PT94611B - Processo para a obtencao de preparacoes farmaceuticas administraveis topicamente contendo derivados do acido metanodifosfonico - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 9 4.611

REQUERENTE: CIBA-GEIGY AG., suiça, industrial, em Klybeckstrasse 141, 4002 BASEL - SUIÇA

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A OBTENÇÃO DE PREPARAÇÕES

FARMACÊUTICAS ADMINISTRÁVEIS TOPICAMENTE, CONTENDO DERIVADOS DO ACIDO METANOSIFOSFONICO

INVENTORES: PIER GIORGIO FERRINI; CARLO VOELLMY;

JONATHAN GREEN; PETER HEINRICH STAHL

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.” da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suiça, em 7 de Julho de 1 989, sob o No.2532/89-1

INPI. MOD 113 R F 18732

f

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A OBTENçSD DE PREPARAçBES FARMACÊUTICAS ADMINISTRÁVEIS TOPICAMENTE, CONTENDO DERIVADOS DO ÁCIDO METANODIFOSFÓNICO

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resuma

O invento refere-se a um processo para a obtenção de preparações farmacêuticas administráveis topicamente, o qual consiste em se processarem derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis de fórmula

PO„H„ l “

R,—C—R^ (I) í·^ e os seus sais, em que Rj e R₇ são, cada um deles, halogêneo, ou em que Rj é hidrogénio e R₂ é Ar-S- ou Het^-NH-, em que Ar é fenilo não substituído ou substituído e Hetj é monoaza-, diazaou tiaza-arilo monocíclico de 5 ou ó membros não substituída ou substituído que está ligado via um átomo de carbono de anel, ou em que R^ é hidrogénio ou hidroxilo e R^ é -A-R^, no qual A ê alquileno e, por um lado, R₅ ê Het₂, que é Het₁ ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel, ou, por outro lado, R.,. é hidrogénio, ou amino que é não substituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo, cicloalquilo, At—alquilo, Ar-Q-alquilo, Ar-S-alquila e Hetj-alquila, ou que ê di-substituído por alquileno que contém facultativamente Ar, em que dois átomos de carbono do alquileno podem adicionalmente estar ligados um ao outro via alquileno e Ar e Het^ são, cada um deles, definidos como anteriormente, com a condição de que quando R_o é -A-R-,, A é etileno e R-, amino não substituído ou substituído par alquiRj^ é diferente de hidroxilo; com auxiliares e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para aplicação tópica.

έ conhecido que compostos representativos de uma classe de derivados de ácido metanodifdsíónicD sintéticos são utilizados, por exemplo, no tratamento de hipercalcemia e metástases do osso osteolítico, visto que eles são capazes de inibir o crescimento e decomposição da hidroxiapatite. Estes compostos evitam, por conseguinte, a reabsorção óssea por se ligarem espontaneamente à hidroxiapatite do osso, de maneira que os osteoclastas, por exemplo, são incapazes de clivar outros cristais de hidroxiapatite. Os compostos desta classe de substâncias são descritos, por exemplo, na DE-OS 2 405 254.

έ conhecido que os correspondentes de derivados de ácido metanodifosfónico são absorvidos a seguir à administração oral, apenas numa pequena extensão, especialmente se for dado um alimento sd mesmo tempo. De maneira a ser alcançado o efeito terapêutico desejado, devem ser administradas doses correspondentemente mais elevadas.

Devido à importância desta classe de substâncias no tratamento de, por exemplo, osteoporcse, doença de F‘aget, doença de Bechterew e formação de metástases ósseas, têm sido feitas muitas tentativas para se obter uma forma farmacêutica de administração a partir da qual os ingredientes activos possam ser prontamente absorvidos independentemente da quantidade de alimento que for dada.

Os derivados de ácido metanodifosfónico utilizados de acordo com o invento, que contêm dois grupos ácidos dissociáveis e um centro básico, são conhecidos por existirem em forma iónica. F. IM. Marzulli et al. , The Journal of Investigative Dermatology, 44, 339-344 (1965), estudaram a penetração do ácido fosfórico e de ésteres de ácido fosfórica orgânicas marcados radioactivamente in vitro em estrato de córnea humana e verificaram que o ácido

-4fosfórico ionizado é capaz de passar através da pele apenas numa extensão extraordinariamente pequena. A conclusão delineada a partir destes estudos foi que as moléculas neutras passam com relativa facilidade através da barreira de estrato de cárnea, enquanto as formas iónicas são capazes de penetrar apenas numa extensão muito pequena e com grande dificuldade. Este pontD de vista é partilhado por R. J. Scheuplein, Physiological Reviews, 51, 16-23 (1971), que conclui que a ionização reduz drasticamente a permeação da pele.

Ainda mais surpreendente é a descoberta de que os derivados de ácido metanodifosfónico, especialmente os da fórmula I seguinte, são prontamente conduzidos através da pele e podem por conseguinte actuar sistemicamente de imediato. Estas descobertas inesperadas foram feitas durante estudos in vitro para determinar as propriedades de absorção percutãnea pelo método de A. S. Bhatti et al., J. Pharmacol., 40. 45P (1983). Nestes estudos, as células de difusão correspondentes têm uma área de O superfície de célula de 1,27 cm“ e foi utilizada como membrana pele de porco como modelo para a pele humana.

Os estudos mostraram que quantidades terapêuticas significativas de ingrediente activo se difundem através da membrana. Estes resultados foram confirmados em estudos de absorção transdérmica in vivo de bifosfonatos. As experiências foram levadas a cabo em ratinhos da índia (cobaias) utilizando 14 ingrediente activo marcado com C. Foram aplicados 6 mg de ingrediente activo de bifosfonato activo e aproximadamente 10^ώ dpm de bifosfonato marcado com em 200 pL de Klucel a 2 7. em água destilada tendo um pH de 7,5 a uma área barbeada de 3 x cm, e a área foi coberta com um penso oclusivo. 0 material radioactivo na urina excretada foi medido após 1, 2 e 3 dias.

presente inventa refere-se a preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis ou os seus sais, ao seu fabrico e utilização.

Os derivados de ácido metanodifosfónico que têm actividade farmacêutica são, por exemplo, os compostos de fórmula

PO^H₇

R.—C—R„ (I) e os seus sais, em que R^ e R_o são, cada um deles, halogéneo, ou em que R^ é hidrogénio e R^, é Ar-S- ou Het^-NH-, em que Ar é fenilo não substituído ou substituída e Het^ é monoaza-, diaza- ou tiaza-arilo monocíclico de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído que está ligado via um átomo de carbono de anel, ou em que R. è hidrogénio ou hidroxilo e R_ é -A-R_, no qual A é alquileno e, por um lado, R_ é Het^, que é Het, ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel, ou, por outro lado, R-» é hidrogénio, ou amino que é não substituído ou mono- ou di-substituído por substituíntes idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo, cicloalquilo, Ar—alquilo, Ai—O-alquilo, Ar-S-alquilo e Het^-alquilo, ou que é di-substituído por alquileno que contém facultativamente Ar, em que dois átomos de carbono do alquileno podem adicionalmente estar ligados um ao outro via alquileno e Ar e Het^ são, cada um deles, definidos como anteriormente, com a condição de que quando R_o é -A-R^, A é etileno e R^ amino não substituído ou substituído por alquilo(Cj-C-r) , R^ é diferente de hidroxilo.

-6Os sais dos compostos de fórmula I são especialmente os sais com bases, tais como os sais derivados dos grupos Ia, lia e II Ia da Tabela Periódica dos Elementos, por exempla sais de metais alcalinos, especialmente sais de sódio e de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, especialmente sais de cálcio e de magnésio, e também sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas.

Fenil substituída é mono ou polissubstituída, por exemplo di ou trissubstituido, por exemplo por alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo e/ou, especialmente, por halogénio.

Arilo monDcíclico, monoaza-, diaza- ou triaza-arilo de 5 au ó membros é, por exemplo, pirrolilo, imidazolilo, tal como 1-, 2- ou 4-imidazolilo, pirazolilo, tal como 1- ou 3-pirazolilo, tiazolilo, tal como 2- ou 4-tiazolilo, ou piridilo, tal como 2-, 3- ou 4-piridilo. Os radicais correspondentes podem ser mono ou polissubstituídos, por exemplo di ou trissubstituídos, por exemplo por alquilo. Os radicais substituídas preferidos são, por exemplo, imidazol-l-ilo e imidazol-5-ilo, 5-alqui1(inferior)tiazol-2-ilo, tal como 5-meti1tiazol-2-i1 o, 5-etiltiazol-2-ilo e 5-n-butiltiazol-2-ilo, e 2- e 3-piridilo.

Alquilo é especialmente alquilo inferior e alquileno é especialmente alquileno inferior, enquanto Ar-alquilo é, por exemplo, feni1-alquilo inferior que é não substituído ou substituído na porção fenol como se indicou anteriormente.

Cicloalquilo é especialmente cicloalquiloíC^-Cy), por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou c iclo-heptilo.

-7Amino, que é mono ou dissubstituído por alquila, cicloalquilo, Ar-alquilo, Ar-O-alquilo, Ar-S-alquilo ou por

Het. -alquilo é especialmente alquilamino inferior, cic loalqui 1 (C_.1 ' -2«

-C__z)amino, fenil-alquil(inferior)amino, dialquilamino inferior, alquil(inferior)feni1-alquilamino inferior, difenil-alquil(inferior lamino, fenoxi-alqui1(inferior)amino, alquil(inferior)fenoxi-alquilamino inferior, fenoxi-alqui1(inferior)feni1-alquilamino inferior, difenoxi-alqui1(inferior), feniltio-alquilamino inferior, alquil(inferior)feniltio-alquilamino inferior, feniltio-alquil(inferior)feni1-alqui1(inferior)amino, difeni1tio-alquilamino inferior, alquilpiridil inferior-alquilamino inferior, fenil-alquilpiridil inferior-alquilamino inferior, fenoxi-alquilpiridil inferior-alquilamino inferior ou dipiridil-alquilamino inferior, sendo a porção fenilo ou piridilo não substituída ou substituída como está indicado anteriormente.

Amino, que é dissubstituído por alquileno que contém facultativamente Ar, por exemplo, 1,4-butileno ou 1,5-pentileno, é especialmente alquilenoamino inferior ou alquilenoamino inferior que contém um radical fenilo que é não substituído ou substituído como está indicado anteriormente, tal como pirrolidin-1-il, 2-(4-clorofenil)-l,4-butilenoamino ou 3-fenil-l,5-pentilenoamino.

Amino, que é dissubstituído por alquileno, em que dois átomos de carbono do alquileno estão adicionanalmente ligados um ao outro via alquileno, é especialmente alquilenoamino inferior, em que dois átomos de carbono de alquileno inferior, especialmente átomos não adjacentes, estão ligados um ao outro via alquileno inferior, especialmente metileno. São preferidos, por exemplo, os radicais 3-azabicic 1 o-alqui 1 o(C^-C) correspondentes.

