JPH0328437B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0328437B2
JPH0328437B2 JP57148604A JP14860482A JPH0328437B2 JP H0328437 B2 JPH0328437 B2 JP H0328437B2 JP 57148604 A JP57148604 A JP 57148604A JP 14860482 A JP14860482 A JP 14860482A JP H0328437 B2 JPH0328437 B2 JP H0328437B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mixture
solution
methyl
dichloromethane
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP57148604A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5841883A (ja
Inventor
Shinji Hashimoto
Matsuhiko Araya
Kozo Sawada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/296,840 external-priority patent/US4383945A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS5841883A publication Critical patent/JPS5841883A/ja
Publication of JPH0328437B2 publication Critical patent/JPH0328437B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は新規カルバペナム化合物およびその
塩に関する。さらに詳しくは、この発明はカルバ
ペナム系抗生物質製造のための有用な中間体であ
る新規カルバペナム化合物およびその塩、ならび
にその製造法に関する。 すなわち、この発明の一つの目的は、病原菌に
対して強い抗菌活性を有し、かつβ−ラクタマー
ゼ阻害作用を有するカルバペナム系抗生物質製造
に有用な中間体である新規カルバペナム化合物お
よびその塩を提供することである。 この発明のもう一つの目的は、カルバペナム化
合物およびその塩の製造法を提供することであ
る。 目的とするカルバペナム化合物は一般式： 〔式中、R1は１−（保護されたヒドロキシ）−
１−メチルエチル基、 R2はカルボキシル基または保護されたカルボキ
シル基をそれぞれ意味する〕で示すことができ
る。 後に説明する製造法１〜３および方法Ａ〜Ｂお
よびカルバペネム化合物の製造法における目的化
合物および原料化合物については、それらの分子
中の不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異
性体および／または幾何異性体のような１個以上
の立体異性体が存在していてもよく、これらの異
性体もまたこの発明の範囲内に包含されるものと
する。 目的化合物〔〕については、下記式〔〕の
３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕へプタン環系が下記式〔1′〕の３−ヒドロキ
シ−７−オキソ−１−アザビシシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン環系と互変異性の関係にあ
ることは周知の事実であり、従つてこれらの環系
の両化合物は実質的に同一である。 〔式中、R1およびR2は前と同り意味〕。 目的化合物〔〕の好適な塩類は慣用の塩基と
の塩類であり、その例としては、無機塩基塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土金属塩のような金属塩、およびアンモニウ
ム塩等；有機塩基塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミ
ン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミン）メタ
ン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 目的化合物〔〕およびその塩類は、例えば下
記反応式で示される方法によつて製造することが
できる。 〔式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意
味〕。 例えばカルペチマイシン、チエナマイシン等の
カルバペネム化合物製造用の原料化合物〔ａ〕
およびその他の有用な中間体は、例えば下記の方
法により製造することができる。 〔式中、R1 a級アルキル基またはヒドロキシ（低
級）アルキル基、 R1 bは低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アル
キル基または保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基、 R3はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、R4およびR5はそれぞれ低級アルキル基、を
それぞれ意味する〕。 さらに、目的化合物〔〕またはその塩は、例
えば下記反応式で示される方法によつてカルバペ
ネム系抗生物質に導くことができる。 〔式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味
であり、 R6はアシル基、 R7はアシルアミノ（低級）アルキル基またはア
シルアミノ（低級）アルケニル基、 R7 a（低級）アルキル基、アシルアミノ（低級）ア
ルキル基またはアシルアミノ（低級）アルケニル
基をそれぞれ意味する〕。 この明細書の以上の記載および以下の説明にお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の適切な例と説明とを以下詳細に述べる。 「低級」とは、格別の指示がなければ炭素原子
１〜６個を有する基を意味する。 「１−（保護されたヒドロキシ）−１−メチルエ
チル」および「保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル」における好適な「保護されたヒドロキシ
部分」としては、チエナマイシンまたはカルベチ
マイシン誘導体またはその同族体のようなβ−ラ
クタム化合物に常時使用される慣用のヒドロキシ
保護基によつて置換されたヒドロキシ基が含ま
れ、その例としては、例えばベンジルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリ
チルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等の、ニトロ基によつて置換されて
いてもよいモノ（またはジまたはトリ）フエニル
（低級）アルコキシカルボニルのようなアシル；
例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等の
モノ（またはジまたはトリ）フエニル（低級）ア
ルキルのようなアル（低級）アルキル；例えばト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピ
ル−ジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリ
ル、ジイソプロピル−メチルシリル等のトリ（低
級）アルキルシリルのようなトリ置換シリル；例
えばトリフエニルシリル等のトリアリールシリル
または例えばトリベンジルシリル等のトリアル
（低級）アルキルシリル等が挙げられる。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、
ペニシリン化合物およびセフアロスポリン化合物
のようなβ−ラクタム化合物において、それらの
３位および４位に通常使用されるエステル化され
たカルボキシ基が挙げられる。「エステル化され
たカルボキシ基」の好適な「エステル部分」とし
ては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチル
エステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエ
ステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエス
テル、例えばビニルエステル、アリルエステル等
の低級アルケニルエステル、例えばエチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエ
ステル、例えばメトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、イソプロポキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシ
エチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アル
キルエステル、例えばメチルチオメチルエステ
ル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチ
ルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等
の低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル、
例えば２−アミノ−２−カルボキシエチルエステ
ル、３−アミノ−３−カルボキシプロピルエステ
ル等のアミノおよびカルボキシ置換低級アルキル
エステル、例えば２−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルエ
チルエステル、３−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロ
ピルエステル等の低級アルコキシカルボニルアミ
ノ−およびモノ（またはジまたはトリ）フエニル
（低級）カルボキシカルボニル置換低級アルキル
エステルのような保護されたアミノ−および保護
されたカルボキシ置換低級アルキルエステル、例
えば２−ヨー化エチルエステル、２，２，２−ト
リクロロエチルエステル等のモノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオルニオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、イソブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル、１−アセトキシプ
ロピルエステル等の低級アルカイイルオキシ（低
級）アルキルエステル、例えばメシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステル、例えば
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フエネチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエス
テル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエス
テル等の、１個以上の適当な置換基を有していて
もよいモノ（またはジまたはトリ）フエニル（低
級）アルキルエステルのような１個以上の置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステ
ル、例えばフエニルエステル、トリルエステル、
第三級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニエルエステル、サ
リチルエステル等の、１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアリールエステル、例えばフタ
リジルエステル等の複数環エステル、例えばトリ
メチルシリルエステル、トリエチルシリルエステ
ル、第三級ブブチルジメチルシリルエステル、イ
ソプロピルジメチルメシルエステル、フエニルジ
メチルシリルエステル等のトリ置換シリルエステ
ル等がその例として挙げられる。このような意味
における保護されたカルボキシ基のさらに好まし
い例は、ニトロ基によつて置換されていてもよい
モノ（またはジまたはトリ）フエニル（低級））
アルコキシカルボニル基であり、最も好ましい例
としては４−ニトロベンジルオキシカルボニル基
が挙げられる。 好適な「化合物アルキル」ならびに、「ヒドロ
キシ（低級）アルキル」、「保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル」、「アミノ（低級）アルキル」
および「アシルアミノ（低級）アルキル」におけ
る好適な「低級アルキル部分」の例としては、メ
チルエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、第三級ペンチル、ヘキシル等が挙げられる
が、これらのうち特に好ましいものは、C1〜C3
のアルキルである。 「アシルアミノ（低級）アルケニル」における
好適な「低級アルケニル部分」としては、ビニ
ル、プロベニル等がその例として挙げられる。 「アシルアミノ（低級）アルキル」および「ア
シルアミノ（低級）アルケニル」の好適な「アシ
ル部分」としては、例えばホルミル、アセチル等
の低級アルカノイル、例えばベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等
のニトロ基を有していてもよいフエニル（低級）
アルコキシカルボニル等がその例として挙げられ
る。 化合物〔〕〜〔〕および〔〕〜〔
〕の好適な塩類としては、目的化合物〔〕の
塩類と同じものが挙げられる。 好適な「アシル基」としては、有機スルホン酸
残基または、例えばジフエノキシホスフオリル等
のジアリールホスフオリルのような有機リン酸残
基がその例として挙げられる。 化合物〔〕、〔ａ〕、〔〕および〔〕の好
適な塩類は慣用の塩基との塩類および酸の塩類で
あり、無機塩基塩、その例として例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩のような金
属塩、ならびにアンモニウム塩等；有機塩基塩、
その例として例えばトリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチ
レンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ト
リス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩等の有
機アミン塩；例えばギ酸塩、酢酸塩、マイレン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸付加塩もしくは有機スルホン酸付加塩；塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸付加塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸等の塩酸性アミノ酸または酸性アミ
ノ酸との塩等がその例として挙げられる。 化合物〔XI〕の好適な塩としては、化合物
〔〕〔ａ〕、〔〕および〔〕で例示した酸付
加塩と同じものを挙げることができる。 この発明の目的化合物〔〕の製造法を以下詳
細に説明する。 第１工程 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔〕ま
たはその塩をマロン酸またはその誘導体またはそ
れらの塩と反応させて製造することができる。 マロン酸またはその誘導体の好適な塩としては
化合物〔〕について例示した塩基との塩と同じ
ものを挙げることができる。 マロン酸の好適な誘導体としては、「保護され
たカルボキシ基」について例示したようなモノエ
ステルまたはジエステルを使用することができ
る。 反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒、
または反応に悪影響を及ぼさないその他のすべて
の溶媒、またはそれらの混合物中で、例えばＮ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、N′−シクロヘキシル−
N′−モノホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
等のカルボジイミド化合物；Ｎ，N′−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）；例えばペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等
のケンテイミン化合物；エトキシアセチレン；１
−アルルコキシ−１−クロロエチレン；ポリリン
酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化
リン；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザリ
ル；トリフエニルホスフインと四塩化炭素または
ジアゼンジカルボキシレートとの組合せ；２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム
塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフエニル）イ
ソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−
（Ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−1H−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オ
キシ塩化リン等との反応によつて調製したいわゆ
るビルスマイヤー試薬等のような縮合剤の存在下
に行なうことができる。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし
加温下の範囲で反応が行なわれる。 第２工程 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔〕ま
たはその塩を酸アジドと反応させることによつて
製造することができる。 好適な酸アジドとしては、例えばベンゼンスル
ホニルアジド、Ｐ−トルエンスルホニルアジド、
Ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド等の、
置換基を有していてもよいアレンスルホニルアジ
ド、例えばメタンスルホニルアジド、エタンスル
ホニルアジド等の低級アルカンスルホニルアジド
等が挙げられる。 反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのような慣用の溶媒または反
応に悪影響を及ぼさないその他のあらゆる溶媒、
またはそれらの混合物中で、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウム等のアルカリ土金属炭酸塩、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低
級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
のようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリ
ジン等のピリジン化合物、キノリン、例えばＮ−
メチルモルホリン等のＮ−低級アルキルモルホリ
ン、例えばＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等の
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機塩基または有機塩基の存在下に行なわ
れる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ない
し加温下の範囲で反応が行なわれる。 第３工程 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔〕ま
たはその塩を閉環反応に付すことにより製造する
ことができる。 この閉環反応に使用される試薬としては、例え
ば銅等の金属、例えば酢酸鉛、酢酸パラジウム、
酢酸ロジウム、酢酸銅等の金属酢酸塩、例えば硫
酸銅等の金属硫酸塩等が挙げられる。 反応は通常、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトニトリルのような
慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中で
も行なうことができ、またそれらの溶媒の混合物
も使用することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は常温な
いし加熱下での範囲で反応が行なわれる。 次に、化合物〔ａ〕の製造法Ａ〜Ｂを以下詳
細に説明する。 方法Ａ−１：〔〕→〔〕 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔〕ま
たはその塩を金属アミドと反応させ、次いで生成
した化合物を低級アルキル化剤またはオキソ低級
アルカンのようなヒドロキシ（低級）アルキル化
剤または低級アルキルハロゲン化物と反応させる
ことにより製造することができる。 この反応に使用される金属アミドとしては、例
えばリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド
等のアルカリ金属アミド等が挙げられる。 この反応に使用されるオキソ（低級）アルカン
にはアセトン、アセトアルデヒド等がある。 この反応に使用される低級アルキルハロゲン化
物としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が挙
げられる。 反応は通常、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、エーテル等のような反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒中で行なわれる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、好
ましくは冷却下から常温までの範囲で反応が行な
われる。 方法Ａ−２：〔〕→〔〕 方法Ｂ−１：〔〕→〔XI〕 化合物〔〕またはその塩および化合物〔XI〕
は、それぞれ反応する化合物〔〕またはその塩
および〔〕を有機リチウム化合物とそれぞれ反
応させ、次いで生成した化合物を低級アルキル化
剤またはオキソ（低級）アルカンのようなヒドロ
キシ（低級）アルキル化剤またはモノ（または
ジ）低級アルキル硫酸と反応させることにより製
造することができる。 有機リチウム化合物には、例えばｎ−ブチルリ
チウム等のアルキルリチウム、アリールリチウ
ム、アラルキルリチウム等が含まれていることが
できる。 この反応に使用されるオキソ（低級）アルカン
としては、アセトン、アセトアルデヒド等が挙げ
られる。 モノ（またはジ）低級アルキル硫酸としては、
モノ（またはジ）メチル硫酸、モノ（またはジ）
エチル硫酸等が挙げられる。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、エーテル等のような、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、反
応は好ましく冷却下から常温までの範囲で行なわ
れる。 方法Ａ−３：〔〕→〔〕 方法Ｂ−２：〔XI〕→〔XII〕 化合物〔〕またはその塩および化合物〔XII〕
は、それぞれ反応する化合物〔〕またはその塩
および化合物〔XI〕を、それぞれイソシアノ基の
脱離反応に付すことにより製造することができ
る。 この脱離反応は、例えば水素化トリ（ｎ−第三
級ブチル）スズ等の水素化ジ（またはトリ）アル
キルスズ、例えば水素化トリフエニルスズ等のト
リアリールスズ等のような還元剤の存在下に行な
うことができる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルカノール、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエン等のような、反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で
行なわれる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、好
ましくは冷却下ないし加温下の範囲で反応が行な
われる。 方法Ａ−４：〔〕→〔〕 方法Ｂ−３：〔XII〕→〔〕 化合物〔〕またはその塩および化合物〔XII〕
は、それぞれ応する化合物〔〕またはその塩お
よび化合物〔XII〕を、それぞれヒドロキシ保護基
の導入反応に付すことにより製造することができ
る。 この反応に使用されるヒドロキシ保護基導入剤
には、アシル化剤等例えば有機カルボン酸、有機
炭酸および有機スルホン酸またはそれらの反応性
誘導体例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化
アミド、活性化エステル等が含まれる。 導入剤の好適な例としては、例えばクロロギ酸
４−ニトロベンジル等の、ニトロ基を有していて
もよいハロゲン化ギ酸フエニル（低級）アルキル
等が挙げられる。 この導入反応は、例えばｎ−ブチルリチウム等
のアルキルリチウムのような有機または無機塩基
の存在下に行なうことが好ましい。 反応は通常、ジオキサン、ベンゼン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ヘキサメチルホスフオルアミド等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、または
それらの混合物中で行なわれる。 この反応の反応温度な特に限定されず、通常は
冷却下ないし常温の範囲で反応が行なわれる。 方法Ｂ−４：〔〕→〔〕 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔
〕を加水分解することにより製造することがで
きる。 この加水分解は通常、塩酸、臭化水素酸、酢酸
等のような無機酸または有機酸の存在下に行なわ
れる。 この加水分解は水等のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から
加熱下の範囲で反応が行なわれる。 方法Ａ−５：〔〕→〔ａ〕 方法Ｂ−５：〔〕→〔ａ〕 化合物〔ａ〕またはその塩は、それぞれ対応
する化合物〔〕またはその塩および化合物〔
〕またはその塩を酸化することにより製造す
ることができる。 この酸化反応は通常、過酸例えばｍ−クロロ過
安息香酸等と組合せたオゾン；過マンガン酸アル
カリ金属塩例えば過マンガン酸カリウム等；過ヨ
ウ素酸アルカリ金属塩例えば過ヨウ素酸ナトリウ
ム等と組合わせた過マンガン酸アルカリ金属塩；
三酸化クロムと硫酸との混合物；重クロム酸の塩
基塩例えば重クロム酸ピリジウム等のような酸化
剤の存在下に行なわれる。 この反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒、またはそられの混合物等の存在下に行なわれ
る。 反応溶媒は使用すべき酸化剤の種類によつて適
宜選択される。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ない
し加熱下の範囲で反応が行なわれる。 目的化合物〔〕またはその塩からのカルバペ
ネム系抗生物質の製造法を以下詳細に説明する。 カルバペネム系抗生物質の製造法 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔〕
またはその塩をアシル化剤と反応させることによ
り製造することができる。 この反応は慣用のアシル化法によつて行なうこ
とができる。 好適なアシル化剤は有機スルン酸、または有機
リン酸または酸ハロゲン化物、酸無水物のような
その反応性誘導体等であり、その例として、例え
ば塩化ジフエニルホスフオリル、塩化ジトリルホ
スフオリル等のハロゲン化ジアリールホスフオリ
ル等が挙げられる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトル、クロロホルム、塩化メチレン、ヘキサ
メチルホスフオルアミド、塩化エチレン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの
ような慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶
媒中で行なうこともでき、またそれらの混合物中
で反応を行なうこともできる。 アシル化剤がこのの反応に遊離酸の形またはそ
の塩の形で使用される場合には、反応を第１工程
の説明で例示した慣用の縮合剤の存在下に行なう
ことが好ましい。 この反応はまた、第２工程の説明で例示した無
機塩基もしくは有機塩基の存在下に行なつてもよ
い。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から
加温下までの範囲で反応が行なわれる。 化合物〔〕またはその塩の慣用の方法によ
り単離することができるが、単離せずに第２段階
の原料化合物として使用することもできる。 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔
〕またはその塩を、式：R7SH中R7は前と同じ
意味）で示されるチオール化合物またはその塩と
反応させることにより製造することができる。 チオール化合物の好適な塩としては、化合物
〔〕について例示した塩基との塩と同じものを
挙げることができる。 反応は通常、第１段階の説明で挙げた溶媒のよ
うな慣用の溶媒中で行なわれる。 反応はまた、第１段階の説明で挙げた塩基のよ
うな無機または有機塩基の存在下に行なつてもよ
い。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
から加温下の範囲で行なわれる。 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔
〕またはその塩を保護基の脱離反応に付する
ことにより製造することができる。 この反応は加水分解、還元等のような慣用の方
法で行なわれる。 加水分解は好ましくは慣用の方法で塩基または
酸の存在下に行なわれる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
から加温下までの範囲で行なわれる。 この脱離反応に適用されうる還元法にはその例
として、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属ま
たは例えば塩化第一クローム、酢酸第一クローム
等のクローム化合物と、例えば酢酸、プロピオン
酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合
わせを用いる還元；および例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル等のニツケル触媒、例えば白金
板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金綿等の白金触媒等のような慣用の金属触
媒の存在下における慣用の接触還元等が挙げられ
る。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、酢酸のような慣用の溶媒、
または反応に悪影響を及ぼさない他のあらゆる溶
媒、またはそれらの混合物中、中性付近の条件で
行なわれる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
ないし加温下の範囲で行なわれる。 脱離法は脱離すべき保護基の種類によつて選択
することができる。 化合物〔〕またはその塩は、化合物〔
〕またはその塩を酸化することにより製造す
ることができる。この酸化反応は方法Ａ−５の方
法に準じて行なうことができる。すなわちこの酸
化の反応条件は方法Ａ−５の条件に準ずる。 次に、試験例により上記カルバペナム化合物
〔〕および〔〕の代表例について
その抗菌作用を説明する。 試験方法 各試験菌のトリプチケースーソイ・プロス中で
の一夜培養物（108生菌数／ml）の一白金耳を各
種濃度の試験化合物含有ハート・インフユージヨ
ン寒天平板に画線し、37℃で20時間加温後抗菌力
を測定した。抗菌力の表示は最少生育阻止濃度
（μg／ml）で示す。 試験化合物 （5R，6R）−３−（２−アミノエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸カリウム 試験結果
【表】 次に、製造例および実施例によりこの発明を説
明する。 製造例 １ ２−〔（3S，4R）−４−クロロ−３−フタルイミ
ド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メ
チル−２−プテン酸メチル（3.55g）およびアリ
ルトリメチルシラン（2.26ml）をジクロロメタン
（25ml）に加え、−78℃に冷却後、これに四フツ化
ほう酸銀（2.29g）を加えた。反応混合物を２時
間撹拌し、その間に反応温度を除々に０℃に上昇
させ、さらに3.5時間撹拌を続けた。反応液に飽
和塩化ナトリウム水溶液（10ml）を加え、水層の
PHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH７に調整
した。０℃で20分間撹拌後、沈澱を去し、液
を有機層と水層に分けた。有機層を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マググネシムで乾燥後減
圧濃縮して油状物（4.0g）を得た。油状物をシリ
カゲル（50g）カラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼンとアセトン（10：１）の混液で溶出
して２−〔（3R，4R）−４−アリル−３−フタル
イミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メチル−２−ブテン酸メチル（2.74g）を油状
物として得た。I.R.（ジクロロメタン）：1770（シ
ヨルダー），1760， 1720cm-1 N.M.R.（CDC13）δ：2.11（ｓ，3H），2.26 （ｓ，3H），2.4−2.6（ｍ，2H），
4.40 （ｍ，1H），5.0−5.3（ｍ，3H），
5.70 （ｍ，1H） 製造例 ２ ２−〔（3R，4R）−４−アリル−３−フタルイ
ミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチル−２−ブテン酸メチル（2.64g）をジクロ
ロメタン（20ml）およびメタノール（10ml）の混
液に溶解し、これにＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−
プロパンジアミン（1.98ml）を加え、３日間、冷
蔵庫（４℃）に放置し、次いで室温で24時間撹拌
した。水素混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（50ml）に溶解し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮して油状物を得た。この油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ジクロロメタンおよびアセトンの混液（６〜５：
１）の混液で溶出して２−〔（4R）−３−アミノ−
４−アリル−２−オキアゼチジン−１−イル〕−
３−メチル−２−ブテン酸メチル（873ml）を油
状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1755，1720cm-1 製造例 ３ ２−〔（3R，4R）−４−アリル−３−フフタル
イミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メチルブト−２−エン酸メチル（6.78g）をジ
クロロメタン（46ml）およびメタノール（23ml）
の混液に溶解し、これにＮ，Ｎ−ジメチル−１，
３−プロパンジアミン（6.25ml）を０℃で加え、
反応混合物を室温で５日間放置した。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、ジクロロメタンと酢酸エチル
（10：１−５）の混液で溶出して、２−〔（3R，
4R）−３−アミノ−４−アリル−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルプト−２−エン
酸メチル（3.70g）を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1755，1720cm-1 N.M.R.（CD3COCD3）δ：1.92（3H，ｓ），1.15
（3H，ｓ），2.45（ブロードｔ，2H，Ｊ＝6.5Hz），
3.73（3H，ｓ），4.13（ｄおよびｔ，1H，Ｊ＝6.5
Hz，2.5Hz），4.58（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），4.9−5.2
（2H，ｍ），5.5−6.0（1H，ｍ） 製造例 ４ ２−〔（3R，4R）−３−アミノ−４−アリル−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチル
ブト−２−エン酸メチル（500ml）のジクロロメ
タン（５ml）溶液に酢酸−ぎ酸混合酸無水物
（0.34ml）を０℃で加えた。同温で１時間撹拌後、
混合物を酢酸エチル（35ml）で希釈し、希炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を塩化ナト
リウムで飽和後、ジクロロメタンで抽出した。抽
出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残
渣をシリカゲル（2.5g）カラムクロマトグラフイ
ーに付し、10〜30％アセトン含有ジクロロメタン
で溶出して、２−〔（3R，4R）−３−ホルムアミ
ド−４−アリル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−３−メチルブト−２−エン酸メチル
（485mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3400，1760，1720（sh），
1695cm-1 N.M.R.（CDC13）δ：1.97（ｓ，3H），2.21（ｓ，
3H），2.47（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），3.76（ｓ，3H），
3.95（dt，Ｊ＝３，７Hz，1H）4.77（dd，Ｊ＝3.7
Hz，1H），4.9−5.3（ｍ，2H），5.5−6.0（ｍ，
1H），7.15（ブロード，Ｊ＝７Hz，1H），8.19（ｓ，
