JPH03289963A - 抗血栓性材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗血栓性材料に関するものであり、詳しくは、
溶融成形性が良好であり、成形品の機械的物性が優れ、
しかも、成形操作等で受ける熱処理にて特に生成し易い
還元性不純物の発生を抑制した抗血栓性材料に関するも
のである。

抗血栓性材料は、人工血管、人工臓器等、生体内で使用
される各種医療用器材等において不可欠な材料であって
、上記成形性は、具体的な医療用器材を製造するに当っ
て重要な物性であり、また、上記機械的物性、還元性不
純物は、医療用器具としての実際の使用に当って問題と
なるものである。

〔従来の技術および解決すべき課題〕

従来の抗血栓性材料としては、各種の樹脂が提案されて
いるが、就中、特開昭６１−１５５４２６号にて提案さ
れたポリ（エーテルエステルアミド）樹脂は、生体内で
の長期間帯留時における抗血栓が特に優れている。

しかしながら、上記ポリ（エーテルエステルアミド）樹
脂は、溶融成形性や成形品の機械物性および還元性不純
物に関し難点があり、その物性改善が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は、上記実情に鑑み、前記諸物性の改善され
た抗血栓性材料を提供すべく鋭意研究を重ねた結果、ポ
リ（エーテルアミド）の末端に一定割合以上の炭化水素
基を導入するならば、ポリ（エーテルエステルアミド）
と同様に優れた抗血栓性を維持し、前記各物性の改善が
なされた抗血栓性材料が得られるとの知見を得た。

本発明は、上記知見を基に完成されたものであり、その
要旨は、ポリ（エーテルアミド）の末端に炭化水素基を
導入し、該炭化水素基の数が全末端基（炭化水素基、ア
ミノ基及び／又はカルボキシル基）の数に対し５〜１０
０％であり、平均分子量が約１０，０００〜１００，０
００である末端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）樹脂
より成ることを特徴とする抗血栓性材料に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の抗血栓性材料は、ポリエーテル成分とポリアミ
ド成分とを連結したポリ（エーテルアミド）を主構成単
位とする。

ポリ（エーテルアミド）は、例えば末端にアミノ基及び
／又はカルボキシル基を有するポリエーテルと末端にカ
ルボキシル基及び／又はアミノ基を有するポリアミドと
を縮合反応にてアミド結合させることにより容易に得る
ことができる。

末端にアミノ基及び／又はカルボキシル基を有するポリ
エーテルは、例えば、エチレンオキシド、プロピレンオ
キシド、等のアルキレンオキシドやテトラヒドロフラン
を開環重合してポリエチレンオキシド、ポリプロピレン
オキシド、ポリテトラメチレンオキシド等のポリエーテ
ルを得、これの末端ヒドロキシル基をアミノ基及び又は
カルボキシル基に置換することにより容易に得られる。

上記のアミノ基置換の方法としては、ヒドロキシル基の
直接アミノ化またはシアノエチル化した後、還元アミノ
化する方法が挙げられ、カルボキシル基置換の方法とし
ては、酸化カルボニル化による方法が挙げられる。

本発明においては、原料ポリエーテルとしては、両末端
にアミノ基を有するポリエーテル（ａ）又は両末端にカ
ルボキシル基を有するポリエーテル（ｂ）が好適に使用
される。

Ｈ２Ｎ−Ｒ’０−（Ｒ２叶、　Ｒ３−ＮＨ２（ａ）ＨＯ
ＯＣ−Ｒ’０−（Ｒ２ｏ＋ＶＲ”Ｃ０ＯＨ（ｂ）上記一
般式中、アルキレン基を表わすＲ’、Ｒ２及びＲ３は、
アルキレンオキシド又はヒドロフランによる直鎖又は分
岐のアルキレン基であり、通常、その炭素数は２〜４で
ある。また、整数ｎは特に限定されないが、０〜１８０
、好ましくは０〜６０程度である。

一方、末端にカルホキシル基およびアミン基を有するポ
リアミドは、３員環以上のラクタムの開環重縮合、重合
可能なω−アミノ酸の重縮合またはジカルボン酸とジア
ミンの重縮合によって直接得ることかできる。

ラクタムとしては、具体的には、ε−カプロラクタム、
エナントラクタム、カプリルラクタム、ラウリルラクタ
ム、α−ピロリドン、α−ピペリドン等が挙げられる。

重合可能なω−アミノ酸としては、通常、炭素数２〜２
５のω−アミノ酸が使用され、具体的には、６−アミノ
カプロン酸、７−アミノへブタン酸、９−アミノノナン
酸、１１−アミノウンデカン酸等が挙げられる。