-8As definições gerais atrás e daqui em diante utilizadas, a menos que definido de outra maneira, têm especialmente os significados seguintes, contenda os compostos designados por inferior especialmente até 7, inclusive, átomos de carbono.

Halogénio é especialmente um halogénio que tem um número atómico até 35, inclusive, tal como floro ou bromo e também iodo, especialmente claro.

Alquilo inferior é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isoprapilo, n—butilo, isobutilo, sec- e terc-butilo, e também inclui os correspondentes radicais pentilo, hexilo e heptilo. O alquilo(Cj-C^) é o preferido.

Alcoxilo inferior é, por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo e n-butoxilo, e também inclui os correspondentes radicais pentiloxilo, hexiloxilo e heptiloxilo. 0 radical alquiloxilo(Cj-C^> é o preferida.

Alquileno inferior é alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, alquilenD(C^-Cy>, tal como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno e heptileno, e também 2-meti1-1,3-propileno e 2,4- ou 1,5-dimetil-1,5-pentileno. Alquileno inferior coma um substituinte de R-, amina dissubstituida contém pelo menos dois átomos de carbono, preferivelmente desde 4 até 6 átomos de carbono. No amino que é dissubstituído por alquileno inferior, o alquileno inferior que liga dois átomos de carbono de alquileno inferior contém especialmente até 5, inclusive, átomos de carbono e é preferivelmente metileno.

Os compostos de fórmula I e os seus sais são conhecidos, ou podem ser preparados de uma maneira conhecida de per si.

-9Por exemplo, os compostos de fórmula I em que é hidrogénio e R^ é Ar-S- são obteníveis por reacção de tetra-alqui1(inferior)metano-difosfonato com um dissulfureto de fórmula Ar-S-S-Ar na presença de uma base de metal forte, tal como NaH, e subsequente hidrólise ácida do éster de tetra-alquilo inferior (ver, por exemplo, EP 1©© 718).

Os compostos correspondentes de fórmula I em que R^ ê hidrogénio e R^ é Hetj-NH- podem ser preparados, por exemplo, pela reacção de uma mistura de H^.PO^. e PHal-,., em que Hal é halogéneo, especialmente cloro, com uma formilamina de fórmula Hetj-NH-CHO ou por aquecimento de uma amina Hetj-NH^ com um éster de alquilo inferior do ácido ortofórmico e um fosfito de dialquilo inferior, e hidrolisando o produto da reacção, por exemplo, na presença de um ácido (ver, por exemplo, EP 274 34ó).

Para a preparação de compostos de fórmula X em que R^ é hidrogénio e R_o é — A-R-, e A é alquileno, é possível, por exemplo, utilizar compostos de fórmula R\-A-Hal como materiais de partida e fazer reagir estes compostos com um tetra-alquil(inferior)meta~ no-difosfonato na presença de uma base forte, por exemplo NaH, e hidrolisar o resultante éster de tetra-alquilo inferior dos compostos correspondentes de fórmula I, por exemplo na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico (ver, por exemplo, EP 275 821) .

Os compostos de fórmula I em que R^ é hidroxilo e R--, é -A-R^ podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um ácido carboxílico de fórmula R^-COOH com um agente de fosforilação, tal como uma mistura de H_?PO^ e PHal^, e manipulando em sequida sob condições hidrolíticas (ver, por exemplo, EP 17© 228 e EP crrie· \

AJ3 JVJ ) .

□s derivados de ácido metanodifosfónico de fórmula I tem propriedades farmacológicas valiosas. Em particular, têm um pronunciado efeito regulador sobre α metabolismo do cálcio de animais de sangue quente. Eles também efectuam uma marcada inibição da reabsorção óssea em ratazanas, o que pode ser demonstrado não só no sistema de teste de acordo com Acta Endocrinol., 78, 613-24 (1975) mas também no modelo de ratazana TPTX (tiroparatiroidectomizada) por meio de hipercalcemia experimental induzida por vitamina D_v.

induzida por administração

Do mesmo modo, a hipercalcemia detumor tumores Walker-256 é inibida no seguimento de perorai. Além do que, em artrite adjuvante em ratazanas, eles exibem uma inibição pronunciada do progresso dos processas artríticos crónicos no sistema de teste de acordo com Newbould, Brit. J. Pharmecology, 21 , 127 (1963) e de acordo com Kaibara et al., J. Exp. Med., 159, 1388-96 (1984).

Eles estão por conseguinte excelentemente adequadas como ingredientes activos em medicamentos para o tratamento de doenças que podem ser associadas com desordens do metabolismo do cálcio, por exemplo processos inflamatórios em articulações e processos degenerativos na cartilagem articular, e osteoporose, peridentite, hiperparatiroidismo e depósitos de cálcio nos vasos sanguíneos ou em implantes protésicos.

Eles têm um efeito favorável não só nas doenças em que a deposição anormal de sais de cálcio dificilmente solúveis é observada, tais como doenças do tipo da artrite, por exemplo doença de Bechterew, neurite, bursite, peridentite e tendinite, fibrodisplasia, osteoartrite e arteriosclerose, mas também em doenças que envolvem a degeneração anormal do tecido do corpo duro, tal como hipofosfatasia hereditária.

processos

-11degenerativos na cartilagem articular, osteoporose de várias origens, doença de Paget e osteodistrofia fibrosa, assim como processos osteolíticos causados por tumores, e hipercalcemia. Foram já usados terapeuticamente exemplos individuais das classes de substâncias anteriormente definidas.

□ invento refere-se especialmente a preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm um ácido metanodifosfónico terapeuticamente eficaz de fórmula I ou um seu sal, em que Rg e Rg são, cada um deles, halogéneo, ou em que R^ é hidrogénio e R^ é Ar-S- ou Het^-NH-, em que Ar é fenilo não substituído ou substituído e Hetj é monoaza-, diaza- ou tiaza-arilo monocíclico de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído que está ligado via um átomo de carbono de anel, ou em que R^ é hidrogénio ou hidroxilo e R^ é -A-R^,, no qual A é alquileno e, por um lado, R^ é Het₉, que é He^ ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel, ou, por outro lado, R_T é hidrogénio, ou amino que é não substituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo, cicloalquilo, Ar-alquilo, Af—O-alquilo e Hetj-alquilo, ou que é di-substituído por alquileno que contém facultativamente Ar, em que dois átomos de carbono do alquileno podem adicionalmente estar ligados um ao outro via alquileno e Ar e Bet* são, cada, um deles, definidos como anteriormente, com a condição de que quando R~ é -A-R-, A é etilenD e R-» é amino não substituído ou substituído por alquilo(Cj-C^), R^ é diferente de hidroxilo.

invento refere-se especialmente a preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm um ácido metanodifosfónico terapeuticamente eficaz de fórmula I ou um seu sal,

-12em que R^ e R^ são, cada um deles, halogéneo, ou em que Rj é hidrogénio e R^ é Ar—S- ou Het^-NH-, em que Ar é fenilo não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo e/ou, especialmente, por halogénio, e Het^ é tiazolilo não substituído ou substituído por alquilo inferior, ou em que R, é hidrogénio du hidroxilo e R_ é -A-R^, no qual A é alquileno inferior e, por um ladD, R-. é imidazolilo não substituído ou substituído por alquilo inferior que é ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel, ou é piridilo, ou, por outro lado, R-,. é hidrogénio, ou amino que é não substituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo inferior, cic loalqui lo ) ,

Ar-alquilo inferior, Ar-Q-alquilo inferior piridi1-alquilo inferior, ou que é di-substituído por alquileno inferior que contém facultativamente Ar, ou por alquileno inferior em que dois átomos de carbono do alquileno inferior não adjacentes estão adicionalmente ligados um ao outro via alquileno inferior e Ar em cada caso é definido como anteriormente, com a condição de que quando R_? é -A-R-^, A é etileno e R-, é amino não substituída ou substituída por alquiloíCj-C-j) , Rj ê diferente de hidroxilo.

invento refere-se preferivelmente a preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm um ácido metanodifosfónico farmaceuticamente eficaz de fórmula I ou um seu sal, especialmente um sal de metal alcalino, por exemplo um seu sal de sódio, em que R^ e R-, são, cada um deles, halogéneo, especialmente cloro, ou em que Rj é hidrogénio e R-, é feniltio que é não substituído ou substituído por halogénio, tal como cloro, por exemplo

4—clorofeniltio, ou tiazolilamino que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, especialmente alquiloCC^-C^), tal como metilo, por exempla tiazol-2-ila, 5-n-buti1tiazol-2-ilo ou 5-metiltiazol-2-il-amino, ou em que é hidrogénio ou hidroxilo e F<₇ é -A-R-^, na qual A é alquilenoíC^-Cy), tal como metileno, etileno, propileno ou pentileno e R-^ é imidazolilo que é ligada via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel e é não substituído ou substituído por alquilo inferior, especialmente alquilo(Cj-C^), tal como metilo, por exemplo imidazol-l-ilo, imidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo ou 4-metilimidazol-5-ilo, ou ê piridilo, tal como 2- ou 3-piridilo ou em que R^ é hidroxilo e R^ -A-R₇, no qual A é definido como anteriormente e R_ é amino,

O di-alquil(C₁-C_c)amino, tal como dimetilamino, N-metil-N-n-propilamino ou N-metil-N-n-pentilamino, N-cicloalqui1(C^-C₇) amino, tal como ciclo-heptilamino, N-alquil(Cj-C^)-N-fenil-alquilamino, tal como N-metil-N-(2-feniletil)-amino, N-meti1-N-(3—feni1propi1)-amino ou N-meti1-N-(5-feni1penti 1)-amino, N-alquil(C*-C^)-N-fenoxi-alquil(Cj-C^)amino, tal como N-metil-N-(3-fenoxipropil)-amino, N-alquil<)-N-fεπί 1tio-alqui1(C^-C^)amino, tal como N-meti1-N-(2-feni1tioetil)-amino, N-alquil(Cj-C^J-N-piridil-alquil(Cj-C^)amino, tal como N-meti1-N-C3-(2-piridil)-propil3-amino, alquilenoÍC^__Cà)amino que é não substituído ou substituído por fenilo que pode conter halogénio, tal como cloro, tal como 4-clorofenilo, por exemplo piperidin-l-ilo que é não substituído ou substituído por, especialmente na posição 4, fenilo, ou pirrolidin-l-ilo que é não substituído ou substituído, especialmente na posição 3, por 4-clorofeni1 o, ou 1,5-di-alquiloíCj-C^), tal como 1,5-dimetil-3-azabicicloC3.1.1Jhept-3-ilo,

-14ou em que é hidroxilo e é -A-R-,., no qual A é alquileno(C^_^^), especialmente metileno, e R^ é hidrogénio, com a condição de que quando R^ é -A-R-^, A é etileno e R^. é amino não substituído ou substituído por alquiloíCj-C^), Rj é diferente de hidroxilo.

