JPH03394B2 - - Google Patents
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- JPH03394B2 JPH03394B2 JP57138063A JP13806382A JPH03394B2 JP H03394 B2 JPH03394 B2 JP H03394B2 JP 57138063 A JP57138063 A JP 57138063A JP 13806382 A JP13806382 A JP 13806382A JP H03394 B2 JPH03394 B2 JP H03394B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
〔式中、
(i) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル及びキナゾリニルから選択
された１個もしくは２個の窒素原子を含有して
いる芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘは窒素
原子を表わしそしてＹは原子価結合又はメチレ
ン基を表わすか、又はＸは硫黄原子を表わしそ
してＹは硫黄原子、原子価結合もしくはメチレ
ン基を表わすか、或いは (ii) Hetはピリド−２−イル基を表わし、 Ｘは酸素原子を表わしそしてＹは原子価結合
もしくはメチレン基を表わすか、又はＸは硫黄
原子もしくはメチレン基を表わす〕 の複素環式ニトリルに関するものである。 本発明の特徴に従うと (a) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル及びキナゾリニルから選択
された１個もしくは２個の窒素原子を含有して
いる芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘは硫黄
原子を表わしそしてＹは硫黄原子、原子価結合
もしくはメチレン基を表わすか、或いは (b) Hetはピリド−２−イル基を表わし、Ｘは硫
黄原子を表わしそしてＹは硫黄原子又はメチレ
ン基を表わす、一般式（）のニトリル類は、
一般式 Ｚ−（CH2）oSCN () 〔式中、Ｚはハロゲン原子（例えば塩素、臭
素もしくはヨウ素）又は他の反応性エステル基
（例えばメシルオキシもしくはトシルオキシ）
を表わしそしてｎは３もしくは４を表わすか、
又はＺはチオシアナト基を表わしそしてｎは３
を表わす〕 のチオシアネートを一般式 Het−CH2CN () 〔式中、Hetは対応する定義を有する〕 のトリルと反応させることにより製造される。 反応は一般に有機溶媒、例えば芳香族炭化水素
（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）もしく
は塩素化された炭化水素（例えば塩化メチレン）
中で、相転移剤、例えばテトラアルキルアンモニ
ウムもしくはトリアルキルベンジルアンモニウム
水酸化物又は塩、の存在下で、アルカリ金属水酸
化物の水溶液中で20゜〜70℃の間の温度において
激しく撹拌しながら行なわれる。実際的には水酸
化ナトリウムの50％水溶液中でトリエチルベンジ
ルアンモニウムクロライドを使用することが好適
である。 一般式（）のチオシアネート類はR.アダム
ス（Adams）及びJ.B.キヤンプベル（Camp−
bell）著、J.Amer.Chem.Soc.，72、128（1950）
の方法又はL.ハゲルベルト（Hagelbert）著、
Chem Ber.23、1083（1890）の方法に従つて製造
できる。 式（）のニトリル類はS.オクダ（Okuda）及
び．M.M.ロビンソン（Robinson）著、J.Amer.
Chem.Soc.81、740（1959）により記されている方
法に従つて製造できる。 本発明の他の特徴に従うと、 (a) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、
キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル及びキナゾリニルから選択された
１個もしくは２個の窒素原子を含有している芳
香族性の複素環式基を表わし、Ｘは硫黄原子又
は酸素原子を表わしそしてＹは原子価結合もし
くはメチレン基を表わすか、或いは (b) Hetはピリド−２−イル基を表わし、Ｘは硫
黄原子又は酸素原子を表わしそしてＹはメチレ
ン基を表わすか、又はＸは酸素原子を表わしそ
してＹは原子価結合を表わす、 一般式（）のニトリル類は、一般式 〔式中、Het及びＸは対応する定義を有し、そ
してｍは３又は４を表わす〕 の複素環式アミンを環化することにより製造され
る。 反応は一般に有機溶媒、例えば芳香族炭化水素
（例えばベンゼン、ルエン、キシレン）もしくは
塩素化された炭化水素（例えば塩化メチレン）中
で、相転移剤、例えばテトラアルキルアンモニウ
ムもしくはトリアルキルベンジルアンモニウム水
酸化物又は塩、の存在下で、アルカリ金属水酸化
物の水溶液中で20゜〜70℃の間の温度において激
しく撹拌しながら行なわれる。実際的には水酸化
ナトリウムの50％水溶液中でトリエチルベンジル
アンモニウムクロライドを使用することが好適で
ある。 一般式（）の複素環式誘導体は、一般式 Z1（CH2）n−Ｘ−Ｈ () 〔式中、Z1はハロゲン原子（例えば塩素、臭素
もしくはヨウ素）又は他の反応性エステル基（例
えばメシルオキシもしくはトシルオキシ）を表わ
し、そしてＸ及びｍは対応する定義を有する〕 の化合物を一般式（）のニトリルと縮合させる
ことにより製造できる。 一般式（）の化合物のチオール又はアルコー
ル官能基はあらかじめ不安定な保護基により遮蔽
されておりそして次に一般式（）のニトリルと
の縮合後に除去しなけばなない。保護基は、アル
カリ性媒体中で安定でありそして分子の残部に影
響を与えずに容易に中間生成物から除去できるい
ずれの基であることもできる。テトラヒドロピラ
ニル基を用いて遮蔽を行なうことが特に有利であ
る。 〔L.A.パクエツテ（Paquette）及びM.K.スコ
ツト（Scott）、J.Amer.Chem.Soc.94、6751
（1972）に従う〕 あらかじめ遮蔽されているチオール又はアルコ
ール官能基を有する一般式（）の化合物と一般
式（）のニトリルとの縮合は、ハロゲン誘導体
又は反応性エステル（例えばメシレートもしくは
トシレート）を活性メチレン基を有する化合物と
縮合させるための公知の方法により実施できる。 反応を有機溶媒、例えば芳香族性炭化水素（例
えばベンゼン、トエン、キシレン）もしくは塩素
化された炭化水素（例えば塩化メチレン）中で、
相転移剤、例えばテトラアルキルアンモニウムも
しくはトリアルキルベンジルアンモニウム水酸化
物又は塩、の存在下で、アルカリ金属水酸化物の
水溶液中で20゜〜70℃の間の温度において激しく
撹拌しながら行なうことが特に有利である。実際
的には水酸化ナトリウムの50％水溶液中でトリエ
チルベンジルアンモニウムクロライドを使用する
ことが好適である。 一般式（）の新規な複素環式ニトリル類は特
に、一般式 〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数が１〜４の直
鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルキル
基を表わし、そしてHet、Ｘ及びＹは上記で定義
されている如くである〕 のチオホルムアミド類の製造用の中間生成物とし
て有用である。 一般式（）のチオホルムアミド類を得るため
には、本発明に従う複素環式ニトリル類は下記の
方法で使用さる。 (1) 一般式（）のニトリルを、分子の残部に
影響を与えずにニトリルを酸に転化するための
それ自体は公知である方法により加水分解し
て、一般式 〔式中、Het、Ｘ及びＹは上記で定義されて
いる如くである〕 の対応する酸とする。 (2) アンモニア又は一般式 R′−NH2 (XI) 〔式中、R′は炭素数が１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキル基を表わす〕 のアミンを得られた酸と縮合させて一般式 〔式中、種々の記号はあらかじめ定義されて
いる〕 のホルムアミドを与える。 実際には、アンモニア又は一般式（XI）のア
ミンを、一般にＮ，N′−カルボニルジイミダ
ゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下で約20℃の温度において不活性有機溶
媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド又は酢酸エチル、中で一般
式（）の酸と反応させるか、或いは0゜〜50℃
の間の温度において有機溶媒、例えばエーテ
ル、テトラヒドロフラン又は塩素化された炭化
水素、中で、過剰のアンモニアもしくは一般式
（XI）、又はピリジンもしくはトリエチルアミン
であることのできる酸受体の存在下で一般式
（）の酸のハライドと反応させる。 (3) 一般式（XII）のホルムアミドを加硫剤により
一般式（）の対応するチオホルムアミドに転
化する。 加硫剤（thionating reagent）として五硫化り
ん又は好適にはB.S.ペダーソン（Peder−son）、
S.シエイバイ（Scheibye）、N.H.ニルソン
（Nilsson）及びS.O.ロウソン（Lawesson）著
Bull.Soc.Chim.Belge、87、223（1978）に従つて
製造されたペダーソン−ロウソン試薬〔すなわち
２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−２，４
−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４，ジホス
フエタン〕を使用することが特に有利である。反
応は一般に加硫剤に対して不活性である有機溶
媒、例えば芳香族性炭化水素（例えばベンゼン、
トルエン、キシレン）、エーテル（例えばジオキ
サン）、塩素化された炭化水素（例えばクロロベ
ンゼン）又はピリジン中で、50℃と反応混合物の
還流温度の間の温度において行なわれる。 本発明に従う新規なニトリル類及びそれから製
造できる一般式（）のチオホルムアミド類は普
通の物理的方法、特に結晶化及びクロマトグラフ
イ、により精製できる。 本発明に従う生成物から製造された一般式
（）のチオホルムアミド類は特に有用な製薬学
的性質及び低い毒性を兼備している。それらは抗
分泌抗潰瘍活性及び／又は心臓血管系を調節する
活性（抗高血圧剤）を示す。 抗分泌型の抗潰瘍性をさらに特に有する一般式
（）のチオホルムアミド類は、Hetが窒素原子
に対するα−位置に置かれている炭素原子を介し
て結合されている１又は２個の窒素原子を含有し
そしてピリダジン−３−イル、ピラジニル、ピリ
ミジン−２−イルもしくはピリミジン−４−イ
ル、キノール−２−イル、イミダゾール−２−イ
ルもしくはイミダゾール−４−イル、１，８−ナ
フチリジン−２−イル、キノキサリン−２−イ
ル、キナゾリン−２−イル及びキナゾリン−４−
イルから選択された芳香族性の複素環式基を表わ
しそしてＹが原子価結合もしくはメチレン基を表
わすか又はＸが硫黄原子を表わしそしてＹが硫黄
原子、原子価結合もしくはメチレン基を表わす
か、或いはHetがピリド−２−イル基を表わし、
Ｘが酸素原子を表わしそしてＹが原子価結合もし
くはメチレン基を表わすか又はＸが硫黄原子を表
わしそしてＹが硫黄原子もしくはメチレン基を表
わすものである。 これらの性質はねずみ中で特にロツシ
（Rossi）他著、C.R.Soc.Biol.150、2124（1956）
の技術及びシエイ（Shay）他著、
Gastroenterology、５、43（1945）の技術を使用
して、経口的に投与される１〜100mg／Kg動物体
重の投与量で示される。はつかねずみ中でのそれ
らの致死投与量（LD50）は一般的に経口的に投
与された300mg／Kg動物体重以上である。 抗潰瘍剤としてさらに特に価値ある一般式
（）のチオホルムアミド誘導体は、記号Hetが
上記で定義されている如くピリド−２−イル、キ
ノール−２−イル又はピリダジン−３−イル基を
表わすものである。 下記の化合物が特に非常に価値がある：Ｎ−メ
チル−２−（キノール−２−イル）−テトラヒドロ
チオフエン−２−カルボチオアミド、Ｎ−メチル
−２−（ピリド−２−イル）−テトラヒドロチオピ
ラン−２−カルボチオアミド、Ｎ−メチル−２−
（ピリド−２−イル）−１，３−ジチアン−２−カ
ルボチオアミド、Ｎ−メチル−２−（ピリド−２
−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボチオ
アミド、２−（ピリド−２−イル）−１，３−ジチ