ジカルボンとしては、通常、炭素数２〜２４のジカルボ
ン酸が使用され、具体的には、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アセ
ライン酸、セバシン酸、ウンデカンジオン酸、ドデカン
ジオン酸、トリデカジオン酸、テトラデカジオン酸、ヘ
キサデカジオン酸、ヘキサデセンジオン酸、オクタデカ
ジオン酸、オクタデセンジオン酸、エイコサンジオン酸
、エイコセンジオン酸、エイコサジエンジオン酸、トコ
サンジオン酸、２．　２．　４−）−リメチルアジピン
酸のような脂肪族ジカルボン酸、１，４−シクロヘキサ
ンジカルボン酸のような脂環式ジカルボン酸、テレフタ
ル酸、イソフタル酸、フタル酸、キシリレンジカルボン
酸のような芳香族ジカルボン酸等が挙げられる。

また、ジアミンとしては、通常、炭素数２〜２４のジア
ミンが使用され、具体的には、エチレンジアミン、トリ
メチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ペンタメ
チレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ヘプタメチ
レンジアミン、オクタメチレンジアミン、ノナメチレン
ジアミン、アカメチレンジアミン、ウンデカメチレンジ
アミン、ドデカメチレンジアミン、トリデカメチレンジ
アミン、ヘキサデカメチレンジアミン、オクタデカメチ
レンジアミン、２．　２．　４　（または２，４゜４）
−トリメチルへキサメチレンジアミンのような脂肪族ジ
アミン、シクロヘキサンジアミン、メチルシクロヘキサ
ンジアミン、ビス−（４，４’アミノシクロヘキシル）
メタンのような脂環式ジアミン、キシリレンジアミンの
ような芳香族ジアミン等が挙げられる。

このようなポリアミドの具体例としては、例えば、ナイ
ロン４．６．７．８．１１．１２．６．６．６．９．６
．ｌ０１６．１１．６．１２．６Ｔ、６／６６．６／１
２．６／６Ｔ等が挙げられる。

本発明においては、上記のような各種ポリアミドを原料
として使用し得るが、両末端にカルボキシル基を有する
ポリアミド（Ｃ）又は両末端にアミン基を有するポリア
ミド（ｄ）が好適に使用される。

０　　　　０　０ ［１１１１ ＨＯ−（ＣＲ’ＮＨ−１遣−Ｃ−Ｒ６Ｃ−ＯＨ（Ｃ）Ｈ
−（ＮＨＲ’Ｃ云二ＮＨＲ６ＮＨ２（ｄ）上記一般式（
Ｃ）で示される両末端カルボキシル基のポリアミドは、
ラクタムの開環重縮合等による基本ポリアミドに前述の
ジカルボン酸を付加させることにより得られ、また、上
記一般式（ｄ）で示される両末端アミノ基のポリアミド
は、同基本ポリアミドに前述のジアミンを付加させるこ
とにより得られる。

上記一般式（Ｃ）及び（ｄ）中、アルキレン基を表わす
Ｒ４は、前述のラクタム又はω−アミノ酸によるもので
あり、通常、その炭素数は２〜２４である。

また、同様にアルキレン基を表わすＲ６は、前述のジカ
ルボン酸又はジアミンによるものであり、通常、その炭
素数は２〜２４である。また、整数ｍは特に限定されな
いが、１〜４００、好ましくは１−１２０程度である。

一方、ジカルボン酸とジアミンの重縮合によるポリアミ
ドは、いずれかの原料を理論量以上使用することにより
、直接、両末端カルボキシル基のポリアミド（ｅ）又は
両末端アミノ基のポリアミドげ）を得ることができる。

００　　　　　　００ １１　　１　　　　　　　　　ＩＩ　　　ｌ１ｌ−１０
−（ＣＲ’ＣＮＨＲ５ＮＨ＋′ＶＣＲ６Ｃ−ＯＨ（ｅ）
０ （１１１ Ｈ−（ＮＨ−Ｒ５ＮＨＣＲ’Ｃ−）ｙ　ＮＨＲ６ＮＨ２
げ）上記一般式（ｅ）及びげ）中、Ｒ５は、ジアミンに
よるアルキレン基を、Ｒ４及びＲ６はジカルボン酸又は
ジアミンによるアルキレン基を表わし、いずれのアルキ
レン基も、その炭素数は２〜２２である。