invento refere-se especialmente a preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm um ácido metanodifosfónico farmaceuticamente eficaz de fórmula I ou um seu sal, especialmente um sal de metal alcalino, por exemplo um seu sal de sódio, em que R é hidrogénio ou hidroxilo e R^ é -A-R_?, z o no qual A é alquileno<C^_£y), tal como etileno, propileno ou pentileno e R_? é amino, dialquil(C^-C^lamino, tal como dimetilamino ou N-metil-N-n-propilamino, N-cicloalquil amino, tal como ciclo-heptilamino, N-alqui1(C^—>-N-feni1-alquil (Cj-C^)amino, tal como N-metil-N-(3-fenilpropil )-am.ino, N-alquil(Cj-C^)-N-fenoxi-alquil(C^-C^)amino, tal como N-metil-N-(3-fenoxipropil)-amino, N-alquil(Cj-C^)-N-feni1tio-alquilo(Cj-C^), tal como N-metil-N-(2-feni1tioeti1)-amino, com a condição de que quando R^, ê -A—R-., A é etileno e R.^ ê amino não substituído ou substituído por alquiloíCj-C-,), Rj é diferente de hidroxilo.

inventa refere-se especialmente a preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm um ácido metanodifosfónico farmaceuticamente eficaz de fórmula I ou um seu sal, especialmente um sal de metal alcalino, por exemplo um seu sal de sódio, em que R^ é hidroxilo e R₇ é -A-R-r, no qual A é alquilenoCCj-çy), especialmente alquileno(C₁__c?), tal como metileno, etileno, propileno ou pentileno e R-^ é imidazolilo que é ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel e é não substituído ou substituído por alquiloCCj-C^), tal como metilo, tal como especialmente imidazol-l-ilo, imidazol-5-ilo, 1-meti1imidazol-2-ilo ou 4-meti1imidazol-5-ilo.

invento refere-se especialmente a preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm um ácido metanodifosfónico farmacêuticamente eficaz escolhido de entre os seguintes compostos de fórmula I:

ácido 4-amino-l-hidroxibutano-l,1-difosfónico, ácido ó-amino-l-hidroxi-hexano-1,1-difosfónico, ácido 3-(N-meti1-N-n-pentilamino)-1-hidroxiprDpano-l,1-difosfónico , ácido 3-CN-(3-feni1propil)-N-metilamino3-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ácido 3-(N-metil-N-5-feni1penti lamino)-1-hidroxipropano-l, 1-difosfónico, ácido 3-CN-metil~N-3-(2-piridil)-propilamino3-1-hidroxipropano-l ,1—difosfónico, ácido l-hidroxi-3—CN-meti1-N-(3-fenoxipropi1)-amino3-propano — í,1-difosfónico, ácido 1-hidroxi-3-CN-meti1-N-(2-fenoxieti1)-amino3-prDpano-1,1-difosfónico, ácido 4-(4-feniIpiperidin-l-il)-l-hidroxibutano-l,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-(1-piperidino)-propano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-C3-(4-clorofenil)-pirrolidin-l-il3-propano —1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-l,1-difosfónico, ácido 2-(1-meti1imidazol-2-i1)—etano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-2-<4-meti1imidazol-5-i1)-etano-l,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-2-(imidazol-5-il)-etano-l,1-difosfónico

-16éxido 1-hidroxi-2-(3-piridil>-etano-l,1-difosfónico, ácido 2-(2-piridil )-etariD-l , 1-difDsfónicD, ácido 1-C(5-n-butil-2~tiazolill-aminol-metano-l,1-difosfónico, ácido 1-C(5-metil-2-tiazolil)-amina]-metano-l,1-difosfónico, ácido 1-C(2-tiazolil)-amino3-metano-1,1-difosfónico, ácido 1-hidroxietano-l,1-difosfónico, ácido 1-(4-clorofeni1 tio)-metano-1,1-difosfónico, ácido 1,1-diclorometano-l,1-difosfónico, ou ácido 3-( 1,5-dimeti1-3-azabicicloC3.1. 1 lhept-3-il )-hidro::ipropano-1,1-difosfónico, e também ácido 1-C(5-eti1-2-tiazolil)-aminol-metano-1,1-difosfónico, ácido 3-CN-(2—feniletil)—N-metilamino]-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico, ácido 3-CN-(2-feniltioetil)-N-metilamino3-i-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il3-propano-l,1-difosfónico ou ácido 2-(N-ciclo-heptilamino)-etano-l,1-difosfónico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

invento refere-se também a um processo para o fabrico de preparações farmacêuticas administráveis topicamente de acordo com o invento, processo esse que pode ser levado a cabo de acordo com métodos conhecidos de per si e que compreende o processamento de um derivado de metano-difosfanato farmaceuticamente aceitável com os habituais adjuvantes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

□ invento refere-se além disso a um método de aumentar a absorção de derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis, especialmente de compostos de fórmula I, que

-17compreende a incorporação de um composto de fórmula I ou de um seu sal numa composição farmacêutica para administração tópica.

inventa refere-se especificamente às preparações farmacêuticas descritas nos Exemplos e aos processos para o seu fabrico.

Dependendo dos materiais de partida e dos processos escolhidos, os compostos de fórmula I podem estar na forma de um dos possíveis isómeros ou na forma de uma sua mistura, por exempla na forma de isómeros óptieos, tais como enantiómeros ou diastereómeros, ou isómeros geométricos, tais como isómeros cis e trans. Os isómeros óptieos estão na forma de antípodas puros e/ou de racematos.

Ds compostos de fórmula I podem também ser empregues na forma dos seus hidratos ou incluir outros solventes utilizados para cristalização.

As preparações farmacêuticas administráveis topicamente de acordo com o invento contêm os compostos de fórmula I farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, numa quantidade farmacologicamente eficaz, conjuntamente com um aditivo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. A dose diária do ingrediente activo depende da idade e da condição individual e do método de administração.

As preparações farmacêuticas adequadas para administração tópica são especialmente cremes, pomadas e géis e também pastas, espumas, tinturas e soluções que contêm desde aproximadamente O,5 até aproximadamente 5 % de ingrediente activo.

Os cremes ou loções são emulsões de óleo em água que contêm mais de 5© % de água. Como base oleosa são utilizadas palmítico ou miristato de especialmente álcoois gordos, especialmente os que contém desde 12 até 18 átomos de carbono, por exemplo álcool laurílico, cetílico ou estearílico, ácidos gordos, especialmente os que contêm desde 10 até 18 átomos de carbono, por exemplo ácido esteárico, ceras líquidas a sólidas, por exemplo isopropilo, cera de 13 ou cera de abelhas, e/ou hidrocarbonetos, especialmente substâncias líquidas, semi-sólidas ou sólidas ou suas misturas, por exemplo geleia (petrolato) ou óleo de parafina.

Os emulsionantes adequados são substâncias tensio-activas que têm predominantemente propriedades hidrofílicas, tais como os emulsionantes não-iónicos correspondentes, por exemplo ésteres de ácidos gordos de poliálcoois ou as suas partes para juntar de óxido de etileno, especialmente os correspondentes ésteres de ácidos gordos com (poli)etileno-glicol, (poli)propileno-glicol ou sorbitol, contendo a porção de ácido gordo especialmente desde 10 até 18 átomos de carbono, especialmente ésteres de ácidos qordos parcialmente de glicerol ou ésteres de ácidos gordos parciais de poli-hidroxietileno-sarbitano, tais como ésteres de ácidos gordos de poliglicerol ou ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano (Tweens), e também éteres de álcoois gordos ou ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, contendo a porção de álcool gordo especialmente desde 12 até 18 átomos de carbono e a porção de ácido gordo especialmente desde IO até 18 átomos de carbono, especialmente os que têm aproximadamente desde 2 até 23 unidades de etileno-g1icol ou de óxido de etileno, tais como éter poli-hidroxietileno-cetilestearí1ico (por exemplo Cetomacrogol), éter poli-hidroxietileno-<4)-laurí1ico e éster de ácido gordo de poli-hidroxietilena-glicerol (por exemplo Tagat S) , ou os emulsionantes iónicos correspondentes, tais como sais de metal alcalino de sulfatas de álcool gordo, especialmente tendo desde 12 até 18 átomos de carbono na porção de álcool

-19gordo, por exemplo sulfato de laurilo e sódio, sulfato de cetilo e sódio ou sulfato de estearilo e sódio, que são usualmente utilizados na presença de óleos gordos, por exemplo álcool cetílicD ou álcool estearílico.

Os aditivos para a fase aquosa são, inter alia, agentes que evitam que os cremes sequem, por exemplo humectantes, tais como poliálcoois, tais como glicerol, sorbitol, propileno-glicol e/ou polietileno-glicóis, e também conservantes, perfumes, etc..

As pomadas ou loções são emulsões de água em óleo que contêm até 70 X, mas preferivelmente desde aproximadamente 20 X até 50 ’/. de água ou fase aquosa. Adequados como fase gorda são especialmente os hidrocarbonetos, por exemplo geleia de petróleo, óleo de parafina e/ou parafinas duras, as quais, de maneira a melhorar a capacidade de ligação à água, contêm preferivelmente compostos de hidroxilo adequados, tais como álcoois gordos ou os seus sais, por exemplo álcool cetílicD ou ácoois de cera de lã, ou cera de lã.

Os emu1sionantes são substâncias lipofílicas correspondentes, por exemplo do tipo anteriormente indicado, tais como Ésteres de ácido gordo de sorbitano (Spans), por exemplo oleato de sorbitano e/ou isostearato de sorbitano. Os aditivos para a fase aquosa são, intar alia, humectantes, tais como poli-álcoois, por exempla glicerol, propileno-glicol, sorbitol e/ou polietileno-glicol, e também conservantes, perfumes, etc..

As microemulsões são sistemas isotrópicos baseados nos quatro componentes seguintes: água, um emulsionante, por exemplo do tipo anteriormente indicado, assim como um agente tensioactivo, por exemplo emulgina, um lípidD tal como um óleo não polar, por exempla ólea de parafina, e um álcool que contém um grupo

-20lipofílico, por exemplo 2-octildodecanol. Se desejado, podem ser adicionadas outros aditivos às emulsões.

As pomadas gordurosas são anidras e contêm como base especialmente hidrocarbonetos, por exemplo parafina, geleia de petróleo e/ou parafinas líquidas, além de gorduras parcialmente sintéticas ou naturais, assim como ésteres de ácidos gordos de glicerol, por exemplo trig 1 icerídeci de ácido gordo de coco, ou preferivelmente óleos endurecidos, por exemplo óleo de castor ou óleo de amendoim hidrogenado, além de ésteres parciais de ácido gordo de glicerol, por exemplo mono e di-estearato de glicerol, e também, por exemplo, os álcoois gordos que aumentam a capacidade de absorção de água, os emulsionantes e/ou aditivos mencionados relativamente às pomadas.

Os géis, a distinção é feita entre géis aquosos, géis anidros e géis que têm um baixo conteúdo de água, consistem de materiais que formam géis, que podem inchar. SSd usados especialmente hidrogéis transparentes baseados em macromoléculas inorgânicas ou orgânicas.

