amino-csoportotT' Jf-metil-N-í 3-fenil-propll)-amino-ceoportot vagy N-metil-N-(5-fonil-pentil)-amino-csoportot, aég továbbá valamilyen N-(l-4 szénatomos)-alkll-N-plridll-(1-4 szénátomos)-alkil-amino-csoportot, igy N-metil-N-[3-(2-piridil)-propil]-amino-csoportot jelent, valamint 4-6 szénatomos alkilén-amino-csoportot, amely adott esetben fenilcsoporttal vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal, Így 4-klór-fenll-csoporttal helyettesítve lehet, igy például piperidin-l-il-csoport, amely adott esetben különösen a 4-helyzetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy pirrolidln-l-ll-csoport, amely adott esetben különösen a 3-helysetben 4-klór-fenil-csoporttal helyettesítve lehet vagy l,5«d1-(1-4 asénatomos)-alkil-, igy 1,5-dimetil-5-aza-biciklo[3.1.l]hept-3-il-csoportot jelent i vagy ahol hidroxilosoport és

   -A-R^ általános képletű csoport, melyben

   A valamilyen 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, különösen metiléncsoportót képvisel és Rj jelentése hidrogénatom.
6. 6. As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, • · · ···

   - 70 hogy a gyógyszerkészítményt)· egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-származékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele» ahol

   R^ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

   R₂ egy -A-R^ általános képletű csoportot képvisel, melyben A 1·7 szénátomos alkiléncsoportot, igy metilén-, etilén-, propilén- vagy pentiléncsoportot jelent, míg R- egy N-(3-7 szénatomos)-oikloalkil-amino-csoportot, y igy S-cikloheptil-emino-osoportot, vagy N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-fenil-tio-(1-4 szénátomos)-alkil-amino-csoportot, igy M-metil-N-(2-fenil-tio-etil)-smino-csoportot képvisel·
7. 7· Az 1« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-származékot , vagy ennek valamilyen sóját, különösen alkálifémsóját, például nátriumsóját dolgozzuk bele, ahol hidroxilcsoport és

   Rg -A-R^ általános képletű csoport, melyben

   A jelentése 2-7 ssénatomos alkiléncsoport, igy etilén-, propilén- vagy pentiléncsoport, míg R^ aminoosoportot, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, igy dimetil-ajainovagy N-metil-N-n-propil-amino-csoportot,vagy N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-amino- 71 -csoportot, igy H-metll-K-(5-fenil-propil)-amino-G
8. 8Oportot jelent.

   β· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkézéÍtménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifossfonsav-származékot, vagy ennek valamilyen sóját, különösen alkáliféméé j át, például nátriumsóját dolgozzuk bele, ahol Ηχ hldroxilcsoportot és

   Rg -A-Rj általános képletű csoportot képvisel, melyben

   A 1-7 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkilénosoport, Így aetilénGBoport, míg R^ gyürübeli szénatomján vagy gyürübeli nitrogénatomján át kapcsolódó éa adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot, igy különösen imidazol-l-ll-csoportot, továbbá imidazol-5-il-, l-metil-iiaidazol-2-il- vagy 4-metil-lmidazol-5-il-csoportot jelent,
9. 9· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célokra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-ssármazékot,vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, melyeket az alábbi (I) általános képletű vegyületek közül választottunk kit

   4-amino-l-hidroxi-bután-l,1-difoszfonsav, 6-amino-l-hidroxi ·«* · • ·

   - 72 -hexán-1,1-difoszfonsav, 3*4 N-metil-N-n-pentil-amlno) -1-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav, 3-[N-( 5-fenii-propil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-propán-1,1-dif oszfonsav, J-(N-aetil-N-$-f enil-pentil-amino) -1-hidroxi-propán-l, 1-dlfoazfonsav, 3-[N-metil-S-3-( 2-piridil)-propil-aiaino]-l-hidroxi-propáíi-l,1-dif oszf onsav, l-hiiroxi-5-[d-metil-N•4 3-fenoxi-propil)-amino]-propán-l,1-difoszfonsav, 1-hldroxi-3-[N-metil-N-(2-fenoxi-etil)-amino1-propán-l,1-difoszfonsav, 4-(4—fenil—piperidin—1—il)-1-hldroxi-bután-1,1—difoszfonsav, l-hidroxi-3-(1-piperidino)-propán-1,1-difoszfonsav, 1-hidrox i-3-[3-(4-klór-fenil)-pirrolidin-l-il]-propán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsav, 2*4 l-metil-imidazol-2-il)-etán-1,1-dif oszf onsav, l-hldroxi-2-4 4-metil-Í!aidazol-5-il) -etán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(imidazol-5-il)-etán-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(3-piridil)-etén-1,1-difoszfonsav»