アン−２−カルボチオアミド及びＮ−メチル−２
−（ピリダジン−３−イル）−テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボチオアミド。 さらに特別に心臓血管系を調節する性質（抗高
血圧剤）を有する一般式（）のチオホルムアミ
ド類は、Hetが窒素原子に対するβ−位置にある
炭素原子を介して結合されている１個もしくは２
個の窒素原子を含有しておりそしてピリド−３−
イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−
イル、キノール−３−イル、イミダゾール−５−
イル又は１，８−ナフチリジン−３−イルから選
択された芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘが酸
素原子を表わしそしてＹが原子価結合もしくはメ
チレン基を表わすか、又はＸが硫黄原子を表わし
そしてＹが硫黄原子、原子価結合もしくはメチレ
ン基を表わすものである。経口的に投与された
0.1〜100mg／Kg動物体重の投与量では、それらは
オカモト−アオキ系統の自発性高血圧症のねずみ
（SHRねずみ）中で血圧を下げる。抗高血圧生成
物の研究用の自発性高血圧ねずみの使用はJ.L.ロ
バ（Roba）、Lab.Anim.Sci.，26、305（976）に
より記されている。 抗高血圧剤としてさらに特に価値ある一般式
（）のチオホルムアミド類は、記号Hetがピリ
ド−３−イル又はキノール−３−イル基を表わす
ものである。 下記のものが抗高血圧剤として特に非常に価値
がある：Ｎ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミ
ド、Ｎ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テト
ラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド及び
Ｎ−メチル−２−（キノール−３−イル）−テトラ
ヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド。 下記の非限定用実施例は、どのようにして本発
明を実施するかを説明するものである。 実施例 １ 水酸化ナトリウム粒子（216ｇ）の蒸留水（216
c.c.）中溶液及び次にトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライド（6.5ｇ）を撹拌しながら、ピリ
ド−３−イル−アセトニトリル（156ｇ）のトル
エン（430c.c.）中溶液に加えた。次に３−ブロモ
プロピルチオシアネート（282ｇ）のトルエン
（430c.c.）中溶液を20分間にわたつて温度を52℃以
下に保ちながら滴々添加した。67℃で１時間撹拌
しそして30℃に冷却した後に、反応混合物を傾斜
させ、水相を蒸留水（200c.c.）で希釈しそして酢
酸エチルで２回抽出した（合計600c.c.）。有機相を
一緒にし、そして蒸留水で２回（合計600c.c.）次
に5N塩酸水溶液で２回（合計500c.c.）洗浄した。
塩酸抽出物を一緒にし、酢酸エチルで２回（合計
600c.c.）洗浄しそして酢酸エチル（500c.c.）の存在
下での10Nアンモニア溶液の添加により中和し
た。傾斜後に、水相を酢酸エチルで２回（合計
500c.c.）抽出した。有機抽出物を一緒にし、蒸留
水で３回（合計600c.c.）洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg、
2.7kPa）60℃において濃縮乾固した。得られた
生成物（215ｇ）を沸謄しているジイソプロピル
エーテル（1600c.c.）中に溶解させ、そして脱色用
木炭（２ｇ）で処理された溶液を熱時過し、次
に液を０℃で３時間保つた。生成した結晶を
別し、ジイソプロピルエーテル（150c.c.）で洗浄
し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃
の温度で乾燥した。これは45℃で融解する２−
（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフエン−
２−カルボニトリル（145ｇ）を与えた。 ３−ブロモプロピルチオシアネートはR.アダ
ムス（Adams）及びJ.B.キヤンプベル
（Campbell）による文献〔J.Amer.Chem.Soc.72、
128（1950）〕中に記されている方法に従つて製造
できた。 ピリド−３−イル−アセトニトリルはS.オクダ
及びM.M.ロビンソン（Robinson）による文献
〔J.Amer.Chem.Soc.81、740（1959）〕中に記され
ている方法に従つて製造できる。 実施例 ２ α−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリド−３−
イル−アセトニトリル（27.5ｇ）のトルエン（30
c.c.）中溶液を10分以内にわたつて、40℃を越えな
い温度において、四塩化炭素（120c.c.）、あらかじ
め蒸留水（100c.c.）中に溶解されている水酸化ナ
トリウム粒子（100ｇ）及びトリエチルベンジル
アンモニウムクロライド（２ｇ）の撹拌されてい
る混合物に加えた。約20℃の温度で１時間撹拌し
た後に、蒸留水（250c.c.）を加えそして反応混合
物を塩化メチレンで３回（合計600c.c.）抽出した。
有機抽出物を一緒にし、蒸留水で２回（合計400
c.c.）洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃で濃縮乾
固した。得られた生成物（13ｇ）を直径3.4cmの
カラム中に含まれている中性シリカゲル（75ｇ）
上でクロマトグラフにかけた。溶離をシクロヘキ
サン／酢酸エル混合物（70／30容量）を用いて行
ない、200c.c.の一留分及び3.5の一留分を集め
た。後者を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃で
濃縮乾固した。これは２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（10
ｇ）を黄色の油の形で与えた。 （Rf＝0.6；シリカゲルの薄層上でのクロマト
グラフイ；溶媒：酢酸エチル）。 α−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリド−３−
イル−アセトニトリルは下記の方法で製造でき
た： α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−プロピル〕−ピリド−３−イル−アセトニト
リル（43ｇ）の1N塩酸水溶液（800c.c.）中溶液を
20℃程度の温度に約16時間保つた。反応混合物を
次に酢酸エチルで３回（合計750c.c.）抽出し、次
に温度を20℃以下に保ちながら水酸化ナトリウム
の10N水溶液をゆつくりと加えて媒体のPHを８〜
９の間に調節した。混合物を酢酸エチルで３回
（合計900c.c.）抽出し、有機抽出物を一緒にし、蒸
留水（250c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）
40℃で濃縮乾固した。これによりα−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ピリド−３−イル−アセトニ
トリル（27.5ｇ）が黄色油の形で得られた。 （Rf＝0.35；シリカゲルの薄層上でのクロマド
グラフイ；溶媒：酢酸エチル）。 α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル〕−ピリド−３−イル−アセトニト
リルは下記の方法で製造できた： 水酸化ナトリウム粒子（40ｇ）の蒸留水（40
c.c.）中溶液及び次にトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライド（2.5ｇ）を、ピリド−３−イル
−アセトニトリル（23.9ｇ）のトルエン（50c.c.）
中溶液に加えた。混合物を撹拌し、そして温度を
50℃以下に保ちながら１−ブロモ−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパン（51.3
ｇ）のトルエン（30c.c.）中溶液を15分間にわたつ
て滴々添加した。約40℃の温度で１時間30分次の
約20℃の温度で15時間撹拌した後に、蒸留水
（200c.c.）を加えそして混合物を塩化メチレンで３
回（合計450c.c.）抽出した。有機抽出物を一緒に
し、蒸留水で３回（合計450c.c.）洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）40℃において濃縮乾固した。得ら
れた生成物（56.7ｇ）を直径が５cmのカラム中に
含まれている中性シリカゲル（500ｇ）上でクロ
マトグラフにかけた。溶離をシクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（80／20容量；３）及びシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（30／70容量；９
）を用いて連続的に行ない、３の一留分及び
９の一留分を集めた。後者を減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）50℃において濃縮乾固した。これ
によりα−〔３−（テトラヒドロピラン−３−イル
オキシ）プロピル〕−ピリド−３−イル−アセト
ニトリル（43ｇ）が黄色の油の形で得られた。 （Rf＝0.55；シリカゲルの薄層上のクロマトグ
ラフイ；溶媒：酢酸エチル）。 １−ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−プロパンはL.A.パクエツテ
（Paquette）及びM.K.スコツト（Scott）による
文献〔J.Amer.Chem.Soc.94、6751（1972）〕中に
記されている如くして製造できた。 実施例 ３ 水酸化ナトリウム粒子（65.3ｇ）の蒸留水（65
c.c.）中溶液及び次にトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライド（1.63ｇ）を、温度を30℃以下に
保ちながら、ピリド−３−イル−アセトニトリル
（40ｇ）のトルエン（120c.c.）中溶液に撹拌しなが
ら加えた。次に温度を45℃以下に保ちながら４−
ブロモ−ブチルチオシアネート（73.5ｇ）のトル
エン（120c.c.）中溶液を25分間にわたつて滴々添
加した。54℃で１時間30分間撹拌しそして25℃に
冷却した後に、反応混合物を傾斜させた。有機相
を蒸留水で５回（合計750c.c.）次に2N塩酸水溶液
（250c.c.）で洗浄した。塩酸抽出物を一緒にし、ジ
エチルエーテルで３回（合計450c.c.）洗浄し、脱
色用木炭（0.7ｇ）で処理し、過し、そして
10N水酸化ナトリウム水溶液（60c.c.）の添加によ
り液をアルカリ性とした。水相をジエチルエー
テルで４回（合計800c.c.）抽出した。エーテル抽
出物を一緒にし、蒸留水で３回（合計450c.c.）洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱色用
木炭（１ｇ）で処理し、過し、そして液を減
圧下で（20mmHg；2.7kPa）50℃で濃縮乾固し
た。得られた生成物（35ｇ）をシリカ（0.063〜
0.2mm；180ｇ）を含んでいる直径3.6cmのカラム
上でクロマトグラフにかけ、溶離を最初は塩化メ
チレン（３）で、次に塩化メチレン／メタノー
ル混合物（99.5／0.5容量；500c.c.）を用いて行な
い、500c.c.の留分を集めた。最初の留分は廃棄し
た。次の６留分を一緒にしそして減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）40℃において濃縮乾固した。これ
により２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチ
オピラン−２−カルボニトリル（18.3ｇ）が橙色
の油の形で得られ、それをジイソプロピルエーテ
ル（融点75℃）から結晶化させた。 〔Rf＝0.47；シリカゲルの薄層上のクロマトグ
ラフイ；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル
（50／50容量）〕。 ４−ブロモメチルチオシアネートはR.アダム
ス（Adams）及びD.C.ブロムストローム
（Blomstrom）による文献〔J.Mmer.Chem.Soc.