Os componentes inorgânicos de alto peso molecular que têm propriedades de formação de gel são predominantemente silicatos que contêm água, tais como silicatos de alumínio, por exemplo bentonite, silicatos de alumínio e magnésio, por exemplo Veegum, ou ácido salicílico coloidal, por exemplo Aerosil.

Como substâncias orgânicas de alto peso molecular, são utilizadas, por exemplo, macromoléculas naturais, semi-sintéticas ou sintéticas. Os polímeros naturais e semi-sintéticos são derivados, por exemplo, de polissacarídeos que contêm uma grande variedade de componentes carbo-hidratos, tais como celuloses, amidos, tragacanto, goma arábica e ágat—ágar, e gelatina, ácido

-21algínico e seus sais, por exemplo alginato de sódio e seus derivados, tais como alquil(inferior)-celuloses, por exemplo metil ou etil-celulose, carboxi- ou hidroxi-alqui1(inferior)-celuloses, por exemplo carboximeti1- e hidroxieti1-celulose.

Os componentes de macroinoléculas sintéticas que formam gel são, por exemplo, compostos alifáticos insaturados adequadamente substituídos tais como álcool vinílico, vini1pirrolidina, ácido acrílico ou metacrílico. Exemplos destes polímeros são os derivados de álcool polivinílico, tais como poliviol, polivinilpirrolidinas, tais como colidona, poliacrilatos e polimetacrilatos, especialmente tendo um peso molecular desde aproximadamente 80 000 até aproximadamente 1 milhãD, ou ds seus sais, tais como Rohagit S, Eudispert ou Carbopol. Podem ser adicionados aos géis os aditivos habituais, tais como conservantes ou perfumes.

As espumas são administradas, por exemplo, a partir de contentores pressurizados e sãD emulsões líquidas de óleo em água em forma de aerosol; os hidrocarbonetos não substituídos ou halogenados, tais como os alcanos, por exemplo propano ou butano, ou clorofItiorctalcanos inferiores, por exemplo dicloradifluorometano e diclorotetrafluoroetano, são utilizados cdido propulsores.

Como fase de óleo, são utilizados, inter alia, hidrocarbonetos, por exemplo óleo de parafina, álcoois gordos, por exemplo álcool cetílico, ésteres de ácidos gordos, por exemplo miristato de isopropilo e/ou outras ceras.

Como emulsionantes são utilizados, inter alia de emulsionantes que têm propriedades predominantemente licas, tais como ésteres de ácido gordo de sorbitano de etileno (Tweens), e emulsionantes que têm propriedades nantemente lipofílicas, tais como ésteres de ácido misturas hidrofίροί ioxipredomigordo de

sorbitano (Spans). Também podem ser adicionados os aditivos habituais, tais como conservantes, etc..

As tinturas e soluções têm geralmente uma base etanólica, à qual pode ser adicionada água e à qual são adicionados, inter alia. poliálcoois, por exemplo glicerol, glicóis e/ou polietileno—g1icol, como humectantes para reduzir a evaporação e substancias restauradoras de gordura, tais como ésteres de ácidos gordos com glicois de polietileno de baixo peso molecular, isto é substâncias lipofílicas qua são solúveis numa mistura aquosa, como substituintes para as substâncias gordurosas removidas da pele pelo etanol e, es necessário, outros adjuvantes e aditivos. As tinturas ou soluções adequadas podem também ser aplicadas na forma de spray por meio de dispositivos adequados.

fabrico das preparações farmacêuticas topicamente administráveis é realizada de uma maneira conhecida de per si, por exemplo por dissolução ou suspensão do ingrediente activo numa base ou, se necessário, numa sua porção. Quando o ingrediente activo é administrado na forma de uma solução, é geralmente dissolvido numa das duas fases antes do emulsionamento; quando o ingrediente activo é administrado na forma de uma suspensão, é misturado com uma porção da base depois do emulsionamento e em seguida é adicionado ao resto da formulação.

□ presente invente? refere-se especialmente a sistemas terapêuticos de multicamadas para administração transdérmica de derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis, especialmente c?s de fórmula I, e os seus sais, que contêm essencialmente os seguintes constituintes:

(1) uma folha de suporte fechada que é impermeável às subsequentes camadas dos constituintes da formulação dD ingrediente activo, (2) um reservatório para o ingrediente activo, junto à ! folha de protecção, na condição de que o ingrediente activo não esteja já presente na folha adesiva, (3) uma camada adesiva e ί

(4) uma folha de protecção descartável.

□ sistema terapêutico de acordo com o inventa para administração transdérmica de derivados de ácido metanodifosfónico de fórmula I está preferivelmente na forma de um emplastro que tem uma superfície de base que é pelo menos tão grande em área como a área da pele visada pela administração e pelo menos tão grande quanto o necessário para ele permanecer firmemente colocado no lugar durante todo o período de tratamento. A superfície da base deve ser suficientemente grande para que sejam absorvidas pela pele as quantidades suficientes dos constituintes activos da formulação do ingrediente activo (por exemplo, o ingrediente ) activa e os agentes para aumentar a absorção percutânea, de aqui ¹ em diante designados por aumentadores da penetração). Ainda que, em teoria, estejam disponívis áreas muito grandes de pele para terem o emplastro, por razões de conforto a área de superfície da superfície da base do emplastro desejada é de cerca de . 200 cm^, numa primeira linha desde cerca de 20 até cerca de f _ _ 2 o0 cm .

□ emplastro pode ter uma forma geométrica qualquer, pode ser oval.

e. g.

elíptica, circular, rectangular,

-24facu1tativamente com cantos arredondados, oblonga ou rectangular com uma ou duas tiras arredondadas. São ainda possíveis outras formas.

A folha de suporte (1) consiste de um material ou de uma combinação de materiais que devem ser impermeáveis aos constituintes da formulação contida no reservatório (2). Ela serve como agente de suporte e de protecção. Para produzir a folha de suporte, é possível utilizar polímeros de alta du baixa pressão tais como polietileno, polipropileno, cloreto de vinilo, poliuretano, tereftalato de polietileno ou também acetato de celulose ou copolímeros de acetato de vinilo/cloreto de vinilo e suas combinações, especialmente as folhas compósitas deles. é preferida uma folha de protecção flexível e impermeável que se adapta à forma da parte do corpo à qual o emplastro é aplicado e que consiste de materiais adequados para o fabrico de sistemas selados a quente.

O reservatório (2) para o ingrediente activo está situado entre a folha de suporte <1) e a camada adesiva (3), a qual por sua vez é colocada sobre a folha de protecção descartável <4), e contém todos os constituintes da formulação do ingre'•'1 diente activo. O reservatório serve para confinar o ingrediente / activo num espaça limitado para a libertação para a pele. Pode conter uma formulação de ingrediente activo líquida, semi-sólida ou sólida ou pode formar uma matriz homogénea ou não homogénea que contém, ela própria, os ingredientes activos. Preferivelmen. te, a camada de reservatório que contém o ingrediente activo é formada como uma matriz adesiva, que no caso de um sistema monólito não necessita de nenhuma camada adesiva adicional. Noutro encorporamento preferido, o reservatório de composição líquida ou semi-sólida que contém o ingrediente activo e que pode

-zz>fundir à temperatura da pele é embebida num tecido não entrançada ou numa espuma de polímero.

Contudo, se o reservatório não for ele próprio a matriz adesiva ou estiver incorporado numa camada adesiva, pode estar 'Ί ligado a uma camada adesiva, que por sua vez pode estar ligada à camada descartável. Além do que, pode ser colocada uma membrana porosa ou permeável entre o reservatório e uma camada adesiva que por sua vez é colocada sobre a camada descartável (4).

y Por exemplo, uma disposição em que α reservatório está em contacto firme com a pele é conhecida de per si e está descrita, por exemplo, no Pedido de Patante Britânica 2 €»21 95Θ. A área da folha de suporte (1) é maior do que a área ocupada pelo reservatório (2) e, por conseguinte, a falha de suporte projecta-se para o outro lado do reservatório, estando a porção que se projecta da folha de suporte <1) provida de uma camada adesiva e aderente à pele. A folha de protecção descartável (4) fica sobre a camada adesiva (3) e sobre o reservatório (2), sendo possível para este último ser também limitado por uma membrana adicional.

Um exempla de um sistema em que o reservatório (2) está, por exemplo, em contacto firme com a camada adesiva (3), / sendo possível para a base de ingrediente activo estar presente não só no reservatório mas também na camada adesiva, está descrito na Memória Descritiva da U.S. Patent 4 597 961.

A folha de suporte (1) é também maior em área do que a área ocupada pelo reservatório (2) e projecta-se para além deste último. A camada adesiva (3) cobre não só o reservatório (2) mas também a porção que se projecta da folha de suporta (1). A folha de protecção descartável (4) fica sobre a parte de cima da camada adesiva.

-26A matriz utilizada para a imobilização das composições da droga que são líquidas ou semi-sólidas ou que fundem à temperatura da pele consiste essencialmente de, por exemplo, polímeros naturais ou sintéticos, tais como algodão, calulose, celulose regenerada, poliamidas, poliêster, poliuretano e derivados de celulose, por exemplo os do tipo acima descritos, viscose ou polipropileno. Em particular, estas estruturas fibrosas são utilizadas na forma de um tecido não entrançado ou na forma de tecido simples e mitene e também espumas.

reservatório (2) pode também conter material polímero líquido em que a formulação de ingrediente activo ou os seus constituintes estão dispersos homogeneamente. Estes materiais polímeros são, por exemplo, borracha de silicones (silicones), e. g. orqanossiloxanos lineares nos quais todo o átomo de silício na cadeia de siloxano é substituído por dois radicais alquilos idênticos ou diferentes, e. g. metilo ou etilo, arilo, e. g. fenilo, alcenilo, e. g. vinilo ou alilo, alquilarilo, e. g. tolilo ou xililo, ou aralquilo, e. g. benzilo, e todo o átomo de silício terminal é substituído por três dos radicais orgânicos mencionados. A preparação destes silicones está descrita nas Memórias Descritivas das U.S. Patents 2 541 137, 2 723 966, 2 863 864, 2 890 IBS, 2 927 907, 3 002 951 e 3 035 016.

Em aditamento ao material polímero líquido e à formulação do ingrediente activo, o reservatório (2) pode também conter outros líquidos tais como glicerol ou propileno-glicol e também ápu.a e tem as propriedades de libertação descritas na Memória Descritiva da U.S. Patent 4 291 015.

conteúdo do reservatório (2) preferivelmente consiste exclusivamente da formulação de ingrediente activo presente que contém o aumentador de penetração, especialmente etanol, o

ingrediente activo e, facultativamente, outros auxiliares, por exemplo agentes de gelificação e, facultativamente, adjuvantes que aumentam a viscosidade, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, derivados de celulose, e. g. ds dD tipo mencionado, e gelatina.

reservatório (2) pode, em aditamento, estar provida com uma camada impermeável com a permeabilidade requerida para o ingrediente activo e o aumentador de penetração. Esta camada controla a razão de libertação do aumentador de penetração e/ou do ingrediente activo a partir do sistema para a pele e é também chamada membrana de regulação ou controlo.