   2-4 2-piridil)-etán-1,1-difoszfonsav, l-[(5-n-bút11-2-tiazolil)-amino]-metán-,l-difoszfonsav, l-[( 5-metil-2-tiazolil)-amino]-metán-1,1-difoszfonsav, l-[( 2-tiazolil)-amino]-metán-1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-etán-1,1-difoszf onsav, 1-4 4-klór-fenil-tio)-metán-1,1-dif oszf onsav,

   1,1-diklór-metán-1,1-difoszfonsav vagy 3-(1,5-dimetil-3-aza-bioiklo[3·1·l]hept-5-il)-1-hidroxi-propán-l,1-difoszfonsav.

   lü. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe egy olyan gyógyszerészeti célok- *

   - 73 ra alkalmazható (I) általános képletű metándifoszfonsav-száraazékot, vagy ennek valamilyen sóját dolgozzuk bele, melyeket az alábbi (I) általános képletű vegyületek közül választottunk ki i

   1-((,5-etil-2-tiazolil)-aaino]-metán^,1-difoszfonaav, 3-[N-(2-fenil-eti1)-N-metil-amino]-1-hidroxi-propán-l,1-di- foszfonsav, 3-[d-(2-fenil-tio-etil)-N-metil-amino]-l-hilroxi-prop-Vj-l, 1-difoszfonsav, l-hidroxl-3-(pirrolldin-l-il)-propán-l,1-difoszfonsav vagy 2-(N-ciklohoptil-amino)-etán-1,1-difoszfonsav·
10. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítménybe l-hidroxi-2-(lmidazol-1-il)-etán-1,1-difoszfonsavat vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmas sóját dolgozzuk bele.
11. 12. Az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándifoszfonsav-származékot vagy Bóját tartalmaznak, azzal Jellemezve, hogy a készítményt krémek, gélek, kenőcsök, lociók, paszták, habok, tinkturák, mikroemulziók vagy oldatok alakjában formulázzuk.
12. 13. Az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.

    ···· · · ·· *«·» • * ·· · · • · » · ··· « • · «··· · · · · ·· · ··· ·· ·

    - 74 melyek az 1.-11. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándifoszfonsav-származékot vagy sóját tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a készítményt transzdermális használatra alkalmas, több rétegből álló terápiás rendszerek formájában készítjük el.
13. 14. Λ ÍJ. igénypont szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az

    l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándifoszfonsav-származékot vagy sóját tartalmaznak tranazdermális használatra alkalmas, több rétegből álló terápiás rendszer formájában, azzal Jellemezve, hogy a rendszert az alábbi alkotóelemekből készitjüki zárt fedófólia (1), amely a hatóanyagot tartalmazó készítmény többi rétegeinek alkotóelemei számára nem át*

    Járható , a fedőfóliához (1) egyoldalúan illeszkedő rezervoúr (2) a hatóanyag számára, ha az utóbbi nincs beledolgozva a ragasztórétegbe, ragasztóréteg (3) és lehúzható védőfólia (4) ·
14. 15· a 14. igénypont szerinti eljárás helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az «·«· · « ·« ♦ ·*· • · »· · · • * « · · • « ···· · ♦ · · ·* * ··· »Λ ·

    1.-11. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerészeti célokra felhasználható metándlfoszfonsav-származékot vagy sóját több rétegből álló terápiás rendszerben tartalmaznak transzdermális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt mátrix- vagy membrántipusu alakban készítjük.

    A bejelentő helyett a meghatalmazott :