本発明の抗血栓性材料の主構成単位をなすポリ（エーテ
ルアミド）は、好適には、前述のような末端にアミノ基
又はカルボキシル基を有するポリエーテルと末端にカル
ボキシル基又はアミノ基を有するポリアミドとを縮合さ
せて得られるが、代表的な主構成単位は、下記一般式（
Ｉ）又は（ＩＩ）で示される繰り返し構造単位を有する
。

［Ｉ］ （ＩＩ） （式中、Ｒ’−Ｒ６，ｎ、ｍは前記と同義であり、Ｘは
０又はＩの整数を表す） 上記一般式〔■〕は、前述の一般式（ａ）で示される両
末端アミノ基のポリエーテルと一般式（Ｃ）及び（ｅ）
で示される両末端カルボキシル基のポリアミドとを縮合
させて得られる繰り返し構造単位であり、一般式Ｃｍ）
は、前述の一般式（ｂ）で示される両末端カルボキシル
基のポリエーテルと一般式（ｄ）及びげ）で示される両
末端アミノ基のポリアミドとを縮合させて得られる繰り
返し構造単位である。

ポリ（エーテルアミド）を構成するポリエーテル単位と
ポリアミド単位の割合は、広範囲から任意に選択し得る
が、機械的強度および柔軟性のバランスの観点から、ポ
リエーテル単位の割合は、５〜７５重量％、好ましくは
１０〜５０重量％の範囲とされる。

上記一般式〔Ｉ〕及び［ＩＩ〕において、ポリエーテル
構造単位とポリアミド構造単位とのアルキレン基の炭素
数の組合せには、特に制限はないが、ポリエーテル構造
単位に対してミクロ相分離構造を与える組合せが好まし
く、これにより、−層高い抗血栓性が得られる。このよ
うな組合せとしては、例えば、Ｒ３がオクタメチレン基
、Ｒ４がへキサメチレン基である組合せが挙げられる。

本発明の抗血栓性材料は、前述のようなポリ（エーテル
アミド）を使用し、その末端に、−定割合以上の炭化水
素を導入し、末端炭化水素化ポリ　（エーテルアミド）
となした点に特徴がある。

ポリ（エーテルアミド）の炭化水素化は、ポリ（エーテ
ルアミド）の末端基であるアミノ基及びカルボキシル基
にモノカルボン酸及び／又はモノアミンを反応させるこ
とにより行われる。

モノカルボン酸としては、通常、炭素数２〜２３程度の
モノカルボン酸が使用され、具体的には、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、エナトン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸
、カプリル酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン
酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸
、オレイン酸、リノール酸のような脂肪族モノカルボン
酸、シクロヘキサンカルボン酸、メチルシクロヘキサン
カルボン酸のような脂環式モノカルボン酸、安息香酸、
トルイン酸、エチル安息香酸、フェニル酢酸のような芳
香族モノカルボン酸等が挙げられる。なお、反応中、上
記酸と同じ役割を果し得る相当する誘導体、例えば酸無
水物、エステル、アミドなども使用することができる。

一方、モノアミンとしては、通常、炭素数１〜２２程度
の各種モノアミンが使用され、具体的には、メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、ペンチルアミン、
ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、２
−エチルへキシルアミン、ノニルアミン、デシルアミン
、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、トリデシルアミ
ン、テトラデシルアミン、ペンタデシルアミン、ヘキサ
デシルアミン、ヘプタデシルアミン、オクタデシルアミ
ン、エイコシルアミン、トコジルアミン、オクタデシル
ンアミンのような脂肪族モノアミン、シクロへキシルア
ミン、メチルシクロヘキシルアミンのような脂環式モノ
アミン、ベンジルアミン、β−フェニルエチルアミンの
ような芳香族モノアミン等が挙げられる。

上記炭化水素化反応により、ポリ（エーテルアミド）の
末端アミノ基及び／又はカルボキシル基には炭化水素基
導入剤として使用したモノカルホン酸及び／又はモノア
ミンに対応する炭化水素基が導入される。

炭化水素基としては、炭素数６〜２２の炭化水素基が好
ましく、より好ましくは炭素数１０〜２０、特に好まし
くは炭素数１６〜２０の炭化水素基である。

炭化水素基の導入割合は、これが余りにも少ないと本発
明の目的とするポリ（エーテルアミド）の物性改善を達
成し得ないため、全末端基（炭化水素基、アミノ基及び
／又はカルボキシル基）に対し、５重量％以上、好まし
くは１０％以上にする必要がある。そして、炭化水素基
の完全導入は実質困難であるので、導入割合は通常９５
重量％以下、好ましくは９０重量％以下とされる。