75、2375（1953）〕中に記されている方法に従つて
製造できた。 ピリド−３−イル−アセトニトリルはS.オクダ
及びM.M.ロビンソンによる文献〔J.Mmer.
Chem.Soc.81、740（1959）〕中に記されている方
法に従つて製造できた。 一般式（）の複素環式ニトリル類は、以下の
使用例中に記されている工程の実施により一般式
（）のチオホルムアミド類の製造用に使用でき
た。 使用例 １ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボニトリル（34ｇ）の10N塩酸水
溶液（320c.c.）中溶液を70℃で３時間撹拌しなが
ら加熱した。約20℃の温度でさらに15時間撹拌し
た後に反応混合物を減圧下で（１mmHg；
0.13kPa）70℃において濃縮乾固した。得られた
生成物（48ｇ）を蒸留水（150c.c.）中に溶解させ、
そして溶液を10Nアンモニア溶液（20c.c.）で処理
した。生成した沈殿を別し、蒸留水（25c.c.）及
び次にジイソプロピルエーテルで２回（合計100
c.c.）洗浄し、そして減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）約20℃の温度で乾燥した。これにより
生成物（31ｇ）が得られ、それを沸謄しているエ
タノール（210c.c.）中に溶解させ；脱色用木炭
（0.5ｇ）で処理された溶液を別し、次に液を
０℃で１時間保つた。生成した結晶を別し、エ
タノール（20c.c.）及び次にジイソプロピルエーテ
ルで２回（合計40c.c.）洗浄し、そして減圧下で
（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度で乾燥した。
得られた生成物（18ｇ）を水酸化ナトリウムの
1N水溶液（87c.c.）中に再溶解させた。溶液をク
ロロホルムで３回（合計150c.c.）洗浄し、脱色用
木炭（0.5ｇ）で処理し、そして過した。次に
塩酸の10N水溶液（約６c.c.）を液に加えて、PH
を４に調節した。生成した結晶を別し、蒸留水
（10c.c.）で洗浄し、そして減圧下で（１mmHg；
0.13kPa）約20℃の温度において乾燥した。得ら
れた生成物（13.9ｇ）を沸謄しているエタノール
（130c.c.）中に溶解させ、溶液を熱時に過し、そ
して次に液を約５℃の温度に３時間保つた。生
成した結晶を別し、ジイソプロピルエーテルで
２回（合計40c.c.）洗浄しそして減圧下で（１mm
Hg；0.13kPa）60℃で乾燥した。これにより最
終的に２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチ
オフエン−２−カルボン酸（11.5ｇ）、融点184
℃、が得られた。 上記の如くして得られた２−（ピリド−３−イ
ル）−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸
（58.5ｇ）を少量ずつ15分間にわたつて、ジメチ
ルホルムアミド（0.1c.c.）が加えられてある塩化
チオニル（90c.c.）に加えた。次に反応混合物を沸
点で２時間撹拌し、約20℃の温度に冷却し、次に
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）70℃において濃縮
乾固した。これにより粗製の２−クロロホルミル
−２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフ
エン塩酸塩（75ｇ）が黄色固体形で得られ、それ
をさらに精製せずに直ちに使用した。 このようにして得られた２−クロロホルミル−
２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフエ
ン塩酸塩（3.5ｇ）を塩化メチレン（35c.c.）中に
溶解させた。得られた溶液を次に、反応混合物の
温度を約20℃に保ちながら、無水モノメチルアミ
ン流を（２時間）飽和させた。同じ温度で16時間
撹拌した後に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
（40c.c.）を加え、混合物を傾斜させ、そして水相
を塩化メチレンで３回（合計75c.c.）抽出した。有
機抽出物を一緒にし、蒸留水で３回（合計60c.c.）
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）50℃において濃縮
乾固した。得られた生成物（1.9ｇ）を沸謄して
いるジイソプロピルエーテル（175c.c.）中に溶解
させ、そして脱色用木炭（0.3ｇ）で処理された
溶液を熱時に過し、そして液を冷却後に次に
約５℃の温度に３時間保つた。融解している結晶
を別し、ジイソプロピルエーテル（２c.c.）で洗
浄し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）20℃
において乾燥した。別の操作で同じ方法で製造さ
れた生成物（1.2ｇ）が加えられてある。得られ
た生成物（1.2ｇ）を沸謄しているジイソプロピ
ルエーテル（250c.c.）中に溶解させ脱色用木炭
（0.2ｇ）で処理された溶液を熱時に過し、そし
て液を冷却後に約５℃の温度に15時間保つた。
生成した結晶を別し、ジイソプロピルエーテル
で２回（合計６c.c.）洗浄し、そして減圧下で（１
mmHg；0.13kPa）60℃において乾燥した。これ
によりＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボキサミド
（1.95ｇ）、融点123℃、が得られた。 ２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−２，
４−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタン（9.3ｇ）を上記の如くして製造され
たＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テトラ
ヒドロチオフエン−２−カルボキサミド（6.8ｇ）
のトルエン（90c.c.）中溶液に加えた。得られた懸
濁液を３時間加熱沸謄した。次に混合物を約20℃
の温度に冷却し、そして蒸留水（100c.c.）、酢酸エ
チル（120c.c.）及びアンモニアの10N水溶液（10
c.c.）で処理した。傾斜後に、水相を酢酸エチルで
２回（合計240c.c.）抽出した。有機抽出物を一緒
にし、蒸留水で３回（合計150c.c.）洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）60℃で濃縮した。得られた生成物
（7.5ｇ）を沸謄しているエタノール（40c.c.）中に
溶解させ、脱色用木炭（0.1ｇ）で処理された溶
液を熱時に過し、そして液を冷却後に約５℃
の温度に１時間保つた。生成した結晶を別し、
エタノール（４c.c.）及び次にジイソプロピルエー
テルで２回（合計20c.c.）洗浄し、そして減圧下で
（１mmHg；0.13kPa）60℃において乾燥した。こ
れによりＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド
（4.9ｇ）、融点133℃、が得られた。 使用例 ２ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロフラン
−２−カルボニトリル（10ｇ）の10N塩酸水溶液
（100c.c.）中溶液を60〜70℃の間の温度で３時間加
熱し、次に減圧下で（20Hg；2.7kPa）60℃で濃
縮乾固した。 生成した中間生成物である酸塩酸塩及び塩化ア
ンモニウムの混合物を、ジメチルホルムアミド
（0.1c.c.）を含有している塩化チオニル（50c.c.）中
に溶解させた。１時間15分加熱沸謄させた後に、
反応混合物を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃
で濃縮乾固し、そして次に塩化メチレン（200c.c.）
を加えた。不溶性結晶を過により除去し、そし
て液を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃にお
いて濃縮乾固した。これにより２−クロロホルミ
ル−２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロフラ
ン（12.9ｇ）が淡褐色の油状で得られた。 この塩酸塩を塩化メチレン（130c.c.）中に溶解
させた。温度を約20℃に保ちながら、無水モノメ
チルアミン流を生成した溶液中で飽和となるまで
（３時間）泡立たせた。次に蒸留水（100c.c.）を加
え、そして傾斜後に有機相を蒸留水（100c.c.）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃で濃縮乾固し
た。得られた生成物（6.8ｇ）を直径３cmのカラ
ム中に含まれている中性シリカゲル（70ｇ）上で
クロマトグラフにかけた。溶離をシクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物（70／30容量；３）及び
次に酢酸エチル（５）を用いて行ない、３の
一留分及び５の一留分を集めた。後者を減圧下
で（20mmHg；2.7kPa）50℃で濃縮乾固した。こ
れにより粗製のＮ−メチル−２−（ピリド−３−
イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミ
ド（5.2ｇ）、融点107℃、が得れた。 ２，４―ビス−（４−メトキシフエニル）−２，
４−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４−ジキ
スフエタン（7.7ｇ）を、上記の如くして製造さ
れたＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テト
ラヒドロフラン−２−カルボキサミド（５ｇ）の
トルエン（120c.c.）中溶液に加え、そして得られ
た懸濁液を２時間加熱沸謄させた。次に反応混合
物を約20℃の温度に冷却し、次に蒸留水（100
c.c.）、アンモニアの10N水溶液（100c.c.）及び酢酸
エチル（100c.c.）で処理した。傾斜後に、水相を
酢酸エチル（50c.c.）で抽出し、有機抽出物を一緒
にし、蒸留水（100c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）50℃で濃縮乾燥した。得られた生成物
（6.7ｇ）を直径３cmのカラム中に含まれている中
性シリカゲル（75ｇ）上でクロマトグラフにかけ
た。溶離をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（80／20容量；1500c.c.）及びシクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（60／40容量；2400c.c.）で連続的
に行ない、13の300c.c.留分を集めた。留分６〜13
を一緒にしそして減圧下で（20Hg；2.7kPa）50
℃で濃縮乾固した。得られた生成物（3.5ｇ）を
塩化メチレン（50c.c.）中に溶解させ、そして溶液
を塩酸の2N水溶液で５回（合計125c.c.）抽出し
た。酸抽出物を一緒にし、塩化メチレンで２回
（合計40c.c.）洗浄し、そして10N水酸化ナトリウ
ム水溶液（25c.c.）の添加によりPHを約８とした。
次に混合物を塩化メチレンで４回（合計200c.c.）
抽出し、有機抽出物を一緒にし、蒸留水で２回
（合計100c.c.）洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃
で濃縮乾固した。得られた生成物（２ｇ）を沸謄
しているジイソプロピルエーテル／エタノール混
合物（80／20容量；40c.c.）中に溶解させ、脱色用
木炭（0.1ｇ）で処理された溶液を熱時に過し、