Os materiais que podem ser utilizados nos sistemas terapêuticos do invento para a produção da camada permeável são conhecidos de per si. Estes materiais de membrana podem ser homogéneos (membranas de difusão) ou macroestruturados (membranas porosas). Estes últimas podem ser vistos como sendo de estrutura do tipo esponja que tem um esqueleto de material polímero com vazios e poros interligados nele dispersos.

Os materiais de membrana que controlam a razão de libertação podem consistir de material isotrópico com uma estrutura homogénea ou de material anisotrópico com uma estrutura não homogénea. Estes materiais estão comercialmente disponíveis e podem ser produzidos de várias maneiras, por exempla como está descrito por R. E. Kesting, Synthetic FOlymer Membranes, McGraw Hill, Capítulos 4 e 5, 1971, J. D. Ferry, UItrafi1tration Membranes, Chemical Review, Vol . 18, F‘ág. 373, 1984.

Os materiais de membrana que têm vazios desde 5 até 95 '/. por volume e um diâmetro de poro efectivo de aproximadamente desde 1,0 x 10 m até 1,0 x 10 ⁴ m são especialmente adequados.

-28Mais especialmente adequados são os materiais de membrana que têm —9 diâmetros de poro menores do que aproximadamente 1,0 x 10 m e difusão molecular. Para melhores resultados, deve ser feita referência á técnica anterior e aos encorporamentos conhecidos com materiais de membrana conhecidos e formas conhecidas que asseguram uma razão de libertação óptima do ingrediente activo. Em particular, o material de membrana deve ser quimicamente resistente ao ingrediente activo e ao aumentador de penetração utilizado.

é dada a seguir uma lista, que não deve ser vista como exaustiva, de materiais de membrana adequados:

policarbonatos, e. g. poliésteres lineares de derivados de ácido carbónico que contêm grupos carbonato na cadeia de polímero e que podem ser preparados, por exemplo, por reacção de compostos aromáticos de di-hidroxilo com fosgé-nio. Estes materiais podem ser obtidos na General Electric sob a marca registada Lexan ;

cloretos de polívinilo, e. g. PVC, que podem ser obtidos na Goodrich sob a marca registada Geon 121;

- poliamidas do tipo poli-hexametilenoadipamida, ou poliamidas conhecidas pelo nome genérico Nylon. Um material especial© mente adequado é vendido sob a marca registada Nomex pela DuPont;

copolímeros de ácido acrílico, e. g. os que são vendidos sob © a marca registada Dynel e que consistem de cerca de ó© % de cloreto de polívinilo e 40 7. de acrilonitrilo, e copolímeros de estireno/ácido acrílico e semelhantes:

polissulfonas com grupos difenilsulfona na cadeia linear: Estes polímeros são vendidos sob o nome P-1700 pela Union Carbide;

polímeros halogenados, tais como fluoretos de polivini1ideno, que são vendidos, por exemplo, sob a marca registada a

Kynar por Pennwalt; fluoretos de polivinilo que podem ser obtidos na DuPont sob a marca registada Tedlar , e polifluoro-halocarbonetos que podem ser obtidos sob a marca registada Aclar na Allied Chemical;

policloroéteres que são vendidos por Hercules sob a marca registada Penton , e outros polímeros termoplásticos seme1hantes;

polímeros de acetal tais como os polímeros de poliformaldeída que são vendidos pela DuPont sob a marca registada Delrin , e semelhantes;

resinatos de ácido acrílico, tais como metacrilato de polimetilo, metacrilato de poli-n-butilo e semelhantes;

polietileno e copolímeros de etileno, e. g. com acetato de vinilo ou acrilatos;

outros polímeros, tais como poliuretanos, poliimidas, polibenzimidazoles, acetato de polivinilo, poliéteres aromáticos e alifáticos, ésteres de celulose, por exemplo (d triacetato de celulose, celulose, Colledion (nitrato de celulose com 11 % de azoto), resinatos epóxidos, poliolifinas, e. g. polietileno/polipropileno, borracha porosa, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico reticulado, copolímeros de vini1pirrolidona e álcoois vinilicos, estruturas de polielectrólito que consistem de dois polímeros ionicamente associados como se descrevem nas Memórias Descritivas das U.S. Patents 3 549 016 e 3 546 142, derivados de polistireno tais como polistireno-sulfonatos de sódio ou cloretos de polivini1 benzi1-trimetilamónio, metacrilatos de poli-hidroxietilo, éter poliisobuti1—viní1ico e polímeros semelhantes podem também ser utilizados. Outros copolímeros, que podem ser obtidos pela copolimerização de várias quantidades dos monómeros que formam a base dos polímeros mencionados, podem também ser utilizados para produzir o material de membrana que determina a razão de libertação do ingrediente activo e/ou o aumentador de penetração.

Guando se utiliza uma membrana permeável, são possíveis vários arranjos: a formulação do ingrediente activa é arranjada entre a folha de suporte (1) e a membrana. Neste arranjo, a folha de suporte e a membrana formam um espaço que pode facultativamente ser dividido em vários compartimentos. Em certas encorporaçSes a folha de suporte (1) e a membrana estão ligadas, e. g. soldadas ou coladas, uma à outra. Nestas encorporaçSes, α ingrediente activo e o aumentador de penetração estão contidos no mesmo reservatório. Estas encorporaçSes são preferidas quarido a formulação do ingrediente activo é líquida ou semi-sólida.

έ também passível, de acordo com o encorporamento descrito na German Offenlegungsschrift 3 205 258, encher o espaço formado pela folha de suporte (1) e a membrana apenas com o aumentador de penetração, e. g. etanol, e facultativamente com o agente de gelificação ou adjuvante de aumento da viscosidade, tal como gelatina, e aplicar a formulação do ingrediente activo ao outro lado da membrana. Neste caso, a membrana controlará somente a razão de difusão do aumentador. 0 ingrediente activo pode estar

presente numa camada separada entre a membrana e a camada adesiva <3) e facultativamente ou exclusivamente na camada adesiva (3).

reservatório (2) pode, adicionalmente, ser dividida em vários compartimentos. Esta divisão em compartimentos é adequada para formulações do ingrediente activo líquidas e evita que este último se afunde e se concentre no ponto mais baixo do sistema se se formarem cavidades ou dobras como resultado do emplastro não ser mantido plano. A divisão em compartimentos é especialmente vantajosa se a camada de reservatório ocupar uma 2 área superior a 30 cm . Os compartimentos podem ser distribuídos como se desejar. Por exemplo, são possíveis um arranjo radial das partições, estendidas a partir do ponto médio do emplastro, ou limites verticais ou horizontais, ou linhas oblíquas, etc..

A divisão dos compartimentos, especialmente por partições ou costuras seladas, pode ser realizada por solda a quente. Neste procedimento, o material da folha de suporte (1) é soldado ao material da camada da membrana.

□s adesivos dermatologicamente aceitáveis são adequados para a camada adesiva <3). Os adesivos adequados são, por exempio, adesivos de silicone Ce. g. do tipo Bio-PSA ou Silicon Adhesive 355 (Dow Corning)], formulações adesivas de resinas de ácido acrílico ou de resinas de ácido metacrílico esterifiçadas por álcoois tais como n-butanol, n-pentanol, isopentanol, 2-metilbutanol, 1-metilbutanol, 1-, 2- ou 3-metilbutanol, 2-eti1butanol, isooctanol, n-decanol ou n-dodecanol, ou copolímeros destes ésteres de ácida acrílico ou de ácido metacrílico com monómeros que contêm grupos etileno, tais como o próprio ácido acrílico, ácidct metacrílico, acrilamida, metacrilamida, N-alcoximetacrilamida, N-alcoximetilmetacrilamida, N-tert-butilamida, ácido itacónico, acetato de vinilo Ce. g. do tipo Durotak® 290-2516 (National Starch & Chemical B. V.)3, amida de ácido N-alquilmaleico ramificado em que o grupo alquilo ramificado tem desde 10 até 24 átomos de carbono, diacrilatos de glicol ou as suas misturas, polialcenilenos, tais como poliisobutilenos de diferentes pesos moleculares, por exemplo desde aproximadamente 100 até 1,5 milhões, e. g. poliisobutileno 300 ou 35 000 or 1,2 milhões, resinas de hidrocarboneto hidrogenadas, borracha natural ou sintética, tal como estirenobutadieno, éter butílico, neopreno, poliisobutileno, polibutadieno e poliisopreno, acetato de polivinilo, ureia/resinatos de formaldeído, resorcinol/resinatos de formaldeído, derivados de celulose tais como etilcelulose, metilcelulose, nitrocelulose, butirato de acetato de celulose e carbometilcelulose, e também gomas naturais tais como ágar, acácia, pectina, amido, dextrina, albumina, gelatina, caseína, etc.. Também são adequados como adesivas os correspondentes adesivos de silicone.

é também possível adicionar espessantes e estabilizadores e também solventes na forma dos assim chamados adesivos de fusão a quente, que são aplicados a temperaturas elevadas aos materiais polímeros em estado fundido. Os solventes em que os adesivos são dissolvidos são, especialmente, prontamente voláteis e tolerados pela pele. Os exemplos que podem ser mencionados são hidrocarbonetos correspondentes, tais como alcanos, e. g. hexanD, heptano, hidrocarbonetos aromáticos, e. g. tolueno, alcanóis inferiores, tais como metanol, etanol ou isopropanol, ésteres, tais como ésteres de alquilo inferior de ácidos alcanocarbaxíliCO5 inferiores, e. g. acetato de etilo, du cetonas, tais como acetilcetona, ou. as suas misturas.

A camada adesiva (3) pode ser aplicada a parte ou a toda a membrana. Se a membrana é completamente coberta pela camada de adesivo, esta última pode, em adição à sua actual função como adesivo para a pele, actuar como membrana permeável. As propriedades desejadas da membrana, e. g. controlo da razão de difusão do aumentador de penetração, podem ser obtidas variando a espessura e composição da camada adesiva (3).

A camada adesiva (3) pode, adicionalmente, conter a quantidade total ou, preferivelmente, uma porção do ingrediente activa. A quantidade de ingrediente activo contida na camada adesiva (3) pode ser utilizada, em particular, para administrar uma dose de vaga inicial antes da libertação contínua, que é controlada pelo sistema terapêutico, se iniciar a um nível terapêutica desejada.

A membrana pode também ser coberta pela camada adesiva (3) parcialmente e/ou descontinuamente. é passível a cobertura das margens, por exemplo uma cobertura periférica anular. A membrana pode também ser coberta na margem de fora por uma banda contínua de material adesivo, por exemplo na forma de um anel, e na superfície de dentro com bandas descontinuas, por exemplo com um padrão romboidal.