本発明に係る末端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）の
数平均分子量は、一般には約１０，０００〜１００，０
００、好ましくは１５，０００〜５０．０００の範囲で
ある。

本発明に係る末端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）の
製造は、公知の縮合反応により行うことができる。先ず
、ポリアミド原料から目的とするポリアミドを得、次い
で、これに、末端基を適宜変性した前述のポリエーテル
を添加して縮合反応を行う。炭化水素化反応に使用され
るモノカルボン酸及び／又はモノアミンは、上記縮合反
応開始時から減圧下の反応を始めるまでの任意の段階で
添加することができる。また、モノカルボン酸とモノア
ミンとを併用するときは同時に加えても、別々に加えて
もよい。

本発明の末端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）樹脂は
、従来のポリ（エーテルアミド）と同様に、優れた抗血
栓性を有し、従って、血液の接触下で使用される人工血
管、人工腎臓、人工心臓などをはじめとする人工臓器、
さらには生体物質の吸着剤・生体接着材料・注射器、血
液バッグ、カテーテルをはじめとする医療機器材料とし
て用いることができる。

最終成形品を得るには、射出、押出、ブロー。

圧縮などの各種成形機に供給して常法に従って成形され
る。

また本発明の末端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）樹
脂には、ガラス繊維、炭素繊維のような補強剤、粘土、
シリカ、アルミナ、シリカアルミナ、シリカマグネシア
、ガラスピーズ、グラファイト、石コウなどの核剤、熱
安定剤、染顔料帯電防止剤、抗酸化剤などの周知の添加
剤を実用上有害でない範囲で配合することができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を越えない限りこれら実施例に限定され
るものではない。

なお、実施例および比較例に記した試験片の物性測定は
次の方法に従って行なった。

１、）引張試験、ＡＳＴＭ　　Ｄ６３８に準拠２）曲げ
試験、ＡＳＴＭ　　Ｄ７９０に準拠３）アイゾツト衝撃
試験、ＡＳＴＭ　　Ｄ２５６に準拠 ４）末端基分析： 炭化水素基は、試料を塩酸を用いて加水分解後、カスク
ロマトクラフィーにより測定した。

アミノ基は、試料をフェノールに溶解し、０．０５Ｎ塩
酸で滴定して測定した。

カルボキシル基は、試料をベンジルアルコールに溶解し
、０．ＩＮ苛性ソーダで滴定して測定した。

５）相対粘度； ウベローデ粘度管を用い、ｍ−クレゾール中１％濃度で
求めた（３０°Ｃ）。

６）末端炭化水素化率； ７）還元性不純物量測定： １０ｇの試料に脱塩水１００ｇを加え、１２１０Ｃ×２
０分間加圧抽出し、得られた抽出液２０ｒ１２に、０．
０１　Ｎ　　ＫＭｎ　Ｏ，溶液２０ｍ１１０％Ｈ２Ｓｏ
ｌ　　１　ｍｌを加え３分間還流下加熱した。本水溶液
にヨウ化カリウム０．１ｇを加え、０．０１Ｎチオ硫酸
ナトリウムで滴定した。ブランクとして空試験液２０ｍ
１を用い、同様な操作を行い、適定量の差を過マンガン
酸カリ消費量（ΔＫＭｎ０４）とした。

８）抗血栓性評価； 実施例中の記載の方法により評価した。

実施例１〜５ ２００１のオートクレーブに、表−１記載のポリアミド
原料を仕込み、Ｎ２雰囲気にして密閉し、圧カ一定（Ｉ
ＯＫＧ）で２４０℃に昇温し、撹拌下２時間反応を行っ
た。

次いで、表−１記載の変性ポリエーテル及び末端炭化水
素化剤を添加し、撹拌下２時間加圧反応を行った。その
後、徐々に放圧して所定の圧力迄減圧し、更に２時間反
応を行った。

撹拌を止め、Ｎ２を導入して常圧に復圧後、ストランド
として抜き出してペレット化した。

このようにして得られたペレットを熱水（１００°Ｃ）
抽出（水比３．０．５０分×１０回）乾燥後、３．６オ
ンス射出成形機（東芝機械■製）及びＡＳＴＭで規定す
る試験片成形用金型を用いて樹脂温度２４０℃、金型温
度６０℃にて成形した。得られた成形品の諸物性を測定
し、その結果を成形性の観察結果と共に表−２に示す。