そして液を冷却後に０℃で１時間保つた。生成
した結晶を別し、ジイソプロピルエーテルで２
回（合計10c.c.）洗浄し、そして減圧下で（１mm
Hg；0.13kPa）60℃で乾燥した。これによりＮ
−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テトラヒド
ロフラン−２−カルボチオアミド（1.5ｇ）、融点
128℃、が得られた。 使用例 ３ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオピ
ラン−２−カルボニトリル（18ｇ）の12N塩酸水
溶液（180c.c.）中溶液を80℃で20時間撹拌しなが
ら加熱した。約20℃の温度に冷却した後に、反応
混合物を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）70℃にお
いて濃縮乾固した。得られた粗製生成物を蒸留水
（50c.c.）中に溶解させ、そしてこの方法で製造さ
れた溶液を脱色用木炭（0.1ｇ）で処理し、過
し、そして液をアンモニアの7.5N溶液（約17.5
c.c.）でPHが3.7に達するまで処理し、そして約５
℃の温度に１時間保つた。生成した沈殿を別
し、氷入り蒸留水で３回（合計30c.c.）洗浄し、そ
して減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度
において水酸化カリウム粒子の存在下でそして次
に空気中で乾燥した。これにより２−（ピリド−
３−イル）−テトラヒドロチオピラン−２−カル
ボン酸（16.6ｇ）、融点193〜194℃、が得られた。 このようにして得られた２−（ピリド−３−イ
ル）−テトラヒドロチオピラン−２−カルボン酸
を少量ずつ30分間にわたつて、ジメチルホルムア
ミド（0.05c.c.）が加えられてある塩化チオニル
（25c.c.）に加えた。次に反応混合物を沸点で２時
間30分撹拌し、約20℃の温度に冷却し、次に減圧
下で（20mmHg；2.7kPa）70℃で濃縮乾固した。
これにより粗製２−クロロホルミル−２−（ピリ
ド−３−イル）−テトラヒドロチオピラン塩酸塩
（26ｇ）が橙色の油の形で得られ、これはさらに
精製せずに直ちに使用された。 この生成物を塩化メチレン（70c.c.）中に溶解さ
せた。得られた溶液に、反応混合物の温度を約20
℃に保ちながら、次に無水モノメチルアミン流を
（２時間）飽和させた。同じ温度で16時間撹拌し
た後に、得られた沈殿を別しそして塩化メチレ
ンで３回（合計90c.c.）洗浄した。有機液を一緒
にし、蒸留水で５回（合計250c.c.）洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱色用木炭（0.2
ｇ）で処理し、過し、そして液を減圧下で
（20mmHg；2.7kPa）60℃において濃縮乾固した。
これにより油状残渣（16.3ｇ）が得られ、これを
シリカ（0.063〜0.2mm；165ｇ）を含有している
直径が3.4cmのカラム上でクロマトグラフにかけ、
溶離を酢酸エチルを用いて行ない、そして100c.c.
の留分を集めた。最初の４留分は廃棄した。次の
10留分を一緒にしそして減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）60℃で濃縮乾固した。これにより粗製
生成物（14ｇ）が得られ、これを沸謄しているア
セトニトリル（20c.c.）中に溶解させた。この溶液
を冷却後に約５℃の温度に１時間保つた。生成し
た結晶に別し、約５℃に冷却されたジイソプロ
ピルエーテルで３回（合計20c.c.）洗浄し、そして
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度にお
いて水酸化カリウム粒子の存在下で乾燥した。こ
れによりＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロチオピラン−２−カルボキサミド
（11.3ｇ）、融点109℃、が得られた。 ２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−２，
４−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタン（7.5ｇ）を、上記の如くして製造さ
れたＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テト
ラヒドロチオピラン−２−カルボキサミド（5.9
ｇ）のトルエン（75c.c.）中懸濁液に加えた。得ら
れた懸濁液を撹拌しながら６時間加熱沸謄させ
た。約20℃の温度でさらに16時間撹拌した後に、
反応混合物を蒸留水（80c.c.）、酢酸エチル（80c.c.）
及びアンモニアの15N溶液で処理した。傾斜後
に、水相を酢酸エチルで３回（合計300c.c.）抽出
した。有機抽出物を一緒にし、蒸留水で４回（合
計320c.c.）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、脱色用木炭（0.5ｇ）で処理し、過し、
そして液を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）70℃
において濃縮乾燥した。得られた生成物（6.4ｇ）
を沸謄しているエタノール（15c.c.）中に溶解させ
た。溶液を冷却後に約５℃の温度に30分間保つ
た。生成した結晶を別し、約５℃の温度に冷却
されたエタノールで２回（合計14c.c.）そして次に
ジイソプロピルエーテルで２回（合計20c.c.）洗浄
し、減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度
で水酸化カリウム粒子の存在下で乾燥した。これ
により粗製生成物（4.6ｇ）、融点120℃、が得ら
れた。 この生成物を0.5N塩酸水溶液（40c.c.）中に溶
解させた。このようにして得られた溶液を酢酸エ
チルで３回（75c.c.）抽出し、脱色用木炭（0.1ｇ）
で処理し、過し、そして液を酢酸エチル（25
c.c.）の存在下で水酸化ナトリウムの2N水溶液
（12c.c.）を用いてアルカリ性とした。傾斜後に、
水相を酢酸エチルで２回（合計50c.c.）で抽出し
た。有機抽出物を一緒にし、蒸留水で３回（合計
60c.c.）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして液を減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）60℃で濃縮乾固した。得れた生成物
（3.3ｇ）を沸謄しているエタノール（９c.c.）中に
溶解させた。溶液を冷却後に約５℃の温度で30分
間保つた。生成した結晶を別し、約50℃の温度
に冷却されているエタノールで２回（合計６c.c.）
洗浄し、そして減圧下で（１mmHg；0.13kPa）
60℃で乾燥した。これによりＮ−メチル−２−
（ピリド−３−イル）−テトラヒドロ−チオピラン
−２−カルボチオアミド（2.6ｇ）、融点124℃、
が得られた。 使用例１を繰返したが対応する一般式（）の
ニトリル類から出発して、下記の一般式（）の
チオホルムアミド生成物が得られた。 使用例 ４ Ｎ−メチル−２−（ピリド−４−イル）−テトラ
ヒドロチオフエン−２−カルボチオアン、融点
178℃。 使用例 ５ Ｎ−メチル−２−（キノール−２−イル）−テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミン、融
点124℃。 使用例 ６ Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）−テトラ
ヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド、融点
153℃。 使用例 ７ ２−（ピリド−２−イル）−１，３−ジチアン−
２−カルボチオアミド、融点214℃。 使用例 ８ Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）−１，３
−ジチアン−２−カルボチオアミド、融点159℃。 使用例 ９ Ｎ−メチル−２−（ピラジン−２−イル）−テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、融
点127℃。 使用例 10 Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）−テトラ
ヒドロフラン−２−カルボチオアミド、融点115
℃。 使用例 11 Ｎ−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）−テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、
融点199℃。 使用例 12 Ｎ−メチル−２−（キノール−３−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、融
点159℃。
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル及びキナゾリニルから選択
された１個もしくは２個の窒素原子を含有して
いる芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘは窒素
原子を表わしそしてＹは原子価結合又はメチレ
ン基を表わすか、又はＸは硫黄原子を表わしそ
してＹは硫黄原子、原子価結合もしくはメチレ
ン基を表わすか、或いは (ii) Hetはピリド−２−イル基を表わし、 Ｘは酸素原子を表わしそしてＹは原子価結合
もしくはメチレン基を表わすか、又はＸは硫黄
原子もしくはメチレン基を表わす〕 の複素環式ニトリルに関するものである。 本発明の特徴に従うと (a) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル及びキナゾリニルから選択
された１個もしくは２個の窒素原子を含有して
いる芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘは硫黄
原子を表わしそしてＹは硫黄原子、原子価結合
もしくはメチレン基を表わすか、或いは (b) Hetはピリド−２−イル基を表わし、Ｘは硫
黄原子を表わしそしてＹは硫黄原子又はメチレ
ン基を表わす、一般式（）のニトリル類は、
一般式 Ｚ−（CH2）oSCN () 〔式中、Ｚはハロゲン原子（例えば塩素、臭
素もしくはヨウ素）又は他の反応性エステル基
（例えばメシルオキシもしくはトシルオキシ）
を表わしそしてｎは３もしくは４を表わすか、
又はＺはチオシアナト基を表わしそしてｎは３
を表わす〕 のチオシアネートを一般式 Het−CH2CN () 〔式中、Hetは対応する定義を有する〕 のトリルと反応させることにより製造される。 反応は一般に有機溶媒、例えば芳香族炭化水素
（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）もしく
は塩素化された炭化水素（例えば塩化メチレン）
中で、相転移剤、例えばテトラアルキルアンモニ
ウムもしくはトリアルキルベンジルアンモニウム
水酸化物又は塩、の存在下で、アルカリ金属水酸
化物の水溶液中で20゜〜70℃の間の温度において
激しく撹拌しながら行なわれる。実際的には水酸
化ナトリウムの50％水溶液中でトリエチルベンジ
ルアンモニウムクロライドを使用することが好適
である。 一般式（）のチオシアネート類はR.アダム
ス（Adams）及びJ.B.キヤンプベル（Camp−
bell）著、J.Amer.Chem.Soc.，72、128（1950）
の方法又はL.ハゲルベルト（Hagelbert）著、
Chem Ber.23、1083（1890）の方法に従つて製造
できる。 式（）のニトリル類はS.オクダ（Okuda）及
び．M.M.ロビンソン（Robinson）著、J.Amer.