1H） マススペクトル：ｍ／e266（M+） 製造例 ５ ２，６−ルチジン（3.82ml）およびオキシ塩化
リン（1.37ml）を２−〔（5R，4R）−３−ホルムア
ミド−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メチル（970
ml）のジクロロメタン（10ml）溶液に０℃で加
え、０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物
を酢酸エチル（100ml）と塩化ナトリム水溶液
（50ml）の混液に注いだ。有機層を分取し、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（15g）
カラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサンと酢
酸エチルの混液（10：１〜３：１）で溶出して、
２−〔（3R，4R）−３−イソシアノ−２−オキソ
−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−メチ
ルブト−２−エン酸メチル（766ml）を油状物と
して得た。 I.R.（ジクロロメタン）：2145，1775，1720cm-1 N.M.R.（CDC13）δ：1.96（ｓ，3H），2.24（ｓ，
3H），2.3−2.6（ｍ，2H），3.80（ｓ，3H），4.20
（dt，1H，Ｊ＝2.5，6.5Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
2.5Hz），5.0−5.3（ｍ，2H），5.5−6.0（ｍ，1H） マススペクトル：ｍ／e248（M+） 製造例 ６ ２，2′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリ
ル）（98ml）と水素化トリブチチルすず（0.95ml）
を２−〔（3R，4R）−３−イソシアノ−２−オキ
ソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−メ
チルブト−２−エン酸メチル（740mg）のベンゼ
ン（15ml）溶液に加え、20分間加熱還流した。反
応混合物をシリカゲル（15g）カラムクロマトグ
ラフイーに付し、ヘキサンと酢酸エチル（５：１
〜３：１）の混液で溶出し、２−〔（4R）−２−オ
キソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルブト−２−エン酸メチル（660mg）を得
た。 I.R.（ジクロロメタン）：1750，1720cm-1 N.M.R.（CDC13）δ：1.97（ｓ，3H），2.20（ｓ，
3H），2.3−2.5（ｍ，2H），2.63（dd，1H，Ｊ＝
3.16Hz），3.11（dd，1H，Ｊ＝5.16Hz），3.77（ｓ，
3H），3.7−4.2（ｍ，1H），4.8−5.3（ｍ，2H），5.4
−6.1（ｍ，1H） 製造例 ７ 塩化ジエチルアルミニウムのヘキサン溶液
（0.9M，24.4ml）を活性化亜鉛末（4.0g）のテト
ラヒドロフラン（60ml）中懸濁液に加えた。10分
後にこの混合物を−20℃に冷却してこれに、２−
〔（3S，4R）−３−ブロモ−４−メチルチオ−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト
−２−エン酸メチル（6.16g）とアセトン（1.84
ml）とのテトラヒドロフラン（45ml）溶液を窒素
ガス雰囲気中、−20℃で35分間かけて滴下した。
この混合物を−15〜−10℃で1.5時間、引続いて
０℃で30分間撹拌した。ピリジン（３ml）を加え
て反応を停止させた。10分後に2N塩酸（40ml）
と酢酸エチル（100ml）とを加えた。反応混合物
を珪藻土を用いて過し、液を2N塩酸（40ml）
および酢酸エチル（100ml）で希釈した。混合物
を振とうして有機層を分離した。水層を酢酸エチ
ル（50ml）で抽出した。抽出液を合わせて食塩水
で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
蒸発乾固して油状物（6.0ｇ）を得た。この残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（150g、２−
25％アセトン含有ジクロロメタンにより溶出）に
付して、２−〔（3S，4R）−３−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−４−メチルチオ−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト−
２−エン酸メチル（3.79g）および粗製物1.36gを
得た。粗製物の画分を再度シリカゲルクロマトグ
ラフイー（100g、25％アセトン含有ジクロロメ
タンにより溶出）に付して、さらに目的化合物
0.93gを得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3550，1745，および1715
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.34（ｓ，3H），1.41（ｓ，
3H），2.00（ｓ，3H），2.13（ｓ，3H），2.21（ｓ，
3H），2.56（ｓ，1H），3.14（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H），
3.75（ｓ，3H），および5.01（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H） 製造例 ８ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.55N，
0.44ml）を２−〔（3s，4R）−３−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−４−メチルチオ−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト−
２−エン酸メチル（164ml）のテトラヒドロフラ
ン（２ml）溶液に窒素ガス雰囲気中−78℃で滴下
した。５分後にクロロギ酸４−ニトロベンジル
（147mg）のテトラヒドロフラン（1.5ml）溶液を
加えた。混合物の温度を1.5時間かけて０℃にし、
同じ温度で30分間撹拌した。室温で30分間放置し
た後、酢酸（３滴）を加えて反応を停止させた。
混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（20ml）
に溶解し、希炭酸水素ナトリカム水溶液と食塩水
とで順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して残つた油状物をシリカゲルクロマ
トグラフイー（6.5g、目的化合物をジクロロメタ
ン中１〜２％酢酸で、原料化合物をジクロロメタ
ン中20％アセトンでそれぞれ溶出）に付して、若
干の不純物を含む目的化合物170mgおよび原料化
合物52mgを得た。不純物を含む生成物をシリカ
ゲル板（20cm×20cm×２mm，２枚，ヘキサン−酢
酸エチル混合溶媒２／１により２回展開）でさら
に精製して、３−メチル−２−｛（3S，4R）−３−
〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−４−メチルチオ−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕ブト−２−エン
酸メチル138mgを得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1750，1720，1520および
1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.64（ｓ，3H），1.71（ｓ，
3H），2.01（ｓ，3H），2.09（ｓ，3H），2.23（ｓ，
3H），3.70（1H，隠蔽），3.75（ｓ，3H），5.07
（（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H），5.20（ｓ，2H），7.57（ｄ，
Ｊ＝９Hz，2H），および8.18（ｄ，Ｊ＝９Hz，
2H） 製造例 ９ 塩素（70mg）の四塩化炭素（1.75ml）溶液を
３−メチル−２−｛（3S，4R）−３−〔１−メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−４−メチルチオ−２−オキソア
ゼチジン−１−イル｝ブト−２−エン酸メチル
（386mg）のジクロロメタン（４ml）溶液に−78
℃で加えた。混合物を40分間かけて０℃にし、減
圧乾固した。残渣を四塩化炭素（５ml）に溶解し
て減圧乾固した。この操作を再度繰返し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー（8g、ヘキサン
中10〜30％酢酸エチルで溶出）に付して、２−
｛（3S，4R）−４−クロロ−３−〔１−メチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル｝−３
−メチルブト−２−エン酸メチルとその（3S，
4S）−異性体との４：１混合物を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1770，1745，1720，1520
および1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.67（ｓ，2.4H），1.74（ｓ，
2.4H），1.79（ｓ，0.6H），1.82（ｓ，0.6H），2.02
（ｓ，2.4H），2.08（ｓ，0.6H），2.30（ｓ，3H），
3.74（ｓ，2.4H），3.75（ｓ，0.6H），3.93（（ｄ，Ｊ
＝２Hz，0.8H）ｓ，4.02（ｄ，Ｊ＝４Hz，0.6H），
5.21（ｓ，2H），5.91（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.8H），5.95
（ｄ，部分的に隠蔽，0.2H），7.53（（ｄ，Ｊ＝９
Hz，2H），および8.22（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H） 製造例 10 ３−メチル−２−｛（6S，4R）−３−〔１−メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕４−メチルチオ−２−オキソア
ゼチジン−１−イル｝ブト−２−エン酸メチル
（425mg）を上記と同じ方法で塩素化した。生成
物をシリカゲルクロマトグラフイー（10g）、ヘ
キサン中10〜30％酢酸エチルで溶出）して、２−
｛（3S，4R）−４−クロロ−３−〔１−メチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル｝−３
−メチルブト−２−エン酸メチル〔（3S，4S）−
異性体〕294mgおよび若干の不純物を含む（3S，
4S）−異性体80mgを得た。不純物を含む（6S，
4R）−異性体をエーテルから再結晶して、（3S，
4S）−異性体の純物質35mgを得た。 （3S，4R）−異性体のスペクトルデータ： I.R.（ジクロロメタン：1775，1740，1720，1520
および1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.66（ｓ，3H），1.71（ｓ，
3H），2.02（ｓ，3H），2.30（ｓ，3H），3.74（ｓ，
3H），3.93（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），5.20（ｓ，3H），
5.91（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），7.52（ｄ，Ｊ＝８Hz，
2H），および8.20（ｄ，Ｊ＝８Hz，2H） （3S，4S）−異性体のスペクトルデータ： I.R.（ジクロロメタン）：1775，1740，1725，1520
および1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.78（ｓ，3H），1.81（ｓ，
3H），2.07（ｓ，3H），2.29（ｓ，3H），3.74（ｓ，
3H），4.00（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），5.18（ｓ，2H），
5.93（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H，7.46（ｄ，Ｊ＝９Hz，
2H），および8.16（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H） 製造例 11 ２−｛（3S，4R）−３−〔（1S）−１−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−メチル
チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル｝−３−
メチルブト−２−エン酸メチル（60mg）のジク
ロロメタン（２ml）溶液に塩素（24mg）の四塩
化炭素（0.2ml）溶液を−50℃で加えた。溶液の
温度を30分間かけて−10℃に上昇させ、再度−50
℃に冷却した。塩素（12mg）の四塩化炭素（0.1
ml）溶液をさらに追加した。この溶液を放置して
−５℃にし、減圧乾固した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイー（1.5g、ヘキサン中８〜10％酢
酸エチルで溶出）に付して２−｛（3S，4R）−３−
〔（1S）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−クロロ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル｝−３−メチルブブト−２−エン酸
メチル21.0mgを得た。 N.M.R.（CDCl3）δ：0.12（ｓ，6H），0.93（ｓ，
9H），1.34（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H），2.01（ｓ，3H），
2.29（ｓ，3H），3.56（dd，Ｊ＝1.5Hz，1H）3.77
（ｓ，3H），4.30（dq，Ｊ＝５，6.5Hz，1H），5.80
（（ｄ，Ｊ＝1.5Hz，1H） 製造例 12 1.55Mのブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.66
ml）をＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン
（0.29ml）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液に
−70℃で加え、混合物を−70℃で20分間撹拌した
後、放置して０℃にした。この混合物を３−メチ
ル−２−〔（4R）−２−オキソ−４−アリルアゼチ
ジン−１−イル〕ブト−２−エン酸メチル
（100mg）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液に
−70℃で加え、混合物を−70℃で１時間撹拌した
後、30分間で−30℃にした。反応混合物に1N塩
酸（3.6ml）を−70℃で加え、混合物を酢酸エチ
ル（30ml）で希釈した。この溶液を水および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、ヘキサンと酢酸エチルと
の混合溶媒（５：１〜２：１）で溶出して、３−
メチル−２−〔（3s，4R）−３−メチル−２−オキ
ソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕ブト−２
−エン酸メチル（20mg）； I.R.（ジクロロメタン）：1740，1715cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.23（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），
1.95（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），1.36（ｔ，2H，Ｊ
＝７Hz），3.36（dq，1H，Ｊ＝６，８Hz），3.75
（ｓ，3H），4.04（dt，1H，Ｊ＝６，７Hz），4.9−
5.2（ｍ，2H），5.4−5.9（ｍ，2H） および３−メチル−２−〔（3R，4R）−３−メチ
ル−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イ
ル〕ブト−３−エン酸メチル（28mg）； I.R.（ジクロロメタン）：1740cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.27および1.29（１対のｄ，
3H，Ｊ＝８Hz），1.83（ブロード ｓ，3H），2.1
−2.9（ｍ，2H），2.85（dq，1H，Ｊ＝２，８Hz），
3.2〜3.4（ｍ，1H），3.7および3.76（１対のｓ，
3H），4.8−5.2（ｍ，5H），5.5−6.0（ｍ，1H）お
よび３−メチル−２−〔（3R，4R）−３−メチル
−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イ
ル〕ブト−２−エン酸メチル（28mg）と３−メ
チル−２−〔（3S，4R）−３−メチル−２−オキソ
−４−アリルアゼチジン−１−イル〕ブト−３−
エン酸メチルとの混合物（36mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740cm-1 製造例 13 1.55Mのブチルリチウム−ヘキサン溶媒（2.97
ml）をＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン
（0.76ml）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液に
−70℃で加え、混合物を−70℃で20分間撹拌し
た。この混合物を３−メチル−２−〔（4R）−２−
オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕ブト
−２−エン酸メチル（210mg）のテトラヒドロフ
ラン（６ml）溶液に−70℃で３分間かけて加え、
混合物を−70℃で１時間、−30℃で30分間撹拌し
た。次いでヨウ化エチル（0.37ml）を反応混合物
に−70℃で加え、混合物を同じ温度で１時間、−
30℃で30分間撹拌した。1N塩酸（10ml）を反応
混合物に−70℃で加え、混合物を酢酸エチル
（120ml）で希釈した。溶液と水、食塩水、炭酸水
素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去
した。残渣のジクロロメタン（２ml）溶液にトリ
エチルアミン（0.16ml）を０℃で加え、混合物を
常温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
（20ml）で希釈し、溶液を0.1N塩酸、食塩水、炭
酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去した。残渣をシリカゲル（5g）カラムクロ
マトグラフイーに付し、ヘキサンと酢酸エチルと
の混合溶媒（10：１〜２：１）で溶出して、３−
メチル−２−〔（3R，4R）−３−エチル−２−オ
キソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕ブト−
２−エン酸メチル〔（3R，4R）−異性体〕および
その（3S，4R）−異性体の2.3：１混合物169mg
を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740，1720cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.04および1.12（１対のｔ，
3H，Ｊ＝８Hz），1.6−2.0（ｍ，2H），1.96（ｓ，
3H），2.20（ｓ，3H），2.2−2.61（ｍ，2H），2.80
および3.14（１対のdq，1H，Ｊ＝2.5，７Hzおよ
びＪ＝６，7.5H（2.3：１），3.70および4.04（１対
のdt，1H，Ｊ＝2.5，７HzおよびＪ＝６，７Hz），
3.76（ｓ，3H），4.9−5.3（ｍ，2H），5.5−6.0（ｍ，
1H） 製造例 14 製造例13の方法に準じて、３−メチル−２−
〔（3R，4R）−３−メチル−２−オキソ−４−ア
リルアゼチジン−１−イル〕ブト−２−エン酸メ
チル〔（3R，4R）−異性体〕およびその（3S，
4R）−異性体を製造した。 （3R，4R）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：1740，1710cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.32（ｄ，3H，Ｊ＝7.5Hz），
1.93（ｓ，1H），1.19（ｓ，1H），2.36（ｑ，2H，Ｊ
＝８Hz），2.84（dq，1H，Ｊ＝2.5，7.5Hz），3.56
（dt，1H，Ｊ＝2.5，８Hz），3.72（ｓ，3H），4.9−
6.3（ｍ，2H），5.5−6.0（ｍ，1H） （3S，4R）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：1740，1715cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.23（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），
1.95（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），1.36（ｔ，2H，Ｊ
＝７Hz），3.36（dq，1H，Ｊ＝6.8Hz），3.75（ｓ，
3H），4.04（dt，1H，Ｊ＝６，７Hz），4.9−5.2
（ｍ，2H），5.4−5.9（ｍ，2H） 製造例 15 1.55Mのブチルリチウム−ヘキサン溶液（2.82
ml）をＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン
（0.72ml）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液に
−70℃で加え、混合物を−70℃で20分間撹拌し
た。この混合物を３−メチル−２−〔（4R）−２−
オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕ブト
−２−エン酸メチル（247mg）のテトラヒドロフ
ラン（６ml）溶液に−70℃で加え、混合物を−70
℃で１時間撹拌し、−30℃で30分間撹拌した。ア
セトン（0.12ml）を反応混合物に−70℃で加え、
混合物を−70℃で１時間、−30〜−15℃で30分間
撹拌した。3N塩酸を反応混合物に−70℃で加え、
混合物を酢酸メチル（200ml）で希釈した。溶液
を水、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、
溶媒を減圧下に留去した。トリエチルアミン
（0.15ml）を残渣のジクロロメタン（３ml）溶液
に０℃で加え、混合物を常温で一夜撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル（20ml）で希釈し、溶液を
0.1N塩酸（15ml）、食塩水、炭酸水素ナトリウム
水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
シリカゲル（10g）カラムクロマトグラフイーに
付し、ベンゼンとアセトンとの混合溶媒（10：１
〜２：１）で溶出して、３−メチル−２−〔（3S，
4R）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イ
ル〕ブト−２−エン酸メチル（100mg）： I.R.（ジクロロメタン）：1740，1715cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.31（ｓ，3H），1.38（ｓ，
3H），1.96（ｓ，3H），2.18（ｓ，3H），2.2−2.5
（ｍ，3H），2.90（ｄ，1H，Ｊ＝３Hz），3.76（ｓ，
3H），3.81（dt，1H3′J＝3.7Hz），4.9−5.2（ｍ，
2H），5.5−6.0（ｍ，1H） および３−メチル−２−〔（3R，4R）−３−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソ−
４−アリルアゼチジン−１−イル〕ブト−２−エ
ン酸メチル（50mg）を得た。 N.M.R.（CDCl3）δ：1.39（ｓ，3H），1.52（ｓ，
3H），1.99（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），2.21（ブロ
ード ｓ，1H），2.74（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz），3.30
（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），3.74（ｓ，3H），4.12（dt，
1H，Ｊ＝６，７Hz），4.9−5.2（ｍ，2H），5.5−
5.9（ｍ，1H） 製造例 16 製造例15の方法に準じて、３−メチル−２−
｛（3S，4R）−３−〔（1RS）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−
イル｝ブト−２−エン酸メチル〔（3S，4R）−異
性体〕および３−メチル−２−｛（3R，4R）−３
−〔（1RS）−１−ヒドロキシエチル〕−２−オキソ
−４−アリルアゼチジン−１−イル｝ブド−２−
エン酸メチル〔（3R，4R）−異性体〕を製造し
た。 （3S，4R）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：1740，1720cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.32（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.96（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.3−2.5（ｍ，
2H），2.6（ブロード ｓ，1H），2.90（dd，1H，
Ｊ＝７，2.5Hz），3.76（ｓ，3H），3.82（dt，1H，
Ｊ＝2.5，６Hz），4.0−4.3（ｍ，1H），5.0−5.2
（ｍ，2H），5.5−6.0（ｍ，1H） （3R，4R）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：1740，1720cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.22（ｄ，3H，Ｊ＝5.5
Hz），2.00（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.2−
2.8（ｍ，3H），3.24（dq，1H，Ｊ＝4.5，5.5
Hz），3.75（ｓ，3H），3.9−4.3（ｍ，2H），4.9
−5.2（ｍ，2H），5.5−6.0（ｍ，1H） 製造例 17 1.55Mブチルリチウム−ヘキサン溶液（5.63
ml）をＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン
（1.44ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に
−70℃で加えた。この溶液を−70℃で20分間撹拌
し、５分間かけて−20℃まで加温した。この混合
物を３−メチル−２−〔（4R）−２−オキソ−４−
アリルアゼチジン−１−イル〕ブト−２−エン酸
メチル（650mg）のテトラヒドロフラン（10ml）
溶液に−70℃で15分間かけて加え、混合物を−70
℃で１時間、次いで−30℃で30分間撹拌した。こ
の反応混合物にアセトアルデヒド（187mg）のテ
トラヒドロフラン（4.4ml）溶液を−70℃で加え
た。混合物を−70℃で１時間、次いで−30℃で30
分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸（20ml）を
−70℃で加え、混合物を酢酸エチル（250ml）で
希釈した。溶液を食塩水、炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲル（20ｇ）クロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼンとアセトンとの混合溶媒（10：１〜３：
１）で溶出して、３−メチル−２−｛（3s，4R）−
３−〔（1RS）−１−ヒドロキシエチル〕−２−オキ
ソ−４−アリルアゼチジン−１−イル｝ブト−２
−エン酸メチル〔（3S，4R）−異性体〕（278mg）
およびその他の異性体（257mg）を得た。 （3S，4R）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：1740，1720cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.32（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.96（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.3−2.5（ｍ，
2H），2.6（ブロード ｓ，1H），2.90（dd，
1H，Ｊ＝７，2.5Hz），3.76（ｓ，3H），3.82
（dt，1H，Ｊ＝2.5，６Hz），4.0−4.3（ｍ，
1H），5.0−5.2（ｍ，2H），5.5−6.0（ｍ，1H） 製造例 18 ４−ジメチルアミノピリジン（79mg）およびク
ロロギ酸４−ニトロベンジル（90mg）を３−メチ
ル−２−｛（3S，4R）−３−〔（1RS）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−オキソ−アリルアゼチジン−
１−イル｝ブト−２−エン酸メチルの１：３混合
物（86mg）のジクロロメタン（４ml）溶液に０℃
で加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、0.1N塩酸
（20ml）、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び食塩水で順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣
をシリカゲル（２ｇ）カラムクロマトグラフイー
に付し、ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒
（５：１〜２：１）で溶出して、３−メチル−２
−｛（3S，4R）−３−〔（1RS）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２−
オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イル｝ブト
−２−エン酸メチルの１：３混合物（122mg）を
油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1745，1715，1520cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.48（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.96（ｓ，3H），1.20（ｓ，3H），2.2−2.6（ｍ，
2H），3.03および3.18（dd，Ｊ＝7.5，2.5Hzお
よびdd，Ｊ＝５，2.5Hz，1H（１：３）〕，
3.75（ｓ，3H），3.8−4.0（ｍ，1H），5.0−5.3
（ｍ，2H），5.27（Ｓ，2H），5.5−5.9（ｍ，
1H），7.89（A2B2，4H，Ｊ＝8.5Hz） 製造例 19 ３−メチル−２−｛（3S，4R）−３−〔（1RS）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−オキソ−４−アリ
ルアゼチジン−１−イル｝ブト−２−エン酸メチ
ルの１：３混合物（55mg）をテトラヒドロフラン
（２ml）に溶解し、トリフエニルホスフイン（135
mg）およびギ酸（19.4μ）をこの混合物に加え
た。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジ
エチル（81μ）のテトラヒドロフラン（１ml）
溶液を加えた。同じ温度で一夜撹拌した後、混合
物を酢酸エチル（30ml）で希釈し、炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲル（５ｇ）カラムクロマトグラフイーに
付し、ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（10：
１〜２：１）で溶出して、３−メチル−２−
｛（3S，4R）−３−〔（1R）−１−ホルミルオキシエ
チル〕−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１
−イル｝ブト−２−エン酸メチル25mgを得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1745，1720cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.42（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz），
1.96（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.38（ｑ，
2H，Ｊ＝６Hz），3.00（dd，1H，Ｊ＝7.5，
2.5Hz），3.76（ｓ，3H），3.7−4.0（ｍ，1H），
4.9−5.2（ｍ，2H），5.3−5.9（ｍ，2H），8.00
（ｓ，1H） 製造例 20 ３−メチル−２−｛（3s，4R）−３−〔（1R）−１
−ホルミルオキシエチル〕−２−オキソ−４−ア
リルアゼチジン−１−イル｝ブト−２−エン酸メ
チル（23mg）をメタノール（１ml）に溶解し、０
℃に冷却した。この溶液にナトリウムメトキシド
のメタノール溶液（0.49M，0.16ml）を加え、混
合物を同じ温度で１時間撹拌した。さらにナトリ
ウムメトキシド溶液0.08mlを加え、混合物を同じ
温度で30分間撹拌した。次いで酢酸（２滴）を加
え、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固
した。残渣を調製用薄層クロマトグラフイー（シ
リカゲル）に付し、塩化メチレンと酢酸エチルと
の混合溶媒（２：１）で展開して精製し、３−メ
チル−２−｛（3S，4R）−３−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−オキソ−４−アリルアゼチジ
ン−１−イル｝ブト−２−エン酸メチル（20ｇ）
を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3550，1740，1710cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.32（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.96（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.3−2.6（ｍ，
2H），2.90（dd，1H，Ｊ＝７，2.5Hz），3.76
（ｓ，3H），4.00（dt，1H，Ｊ＝2.5，6.5Hz），
4.1−4.4（ｍ，1H），5.0−5.3（ｍ，2H），5.5
−6.0（ｍ，1H） 製造例 21 製造例18の方法に準じて、３−メチル−２−
｛（3S，4R）−３−〔（1R）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２−オ
キソ−４−アリルアゼチジン−１−イル｝ブト−
２−エン酸メチルを製造した。 I.R.（ジクロロメタン）：1745，1715，1520cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.45（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz），
1.94（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），2.37（ｑ，
2H，Ｊ＝６Hz），3.01（dd，1H，Ｊ＝7.5，
2.5Hz），3.76（ｓ，3H），3.92（dt，1H，Ｊ＝
2.5，６Hz），4.9−5.3（ｍ，3H），5.4−5.8
（ｍ，1H），7.83（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz） 製造例 22 テトラフルオロホウ酸銀（205mg）を、３−（ト
リメチルシリルメチル）ブト−３−エン酸４−ニ
トロベンジル（422mg）および２−｛（3S，4R）−
４−クロロ−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２
−オキソアゼチジン−１−イル｝−３−メチルブ
ト−２−エン酸メチルとその（3S，4S）−異性体
（305mg）との４：１混合物のジクロロメタン（３
ml）溶液を撹拌しながらこれに窒素ガス雰囲気
中、−78℃で加えた。混合物を40分間かけて徐々
に０℃にし、同じ温度に１時間維持した。この混
合物をジクロロメタン（１ml）で希釈し、０℃で
30分間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌した。混
合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液（４ml）を加えた。混合物を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液でPH７に調製し、珪藻
土で過した。液を酢酸エチル（30ml）で希釈
した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、蒸発乾固した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー（12ｇ、ジクロロ
メタン中１〜５％アセトンで溶出）に付して、若
干の不純物を含む目的物120mgを得た。これをさ
らに薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、20cm
×20cm×２mm、ヘキサン−酢酸エチル１：１で展
開）で精製して、３−メチル−２−｛（3S，4R）−
３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）アリ