なお、表−２中の数平均分子量（Ｍｎ）は、本発明のポ
リ（エーテルアミド）樹脂は、末端炭化水素化剤量（μ
ｅｑ／ｇ）と分析可能な末端基（Ｎ　Ｈ２。

Ｃ００Ｈ）（μｅｑ／ｇ）とで全末端基を構成するため
、化学的末端基法を採用し、次式より求めた値である。

また、次の方法により、血小板拡張能試験を行った。

各実施例で得た末端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）
樹脂より試験フィルム（８Ｘ８ｍｍ）を作成して試料と
し、次に、検体として血小板数を１０５個／μｌに調製
したＰＲＰを各試料上に２００μβづつ滴下し、室温で
３０分放置し、グルタルアルデヒドで固定した。

洗浄、乾燥した後、電子顕微鏡観察により粘着した血小
板の数と、形態分類（■、■、■）の算定を行った。

く形態分類〉 ■：正常状態である円盤形 ■：正常状態から球状化しているが偽足を出すところま
で変形していないもの ■：偽足を伸ばしたもの 上記の試験結果、いずれの実施例で得られた末端炭化水
素化ポリ（エーテルアミド）樹脂も抗血栓性は良好であ
った。

なお、参考迄に、代表例として、実施例１で得られた末
端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）樹脂についての上
記の試験結果の詳細を表−３に示す。また、ポリプロピ
ンフィルム及びエバールフイルム（共に８Ｘ８ｍｍ）に
ついての結果も併記する。

表−３の結果から明らかなように、末端炭化水素化ポリ
（エーテルアミド）樹脂は、従来のポリ（エーテルエス
テルアミド）樹脂と同様に、他の樹脂に比較して優れた
抗血栓性を示す。

比較例１〜３ ２００１オートクレーブに表−１記載のポリアミド原料
を仕込み、Ｎ２雰囲気にして密閉し、圧カ一定（ＩＯＫ
Ｇ）で２４０°Ｃに昇温し、撹拌下２時間反応を行った
。

次いで、徐々に放圧して減圧下（７００ｔｏｒｒ）１時
間反応を行った後、表−１記載のポリエーテルとエステ
ル化触媒を添加し、徐々に放圧して所定の圧力迄減圧し
、８時間反応を行った。

以下実施例と同様の操作により成形を行い、得られた成
形品の諸物性等を測定し、その結果を表−２に示す。

なお、比較例で得られたポリ（エーテルエステルアミド
）については、ＮＨ２，Ｃ０ＯＨの他にＯＨ末端基を有
しているため、化学的末端基法により正確なＭｎを算出
することは困難であるので、その記載は、ｎ及びｍ値と
共に省略した。

表 ３ （血小板数） 〔発明の効果〕 以上説明した本発明によれば、成形性が良好であり、成
形品の機械的物性が優れ、しかも、還元性不純物の発生
が抑制された抗血栓性材料が提供され、従って、本発明
は医療分野に寄与するところ大である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリ（エーテルアミド）の末端に炭化水素基を導
   入し、該炭化水素基の数が全末端基（炭化水素基、アミ
   ノ基及び／又はカルボキシル基）の数に対し５〜１００
   ％であり、平均分子量が約１０，０００〜１００，００
   ０である末端炭化水素化ポリ（エーテルアミド）樹脂よ
   り成ることを特徴とする抗血栓性材料。
2. （２）炭化水素基の炭素数が６〜２２であることを特徴
   とする請求項第１項記載の抗血栓性材料。
3. （３）ポリエーテル単位の割合が５〜７５重量％である
   ことを特徴とする請求項第１項又は第２項記載の抗血栓
   性材料。
4. （４）ポリ（エーテルアミド）が下記一般式〔 I 〕又
   は〔II〕で示される繰り返し構造単位を有するものであ
   ることを特徴とする請求項第１項ないしは第３項のいず
   れかに記載の抗血栓性材料。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （一般式〔 I 〕又は〔II〕中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は炭素数２〜４の直鎖または分岐のアルキレン基、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は炭素数２〜２４の直鎖また
   は分岐のアルキレン基を表わし、ｎは０〜１８０、ｍは
   １〜４００、ｘは０又は１の整数を表わす）