Chem.Soc.81、740（1959）により記されている方
法に従つて製造できる。 本発明の他の特徴に従うと、 (a) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、
キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル及びキナゾリニルから選択された
１個もしくは２個の窒素原子を含有している芳
香族性の複素環式基を表わし、Ｘは硫黄原子又
は酸素原子を表わしそしてＹは原子価結合もし
くはメチレン基を表わすか、或いは (b) Hetはピリド−２−イル基を表わし、Ｘは硫
黄原子又は酸素原子を表わしそしてＹはメチレ
ン基を表わすか、又はＸは酸素原子を表わしそ
してＹは原子価結合を表わす、 一般式（）のニトリル類は、一般式 〔式中、Het及びＸは対応する定義を有し、そ
してｍは３又は４を表わす〕 の複素環式アミンを環化することにより製造され
る。 反応は一般に有機溶媒、例えば芳香族炭化水素
（例えばベンゼン、ルエン、キシレン）もしくは
塩素化された炭化水素（例えば塩化メチレン）中
で、相転移剤、例えばテトラアルキルアンモニウ
ムもしくはトリアルキルベンジルアンモニウム水
酸化物又は塩、の存在下で、アルカリ金属水酸化
物の水溶液中で20゜〜70℃の間の温度において激
しく撹拌しながら行なわれる。実際的には水酸化
ナトリウムの50％水溶液中でトリエチルベンジル
アンモニウムクロライドを使用することが好適で
ある。 一般式（）の複素環式誘導体は、一般式 Z1（CH2）n−Ｘ−Ｈ () 〔式中、Z1はハロゲン原子（例えば塩素、臭素
もしくはヨウ素）又は他の反応性エステル基（例
えばメシルオキシもしくはトシルオキシ）を表わ
し、そしてＸ及びｍは対応する定義を有する〕 の化合物を一般式（）のニトリルと縮合させる
ことにより製造できる。 一般式（）の化合物のチオール又はアルコー
ル官能基はあらかじめ不安定な保護基により遮蔽
されておりそして次に一般式（）のニトリルと
の縮合後に除去しなけばなない。保護基は、アル
カリ性媒体中で安定でありそして分子の残部に影
響を与えずに容易に中間生成物から除去できるい
ずれの基であることもできる。テトラヒドロピラ
ニル基を用いて遮蔽を行なうことが特に有利であ
る。 〔L.A.パクエツテ（Paquette）及びM.K.スコ
ツト（Scott）、J.Amer.Chem.Soc.94、6751
（1972）に従う〕 あらかじめ遮蔽されているチオール又はアルコ
ール官能基を有する一般式（）の化合物と一般
式（）のニトリルとの縮合は、ハロゲン誘導体
又は反応性エステル（例えばメシレートもしくは
トシレート）を活性メチレン基を有する化合物と
縮合させるための公知の方法により実施できる。 反応を有機溶媒、例えば芳香族性炭化水素（例
えばベンゼン、トエン、キシレン）もしくは塩素
化された炭化水素（例えば塩化メチレン）中で、
相転移剤、例えばテトラアルキルアンモニウムも
しくはトリアルキルベンジルアンモニウム水酸化
物又は塩、の存在下で、アルカリ金属水酸化物の
水溶液中で20゜〜70℃の間の温度において激しく
撹拌しながら行なうことが特に有利である。実際
的には水酸化ナトリウムの50％水溶液中でトリエ
チルベンジルアンモニウムクロライドを使用する
ことが好適である。 一般式（）の新規な複素環式ニトリル類は特
に、一般式 〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数が１〜４の直
鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルキル
基を表わし、そしてHet、Ｘ及びＹは上記で定義
されている如くである〕 のチオホルムアミド類の製造用の中間生成物とし
て有用である。 一般式（）のチオホルムアミド類を得るため
には、本発明に従う複素環式ニトリル類は下記の
方法で使用さる。 (1) 一般式（）のニトリルを、分子の残部に
影響を与えずにニトリルを酸に転化するための
それ自体は公知である方法により加水分解し
て、一般式 〔式中、Het、Ｘ及びＹは上記で定義されて
いる如くである〕 の対応する酸とする。 (2) アンモニア又は一般式 R′−NH2 (XI) 〔式中、R′は炭素数が１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキル基を表わす〕 のアミンを得られた酸と縮合させて一般式 〔式中、種々の記号はあらかじめ定義されて
いる〕 のホルムアミドを与える。 実際には、アンモニア又は一般式（XI）のア
ミンを、一般にＮ，N′−カルボニルジイミダ
ゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下で約20℃の温度において不活性有機溶
媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド又は酢酸エチル、中で一般
式（）の酸と反応させるか、或いは0゜〜50℃
の間の温度において有機溶媒、例えばエーテ
ル、テトラヒドロフラン又は塩素化された炭化
水素、中で、過剰のアンモニアもしくは一般式
（XI）、又はピリジンもしくはトリエチルアミン
であることのできる酸受体の存在下で一般式
（）の酸のハライドと反応させる。 (3) 一般式（XII）のホルムアミドを加硫剤により
一般式（）の対応するチオホルムアミドに転
化する。 加硫剤（thionating reagent）として五硫化り
ん又は好適にはB.S.ペダーソン（Peder−son）、
S.シエイバイ（Scheibye）、N.H.ニルソン
（Nilsson）及びS.O.ロウソン（Lawesson）著
Bull.Soc.Chim.Belge、87、223（1978）に従つて
製造されたペダーソン−ロウソン試薬〔すなわち
２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−２，４
−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４，ジホス
フエタン〕を使用することが特に有利である。反
応は一般に加硫剤に対して不活性である有機溶
媒、例えば芳香族性炭化水素（例えばベンゼン、
トルエン、キシレン）、エーテル（例えばジオキ
サン）、塩素化された炭化水素（例えばクロロベ
ンゼン）又はピリジン中で、50℃と反応混合物の
還流温度の間の温度において行なわれる。 本発明に従う新規なニトリル類及びそれから製
造できる一般式（）のチオホルムアミド類は普
通の物理的方法、特に結晶化及びクロマトグラフ
イ、により精製できる。 本発明に従う生成物から製造された一般式
（）のチオホルムアミド類は特に有用な製薬学
的性質及び低い毒性を兼備している。それらは抗
分泌抗潰瘍活性及び／又は心臓血管系を調節する
活性（抗高血圧剤）を示す。 抗分泌型の抗潰瘍性をさらに特に有する一般式
（）のチオホルムアミド類は、Hetが窒素原子
に対するα−位置に置かれている炭素原子を介し
て結合されている１又は２個の窒素原子を含有し
そしてピリダジン−３−イル、ピラジニル、ピリ
ミジン−２−イルもしくはピリミジン−４−イ
ル、キノール−２−イル、イミダゾール−２−イ
ルもしくはイミダゾール−４−イル、１，８−ナ
フチリジン−２−イル、キノキサリン−２−イ
ル、キナゾリン−２−イル及びキナゾリン−４−
イルから選択された芳香族性の複素環式基を表わ
しそしてＹが原子価結合もしくはメチレン基を表
わすか又はＸが硫黄原子を表わしそしてＹが硫黄
原子、原子価結合もしくはメチレン基を表わす
か、或いはHetがピリド−２−イル基を表わし、
Ｘが酸素原子を表わしそしてＹが原子価結合もし
くはメチレン基を表わすか又はＸが硫黄原子を表
わしそしてＹが硫黄原子もしくはメチレン基を表
わすものである。 これらの性質はねずみ中で特にロツシ
（Rossi）他著、C.R.Soc.Biol.150、2124（1956）
の技術及びシエイ（Shay）他著、
Gastroenterology、５、43（1945）の技術を使用
して、経口的に投与される１〜100mg／Kg動物体
重の投与量で示される。はつかねずみ中でのそれ
らの致死投与量（LD50）は一般的に経口的に投
与された300mg／Kg動物体重以上である。 抗潰瘍剤としてさらに特に価値ある一般式
（）のチオホルムアミド誘導体は、記号Hetが
上記で定義されている如くピリド−２−イル、キ
ノール−２−イル又はピリダジン−３−イル基を
表わすものである。 下記の化合物が特に非常に価値がある：Ｎ−メ
チル−２−（キノール−２−イル）−テトラヒドロ
チオフエン−２−カルボチオアミド、Ｎ−メチル
−２−（ピリド−２−イル）−テトラヒドロチオピ
ラン−２−カルボチオアミド、Ｎ−メチル−２−
（ピリド−２−イル）−１，３−ジチアン−２−カ
ルボチオアミド、Ｎ−メチル−２−（ピリド−２
−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボチオ
アミド、２−（ピリド−２−イル）−１，３−ジチ
アン−２−カルボチオアミド及びＮ−メチル−２
−（ピリダジン−３−イル）−テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボチオアミド。 さらに特別に心臓血管系を調節する性質（抗高
血圧剤）を有する一般式（）のチオホルムアミ
ド類は、Hetが窒素原子に対するβ−位置にある
炭素原子を介して結合されている１個もしくは２
個の窒素原子を含有しておりそしてピリド−３−
イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−
イル、キノール−３−イル、イミダゾール−５−
イル又は１，８−ナフチリジン−３−イルから選
択された芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘが酸
素原子を表わしそしてＹが原子価結合もしくはメ
チレン基を表わすか、又はＸが硫黄原子を表わし
そしてＹが硫黄原子、原子価結合もしくはメチレ
ン基を表わすものである。経口的に投与された
0.1〜100mg／Kg動物体重の投与量では、それらは
オカモト−アオキ系統の自発性高血圧症のねずみ
（SHRねずみ）中で血圧を下げる。抗高血圧生成
物の研究用の自発性高血圧ねずみの使用はJ.L.ロ
バ（Roba）、Lab.Anim.Sci.，26、305（976）に
より記されている。 抗高血圧剤としてさらに特に価値ある一般式
（）のチオホルムアミド類は、記号Hetがピリ
ド−３−イル又はキノール−３−イル基を表わす
ものである。 下記のものが抗高血圧剤として特に非常に価値
がある：Ｎ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミ
ド、Ｎ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テト
ラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド及び