A folha de protecçãD (4) é removida antes da aplicação. Consiste de materiais que são impermeáveis aos constituintes da camada de reservatório (2). έ possível utilizar os mesmos materiais utilizados para a produção da folha de suporte <1)? e também folhas de metal, por exemplo folha delgada de alumínio. Os polímeros orgânicos são apresentados como capazes de ser descartados da camada adesiva, por exemplo, por tratamento de superfície adequado, por exemplo tratamento de silicone.

A formulação de ingrediente activo contida no sistema terapêutico transdérmico do invento, especialmente no reservatório (2), contém cDmo adjuvante um agente que aumenta a absorção

-34— percutânea (aumentador de penetração - aumentador de fluxo) que aumenta o fluxo dos ingredientes activos de fórmula I através da pele, de maneira a que uma maior quantidade de ingredientes activos seja absorvida pela pele por unidade de área de aplicação e por unidade de tempo. □ aumentador de penetração pode, adicionalmente, acelerar a corrente de ingrediente activo através da camada de membrana permeável em sistemas de membrana.

Em particular, a utilização de um aumentador de penetração adequado resulta na administração através da pele da dosagem de ingredientes activos que ê requerida por unidade de tempo para manter o nível terapêutico. Os aumentadores de penetração podem aumentar a permeabilidade da pele, sem causar dano permanente à pele, ao ingrediente activo e podem ser misturados com outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

Os aumentadores de penetração adequados são preferivelmente álcoois monovalentes, saturados ou insaturados, alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, que têm desde 4 até 12 átomos de carbono, e. g. n-hexanol ou ciclo-hexanol, hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, que têm desde 5 até 12 átomos de carbono, e. g. hexano, ciclo-hexano, isopropiIbenzeno e semelhantes, aldeídos e cetonas cicloalifáticos ou aromáticas que têm desde 4 até 10 átomos de carbono, tais como ciclo-hexanona, acetamida, Ν,ΙΜ-dialquil ( inferior lacetamidas tais como N,N-dimetilacetamida ou N,N-dietilacetamida, alcanoilamidas

20 ·

e. g. Ν,Ν-dimetil-laurailamida, l-n-íCj^-C-^alquilazaciclo-heptan-2-ona, e. g. l-n-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (ftzone , Nelson), pirrolidonas, tais como N-meti1pírrolidona, laureatos de polialquileno-glicol, e. g. monolaureato de polieti1eno—g1icol ou Ν-2-hidroxietilacetamida, e veículos conhecidos e/ou aumentadores de penetração tais como ésteres alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos, Ν,Ν-dialquilsulfóxido imferior, óleos insaturados,

hidrocarbonetos alifáticos ou cicloalifáticos, halogenados ou nitrados, salicilatos, silicatos de polialquilenD-glicDl, e as suas misturas.

□s alcanóis C^-C^, e. g. isopropanol ou isobutanol e, especialmente, o etanol, são especialmente preferidos como aumentadores de penetração.

A quantidade de ingrediente activo, presente no sistema terapêutico, que é requerido para se alcançar um efeito terapêutico depende de muitos factores: inter alia da dosagem mínima necessária, da permeabilidade do material de membrana, que determina o fluxo, e da camada adesiva e dD período para o qual d emplastro deverá estar fixado à pele ou às membranas mucosas. Uma vez que o ingrediente activo deve ser libertado durante um período de tempo de mais de um dia, não há, de facto, nenhum limite superior para as quantidades máximas de ingrediente activo presente no emplastro. A quantidade mínima de ingrediente activo é determinada pela exigência que for adequada, por exemplo devem estar presentes no emplastro quantidades terapeuticamente eficazes de ingrediente activo para manter a razão de libertação desejada durante um dado período.

Podem ser adicionados adjuvantes aos ingredientes activos. Os adjuvantes adequados são a água, solução aquosa isotónica de cloreto de sódio, dextrose em água ou em solução de cloreto de sódio, triêsteres de glicerilo líquidos com ácidos gordos de baixo peso molecular, alcanóis inferiores, óleos naturais tais como óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de castor e os seus produtos de condensação com óxido de etileno, e semelhantes, hidrocarbonetos tais como óleo mineral de grau farmacêutico, silicones, emulsionantes tais como monoglicerídeos ou dig1icerídeos de ácidos gordos, derivados de

-36ácido fosfolípico tais como lecitina ou cefalina, polialquileno-glicDis tais como polietileno-glicol, fases aquosas, às quais tenha sido adicionado um agente de inchação tal como carboximetilcelulose de sódio, alginato de sódio, polivinilpolipirrolidona, etc., e às quais além disso, agentes de dispersão ou emulsionantes tais como lecitina podem ser adicionados, polioxietileno e semelhantes. Os asjuvantes podem, adicionalmente, conter aditivos tais como conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, etc..

Se forem utilizados alcanois C^-C^ tais, como etanol, como aumentadores de penetração, são preferivelmente adicionados como adjuvantes à formulação do ingrediente activa agentes de gelificação tais como gelatina ou agentes de inchação tais como éteres de celulose.

Ds sistemas terapêuticos transdérmicos do invento são preparados de uma maneira conhecida de per si, por exemplo como se segue: a camada adesiva (3) é aplicada a uma camada de base (folha de protecção descartável (4)), e. g. folha ou filme. Os constituintes do reservatório de ingrediente activo, por exemplo camada de membrana e formulação de ingrediente activo, podem também ser aplicados à camada de base, e a folha de suporte impermeável pode ser colocada por cima. 0 emplastro é em seguida picotado (ou cortado). D reservatório pode também ser soldado a quente à camada de membrana ou à camada adesiva. Nos sistemas cheios de líquido, a camada de membrana é aplicada à camada adesiva e a formulação de ingrediente activo é colocada sobre a membrana.

Os processos de preparação são descritos na Memória Descritiva da U.S. Patent N2 3 797 494, preferivelmente nas DE-A-26 04 71Θ e DE-A-32 05 258 e nas Memórias Descritivas das

U.S. Patent N2 4 031 894 e 4 262 003 ou na publicação de H. Asche em Schweiz. Rundschau Med.(Praxis) 74, N° 11, 257-260 (1985), mas a utilização de acorda com o invento não está limitada aos sistemas terapêuticos transdérmicos descritos nestas publicações. 0 sistema terapêutico transdérmica preferido descrito na DE-A32 05 258 é um sistema terapêutico na forma de um esparadrapo semelhante a emplastro que liberta o ingrediente activo transdermicamente, evitando efeitos laterais, e liberta-o através da pele de maneira a que o conteúdo de ingrediente activo no plasma permaneça aproximadamente constante.

A dose diária de ingrediente activo para um paciente que pese cerca de 70 kg é estimada para ser aproximadamente desde 50 pg até aproximadamente 150 pg, dependendo da potência do ingrediente activo particular que se utiliza.

Gs seguintes Exemplos ilustram o invento descrito anteriormente, mas eles, de qualquer maneira, não limitam o seu âmbito e alcance.

Exemplo 1

Gel que contém como ingrediente activo, por exemplo, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-1,1-difosfónico tendo a seguinte composição:

ingrediente activo 1,0 g Carbopol 934 P 1,0 q glicerol 3,0 g isopropanol 25,O g Softigen 767 0,2 g água desmin. q.b.p. 100.0 g

Exemplo

Solução que contém como ingrediente activo, por exemplo, o écidD 1-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-l,1-di fosfónico tendo a seguinte composição:

ingrediente activo	1,0	g
isopropanol	60,0	g
propilenD-g1icol	10,0	g
água desmin. q.b.p.	100.0	g

Exemplo 3

Microemulsão que contém como ingrediente activo, por exemplo, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etano-í,1-difosfónico tendo a seguinte composição:

ingrediente activo 1,0 g

Labrasol 32,9 g # *

Plurolisostearato 13,2 q isostearato de isostearilo 41,9 g água desmin. q.b.p. 1O0.0 q caprilato/caprato de glicerilo (e) PEG-B polig1icerol-ó-isostearato

-39Exemplo 4

Creme (W/0) que contém como ingrediente activo, por exemplo, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-l,1-difosfónicD tendo a seguinte composição:

ingrediente activo 1,0 g álcool cetílico 6,5 g palmitato de cetilo 5,0 g álcool estearílico 6,5 g geleia de petróleo 5,0 g glicerol 12,5 g sulfato delaurilD e sódio 1,0 g metilparabeno 0,18 g propi1parabeno 0,05 g água desmin. q.b.p. 1ΟΘ.0 g ΐ

-40Exeinolo 5

Pomada (emulsão 0/W) que contém como ingrediente activo, por exemplo, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-1,1-difosfónico terido a seguinte composição:

ingrediente activo 1,0 g álcool cetílico 3,€i g glicerol 6,0 g meti 1parabeno 0,18 g propi1parabenD 0,05 g

Arlacel 60 0,6 g

Tween 60 4,4 g ácido esteárico 9,0 g palmitato de isopropilo 2,0 g óleo de parafina, viscoso 10,0 g água desmin. q.b.p. 100.0 g

Exemplo 6

Pomada anidra que contém como ingrediente activo, por exemplo, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-l,1-difosfónico tendo a seguinte composição:

ingrediente activo geleia de petróleo óleo de parafina, viscoso Lanrtette N

1,0 g 55,0 g 55,0 g 50,0 g

-41Exemolo 7

Loção que contém como ingrediente activo por exemplo d ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etano-l,1-difosfónico tendo a seguinte composição:

ingrediente activo 1,0 g álcool cetílicD 1,9 g glicerol 4,3 g

,. sulfato de laurilo e sódio 1,0 g meti 1parabeno 0,18 g propilparabeno 0,05 g óleo de parafina, viscoso 2,5 g água desmin. q.b.p. 100.0 g

Exemplo 8

Espuma que contém como ingrediente activo por exemplo o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etano-l,1-difosfónico tendo a seguinte composição:

ingrediente activo 1,0 g álcool cetílico 1,7 g glicerol 5,0 g meti 1parabeno 0,18 g propilparabeno 0,05 g palmitato de isopropilo 2,0 g

Arlacei 83 1,5 q

Cetomacrogol 1ΘΘ0 2,4 g óleo de parafina, viscoso 1,0 g água desmin. q.b.p.

100.0 g

-42Exemplo 9

Sistema transdérmico adesivo monólito que contêm como ingrediente activa, par exemplo, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etano-l,l-difosfónico Composição:

poliisobutileno (PIB) 300 5,O g (Oppanal BI, BASF)

PIB 35 Θ00 3,0 g (Oppanol Β1Θ, BASF)

PIB 1 200 000 9,0 g (Oppanol BI00, BASF) resina de hidrocarboneto hidrogenada 43,0 g (Escorez 5320, Exxon) l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona 20,0 g (Azone, Nelson Res-, Irvine/CA) ingrediente activo 20,0 g

Total 100,0 g

Preparação:

Os componentes anteriores são conjuntamente dissolvidos em 150 g de fracção especial de petróleo de ponto de ebulição 100-125 por rolamento numa cama de rolos. A solução è aplicada a um filme de poliêster (Hostaphan, Kalle) por meio de um dispositivo espalhador que utiliza uma lâmina de 300 pm, produzindo um revestimento de cerca de 75 g/m . Após secagem (15 minutos a 60 *C>, é aplicado como filme descartável um filme de poliêster tratado em silicone (75 pm de espessura, Laufenberg). Os sistemas acabados são picotados (ou cortados) nos tamanhos μτΓθΐεηΰϊόθ5 nas formas desejadas desde 5 até 30 cm utilizando uma ferramenta de picotar. Ds sistemas completos são individualmente selados em saquetas de papel aluminisado.