ル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕ブト−
２−エン酸メチル100mgを得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740，1720（sh），1520，
および1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.65（ｓ，3H），1.69（ｓ，
3H），1.98（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），2.48
（brd，Ｊ＝７Hz，2H），3.13（ｓ，2H），3.44
（ｄ，Ｊ＝2.5Hz，1H），3.76（ｓ，3H），4.24
（dt，Ｊ＝2.5および７Hz，1H），5.01（ｍ，
2H），5.19（ｓ，2H），5.22（ｓ，2H），7.52
（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H），7.56（ｄ，Ｊ＝９Hz，
2H），および8.22（ｄ，Ｊ＝９Hz，4H） 製造例 23 製造例22の方法に準じて、２−｛（3S，4R）−４
−クロロ−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２−
オキソアゼチジン−１−イル｝−３−メチルブト
−２−エン酸メチル（258mg）から３−メチル−
２−｛（3S，4R）−３−〔１−メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル）アリル〕−２−オキソアゼチジン−１
−イル｝ブト−２−エン酸メチル（70.0mg）を得
た。 製造例 24 オゾン気流を、３−メチル−２−｛（3S，4R）−
３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）アリ
ル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル｝ブト−
２−エン酸メチル（163mg）の酢酸エチル（10ml）
溶液に、−78℃で青色が消失しなくなるまで通じ
た。３分後に窒素ガスを吹き込んで過剰のオゾン
を回収した。溶液を加温して酢酸エチル（10ml）
と亜硫酸水素ナトリウム（900mg）希水溶液との
混合物中に注いだ。混合物を振とうした後、有機
層を分離した。この溶液を食温水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して、無定
形固体158mgを得た。この残渣をジクロロメタン
（2.5ml）に溶解し、０℃に冷却して硫化ジメチル
（0.7ml）とメタノール（7.5ml）とを加えた。溶
媒を０℃で８時間撹拌した後、窒素ガス雰囲気
中、常温で15分間放置した。次いで混合物を55℃
に26時間加熱し、蒸発乾固した。残渣を薄層クロ
マトグラフイー（シリカゲル、20cm×20cm×２
mm、ジクロロメタン中10％アセトンで展開）に付
して、４−｛（2R，3S）−３−〔１−メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３
−オキソブタン酸４−ニトロベンジル79mgを得
た。 I.R.（ジクロロメタン）：3370，1760，1740，
1710，1520、および1345cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.57（ｓ，3H），1.62（Ｓ，
3H），2.4−3.2（ｍ、小シグナル）、2.9（ｍ，
1.5H），3.34（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H），3.56（ｓ，
2H），3.96（ｍ，1H），5.15（ｓ，2H），5.24
（ｓ，2H），6.42（brs，1H），7.50（ｄ，Ｊ＝
９Hz，4H）、および8.16（ｄ，Ｊ＝９Hz，
4H） （生成物はケト型およびエノール型の平衡混合
物として存在している。） 製造例 25 （3R，4R）−４−（２−オキソエチル）−３−
フタルイミドアゼチジン−２−オン（52mg）のメ
タノール（３ml）とジクロロメタン（１ml）との
混合溶媒溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８
mg）メタノール（２ml）溶液を０℃で１時間かけ
て加えた。酢酸（２滴）を加えて反応を停止させ
た。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイー（1.6ｇ；３〜５％のエタ
ノールを含有するジクロロメタンにより溶出）に
付して、粗結晶32mgを得た。メタノールとエーテ
ルとの混合物から再結晶して、（3R，4R）−４−
（２−ヒドロキシエチル）−３−フタルイミドアゼ
チジン−２−オン27mgを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350（br），3250，1750，およ
び1705cm-1 N.M.R.（DMSO−d6）δ：1.79（ｑ，Ｊ＝６Hz，
2H），3.46（ｍ，2H），3.97（dt，Ｊ＝2.5およ
び６Hz，1H），4.47（brs，1H），4.89（ｄ，Ｊ
＝2.5Hz，1H），7.86（ｓ，4H）、および8.42
（brs，1H） 製造例 26 三フツ化ホウ素エーテル付加化合物（5μ）
を（3R，4R）−４−（２−ヒドロキシエチル）−
３−フタルイミドアゼチジン−２−オン（126mg）
および２，２−ジメトキシプロパン（74μ）の
ジクロロメタン（３ml）中懸濁液に常温で加え
た。混合物を常温で２時間撹拌した後、さらにジ
メトキシプロパン（50μ）を加えて、混合物を
なお1.5時間撹拌した。この溶液を塩化ナトリウ
ムと炭酸水素ナトリウムとの飽和水溶液に注ぎ、
ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせ
て、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
結晶性固体を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（４ｇ；３％アセトン含有ジクロ
ロメタンにより溶出）によつて精製し、得られた
結晶をエーテルで洗浄して、（6R，7R）−２，２
−ジメチル−７−フタルイミド−１−アザー３−
オキサビシクロ〔4.2.0〕オクタン−８−オン
（100mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1770および1720cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.56（ｓ，3H），1.81（ｓ，
3H），1.7−2.0（ｍ，2H），3.7−4.1（ｍ，
3H），5.01（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），および7.5
−7.9（ｍ，4H） 製造例 27 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（91μ
）を、（6R，7R）−２，２−ジメチル−７−フ
タルイミド−１−アザ−３−オキサビシクロ
〔４，２，０〕オクタン−８−オン（80mg）のメ
タノール（1.4ml）とジクロロメタン（0.7ml）と
の混合溶液に窒素ガス雰囲気中、０℃で加えた。
この溶液を同じ温度で２時間撹拌し、常温で24時
間放置した。混合物を蒸発乾固して、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（1.5ｇ；３〜
５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）に付
して、（6R，7R）−７−アミノ−２，２−ジメチ
ル−１−アザ−３−オキサビジクロ〔４，２，
０〕オクタン−８−オン（27mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3100−3600（ブロード）
および1735cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.41（ｓ，3H），1.72（ｓ，
3H），1.5−2.1（ｍ，4H），3.34（ddd，Ｊ＝
２，５および10Hz，1H），および3.7−3.9
（ｍ，3H） 製造例 28 ２−〔（3R，4R）−３−イソシアノ−２−オキソ
−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−メチ
ルブト−２−エン酸メチル（106.9mg）のテトラ
ヒドロフラン（2.1ml）溶液にｎ−ブチルリチウ
ム溶液（1.38Mヘキサン溶液0.375ml）を−78℃
で滴下した。−78℃で15分間撹拌した後、この混
合物にアセトン（0.0385ml）のテトラヒドロフラ
ン（0.3465ml）溶液を−78℃で加えた。−78℃で
25分間撹拌した後、反応混合物に酢酸（0.0493
ml）を−78℃で加え、酢酸エチル（30ml）で希釈
し、冷食塩水（10ml）、炭酸水素ナトリウム水溶
液（10ml）、食塩水（10ml）および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液（10ml）で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、酢酸エチル溶液を過して減
圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（1.2
ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチ
ルとヘキサンとの混合溶媒（１：５〜１：３）で
溶出して、２−〔（3R，4R）−３−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−３−イソシアノ−２−
オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３
−メチルブト−２−エン酸メチル（96.5mg）を油
状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：2115，1770，1720cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.40（ｓ，3H），1.53（ｓ，
3H），1.97（ｓ，3H）2.23（ｓ，3H），2.39
（ｓ，1H），2.53（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz），3.76
（ｓ，3H），4.24（ｔ，1H，Ｊ＝７Hz），5.0−
5.3（ｍ，2H），5.5−5.9（ｍ，1H） 製造例 29 水素化トリブチルスズ（0.707ml）を、２−
〔（3R，4R）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−３−イソシアノ−２−オキソ−４−ア
リルアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト−
２−エン酸メチル（630mg）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（34mg）とのベンゼン（６ml）中混合
物に室温で加え、混合物を15分間還流させた。反
応混合物を冷後シリカゲル（20ｇ）カラムクロマ
トグラフイーに付し、ヘキサンと酢酸エチルとの
混合溶媒（３：１〜１：１）で溶出して、２−
〔（3S，4R）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−
１−イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メチル
とその（3R，4R）−異性体との３：１混合物
（559mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740，1715cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.31（ｓ，3H Ｘ ３／４），
1.38（ｓ，3H），1.52（ｓ，3H Ｘ １／４），
1.96（ｓ，3H Ｘ ３／４），1.99（ｓ，3H Ｘ
１／４），2.18（ｓ，3H），2.1−2.8（ｍ，
2H），2.90（ｄ，1H Ｘ ３／４，Ｊ＝３
Hz），3.30（ｄ，1H， Ｘ １／４，Ｊ＝６
Hz），3.74（ｓ，3H Ｘ １／４），3.76（ｓ，
3H Ｘ ３／４），3.8−4.2（ｍ，1H），4.9−
5.2（ｍ，2H），5.5−5.9（ｍ，1H） 製造例 30 炭酸カリウム（113mg）を２−〔（3R，4R）−３
−イソシアノ−２−オキソ−４−アリルアゼチジ
ン−１−イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メ
チル（203mg）のアセトン（２ml）溶液に０℃で
加え、この混合物を常温で20時間撹拌した。反応
混合物に炭酸カリウム（210mg）とアセトン（1.5
ml）とを常温で加え、混合物を常温で18時間撹拌
した。反応混合物をジクロロメタン（３ml）で希
釈して過した。液の溶媒を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲル（２ｇ）カラムクロマトグラフ
イーに付し、ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒
（３：１）で溶出して、２−｛（3R，4R）−３−ア
リル−５，５−ジメチル−１−オキソ−２，８−
ジアザ−６−オキサスピロ〔３，４〕オクト−５
−エン−２−イル｝−３−メチルブト−２−エン
酸メチル（120mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1755，1715，1610cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.40（ｓ，3H），1.64（ｓ，
3H），2.01（ｓ，3H），2.23（ｓ，3H），2.3−
2.6（ｍ，2H），3.77（ｓ，3H），4.11（ｔ，1H，
Ｊ＝７Hz），4.9−5.2（ｍ，2H），5.4−5.8（ｍ，
1H），6.94（ｓ，1H） 製造例 31 １，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンザ
ク−７−エン（17μ）の塩化メチレン（0.1ml）
溶液を、２−〔（3R，4R）−３−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−３−イソシアノ−２−オ
キソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルブト−２−エン酸メチル（17mg）の塩化メ
チレン（１ml）とアセトン（１ml）との混合溶液
に０℃で加え、混合物を常温で20時間撹拌した。
反応混合物に酢酸（２滴）を０℃で加え、混合物
を減圧下に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（20
ml）に溶解し、溶液を10％リン酸水溶液、食塩
水、リン酸塩緩衝液（PH6.9）、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して、２−
｛（3R，4R）−３−アリル−５，５−ジメチル−
１−オキソ−２，８−ジアザ−６−オキサスピロ
〔３，４〕オクト−７−エン−２−イル｝−３−メ
チルブト−２−エン酸メチル（19mg）を粗結晶と
して得た。 製造例 32 ｎ−ブチルリチウム溶液（1.55Mヘキサン溶液
0.42ml）を２−〔（3S，4R）−３−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−オキソ−４−アリ
ルアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト−２
−エン酸メチル（150mg）のテトラヒドロフラン
（３ml）溶液に−70℃で３分間かけて加え、混合
物を−70℃で５分間撹拌した。クロロギ酸ｐ−ニ
トロベンジル（161mg）のテトラヒドロフラン
（1.6ml）溶液を混合物に−70℃で５分間かけて加
え、反応液を−70℃で15分間撹拌した。反応液の
温度を30分間で０℃に戻し、０℃で２時間撹拌し
た。反応液に酢酸（0.037ml）を０℃で加え、反
応液の溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチ
ル（50ml）に溶解し、水（10ml）、10％リン酸
（10ml）、リン酸緩衝液（PH7.0）（10ml×２）、炭
酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去した。残渣をシリカゲル（10ｇ）カ
ラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサンと酢酸
エチルとの混合溶媒（５：１〜１：１）で溶出し
て、３−メチル−２−｛（3S，4R）−３−〔１−メ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−２−オキソ−４−アリルア
ゼチジン−１−イル〕ブト−２−エン酸メチル
（135mg）を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740，1710，1520，1345
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.66（ｓ，3H），1.69（ｓ，
3H），1.97（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），2.2−
2.5（ｍ，2H），3.40（ｄ，1H，Ｊ＝2.5Hz），
3.71（ｓ，3H），4.03（dt，1H，Ｊ＝2.5，6.5
Hz），4.9−5.2（ｍ，2H），5.19（ｓ，2H），5.5
−5.9（ｍ，1H），7.90（A2B2，4H，Ｊ＝９
Hz） 製造例 33 ｎ−ブチルリチウム溶液（1.38Mヘキサン溶液
0.46ml）を２−〔（3R，4R）−３−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−オキソ−４−アリ
ルアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト−２
−エン酸メチル（150mg）のテトラヒドロフラン
（３ml）溶液に−70℃で加え、混合物を−70℃で
15分間撹拌した。反応混合物にクロロギ酸ｐ−ニ
トロベンジル（161mg）のテトラヒドロフラン
（3.2ml）溶液を−70℃で加え、混合物を−70℃で
10分間撹拌した。反応混合物を30分間かけて０℃
とし、０℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に酢
酸（0.043ml）を０℃で加え、溶媒を減圧下に留
去した。残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、溶
液を食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食
塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ル（10ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、ヘ