Ｎ−メチル−２−（キノール−３−イル）−テトラ
ヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド。 下記の非限定用実施例は、どのようにして本発
明を実施するかを説明するものである。 実施例 １ 水酸化ナトリウム粒子（216ｇ）の蒸留水（216
c.c.）中溶液及び次にトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライド（6.5ｇ）を撹拌しながら、ピリ
ド−３−イル−アセトニトリル（156ｇ）のトル
エン（430c.c.）中溶液に加えた。次に３−ブロモ
プロピルチオシアネート（282ｇ）のトルエン
（430c.c.）中溶液を20分間にわたつて温度を52℃以
下に保ちながら滴々添加した。67℃で１時間撹拌
しそして30℃に冷却した後に、反応混合物を傾斜
させ、水相を蒸留水（200c.c.）で希釈しそして酢
酸エチルで２回抽出した（合計600c.c.）。有機相を
一緒にし、そして蒸留水で２回（合計600c.c.）次
に5N塩酸水溶液で２回（合計500c.c.）洗浄した。
塩酸抽出物を一緒にし、酢酸エチルで２回（合計
600c.c.）洗浄しそして酢酸エチル（500c.c.）の存在
下での10Nアンモニア溶液の添加により中和し
た。傾斜後に、水相を酢酸エチルで２回（合計
500c.c.）抽出した。有機抽出物を一緒にし、蒸留
水で３回（合計600c.c.）洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg、
2.7kPa）60℃において濃縮乾固した。得られた
生成物（215ｇ）を沸謄しているジイソプロピル
エーテル（1600c.c.）中に溶解させ、そして脱色用
木炭（２ｇ）で処理された溶液を熱時過し、次
に液を０℃で３時間保つた。生成した結晶を
別し、ジイソプロピルエーテル（150c.c.）で洗浄
し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃
の温度で乾燥した。これは45℃で融解する２−
（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフエン−
２−カルボニトリル（145ｇ）を与えた。 ３−ブロモプロピルチオシアネートはR.アダ
ムス（Adams）及びJ.B.キヤンプベル
（Campbell）による文献〔J.Amer.Chem.Soc.72、
128（1950）〕中に記されている方法に従つて製造
できた。 ピリド−３−イル−アセトニトリルはS.オクダ
及びM.M.ロビンソン（Robinson）による文献
〔J.Amer.Chem.Soc.81、740（1959）〕中に記され
ている方法に従つて製造できる。 実施例 ２ α−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリド−３−
イル−アセトニトリル（27.5ｇ）のトルエン（30
c.c.）中溶液を10分以内にわたつて、40℃を越えな
い温度において、四塩化炭素（120c.c.）、あらかじ
め蒸留水（100c.c.）中に溶解されている水酸化ナ
トリウム粒子（100ｇ）及びトリエチルベンジル
アンモニウムクロライド（２ｇ）の撹拌されてい
る混合物に加えた。約20℃の温度で１時間撹拌し
た後に、蒸留水（250c.c.）を加えそして反応混合
物を塩化メチレンで３回（合計600c.c.）抽出した。
有機抽出物を一緒にし、蒸留水で２回（合計400
c.c.）洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃で濃縮乾
固した。得られた生成物（13ｇ）を直径3.4cmの
カラム中に含まれている中性シリカゲル（75ｇ）
上でクロマトグラフにかけた。溶離をシクロヘキ
サン／酢酸エル混合物（70／30容量）を用いて行
ない、200c.c.の一留分及び3.5の一留分を集め
た。後者を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃で
濃縮乾固した。これは２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（10
ｇ）を黄色の油の形で与えた。 （Rf＝0.6；シリカゲルの薄層上でのクロマト
グラフイ；溶媒：酢酸エチル）。 α−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリド−３−
イル−アセトニトリルは下記の方法で製造でき
た： α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−プロピル〕−ピリド−３−イル−アセトニト
リル（43ｇ）の1N塩酸水溶液（800c.c.）中溶液を
20℃程度の温度に約16時間保つた。反応混合物を
次に酢酸エチルで３回（合計750c.c.）抽出し、次
に温度を20℃以下に保ちながら水酸化ナトリウム
の10N水溶液をゆつくりと加えて媒体のPHを８〜
９の間に調節した。混合物を酢酸エチルで３回
（合計900c.c.）抽出し、有機抽出物を一緒にし、蒸
留水（250c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）
40℃で濃縮乾固した。これによりα−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ピリド−３−イル−アセトニ
トリル（27.5ｇ）が黄色油の形で得られた。 （Rf＝0.35；シリカゲルの薄層上でのクロマド
グラフイ；溶媒：酢酸エチル）。 α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル〕−ピリド−３−イル−アセトニト
リルは下記の方法で製造できた： 水酸化ナトリウム粒子（40ｇ）の蒸留水（40
c.c.）中溶液及び次にトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライド（2.5ｇ）を、ピリド−３−イル
−アセトニトリル（23.9ｇ）のトルエン（50c.c.）
中溶液に加えた。混合物を撹拌し、そして温度を
50℃以下に保ちながら１−ブロモ−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパン（51.3
ｇ）のトルエン（30c.c.）中溶液を15分間にわたつ
て滴々添加した。約40℃の温度で１時間30分次の
約20℃の温度で15時間撹拌した後に、蒸留水
（200c.c.）を加えそして混合物を塩化メチレンで３
回（合計450c.c.）抽出した。有機抽出物を一緒に
し、蒸留水で３回（合計450c.c.）洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）40℃において濃縮乾固した。得ら
れた生成物（56.7ｇ）を直径が５cmのカラム中に
含まれている中性シリカゲル（500ｇ）上でクロ
マトグラフにかけた。溶離をシクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（80／20容量；３）及びシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（30／70容量；９
）を用いて連続的に行ない、３の一留分及び
９の一留分を集めた。後者を減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）50℃において濃縮乾固した。これ
によりα−〔３−（テトラヒドロピラン−３−イル
オキシ）プロピル〕−ピリド−３−イル−アセト
ニトリル（43ｇ）が黄色の油の形で得られた。 （Rf＝0.55；シリカゲルの薄層上のクロマトグ
ラフイ；溶媒：酢酸エチル）。 １−ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−プロパンはL.A.パクエツテ
（Paquette）及びM.K.スコツト（Scott）による
文献〔J.Amer.Chem.Soc.94、6751（1972）〕中に
記されている如くして製造できた。 実施例 ３ 水酸化ナトリウム粒子（65.3ｇ）の蒸留水（65
c.c.）中溶液及び次にトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライド（1.63ｇ）を、温度を30℃以下に
保ちながら、ピリド−３−イル−アセトニトリル
（40ｇ）のトルエン（120c.c.）中溶液に撹拌しなが
ら加えた。次に温度を45℃以下に保ちながら４−
ブロモ−ブチルチオシアネート（73.5ｇ）のトル
エン（120c.c.）中溶液を25分間にわたつて滴々添
加した。54℃で１時間30分間撹拌しそして25℃に
冷却した後に、反応混合物を傾斜させた。有機相
を蒸留水で５回（合計750c.c.）次に2N塩酸水溶液
（250c.c.）で洗浄した。塩酸抽出物を一緒にし、ジ
エチルエーテルで３回（合計450c.c.）洗浄し、脱
色用木炭（0.7ｇ）で処理し、過し、そして
10N水酸化ナトリウム水溶液（60c.c.）の添加によ
り液をアルカリ性とした。水相をジエチルエー
テルで４回（合計800c.c.）抽出した。エーテル抽
出物を一緒にし、蒸留水で３回（合計450c.c.）洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱色用
木炭（１ｇ）で処理し、過し、そして液を減
圧下で（20mmHg；2.7kPa）50℃で濃縮乾固し
た。得られた生成物（35ｇ）をシリカ（0.063〜
0.2mm；180ｇ）を含んでいる直径3.6cmのカラム
上でクロマトグラフにかけ、溶離を最初は塩化メ
チレン（３）で、次に塩化メチレン／メタノー
ル混合物（99.5／0.5容量；500c.c.）を用いて行な
い、500c.c.の留分を集めた。最初の留分は廃棄し
た。次の６留分を一緒にしそして減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）40℃において濃縮乾固した。これ
により２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチ
オピラン−２−カルボニトリル（18.3ｇ）が橙色
の油の形で得られ、それをジイソプロピルエーテ
ル（融点75℃）から結晶化させた。 〔Rf＝0.47；シリカゲルの薄層上のクロマトグ
ラフイ；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル
（50／50容量）〕。 ４−ブロモメチルチオシアネートはR.アダム
ス（Adams）及びD.C.ブロムストローム
（Blomstrom）による文献〔J.Mmer.Chem.Soc.
75、2375（1953）〕中に記されている方法に従つて
製造できた。 ピリド−３−イル−アセトニトリルはS.オクダ
及びM.M.ロビンソンによる文献〔J.Mmer.