Exemplo 10

Sistema transdêrmico de matriz com revestimento adesivo apenas numa das margens que contêm como ingrediente activo, por exemplo, α ácido 1-hidroxi-2-( imidazol-l-il)-etano-l,1-difosfónico Composição:

ingrediente activo 10,0 g hidroxipropilcelulose 1,0 g (Klucel HF)

PIB 35 000 3,0 g monolaurato de polietileno—glicol 5,0 g água desmineralizada 84,0 g

Preparação:

Os constituintes são dissolvidos em água com agitação. Um filme de poliéster (Hostaphan, Kalle) é revestido com adesivo de silicone (Silicon Adhesive 355, Dow Corning, sólido a 55 % dissolvido na fracção especial de petróleo de ponto de ebulição 100-120) utilizando um dispositivo espalhador e uma lâmina de 150 μιη, e em seguida são secos (15 minutos, 60 °C) .

Os discos que têm um diâmetro de 2,5 cm (correspondente a uma área de superfície de 5 cm) são picotados num tecido não entrançado de viscose, poliamida e polipropileno (Vilmed tipo M 1539, Freudenberg) tendo uma espessura de cerca de 2,7 mm. Depois destes discos terem sido ligados ao lado revestido do filme de poliéster, a solução anterior é medida e introduzida nos discos numa quantidade de 450 mg por sistama por meio de um sistema de micro-medição. Os discos são em seguida cobertos com um filme de poliéster tratado a silicone.

-44—

Gs sistemas individuais são picotadas utilizando uma ferramenta que tem um diâmetro de 5 cm, tendo havido o cuidado de assegurar que o disco carregado com a solução de ingrediente activo está localizada no centro do sistema.

Os sistemas acabados são individualmente embalados como se descreveu no Exemplo 9.

Exemplo 11

Sistema transdérmico de membrana, fechado por meio de uma junção selada na margem e que contém como ingrediente activo, por exemplo, o ácido 1—hidroxi-2-( imidazol—1-il)-etano-l,1—difosfónico Composição:

ingrediente activo 10,0 g hidroxipropilcelulose 1,0 g (Klucel HF) monolaurato de polietileno-glicol 5,0 g água desmineralizada 84,0 g

Preparação:

A camada adesiva (adesivo de silicone, ver Exemplo 10) é aplicada a um filme de poliéster tratado com flúor por meio de um processo de impressão por crivo e em seguida é seca. Aplicação de um tecido não entelaçado selável a quente de celulose e poliéster (Sontara Vlies 8412, DuPont) para formar um laminado que é constituido pelo filme descartável, a camada adesiva e o tecido.

A solução é aplicada por meio de um sistema de micro-medição ao laminado anterior (tecido na topo) numa quantidade de •300 mg por 5 cm- de sistema, um filme de cobertura de uma folha

-45compósita de pol iéster/virti lacetato de etilo não selável (Scotchpack 1220, 3M) é delineado e colocado sobre o laminado (o lado de vinilacetato de etilo contra a solução ou tecido), e o sistema é selado utilizando uma ferramenta de selagem a quente adequada (diâmetro interior 2,5 cm, diâmetro exterior 3,5 cm; condições de selagem: 0,5 s, 170 °C> e em seguida picotado (ou cortado) e embalada individualmente como se descreveu no Exemplo 9.

Exemplo 12

Sistema análogo ao do Exempla 11. Composição:

ingrediente activo 10,0 g hidroxipropilcelulose 3,@ g (Klucel HF) l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona 5,0 g (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) etanol a 5© % 84,© g

Preparação:

□s constituintes são dissolvidos por agitação. A preparação e embalagem dos sistemas faz—se de modo análogo ao Exemplo 11.

Exemplo 13

Sistema transdérmico de matriz que consiste de duas camadas e que contém como ingrediente activo, por exemplo, o ácido l-hidrDxi-2(imidazol—1—il)—etano—1,1—difosfónico

-46Camada 1:

Idêntica à da matriz do Exemplo 9, sendo a matriz aplicada par meio de uma lâmina de 150-25Θ μΙΊ (razão de aplicação de 2

30-6Θ g/cm ) a um filme de poliéster tratado com silicone (para especificações veo o Exemplo 9) e coberta com uma í folha de papel tratado com silicone (cobertura temporária).

Camada '2:

Uma quantidade adequada de aumentador de fluxo (e. g. 5-25 X de l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, Azone) é dissolvida no composto adesivo especificado no Exemplo 9 (dissolvido em benzina) ou noutro adesivo adequado (e. g. coplíntero baseado em ésteres de acrilato e acetato de vinilo, Durotak 280-2516, National Strarch & Chemical BV, Zutphen/NL) sem o ingrediente activo.

adesivo é laminado por meio de uma lâmina de 150-300 μΜ e a camada intermédia é continuamente removida e descartada. Processos adicionais como no Exemplo 9.

Exemplo 14

Sistema transdérmico de matriz que consiste de duas ? camadas e que contém coma ingrediente activo, por exemplo, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-l,1-difosfónico )

Camada 1:

Como no Exemplo 13.

Camada 2:

Uma quantidade adequada de aumentador de fluxo é introduzida num adesivo de fusão a quente habitual (e. g. adesivo de acrilato Durotak 089-1526). έ aplicado um filme de poliêster com uma folha de alumínio por meio de um aplicador de fusão a quente a cerca de 140-160 °C. □ processamento adicional das camadas 1 e 2 é levado a cabo como no Exemplo 13.

Exemplo 15

Sistema transdêrmico de membrana do tipo reservatório que contém como ingrediente activo, por exemplo, α ácido l-hidroxi-2-{imidazol-l-il)-etano-l,1-difosfónico

Composição análoga à do Exemplo 11.

Sobre o lado da membrana de um laminado que consiste de membrana de regulação (vinilacetato de etilo contendo 6-25 % de acetato de vinilo, preferivelmente 12-18 */., espessura cerca de 50 pm) adesiva (e. g. mistura adequada de poliisobutileno 1 200 000, poliisobutileno 35 000 e poliisobutileno 1 200; razão

O de aplicação 40-60 g/cm) de filme descartável (num lado tratada com silicone, poliêster, espessura cerca de 75 pm> , uma quantidade de cerca de 100-600 mg, dependendo da área do sistema proporcionado, da formulação do reservatório de acordo com o Exemplo 18, é medida num aparelha adequado.

Alternativamente, o ingrediente activo, ou uma sua porção, pode ser dissolvido ou suspenso na camada de adesivo. Neste caso, o ingrediente activo contido na camada de adesivo

-48actuará como dose inicial e o que está no reservatório como dose de manutenção.

De uma maneira análoga à descrita em qualquer um dos Exemplas anteriores, é possível incorporar nas camadas de base outros ingredientes activos de fórmula 1, por exemplo escolhidos de entre:

ácido 4-amino-1-hidroxibutano-1,1—difosfónico, ácido ó-amino-l-hidroxi-hexano-1,1-difosfónico, ácido 3-(N-metil-N-n-pentilamino)~l-hidroxipropano-l,1-difosfónico, ácido 3-CN-(3-fenilpropil)-N-metilamino]-l-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ácido 3-(N-metil-N-5-fenilpentilamino)—1-hidroxipropano-l,1-difosfónico, ácido 3-CN-meti 1--N-3-(2-piridil)-propilamino]-1-hidroxipropano-l ,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-CN-meti1-N-(3-fenoxipropi1)-amino]-propano-1,1-difosfónico, ácido í-hidroxi-3-CN-metil-N-<2-fenoxietil)-aminol-propano-1,1-difosfónico, ácido 4-(4-fenilpiperidin-l-il )-l-hidro!<ibutano-l, 1-difosfónico , ácido l-hidroxi-3-(l-piperidino)-propano-l,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-C3-(4-clorofenil)—pirrolidin-l-il]-propano-1,1-difosfónico, ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-l-il>-etano-1,1-difosfónico, ácido 2-(1-meti 1imidazol-2-i1)-etano-1,1-difosfónico, ácido l-hidrox i-2-(4-metilimidazo1-5-i1)-etano-1,1-difdsíóriico, ácido l-hidroxi-2-(imidazol-5-i1>-etano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-2-(3-piridil>-etano-1,1-difosfónico, ácido 2-(2-piridi1)-etano-1,1-difosfónico,

-49ácido 1-C(5-n-butil-2-tiazalil)-amino3-metano-l,1-difosfónico, ácido 1-C(5-metil-2-tiazolil)-aminol-metanD-l,1-difosfónico, ácido 1-C(2-tiazolil)-amino]-metano-1,1-difosfónico, ácidD 1-hidroxietano-l,1-difosfónico, ácido l-(4-clorofeni1 tio)-metano-1,1—difosfónico, ácido 1,1-diclorometano-1,1-difosfónicD, ou ácido 3-(1,5-dimetil-3-azabicicloC3.1.13hept-3-il)-hidroxipropano-1,1-difosfónicD, e também ácido 1-C(5-etil-2-tiazolil)-amino3-metano-1,1-difosfónico, ácidD 3-CN—(2-feniIeti1)-N-metilamino3-l-hidroxipropano-l,1-difosf órtico, ácido 3-CN-(2-feni1tioetil) -N-meti lamino3-l-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il3-propano-l,1-difosfónico ou ácido 2-(N-ciclo-heptilamino)-etano-l,1-difosfónicD, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Claims (10)

1. Reivindicações lã. Processo para a obtenção de de preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis ou os seus sais, caracterizado por serem processados

   A) derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis de fórmula ^F'°5^H2 R. —d—R^, e os seus sais, em que R^ e R_? são, cada um deles, halogéneo, ou em que R^ é hidrogénio e R_o é Ar-S- ou Het^-NH-, em que Ar é fenilo não substituído ou substituída e Het^ é monoaza-, diaza- ou tiaza-arilo monocíclico de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído que está ligado via um átomo de carbono de anel, ou em que Rj ê hidrogénio ou hidroxilo e R^ é -A-R^, no qual A é alquileno e, por um lado, R^ é Het_?, que é Het^ ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel, ou, por outro lado, R^ é hidrogénio, ou amino que é não substituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo, cicloalquilo, Ar-alquilo, Ar—O-alquilo, Ar-S-alquilo e Hetj-alquilo, ou que é di-substituído por alquileno que contém facultativamente Ar, em que dois átomos de carbono do alquileno podem adicionalmente estar ligados um ao outro via alquileno e Ar e Het^ são, cada um deles, definidos como