キサンと酢酸エチルとの混合溶媒（10：１〜３：
１）で溶出して、３−メチル−２−｛（3R，4R）
−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−２−オキソ−
４−アリルアゼチジン−１−イル｝ブド−２−エ
ン酸メチル（123mg）を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1745，1720，1520，1350
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.70（ｓ，3H），1.81（ｓ，
3H），2.01（ｓ，3H），2.10（ｓ，3H），2.64
（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz），3.59（ｄ，1H，Ｊ＝
５Hz），3.74（ｓ，3H），4.17（dt，1HJ＝5.7
Hz），4.9−5.3（ｍ，2H），5.21（ｓ，2H），5.5
−5.9（ｍ，1H），7.87（A2B2，4H，Ｊ＝９
Hz） 製造例 34 オゾンを３−メチル−２−｛（3S，4R）−３−
〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−２−オキソ−４−ア
リルアゼチジン−１−イル｝ブト−２−エン酸メ
チル（50mg）の酢酸エチル（３ml）溶液に−70℃
で青色が現われるまで吹き込んだ。同じ温度で15
分間撹拌した後、混合物に窒素ガスを吹き込んで
過剰のオゾンを除去した。反応混合物を酢酸エチ
ル（20ml）で希釈し、この溶液を亜硫酸水素ナト
リウムと亜硫酸ナトリウム（２：１）との水溶液
および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。 残渣を塩化メチレン（３ml）に溶解し、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（48mg）をこの溶液に０℃で加え
た。反応混合物を同じ温度で24時間撹拌した。さ
らにｍ−クロロ過安息香酸（48mg）を加え、混合
物を常温で24時間撹拌した。反応混合物の溶媒を
減圧下に留去した。残渣をメタノール（３ml）に
溶解し、50℃に24時間加熱した。混合物の溶媒を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲル（４ｇ）クロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレンとメタノー
ルとの混合溶媒（20：１〜５：１）で溶出して、
｛（2R，3S）−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４
−オキソアゼチジン−２−イル｝酢酸（43mg）を
油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740，1520，1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.60（ブロード ｓ，6H），
2.3−2.8（ｍ，2H），3.36（ブロード ｓ，
1H），3.7−4.0（ｍ，1H），5.16（ｓ，2H），
7.1−7.3（ブロード，1H）7.84（A2B2，4H，
Ｊ＝８Hz），9.1−9.6（ブロード，1H） 製造例 35 ジアゾメタンのエーテル溶液（１ml）を、
｛（2R，3S）−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４
−オキサアゼチジン−２−イル｝酢酸（29mg）の
塩化メチレン（１ml）とメタノール（１ml）との
混合溶液に０℃で加え、反応混合物を０℃で15分
間撹拌した。反応混合物に酢酸（１滴）を０℃で
加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ル（１ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、塩
化メチレンと酢酸エチルとの混合溶媒（10：１）
で溶出して、｛（2R，3S）−３−〔１−メチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−イル｝酢
酸メチル（31mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1760，1740，1520，1350
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.61（ｓ，3H），1.65（ｓ，
3H），2.4−2.6（ｍ，2H），3.36（ｄ，1H，Ｊ
＝３Hz），3.69（ｓ，3H），3.8−4.0（ｍ，
1H），5.17（ｓ，2H），6.40（ｓ，1H），7.87
（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz） 製造例 36 オゾンを２−〔（3S，4R）−３−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−オキソ−４−アリ
ルアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト−２
−エン酸メチル（159mg）の酢酸エチル（５ml）
溶液に−70℃で青色が現われるまで吹き込んだ。
同じ温度で15分間撹拌した後、混合物に窒素ガス
を吹き込んだ過剰のオゾンを除去した。混合物を
酢酸エチル（30ml）で希釈し、この溶液を亜硫酸
水素ナトリウムと亜硫酸ナトリウム（３：１）と
の水溶液で洗浄して、水層を酢酸エチル（10ml）
で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に
留去した。残渣を塩化メチレン（３ml）に溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸（244mg）を常温で加
えた。反応混合物を24時間還流させた後、減圧下
に蒸発乾固した。残渣をメタノール（３ml）に溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸（244mg）を加えた。
反応混合物を50℃で20時間加熱した後、減圧下に
蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（３ｇ）カラム
クロマトグラフイーに付し、塩化メチレンとメタ
ノールとの混合溶媒（９：１〜２：１）で溶出し
て、〔（2R，3S）−３−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル〕
酢酸（25mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1750，1730，1710cm-1 N.M.R.（CD3OD）δ：1.28（ｓ，3H），1.32（ｓ，
3H），2.5−2.7（ｍ，2H），2.90（ｄ，1H，Ｊ
＝2.5Hz），3.8−4.0（ｍ，1H） 製造例 37 ジアゾメタンのエーテル溶液（２ml）を
〔（2R，3S）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル〕酢
酸（23mg）のメタノール（３ml）溶液に０℃で加
え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混
合物に酢酸（２滴）を０℃で加え、混合物を減圧
下に蒸発乾固して、〔（2R，3S）−３−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−４−オキソアゼチ
ジン−２−イル〕酢酸メチル（25mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1760，1735cm-1 N.M.R.（CD3OD）δ：1.28（ｓ，3H），1.34（ｓ，
3H），2.6−2.8（ｍ，2H），2.89（ｄ，1H，Ｊ
＝2.5Hz），3.70（ｓ，3H），3.8−4.0（ｍ，1H） 製造例 38 オゾンを３−メチル−２−｛（3R，4R）−３−
〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−２−オキソ−４−ア
リルアゼチジン−１−イル｝ブト−２−エン酸メ
チル（120mg）の酢酸エチル（５ml）溶液に−70
℃で青色が現われるまで吹き込んだ。15分間同じ
温度で撹拌した後、反応混合物中の過剰のオゾン
を、窒素ガスを通じて除去した。反応混合物を酢
酸エチル（30ml）で希釈し、この溶液を亜硫酸水
素ナトリウムと亜硫酸ナトリウム（２：１）との
水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残
渣を塩化メチレン（３ml）に溶解し、ｍ−クロロ
過安息香酸（112mg）を０℃で加えた。混合物を
常温で24時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固した。残
渣をメタノール（５ml）に溶解し、ｍ−クロロ過
安息香酸（112mg）を加えた。混合物を50℃に２
日間加熱した後、減圧下に蒸発乾固した。残渣を
シリカゲル（６ｇ）カラムクロマトグラフイーに
付し、塩化メチレンとメタノールとの混合溶媒
（20：１〜５：１）により溶出して、｛（2R，3R）
−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−オキソア
ゼチジン−２−イル｝酢酸（43mg）を油状物とし
て得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1735，1520，1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.60（ｓ，3H），1.72（ｓ，
3H），2.5−3.2（ｍ，2H），3.4−3.7（ｍ，
1H），3.9−4.2（ｍ，1H），5.18（ｓ，2H），
7.82（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz），8.4−9.1（ブロ
ード，1H） 製造例 39 オゾンを２−〔（3R，4R）−３−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−オキソ−４−アリ
ルアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト−２
−エン酸メチル（240mg）の酢酸エチル（５ml）
溶液に−70℃で青色が現われるまで吹き込んだ。
−70℃で15分間撹拌した後、反応混合物に窒素ガ
スを吹き込んで過剰のオゾンを除去した。反応混
合物を酢酸エチル（30ml）で希釈して、亜硫酸水
素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層をクロ
ロホルム（10ml）で抽出し、有機層を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残渣を塩化メチレン（３ml）に溶解し、ｍ−
クロロ過安息香酸（368mg）を常温で加えた。常
温で20時間撹拌した後、混合物を減圧下に蒸発乾
固した。残渣をメタノール（５ml）に溶解し、ｍ
−クロロ過安息香酸（368mg）を加えた。混合物
を50℃に２日間加熱し、常温で１日間放置した
後、減圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲル
（３ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、塩化
メチレンとメタノールとの混合溶媒（10：１〜
２：１）で溶出して、（1R，6R）−２，２−ジメ
チル−４，８−ジオキソ−７−アザ−３−オキサ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタン（48mg）を得
た。融点180〜182℃。 I.R.（ジクロロメタン）：1775，1740cm-1 N.M.R.（CD3OD）δ：1.46（ｓ，3H），1.60（ｓ，
3H），2.82（dd，1H，Ｊ＝17Hz，２Hz），2.96
（dd，1H，Ｊ＝17Hz，４Hz），3.50（ｄ，1H，
Ｊ＝５Hz），4.18（ddd，1H，Ｊ＝５Hz，４
Hz，２Hz）4.62（ｓ，3H） 元素分析値：C8H1，ANO3として計算値 C56.42％，H6.26％，N8.24％ C56.80％，H6.55％，N8.28％ 製造例 40 〔（3R，4R）−３−アミノ−４−アリル−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト
−２−エン酸メチル（7.0ｇ）の塩化メチレン溶
液（110ml）に２，６−ルチジン（4.11ml）とク
ロロギ酸ベンジル（5.03ml）とを０℃で加え、反
応混合物を０℃で30分間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチル（800ml）で希釈し、この溶液を希塩
酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およ
び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、蒸発乾固した。残渣をシリカゲ
ル（200ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、
塩化メチレンと酢酸エチルとの混合溶媒（20：１
〜４：１）で溶出して、〔（3R，4R）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−アリル−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト
−２−エン酸メチル（10.7ｇ）を油状物として得
た。 I.R.（ジクロロメタン）：3380，1750，1720cm-1 N.M.R.（CD3OD）δ：1.95（ｓ，3H），2.17（ｓ，
3H），2.44（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz），3.73（ｓ，
3H），4.06（dt，1H，Ｊ＝2.5，７Hz），4.44
（ｄ，1H，Ｊ＝2.5Hz），4.9−5.2（ｍ，2H），
5.10（ｓ，2H），5.5−6.0（ｍ，1H），7.34（ｓ，
5H） 製造例 41 オゾンを〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−アリル−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−３−メチルブト−２−エン酸
メチル（５ｇ）のメタノール（100ml）溶液に−
60℃で青色が現われるまで吹き込んだ。−60℃で
10分間撹拌した後、反応混合物に窒素を通じて過
剰のオゾンを除去した。反応混合物に硫化ジメチ
ル（５ml）を−60℃で加え、反応混合物を15分間
かけて０℃に加温した。０℃で１時間撹拌した
後、反応混合物を常温で20時間放置した。この混
合物に硫化ジメチル（２ml）、オルトギ酸トリメ
チル（５ml）およびｐ−トルエンスルホン酸−水
化物（150mg）を加え、50℃で６時間加熱した。
ピリジン（0.076ml）を混合物に常温で加え、減
圧下に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、この溶液を水、希塩酸、食塩水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。残渣をメタノール（100ml）に溶解して50
℃で３時間加熱した後、常温で２日間放置した。
混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲル
（100ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、塩化
メチレンとアセトンとの混合溶媒（10：１〜２：
１）で溶出して、（3R，4R）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−（２，２−ジメトキシ
エチル）アゼチジン−２−オン（2.83ｇ）を油状
物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 N.M.R.（アセトン−d6）δ：1.8−2.2（ｍ，2H），
3.30（ｓ，6H），3.66（dt，1H，Ｊ＝３，７
Hz），4.42（dd，1H，Ｊ＝３，９Hz），4.51
（ｔ，1H，Ｊ＝5.5Hz），5.12（ｓ，2H），7.0
（brs，1H），7.2（ｍ，1H），7.40（ｓ，5H） 製造例 42 （3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）アゼ
チジン−２−オン（2.15ｇ）の酢酸（35.2ml）溶
液に硫化ジメチル（２ml）と水（8.8ml）とを常
温で加え、反応混合物を50℃で4.5時間加熱した。
反応混合物を減圧下に蒸発乾固して、残渣をキシ
レン（40ml）に溶解した。混合物を減圧下に蒸発
乾固して、残渣をシリカゲル（10ｇ）カラムクロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレンとアセトン
との混合溶媒（５：１〜２：１）で溶出して、結
晶性固体を得た。この粗結晶をエーテルで洗浄
し、五酸化リンで乾燥して、（3R，4R）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−オキ
ソエチル）アゼチジン−２−オン（863mg）を得
た。 I.R.（ジクロロメタン）：1780，1720cm-1 N.M.R.（アセトン−d6）δ：2.7−3.1（ｍ，2H），
3.8−4.0（ｍ，1H），4.43（dd，1H，Ｊ＝2.8
Hz），5.07（ｓ，2H），6.9−7.2（ブロード，
1H），7.30（ｓ，5H），9.69（ｓ，1H） 製造例 43 （3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−
２−オン（850mg）のメタノール（17ml）溶液に
水素化ホウ素ナトリウム（123mg）を０℃で加え、
反応混合物を０℃で15分間撹拌した。反応混合物
に酢酸（0.37ml）を０℃で加え、０℃で15分間撹
拌した後、減圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカ
ゲル（17ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、
塩化メチレンとメタノールとの混合溶媒（20：１
〜10：１）で溶出して、結晶性固体を得た。この
粗結晶をエーテルで洗浄し、五酸化リンで乾燥し
て、（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジ
ン−２−オン（748mg）を得た。融点120〜121℃。 I.R.（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 N.M.R.（アセトン−d6）δ：1.7−2.11（ｍ，2H），
2.82（ｓ，1H），3.5−3.8（ｍ，3H），4.39（dd，
1H，Ｊ＝３，８Hz），5.05（ｓ，2H），6.9−
7.3（ブロード，2H）7.30（ｓ，5H） 製造例 44 （3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）アゼ
チジン−２−オン（0.60ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（10ml）と0.5N塩酸（２ml）との混合溶液を
50℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却
してこれに炭酸水素ナトリウム1N水溶液（1.2
ml）を０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、
水素化ホウ素ナトリウム（0.10ｇ）を混合物に０
℃で加えた。０℃で15分間撹拌した後、アセトン
（0.77ml）と酢酸（0.30ml）とを反応混合物に０
℃で加えた。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、
残渣を塩化メチレン（60ml）に溶解した。この溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固した。残渣をキシレン（20ml）に溶解し、この
溶液を減圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲル
（12ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、塩化
メチレンとメタノールとの混合溶媒（20：１〜
10：１）で溶出して、（3R，4R）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）アゼチジン−２−オン（314mg）を結晶
性固体として得た。 製造例 45 （3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジ
ン−２−オン（735mg）の塩化メチレン（30ml）
懸濁液に２，２−ジメトキシプロパン（0.513ml）
と三フツ化ホウ素エーテル付加化合物（0.026ml）
とを０℃で加えた。混合物を０℃で10分間、続い
て常温で５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチ
レン（30ml）と炭酸水素ナトリウム−塩化ナトリ
ウム（１：１）水溶液との混合物中に注いだ。有
機層を分離して取り、水層を塩化メチレン（20
ml）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固した。残渣をシリカゲル（16ｇ）カラムクロマ
トグラフイーに付し、塩化メチレンとアセトンと
の混合溶媒（10：１〜５：１）で溶出して、
（6R，7R）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２，２−ジメチル−１−アザ−３−オキサビシク
ロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン（753mg）
を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1760，1725cm-1 N.M.R.（アセトン−d6）δ：1.36（ｓ，3H），1.61
（ｓ，3H），1.4−2.1（ｍ，2H），3.5−3.9（ｍ，
3H），4.38（dd，1H，Ｊ＝２，８Hz），5.08
（ｓ，2H），7.0（ブロード、1H），7.35（ｓ，
5H） 製造例 46 （6R，7R）−７−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２，２−ジメチル−１−アザ−３−オキ
サビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン
（748mg）と10％パラジウム−炭素（180mg）との
酢酸エチル（15ml）中混合物を水素雰囲気中常温
で1.5時間撹拌した。反応混合物を過し、液
を減圧下に蒸発乾固して、（6R，7R）−７−アミ
ノ−２，２−ジメチル−１−アザ−３−オキサビ
シクロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン（382
mg）を結晶性固体として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.42（ｓ，3H），1.72（ｓ，
3H），1.5−2.1（ｍ，2H），1.86（ｓ，2H），
3.34（ddd，1H，Ｊ＝２，５，10Hz），3.6−
3.9（ｍ，3H） 製造例 47 （6R，7R）−７−アミノ−２，２−ジメチル
−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，０〕
オクタン−８−オン（300mg）のジクロロメタン
溶液（4.5ml）にピリジン（0.25ml）および新た
に調製した酢酸ギ酸混合酸無水物（0.38ml）を０
℃で加えた。０℃で45分間撹拌した後、反応混合
物を減圧下に蒸発乾固した。残渣をキシレンに溶
解し、この溶液を減圧下に蒸発乾固した。残渣を
シリカゲル（６ｇ）クロマトグラフイーに付し、
塩化メチレンとメタノールとの混合溶媒（25：１
〜10：１）で溶出して、（6R，7R）−２，２−ジ
メチル−７−ホルムアミド−１−アザ−３−オキ
サビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン
（378mg）を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1755，1685cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.43（ｓ，3H），1.72（ｓ，
3H），1.8−2.1（ｍ，2H），3.56（ddd，1H，
Ｊ＝２，５，10Hz）、3.7−3.9（ｍ，2H），
4.37（dd，1H，Ｊ＝２，８Hz），7.33（ブロー
ド ｄ，1H，Ｊ＝８Hz），8.11（ｓ，1H） 製造例 48 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−ホルム
アミド−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，
２，０〕オクタン−８−オン（345mg）のジクロ
ロメタン溶液（3.5ml）に２，６−ルチジン
（2.05ml）とオキシ塩化リン（0.52ml）とを０℃
で加えた。０℃で３時間撹拌した後、混合物を酢
酸エチル（80ml）と氷水との混合物に注いだ。有
機層を分離して取り、10％リン酸、水、食塩水、
炭酸水素ナトリウムと塩化ナトリウムとの混合物
の水溶液（１：１）および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に
留去した。結晶性残渣を石油エーテルとエーテル
との混合物で洗浄し、五酸化リンで乾燥して、
（6R，7R）−２，２−ジメチル−７−イソシアノ
−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，０〕
オクタン−８−オン（205mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：2140，1770cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.45（ｓ，3H），1.72（ｓ，
3H），1.4−2.1（ｍ，2H），3.7−3.9（ｍ，
3H），4.30（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz） 製造例 49 オゾンを２−｛（3S，4R）−３−〔（1R）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−
１−イル｝−３−メチルブト−２−エン酸メチル
（100mg）のメタノール（３ml）溶液に−70℃で青
色が現われるまで吹き込んだ。反応過程で反応混
合物から白色結晶が沈殿した。−70℃で10分間撹
拌した後、反応混合物中の過剰のオゾンを窒素ガ
スを通じて除去した。反応混合物に冷塩化メチレ
ン（２ml）と冷硫化ジメチル（0.6ml）とを−70
℃で加え、反応混合物を１時間かけて０℃にし
た。次いで混合物を０℃で３時間放置し、常温で
12時間放置した。混合物の溶媒を減圧下に留去
し、残渣をメタノール（５ml）に溶解した。この
溶液に硫化ジメチル（0.3ml）、オルトギ酸トリメ
チル（0.5ml）およびｐ−トルエンスルホン酸−
水化物（4.3mg）を加え、反応混合物を55〜58℃
に１時間加熱した。反応混合物にピリジン（２
滴）を常温で加え、減圧下に溶媒を留去した。残
渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、この溶液を
水、0.1N塩酸を含む食塩水、食塩水、塩化ナト
リウムを含む炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およ
び食塩水で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタ
ノール（５ml）に溶解して常温で15時間放置し
た。混合物を減圧下に蒸発乾固して、残渣をシリ
カゲル（２ｇ）クロマトグラフイーに付し、塩化
メチレンとアセトンとの混合溶媒（20：１〜５：
１）で溶出して、（3S，4R）−４−（２，２−ジメ
トキシエチル）−３−〔（1R）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕アゼチ
ジン−２−オン（75mg）を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1760，1730，1520，1350
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.44（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.94（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.03（dd，1H，Ｊ
＝２，５Hz），3.32（ｓ，6H），3.70（dt，1H，
Ｊ＝２，６Hz），4.43（ｔ，1H，Ｊ＝６Hz），
5.0−5.3（ｍ，1H），5.24（ｓ，2H），6.65（ｓ，
1H），7.86（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz） 製造例 50 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−イソシ
アノ−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−８−オン（150mg）、水素化トリブ
チルスズ（0.263ml）およびアゾビスイソブチル
ニトリル（14mg）のベンゼン（4.5ml）中混合物
を15分間還流させた。この溶液をシリカゲル
（4.5ｇ）クロマトグラフイーに付し、ベンゼンと
アセトンとの混合溶媒（15：１〜６：１）で溶出
して、粗生成物（140mg）を油状物として得た。
これをシリカゲル（５ｇ）カラムクロマトグラフ
イー（塩化メチレンと酢酸エチルとの混合溶媒
30：１〜５：１で溶出）により精製して、（6R）
−２，２−ジメチル−１−アザ−３−オキサビシ
クロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン（98mg）
を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.42（ｓ，3H），1.77（ｓ，
3H），1.4−2.1（ｍ，2H），2.56（dd，1H，Ｊ
＝2.5，14.5Hz），3.08（dd，1H，Ｊ＝５，
14.5Hz），3.5−3.7（ｍ，1H），3.87（dd，2H，
Ｊ＝2.5.8Hz） 製造例 51 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−イソシ
アノ−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−８−オン（200mg）のテトラヒド
ロフン（４ml）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（1.55M溶液0.93ml）を−70℃で加え、
反応混合物を−70℃で15分間撹拌した。この反応
混合物にアセトアルデヒド（73mg）のテトラヒド
ロフラン（0.8ml）溶液を−70℃で加え、反応混
合物を−70℃で30分間撹拌した。反応混合物に酢
酸（0.19ml）を−70℃で加え、混合物を酢酸エチ
ル（100ml）と少量の塩化ナトリウムを含む炭酸
水素ナトリウム水溶液との混合物中に注いだ。水
層を分離して、酢酸エチル（20ml）で抽出した。
有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲル（３ｇ）カラムクロマトグラフイ
ーに付し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合溶
媒（20：１〜５：１）で溶出して、（6R，7R）−
２，２−ジメチル−７−〔（1S）−１−ヒドロキシ
エチル〕−７−イソシアノ−１−アザ−３−オキ
サビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン、
その（1R，6R，7R）−異性体、その（1R，6R，
7S）−異性体およびその（1S，6R，7S）−異性体
の混合物（230mg）を固体として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3600，2140，1770cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.3−1.6（ｍ，3H），1.44
（ｓ，3H），1.76（ｓ，3H），1.6−2.2（ｍ，
3H），2.8−3.1（ｍ，1H），3.7−4.1（ｍ，
2H），4.0−4.4（ｍ，1H） 製造例 52 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−〔（1S）−
１−ヒドロキシエチル〕−７−イソシアノ−１−
アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン−８−オン、その（1R，6R，7R）−異性体、
その（1R，6R，7S）−異性体およびその（1S，
6R，7S）−異性体（210mg）のベンゼン（10ml）
中混合物に水素化トリブチルスズ（0.297ml）と
アゾビスイソブチロニトリル（15mg）とを常温で
加え、混合物を30分間還流させた。この溶液をシ
リカゲル（7.5ｇ）クロマトグラフイーに付し、
塩化メチレンとアセトンとの混合溶媒（10：１〜
５：１）で溶出して、粗生成物を得た。これをシ
リカゲル（10ｇ）カラムクロマトグラフイー（ヘ
キサンと酢酸エチルとの混合溶媒５：１〜１：５
で溶出）により精製して、（6R，7R）−２，２−
ジメチル−７−〔（1S）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，０〕
オクタン−８−オン、その（1R，6R，7R）−異
性体、その（1R，6R，7S）−異性体およびその
（1S，6R，7S）−異性体の混合物（157mg）を油状
物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3400，1740cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.1−1.4（ｍ，3H），1.43
（Ｓ，3H），1.76（ｓ，3H），1.6−2.2（ｍ，
3H），2.2−3.0（ｍ，1H），3.0−3.2（ｍ，
1H），3.6−4.0（ｍ，2H），4.0−4.4（ｍ，1H） 製造例 53 クロロギ酸ｐ−ニトロベンジル（251mg）の塩
化メチレン（2.5ml）溶液を（6R，7R）−２，２
−ジメチル−７−〔（1S）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−８−オン、その（1R，6R，7R）
−異性体、その（1R，6R，7S）−異性体および
その（1S，6R，7S）−異性体（93mg）ならびに４
−（ジメチルアミノ）ピリジン（143mg）の塩化メ
チレン（３ml）中混合物に０℃で加えた。０℃で
30分間撹拌した後、混合物を45分間かけて常温に
し、常温で1.5時間撹拌した。この混合物にクロ
ロギ酸ｐ−ニトロベンジル（100mg）の塩化メチ
レン（１ml）溶液と４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン（58mg）とを０℃で加え、混合物を常温で
1.5時間撹拌した。 この混合物に３−ジメチルアミノプロピルアミ
ン（0.158ml）を０℃で加え、混合物を０℃で15
分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（70ml）と希
塩酸との混合物中に注いだ。有機層を分離して取
り、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（10ｇ）クロマ
トグラフイーに付し、塩化メチレンと酢酸エチル
との混合溶媒（10：１〜２：１）により溶出し
て、（6R，7R）−２，２−ジメチル−７−〔（1S）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−１−アザ−３−オキサビシクロ
〔４，２，０〕オクタン−８−オン、その（1R，
6R，7R）−異性体、その（1R，6R，7S）−異性
体およびその（1S，6R，7S）−異性体の９：11：
４：１混合物（167mg）を油状物として得た。 残渣をシリカゲル（15ｇ）クロマトグラフイー
に付し、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合溶
媒（５：１〜１：１）により溶出して、（1S，
6R，7R）−異性体70mg、（1R，6R，7R）−異性体
60mg、（1R，6R，7S）−異性体10mgを得た。 （1S，6R，7R）−異性体のデータ： I.R.（ジクロロメタン）：1745，1525，1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.2−2.0（ｍ，2H），1.50
（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz），1.74（ｓ，3H），3.42
（dd，1H，Ｊ＝５，11Hz），3.6−4.0（ｍ，
1H），5.22（dq，1H，Ｊ＝11，６Hz），5.30
（ｓ，2H），7.94（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz） （1R，6R，7R）−異性体のデータ： I.R.（ジクロロメタン）：1745，1525，1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.3−2.0（ｍ，2H），1.4（ｄ，
3H，部分的に隠蔽），1.44（ｓ，3H），1.75
（ｓ，3H），3.39（dd，1H，Ｊ＝5.5，９Hz），
3.7−4.1（ｍ，3H），5.1−5.4（ｍ，1H），5.34
（ｓ，2H），7.98（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz） （1R，6R，7S）−異性体のデータ： I.R.（ジクロロメタン）：1745，1525，1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.3−2.0（ｍ，2H），1.42
（ｓ，3H），1.47（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz），1.76