Chem.Soc.81、740（1959）〕中に記されている方
法に従つて製造できた。 一般式（）の複素環式ニトリル類は、以下の
使用例中に記されている工程の実施により一般式
（）のチオホルムアミド類の製造用に使用でき
た。 使用例 １ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボニトリル（34ｇ）の10N塩酸水
溶液（320c.c.）中溶液を70℃で３時間撹拌しなが
ら加熱した。約20℃の温度でさらに15時間撹拌し
た後に反応混合物を減圧下で（１mmHg；
0.13kPa）70℃において濃縮乾固した。得られた
生成物（48ｇ）を蒸留水（150c.c.）中に溶解させ、
そして溶液を10Nアンモニア溶液（20c.c.）で処理
した。生成した沈殿を別し、蒸留水（25c.c.）及
び次にジイソプロピルエーテルで２回（合計100
c.c.）洗浄し、そして減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）約20℃の温度で乾燥した。これにより
生成物（31ｇ）が得られ、それを沸謄しているエ
タノール（210c.c.）中に溶解させ；脱色用木炭
（0.5ｇ）で処理された溶液を別し、次に液を
０℃で１時間保つた。生成した結晶を別し、エ
タノール（20c.c.）及び次にジイソプロピルエーテ
ルで２回（合計40c.c.）洗浄し、そして減圧下で
（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度で乾燥した。
得られた生成物（18ｇ）を水酸化ナトリウムの
1N水溶液（87c.c.）中に再溶解させた。溶液をク
ロロホルムで３回（合計150c.c.）洗浄し、脱色用
木炭（0.5ｇ）で処理し、そして過した。次に
塩酸の10N水溶液（約６c.c.）を液に加えて、PH
を４に調節した。生成した結晶を別し、蒸留水
（10c.c.）で洗浄し、そして減圧下で（１mmHg；
0.13kPa）約20℃の温度において乾燥した。得ら
れた生成物（13.9ｇ）を沸謄しているエタノール
（130c.c.）中に溶解させ、溶液を熱時に過し、そ
して次に液を約５℃の温度に３時間保つた。生
成した結晶を別し、ジイソプロピルエーテルで
２回（合計40c.c.）洗浄しそして減圧下で（１mm
Hg；0.13kPa）60℃で乾燥した。これにより最
終的に２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチ
オフエン−２−カルボン酸（11.5ｇ）、融点184
℃、が得られた。 上記の如くして得られた２−（ピリド−３−イ
ル）−テトラヒドロチオフエン−２−カルボン酸
（58.5ｇ）を少量ずつ15分間にわたつて、ジメチ
ルホルムアミド（0.1c.c.）が加えられてある塩化
チオニル（90c.c.）に加えた。次に反応混合物を沸
点で２時間撹拌し、約20℃の温度に冷却し、次に
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）70℃において濃縮
乾固した。これにより粗製の２−クロロホルミル
−２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフ
エン塩酸塩（75ｇ）が黄色固体形で得られ、それ
をさらに精製せずに直ちに使用した。 このようにして得られた２−クロロホルミル−
２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオフエ
ン塩酸塩（3.5ｇ）を塩化メチレン（35c.c.）中に
溶解させた。得られた溶液を次に、反応混合物の
温度を約20℃に保ちながら、無水モノメチルアミ
ン流を（２時間）飽和させた。同じ温度で16時間
撹拌した後に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
（40c.c.）を加え、混合物を傾斜させ、そして水相
を塩化メチレンで３回（合計75c.c.）抽出した。有
機抽出物を一緒にし、蒸留水で３回（合計60c.c.）
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）50℃において濃縮
乾固した。得られた生成物（1.9ｇ）を沸謄して
いるジイソプロピルエーテル（175c.c.）中に溶解
させ、そして脱色用木炭（0.3ｇ）で処理された
溶液を熱時に過し、そして液を冷却後に次に
約５℃の温度に３時間保つた。融解している結晶
を別し、ジイソプロピルエーテル（２c.c.）で洗
浄し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）20℃
において乾燥した。別の操作で同じ方法で製造さ
れた生成物（1.2ｇ）が加えられてある。得られ
た生成物（1.2ｇ）を沸謄しているジイソプロピ
ルエーテル（250c.c.）中に溶解させ脱色用木炭
（0.2ｇ）で処理された溶液を熱時に過し、そし
て液を冷却後に約５℃の温度に15時間保つた。
生成した結晶を別し、ジイソプロピルエーテル
で２回（合計６c.c.）洗浄し、そして減圧下で（１
mmHg；0.13kPa）60℃において乾燥した。これ
によりＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボキサミド
（1.95ｇ）、融点123℃、が得られた。 ２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−２，
４−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタン（9.3ｇ）を上記の如くして製造され
たＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テトラ
ヒドロチオフエン−２−カルボキサミド（6.8ｇ）
のトルエン（90c.c.）中溶液に加えた。得られた懸
濁液を３時間加熱沸謄した。次に混合物を約20℃
の温度に冷却し、そして蒸留水（100c.c.）、酢酸エ
チル（120c.c.）及びアンモニアの10N水溶液（10
c.c.）で処理した。傾斜後に、水相を酢酸エチルで
２回（合計240c.c.）抽出した。有機抽出物を一緒
にし、蒸留水で３回（合計150c.c.）洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で（20mm
Hg；2.7kPa）60℃で濃縮した。得られた生成物
（7.5ｇ）を沸謄しているエタノール（40c.c.）中に
溶解させ、脱色用木炭（0.1ｇ）で処理された溶
液を熱時に過し、そして液を冷却後に約５℃
の温度に１時間保つた。生成した結晶を別し、
エタノール（４c.c.）及び次にジイソプロピルエー
テルで２回（合計20c.c.）洗浄し、そして減圧下で
（１mmHg；0.13kPa）60℃において乾燥した。こ
れによりＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド
（4.9ｇ）、融点133℃、が得られた。 使用例 ２ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロフラン
−２−カルボニトリル（10ｇ）の10N塩酸水溶液
（100c.c.）中溶液を60〜70℃の間の温度で３時間加
熱し、次に減圧下で（20Hg；2.7kPa）60℃で濃
縮乾固した。 生成した中間生成物である酸塩酸塩及び塩化ア
ンモニウムの混合物を、ジメチルホルムアミド
（0.1c.c.）を含有している塩化チオニル（50c.c.）中
に溶解させた。１時間15分加熱沸謄させた後に、
反応混合物を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃
で濃縮乾固し、そして次に塩化メチレン（200c.c.）
を加えた。不溶性結晶を過により除去し、そし
て液を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃にお
いて濃縮乾固した。これにより２−クロロホルミ
ル−２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロフラ
ン（12.9ｇ）が淡褐色の油状で得られた。 この塩酸塩を塩化メチレン（130c.c.）中に溶解
させた。温度を約20℃に保ちながら、無水モノメ
チルアミン流を生成した溶液中で飽和となるまで
（３時間）泡立たせた。次に蒸留水（100c.c.）を加
え、そして傾斜後に有機相を蒸留水（100c.c.）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃で濃縮乾固し
た。得られた生成物（6.8ｇ）を直径３cmのカラ
ム中に含まれている中性シリカゲル（70ｇ）上で
クロマトグラフにかけた。溶離をシクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物（70／30容量；３）及び
次に酢酸エチル（５）を用いて行ない、３の
一留分及び５の一留分を集めた。後者を減圧下
で（20mmHg；2.7kPa）50℃で濃縮乾固した。こ
れにより粗製のＮ−メチル−２−（ピリド−３−
イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミ
ド（5.2ｇ）、融点107℃、が得れた。 ２，４―ビス−（４−メトキシフエニル）−２，
４−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４−ジキ
スフエタン（7.7ｇ）を、上記の如くして製造さ
れたＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テト
ラヒドロフラン−２−カルボキサミド（５ｇ）の
トルエン（120c.c.）中溶液に加え、そして得られ
た懸濁液を２時間加熱沸謄させた。次に反応混合
物を約20℃の温度に冷却し、次に蒸留水（100
c.c.）、アンモニアの10N水溶液（100c.c.）及び酢酸
エチル（100c.c.）で処理した。傾斜後に、水相を
酢酸エチル（50c.c.）で抽出し、有機抽出物を一緒
にし、蒸留水（100c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）50℃で濃縮乾燥した。得られた生成物
（6.7ｇ）を直径３cmのカラム中に含まれている中
性シリカゲル（75ｇ）上でクロマトグラフにかけ
た。溶離をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（80／20容量；1500c.c.）及びシクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（60／40容量；2400c.c.）で連続的
に行ない、13の300c.c.留分を集めた。留分６〜13
を一緒にしそして減圧下で（20Hg；2.7kPa）50
℃で濃縮乾固した。得られた生成物（3.5ｇ）を
塩化メチレン（50c.c.）中に溶解させ、そして溶液
を塩酸の2N水溶液で５回（合計125c.c.）抽出し
た。酸抽出物を一緒にし、塩化メチレンで２回
（合計40c.c.）洗浄し、そして10N水酸化ナトリウ
ム水溶液（25c.c.）の添加によりPHを約８とした。
次に混合物を塩化メチレンで４回（合計200c.c.）
抽出し、有機抽出物を一緒にし、蒸留水で２回
（合計100c.c.）洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして減圧下で（20mmHg；2.7kPa）40℃
で濃縮乾固した。得られた生成物（２ｇ）を沸謄
しているジイソプロピルエーテル／エタノール混
合物（80／20容量；40c.c.）中に溶解させ、脱色用
木炭（0.1ｇ）で処理された溶液を熱時に過し、
そして液を冷却後に０℃で１時間保つた。生成
した結晶を別し、ジイソプロピルエーテルで２
回（合計10c.c.）洗浄し、そして減圧下で（１mm
Hg；0.13kPa）60℃で乾燥した。これによりＮ
−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テトラヒド
ロフラン−２−カルボチオアミド（1.5ｇ）、融点
128℃、が得られた。 使用例 ３ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオピ
ラン−２−カルボニトリル（18ｇ）の12N塩酸水
溶液（180c.c.）中溶液を80℃で20時間撹拌しなが
ら加熱した。約20℃の温度に冷却した後に、反応
混合物を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）70℃にお
いて濃縮乾固した。得られた粗製生成物を蒸留水
（50c.c.）中に溶解させ、そしてこの方法で製造さ
れた溶液を脱色用木炭（0.1ｇ）で処理し、過
し、そして液をアンモニアの7.5N溶液（約17.5
c.c.）でPHが3.7に達するまで処理し、そして約５
℃の温度に１時間保つた。生成した沈殿を別
し、氷入り蒸留水で３回（合計30c.c.）洗浄し、そ
して減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度
において水酸化カリウム粒子の存在下でそして次
に空気中で乾燥した。これにより２−（ピリド−
３−イル）−テトラヒドロチオピラン−２−カル
ボン酸（16.6ｇ）、融点193〜194℃、が得られた。 このようにして得られた２−（ピリド−３−イ
ル）−テトラヒドロチオピラン−２−カルボン酸
を少量ずつ30分間にわたつて、ジメチルホルムア
ミド（0.05c.c.）が加えられてある塩化チオニル
（25c.c.）に加えた。次に反応混合物を沸点で２時
間30分撹拌し、約20℃の温度に冷却し、次に減圧
下で（20mmHg；2.7kPa）70℃で濃縮乾固した。
これにより粗製２−クロロホルミル−２−（ピリ
ド−３−イル）−テトラヒドロチオピラン塩酸塩
（26ｇ）が橙色の油の形で得られ、これはさらに
精製せずに直ちに使用された。 この生成物を塩化メチレン（70c.c.）中に溶解さ
せた。得られた溶液に、反応混合物の温度を約20
℃に保ちながら、次に無水モノメチルアミン流を
（２時間）飽和させた。同じ温度で16時間撹拌し
た後に、得られた沈殿を別しそして塩化メチレ
ンで３回（合計90c.c.）洗浄した。有機液を一緒
にし、蒸留水で５回（合計250c.c.）洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱色用木炭（0.2
ｇ）で処理し、過し、そして液を減圧下で
（20mmHg；2.7kPa）60℃において濃縮乾固した。
これにより油状残渣（16.3ｇ）が得られ、これを
シリカ（0.063〜0.2mm；165ｇ）を含有している
直径が3.4cmのカラム上でクロマトグラフにかけ、
溶離を酢酸エチルを用いて行ない、そして100c.c.