   -51anteriormente, com a condição de que quando R^ é -A-R_, A é

   Z.

   etileno e R^ amino não substituído ou substituído por alquiloCC^-C-,.) , R^ é diferente de hidroxilo, e

   B) os auxiliares e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para aplicação tópica, para se formarem as correspondentes preparações farmacêuticas aplicáveis topicamente.
2. 2â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um derivado de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou um seu sal, em que R^ e R^, são, cada um deles, halogéneo, ou em que Rj é hidrogénio e R^, é Af—S- ou Hetj-NH-, em que Ar é fenilo não substituído ou substituído e Het^ é monoaza-, diaza- ou tiaza-arilo monocíclico de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído que está ligado via um átomo de carbono de anel, ou em que R^ é hidrogénio ou hidroxilo e R_? é -A-R^, no qual A é alquileno e, por um lado, R_, é Het^, que é Hetj ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel, ou, por outro lado, R\ é hidrogénio, ou amino que é não substituído ou mono- ou di—substituído por substituintes idênticos du diferentes escolhidos de entre alquilo, cicloalquilo, Af—alquilo, Ar-O-alquilo e Ket^-alquilo, ou que é di-substituído por alquileno que contém facultativamente Ar, em que dois átomos de carbono do alquileno podem adicionalmente estar ligados um ao outro via alquileno e Ar e Hetj são, cada um deles, definidos como anteriormente.
3. 3â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um derivado de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou um seu sal, em que R* e são, cada um deles, halogéneo, ou em que Rj é hidrogénio e é Ar-S- du Het^-NH-, em que Ar é fenilo não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo e/ou, especialmente, por halogénio, e Het^ ê tiazolilo não substituída ou substituído por alquilo inferior,

   1 ou em que R^ é hidrogénio ou hidroxilo e R^ é -A-R^, no qual A é alquileno inferior e, por um lado, R_ é imidazoO lilo não substituído ou substituído por alquilo inferior que é ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel, ou é piridilo, ou, por outro lado, R^ é hidrogénio, ou amino que é não substituído ou mono- ou di-substituido por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo inferior, cicloalquilo(C^-C?), Ar-alquilo inferior, Ar-O-alquilo inferior piridil-alquilo inferior, du que é di-substituido por alquileno inferior que contém facultativamente Ar, ou por alquileno inferior em que dois átomos de carbono do alquileno inferior não adjacentes estão adicionalmente ligados um ao outro via alquileno _; inferior e Ar em cada caso é definido como anteriormente.
4. 4ê. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um derivado de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou um seu sal, em que Rj é hidrogénio ou hidroxilo e R^> é -A-R^., no qual A é alquileno inferior e R^ é amino que é não substituído ou mono- ou di-substituido por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo inferior, Ar—alquilo inferior, cicloalqui loíC-j-Cy) , Ar—O-alquilo inferior, Ar—S-alquilo inferior e piridi1-alquilo inferior.
5. 5ê. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um derivado de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou um seu sal, em que R* e R_? são, cada um deles, halogéneo, especialmente cloro, ou em que é hidrogénio e R^ ê feniltio que é não substituído au substituído por halogénio, tal como cloro, por exemplo 4-clorofeniltio, ou tiazolilamino que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, especialmente alquilotCj-C^), tal como metilo, por exempla tiazol-2-ilo, 5—n-butiltiazol-2-ilo ou 5-meti1tiazol—2-i1—amino, ou em que R* é hidrogénio ou hidroxilo e é -A-R^, no qual A é alquilenoCCj-C?), tal como metileno, etileno, propileno ou pentileno e R-^ é imidazolilo que é ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel e é não substituído ou substituído por alquilo inferior, especialmente alquiloíCj-C^), tal como metilo, por exemplo imidazol-l-ilo, imidazol-5-ilo, l-metilimidazol-2-ilo ou 4-metilimidazol-5-ilo, ou é piridilo, tal como 2- ou 3-piridi lo ou em que R^ é hidroxilo e R^ é -A-R^., no qual A é definido como anteriormente e R^ é amino, •2» di-alquil(C^-C^)amino, tal como dimetilamino, N-metil-N-n-propilamino ou N-meti1-N-n-pentilamino, N-alquil(C^-C^)-N-fenil-alquil (C.-C,-lamino, tal como N-metil-N-(3-fenilproÀ wJ pil)-amino ou N-metil-N-(5-fenilpenti 11-amino, N-alquil(C^-C^ )-N-piridil-alquil (Cj-C^)amino, tal como N-meti 1-N-C 3-(2--piridil )-propil 3-amino, alquil eno (C^__CÍ)> amino que é não substituída ou substituído por fenilo que pode conter halogénio, tal como cloro, tal como 4-clorDfenilo, por exemplo piperidin-l-ilo que é não substituído ou substituída por, especialmente na posição 4, fenilo, ou pirrolidin-l-ilo que é não substituído ou substituído, especialmente na

   -54— posição 3, por 4-clorofenilo, ou 1,5-di-alquilo(Cj-C^), tal como 1,5-dimetil-3-azabicicloC3.1.1lhept-3-ilo, ou em que é hidroxilo e R^, ê -A-R^., no qual A é alquileno(C^_ç.^> , especialmente metileno, e R^ é hidrogénio.

   61. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um derivado de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou um seu sal, j em que R^ é hidrogénio ou hidroxilo e é -A-R^, no qual A é alquileno(Cj_^y), tal como metileno, etileno, propileno ou pentileno e R^ é N-cicloalqui1 (C-.-Cy) amino, tal como ciclo-heptilamino, ou N-alquil(C^—C^)-N-feniltio-alquilo(Cj-C^), tal como N-metil-N-(2-feniltioetil)-amino.

   71. Processo de acorda com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um derivado de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou um seu sal, especialmente um seu sal de metal alcalino, por exemplo sal de sódio, em que R^ é hidroxilo e R_o é -A-R^, no qual A é alquileno(C₇_^y), tal como metileno, etileno, propileno ou pentileno e R^ é amino, di-alquil(Cj-C^lamino, 'j tal como dimetilamino, IM-meti 1-N-n-propilamino ou N-alquil-^z (C^-C^)-N-fenil-alquil(Cj-C^)amino.

   81. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um derivado de ácido metanodifosfónico y farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou um seu sal, especialmente um seu sal de metal alcalino, por exemplo sal de sódio, em que R^ é hidroxilo e R₇ é -A-Ry, no qual A é alquilenoíC, especialmente alqui leno (CQ_

   -Cy), tal como metileno, e Ry é imidazolilo que é ligado via um átomo de carbono de anel ou um átomo de azoto de anel e é não substituído ou substituído por alquilo(Cj-C^), tal como metilo, por exemplo imidazol-l-ilo, imidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo du 4-metilimidazol-5-ilo.
6. 9â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um ácidD metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável escolhido de entre os seguintes compostos de fórmula I:

   ácido 4-amino-l-hidroxibutano-l,1-difosfónico, ácido ó-amino-l-hidroxi-hexano-1,1-difasfónico, ácido 3-(N-metil-N-n-pentilamino)-l-hidroxipropano-l,1-difosfónico, ácido 3-CN-(3-fenilpropil)-N-metilamino3-l-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ácido 3-(N-metil-N-5-fenilpentilamino)-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico, ácido 3-CN-metil-N-3-(2-piridil)-propilamino3-l-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-CN-meti1-N-(3-fenoxipropi1)-amino3-propano-1 ,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-CN-metil—N-(2-fenoxietil)-amino3-propano-1,1-difosfónico, ácido 4-(4-fenilpiperidin-l-il)-l—hidroxibutano-1,1-difosfónica, ácido l-hidroxi-3-(l-piperidino)-propano-l,1-difosfónico, ácido 1-hidroxi-3-C3-(4-clorofenil)-pirrolidin-l-i13-propano-1,1-difosfónico, y ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-i1)-etano-l,1-difosfónico, ácido 2-(l-metilimidazol-2-il)-etano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-2-(4-meti1imidazol-5-i1)-etano-1,1-difosfóácido l-hidroxi-2-(imidazol-5-il)-etano-l,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-2-(3-piridil)-etano-l,1-difosfónico, nica,

   -56ácido 2-(2-piridil)-etano-l,1-difosfónico, ácido 1-C (5-n-butil-2-tiazolil )-amino]-metano-l, 1-difos-fónico, ácido 1-E(5-metil-2-tiazolil)-amino!-metano-l,1-difosfónicD, ácido 1-E(2-tiazolil)-aminol-metano-1,1-difosfónico, ácido 1-hidroxietano-l,1-difosfónico, ácido l-(4-clorofeniltio>-metano-l,1-difosfónico, ácido 1,1-diclorcmetano-1,1-difosfónico, ou ácido 3—< 1 ,5-dimeti1-3-azabicicloE3.1.1lhept-3-i1)-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   lôâ. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado um ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitável escolhido de entre os seguintes compostos de fórmula I:

   ácido 1-E(5-etil-2-tiazolil)-amino!-metano-l,1-difosfónico, ácido 3-CN-<2-feniIeti1>-N-metilamino3-l-hidroxipropano-l,1-difosfónico, ácido 3-EN-(2-feni1tioeti1)-N-metilamino!-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, ácido l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il!-propano-l,1-difosfónico

   Z) ^e ácido 2-(N-ciclo-heptilamino)-etano-l,1-difosfónico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   llã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser incorporado o ácida l-hidraxi-2-(imidazol-l-il)-etano-1,1-difosfónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. 12é. Processo de acorda com qualquer das reivindicações 1 até 11, caracterizado por se obterem preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm derivados de ácido

   -57metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis, ou os seus sais, de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 11 na forma de cremes, géis, pomadas, loções, pastas, espumas, tinturas, microemulsões ou soluções.
8. 13â. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 11, caracterizado por se obterem preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis, ou os seus sais, de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 11 na forma de sistemas terapêuticos de multicamadas para administração transdérmica.
9. 14^. Processo de acordo com a reivindicaç3o 13, caracterizado por se obterem preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm derivados de ácido metanodifosfónico farmaceuticamente aceitáveis, ou os seus sais, de acorda com qualquer das reivindicações 1 até 11 na forma de sistemas terapêuticos de multicamadas para administração transdérmica em que os sistemas terapêuticos de multicamadas para administração transdérmica contêm os seguintes constituintes:

   (1) uma folha de suporte fechada que é impermeável às subsequentes camadas dos constituintes da formulação do ingrediente activo, (2) um reservatório para o ingrediente activo, junto à folha de protecção, contanto que o ingrediente activo não esteja já presente na folha adesiva, (3) uma camada adesiva e (4) uma folha de protecção descartável.
10. 15â. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se obterem preparações farmacêuticas administráveis topicamente que contêm derivados de ácido metanodifosfónico

    -58farmaceuticamente aceitáveis, ou os seus sais, de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 11 na forma de sistemas terapêuticos de multicamadas para administração transdérmica em que os sistemas terapêuticos de multicamadas para administração transdérmica do tipo matriz ou do tipo membrana.