の留分を集めた。最初の４留分は廃棄した。次の
10留分を一緒にしそして減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）60℃で濃縮乾固した。これにより粗製
生成物（14ｇ）が得られ、これを沸謄しているア
セトニトリル（20c.c.）中に溶解させた。この溶液
を冷却後に約５℃の温度に１時間保つた。生成し
た結晶に別し、約５℃に冷却されたジイソプロ
ピルエーテルで３回（合計20c.c.）洗浄し、そして
減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度にお
いて水酸化カリウム粒子の存在下で乾燥した。こ
れによりＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−
テトラヒドロチオピラン−２−カルボキサミド
（11.3ｇ）、融点109℃、が得られた。 ２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−２，
４−ジチオキソ−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタン（7.5ｇ）を、上記の如くして製造さ
れたＮ−メチル−２−（ピリド−３−イル）−テト
ラヒドロチオピラン−２−カルボキサミド（5.9
ｇ）のトルエン（75c.c.）中懸濁液に加えた。得ら
れた懸濁液を撹拌しながら６時間加熱沸謄させ
た。約20℃の温度でさらに16時間撹拌した後に、
反応混合物を蒸留水（80c.c.）、酢酸エチル（80c.c.）
及びアンモニアの15N溶液で処理した。傾斜後
に、水相を酢酸エチルで３回（合計300c.c.）抽出
した。有機抽出物を一緒にし、蒸留水で４回（合
計320c.c.）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、脱色用木炭（0.5ｇ）で処理し、過し、
そして液を減圧下で（20mmHg；2.7kPa）70℃
において濃縮乾燥した。得られた生成物（6.4ｇ）
を沸謄しているエタノール（15c.c.）中に溶解させ
た。溶液を冷却後に約５℃の温度に30分間保つ
た。生成した結晶を別し、約５℃の温度に冷却
されたエタノールで２回（合計14c.c.）そして次に
ジイソプロピルエーテルで２回（合計20c.c.）洗浄
し、減圧下で（20mmHg；2.7kPa）約20℃の温度
で水酸化カリウム粒子の存在下で乾燥した。これ
により粗製生成物（4.6ｇ）、融点120℃、が得ら
れた。 この生成物を0.5N塩酸水溶液（40c.c.）中に溶
解させた。このようにして得られた溶液を酢酸エ
チルで３回（75c.c.）抽出し、脱色用木炭（0.1ｇ）
で処理し、過し、そして液を酢酸エチル（25
c.c.）の存在下で水酸化ナトリウムの2N水溶液
（12c.c.）を用いてアルカリ性とした。傾斜後に、
水相を酢酸エチルで２回（合計50c.c.）で抽出し
た。有機抽出物を一緒にし、蒸留水で３回（合計
60c.c.）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして液を減圧下で（20mmHg；
2.7kPa）60℃で濃縮乾固した。得れた生成物
（3.3ｇ）を沸謄しているエタノール（９c.c.）中に
溶解させた。溶液を冷却後に約５℃の温度で30分
間保つた。生成した結晶を別し、約50℃の温度
に冷却されているエタノールで２回（合計６c.c.）
洗浄し、そして減圧下で（１mmHg；0.13kPa）
60℃で乾燥した。これによりＮ−メチル−２−
（ピリド−３−イル）−テトラヒドロ−チオピラン
−２−カルボチオアミド（2.6ｇ）、融点124℃、
が得られた。 使用例１を繰返したが対応する一般式（）の
ニトリル類から出発して、下記の一般式（）の
チオホルムアミド生成物が得られた。 使用例 ４ Ｎ−メチル−２−（ピリド−４−イル）−テトラ
ヒドロチオフエン−２−カルボチオアン、融点
178℃。 使用例 ５ Ｎ−メチル−２−（キノール−２−イル）−テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミン、融
点124℃。 使用例 ６ Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）−テトラ
ヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド、融点
153℃。 使用例 ７ ２−（ピリド−２−イル）−１，３−ジチアン−
２−カルボチオアミド、融点214℃。 使用例 ８ Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）−１，３
−ジチアン−２−カルボチオアミド、融点159℃。 使用例 ９ Ｎ−メチル−２−（ピラジン−２−イル）−テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、融
点127℃。 使用例 10 Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）−テトラ
ヒドロフラン−２−カルボチオアミド、融点115
℃。 使用例 11 Ｎ−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）−テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、
融点199℃。 使用例 12 Ｎ−メチル−２−（キノール−３−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、融
点159℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、 (i) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル及びキナゾリニルから選択
された１個もしくは２個の窒素原子を含有して
いる芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘは酸素
原子を表わし、そしてＹは原子価結合又はメチ
レン基を表わすか、又はＸは硫黄原子を表わし
そしてＹは硫黄原子、原子価結合もしくはメチ
レン基を表わすか、或いは (ii) Hetはピリド−２−イル基を表わし、 Ｘは酸素原子を表わしそしてＹは原子価結合
もしくはメチレン基を表わすか、又はＸは硫黄
原子を表わしそしてＹは硫黄原子もしくはメチ
レン基を表わす］ の複素環式ニトリル。 ２ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオ
フエン−２−カルボニトリルである特許請求の範
囲第１項記載の複素環式ニトリル。 ３ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロフラ
ン−２−カルボニトリルである特許請求の範囲第
１項記載の複素環式ニトリル。 ４ ２−（ピリド−３−イル）−テトラヒドロチオ
ピラン−２−カルボニトリルである特許請求の範
囲第１項記載の複素環式ニトリル。 ５ 一般式 ［式中、 (a) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル及びキナゾリニルから選択
された１個もしくは２個の窒素原子を含有して
いる芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘは硫黄
原子を表わしそしてＹは硫黄原子、原子価結合
もしくはメチレン基を表わすか、 或いは (b) Hetはピリド−２−イル基を表わし、 Ｘは硫黄原子を表わしそしてＹは硫黄原子又
はメチレン基を表わす］ の複素環式ニトリルの製造方法において、一般式 Ｚ−（CH2）oSCN () ［式中、Ｚはハロゲン原子もしくは他の反応性
エステル基を表わしそしてｎは３もしくは４を表
わすか、又はＺはチオシアナト基を表わしそして
ｎは３を表わす］ のチオシアネートを一般式 Het−CH2CN () ［式中、Hetは対応する定義を有する］ のニトリルと反応させ、そして次に得られた生成
物を単離することからなる方法。 ６ 反応を有機溶媒中で相転移剤の存在下でアル
カリ金属水酸化物の水溶液中で20゜〜70℃の間の
温度において実施する、特許請求の範囲第５項に
記載の方法。 ７ 反応を四塩化炭素の存在下で実施する、特許
請求の範囲第６項に記載の方法。 ８ 一般式 ［式中、 (a) Hetはピリド−３−イル、ピリド−４−イ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、キノリル、イミダゾリル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル及びキナゾリニルから選択
された１個もしくは２個の窒素原子を含有して
いる芳香族性の複素環式基を表わし、Ｘは硫黄
原子又は酸素原子を表わしそしてＹは原子価結
合もしくはメチレン基を表わすか、或いは (b) Hetはピリド−２−イル基を表わし、Ｘは硫
黄原子又は酸素原子を表わしそしてＹはメチレ
ン基を表わすか、又はＸは酸素原子を表わしそ
してＹは原子価結合を表わす］ の複素環式ニトリルの製造方法において、一般式 ［式中、Het及びＸは対応する定義を有し、そ
してｍは３又は４を表わす］ の複素環式アミンを環化し、そして次に得られた
生成物を単離することからなる方法。 ９ 反応を有機溶媒中で相転移剤の存在下でアル
キル金属水酸化物の水溶液中で20゜〜70℃の間の
温度において実施例する、特許請求の範囲第８項
に記載の方法。 １０ 反応に四塩化炭素の存在下で実施する、特
許請求の範囲第９項に記載の方法。
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