（ｓ，3H），3.00（dd，1H，Ｊ＝２，８Hz），
3.5−4.0（ｍ，3H），5.1（ｍ，1H），5.30（ｓ，
2H），7.96（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz） 製造例 54 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−イソシ
アノ−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−８−オン（500mg）のテトラヒド
ロフラン（15ml）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（1.55M溶液2.33ml）を−70℃で加
え、反応混合物を−70℃で15分間撹拌した。この
反応混合物にアセトン（0.265ml）のテトラヒド
ロフラン（2.4ml）溶液を−70℃で加え、反応混
合物を−70℃で25分間撹拌した。反応混合物に酢
酸（0.477ml）を−70℃で加えた。−70℃で20分間
撹拌した後混合物の溶媒を減圧下に留去した。残
渣を酢酸エチル（80ml）に溶解し、この溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を分離
して酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機層を合
わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。結晶性残渣をイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、過して、（6R，7R）
−２，２−ジメチル−７−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−７−イソシアノ−１−アザ−
３−オキサビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８
−オン（460mg）を得た。母液をシリカゲル（５
ｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサン
と酢酸エチルとの混合溶媒（20：１〜１：１）で
溶出して、さらに（6R，7R）−２，２−ジメチ
ル−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
７−イソシアノ−１−アザ−３−オキサビシクロ
〔４，２，０〕オクタン−８−オン（65mg）
〔（6R，7R）−異性体〕およびその（6R，7S）−異
性体（103mg）を得た。 （6R，7R）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：2125，1765cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.38（Ｓ，3H），1.43（ｓ，
3H），1.50（ｓ，3H），1.74（ｓ，3H），1.5−
2.2（ｍ，2H），2.10（ｓ，1H），3.7−4.0（ｍ，
3H） （6R，7S）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：2125，1765cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.40（ｓ，3H），1.48（ｓ，
3H），1.63（ｓ，3H）1.74（ｓ，3H），1.5−
1.9（ｍ，1H），2.21（ｓ，1H），2.6−3.0（ｍ，
1H），3.7−4.0（ｍ，3H） 製造例 55 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−７−イソシアノ
−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，０〕
オクタン−８−オンおよびその（6R，7S）−異性
体のベンゼン（78ml）中混合物（2.5ｇ）に水素
化トリブチルスズ（3.07ml）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（170mg）とを常温で加え、混合物を
30分間還流させた。反応混合物をシリカゲル（65
ｇ）クロマトグラフイーに付し、塩化メチレンと
アセトンとの混合溶媒（10：１〜２：１）で溶出
して、粗生成物を得た。これをシリカゲル（75
ｇ）カラムクロマトグラフイー（ヘキサンと酢酸
エチルとの混合溶媒で溶出）により精製して、
（6R，7S）−２，２−ジメチル−７−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−１−アザ−３−オキ
サビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン
（0.545ｇ）〔（6R，7S）−異性体〕およびその
（6R，7R）−異性体（1.406ｇ）を得た。 （6R，7S）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：1735cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.29（ｓ，3H），1.36（ｓ，
3H），1.42（ｓ，3H），1.74（ｓ，3H），1.5−2.0
（ｍ，2H），1.96（ｓ，1H），2.81（ｄ，1H，Ｊ＝
２Hz），3.52（ddd，1H，Ｊ＝２，5.5，11Hz），
3.83（dd，2H，Ｊ＝３，8.5Hz） （6R，7R）−異性体： I.R.（ジクロロメタン）：1735cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.28（ｓ，3H），1.40（ｓ，
3H），1.47（ｓ，3H），1.74（ｓ，3H），1.5−
2.0（ｍ，1H），1.98（ｓ，1H），2.5−2.9（ｍ，
1H），3.15（ｄ，1H，Ｊ＝５Hz），3.6−3.9
（ｍ，3H） 上記と同じ方法で、（6R，7S）−２，２−ジメ
チル−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−７−イソシアノ−１−アザ−３−オキサビシク
ロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン（50mg）か
ら（6R，7S）−２，２−ジメチル−７−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザ−３−
オキサビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８−オ
ンおよびその（6R，7R）−異性体（40mg）の
２：５混合物を得た。 製造例 56 ２−〔（3R，4R）−３−イソシアノ−２−オキ
ソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−メ
チルブト−２−エン酸メチル（127.6mg）のテト
ラヒドロフラン（2.55ml）溶液にｎ−ブチルリチ
ウム（1.51Mヘキサン溶液0.409ml）を−78℃で
３分間かけて滴下した。−78℃で15分間撹拌した
後、反応混合物にアセトン（0.0459ml）のテトラ
ヒドロフラン（0.459ml）溶液を−78℃で３分間
かけて滴下した。−78℃で25分間撹拌した後、反
応混合物にクロロギ酸４−ニトロベンジル
（124.1mg）のテトラヒドロフラ（1.24ml）溶液を
−78℃で３分間かけて滴下した。この溶液を40分
間かけて０℃とし、酢酸（0.0412ml）を０℃で加
えた。溶媒を０℃で減圧下に留去し、残渣を酢酸
エチル（30ml）に溶解して、食塩水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、食塩水および塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、過し、減圧下に蒸発
乾固した。残つた油状物（285.4mg）をシリカゲ
ル（5.7ｇ）クロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チルとヘキサンとの混合溶媒（１：５〜１：３）
で溶出して、２−｛（3R，4R）−３−イソシアノ
−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−２−オキソ−
４−アリルアゼチジン−１−イル｝−３−メチル
ブト−２−エン酸メチル（211.2mg）を油状物と
して得た。 I.R.（ジクロロメタン）：2130，1775，1750，
1720，1520，1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.74（ｓ，3H），1.83（ｓ，
3H），1.97（ｓ，3H），2.22（ｓ，3H），2.53
（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz），3.71（ｓ，3H），4.32
（ｔ，1H，Ｊ＝７Hz），5.0−5.3（ｍ，4H），
5.5−5.9（ｍ，1H），7.84（A2B2，4H，Ｊ＝９
Hz） 製造例 57 ２−〔（3R，4R）−３−イソシアノ−２−オキ
ソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕３−メチ
ルブト−２−エン酸メチル（198.0mg）のテトラ
ヒドロフラン（3.96ml）溶液にｎ−ブチルリチウ
ム溶液（1.51Mヘキサン溶液0.634ml）を−78℃
で５分間かけて滴下した。−78℃で15分間撹拌し
た後、反応混合物にアセトン（0.0713ml）のテト
ラヒドロフラン（0.642ml）溶液を−78℃で５分
間かけて加えた。−78℃で25分間撹拌した後、反
応混合物にクロロギ酸ベンジル（0.1274ml）のテ
トラヒドロフラン（1.15ml）溶液を−78℃で５分
間かけて滴下した。この溶液を40分間かけて０℃
にし、酢酸（0.0639ml）を０℃で加えた。溶媒を
０℃で減圧下に留去して残渣を酢酸エチル（30
ml）に溶解し、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、過し、減圧下に蒸発乾固した。残
つた油状物（381.2mg）をシリカゲル（11ｇ）カ
ラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチルとヘ
キサンとの混合溶液（１：10〜１：５）で溶出し
て、２−〔（3R，4R）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシ−１−メチルエチル）−３−イ
ソシアノ−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−
１−イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メチル
（221.2mg）を油状物として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：2130，1770，1745，1720
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.71（ｓ，3H），1.85（ｓ，
3H），1.95（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.53
（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz），3.63（ｓ，3H），4.35
（ｔ，1H，Ｊ＝７Hz），5.0−5.35（ｍ，4H），
5.5−6.0（ｍ，1H），7.3−7.5（ｍ，5H） 製造例 58 ２−〔（3R，4R）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシ−１−メチルエチル）−３−イソ
シアノ−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１
−イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メチル
（42.7mg）、水素化トリ−２−ブチルスズ（0.0308
ml）およびアゾビスイソブチロニトリル（0.622
mg）のベンゼン（2.14ml）中混合物を30分間還流
させた。この溶液をシリカゲル（21ｇ）カラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチルとヘキサン
との混合溶媒（１：10〜１：２）で溶出して、２
−〔（3R，4R）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ−１−メチルエチル）−２−オキソ−
４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−メチル
ブト−２−エン酸メチルおよび２−〔（3S，4R）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ−１
−メチルエチル）−２−オキソ−４−アリルアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルブト−２−エン
酸メチル（39.8mg；比率＝１：2.3）を油状物と
して得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1750，1740，1730cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.59（ｓ，2.1H），1.61（ｓ，
0.9H），1.65（ｓ，2.1H），1.67（ｓ，0.9H），
1.75（ｓ，0.9H），1.91（ｓ，2.1H），1.96（ｓ，
0.9H），2.18（ｓ，2.1H），2.31（ｔ，1.4H，Ｊ
＝７Hz），2.61（ｔ，0.6H，Ｊ＝７Hz），3.42
（ｄ，0.7H，Ｊ＝２Hz），3.5−3.8（ｍ，
3.3H），3.88−4.22（ｍ，1H），4.8−5.2（ｍ，
4H），5.3−5.9（ｍ，1H），7.0−7.5（ｍ，5H） 製造例 59 ２−｛（3S，4R）−３−〔１−メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−
イル｝−３−メチルブト−２−エン酸メチル
（72.9mg）のアセトン（2.03ml）溶液に0.7Mリン
酸塩緩衝液（PH6.8，1.35ml）を常温で加えた。
この懸濁液に過ヨウ素酸ナトリウム（86.0mg）の
水（0.594ml）溶液を常温で滴下した。10分間撹
拌した後、反応混合物に過ヨウ素酸ナトリウム
（117.2mg）と過マンガン酸カリウム（37.5mg）と
を加え、常温で一夜撹拌した。この混合物を水−
アセトン（15ml−15ml）で希釈し、けい藻土で
過し、フイルターケーキを水−アセトン（１：
１）で洗浄した。液と洗液とを合わせて０℃で
減圧濃縮し、10％リン酸水溶液でPH１とした後、
クロロホルムで抽出した。有機層を10％炭酸水素
ナトリウム冷水溶液で３回抽出した。水抽出液を
3N塩酸で酸性にし、クロロホルムで３回再抽出
した。クロロホルム抽出液を、少量の3N塩酸を
含む塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して過した後、蒸発乾固し
て、｛（2R，3S）−３−〔１−メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−オキソアゼチジン−２−イル｝酢酸（36.4
mg）を無定形固体として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740，1520，1350cm-1 製造例 60 ｎ−ブチルリチウム（1.51Nヘキサン溶液0.99
ml）を２−〔（3R，4R）−３−（１−イソシアノ−
２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕
−３−メチルブト−２−エン酸メチル（308mg）
のテトラヒドロフラン（６ml）溶液に−78℃で窒
素雰囲気中、３分間かけて滴下した。15分後に−
78℃で、アセトアルデヒドのテトラヒドロフラン
溶液（2M，0.93ml）を滴下した。混合物を−78
℃で30分間撹拌し、酢酸（143μ）を加えて反
応を停止させた。溶液の温度を０℃とし、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液と食塩水との混合物中に
注ぎ、酢酸エチル（50ml）で抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧蒸発乾固して、油状物（274mg）を得た。
これをシリカゲル（５ｇ）カラムクロマトグラフ
イー（５〜10％アセトン含有ジクロロメタンによ
り溶出）により精製して、２−〔（4R）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−３−イソシアノ−２−オ
キソ−４−アリルアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルブト−２−エン酸メチルの４種のジアステ
レオマー混合物199mg（収率54.9％）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3450，2140，1770，1725
cm-1 製造例 61 水素化トリ（ｎ−ブチル）スズ（0.20ml）およ
びアゾビスイソブチロニトリル（11.5mg）を２−
〔３−ヒドロキシエチル）−３−イソシアノ−２−
オキソ−（4R）−アリルアゼチジン−１−イル〕−
３−メチルブト−２−エン酸メチル（195mg）の
４種類の異性体混合物の無水ベンゼン（４ml）溶
液に加えた。混合物を撹拌下に15分間加熱還流さ
せた。反応混合物を常温まで冷却し、シリカゲル
（６ｇ）カラムクロマトグラフイー（５〜20％ア
セトン含有ジクロロメタンにより溶出）により精
製して、２−〔（4R）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メチルの４
種の異性体混合物155mgを粗油状物として得た。
この粗油状物（118mg）をシリカゲル（10ｇ）カ
ラムクロマトグラフイー（４〜20％アセトン含有
ベンゼンにより溶出）により精製して、２−
｛（3S，4R）−３−〔（1RS）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−オキソ−４−アリルアゼチジン−１−
イル｝−３−メチルブト−２−エン酸メチル（47
mg）および２−｛（3R，4R）−３−〔（1RS）−１−
ヒドロキシエチル〕−２−オキソ−４−アリルア
ゼチジン−１−イル｝−３−メチルブト−２−エ
ン酸メチル54mgを得た。 ４種の異性体の混合物の赤外吸収スペクトル： I.R.（ジクロロメタン）：3640，3550，3100−
3600，1735、および1715cm-1 製造例 62 クロロギ酸４−ニトロベンジル（64.7mg）のジ
クロロメタン（0.65ml）溶液を２−｛（3S，4R）−
３−〔（1RS）−１−ヒドロキシエチル〕−２−オキ
ソ−４−アリルアゼチジン−１−イル｝−メチル
ブト−２−エン酸メチルとジメチルアミノピリジ
ン（36.7mg）とのジクロロメタン（2.35ml）溶液
に窒素ガス雰囲気中、０℃で加えた。３分後にこ
の異質混合物の温度を常温（27℃）にした。２時
間撹拌した後、さらにクロロギ酸４−ニトロベン
ジル（43mg）とジメチルアミノピリジン（25mg）
とを０℃で加えた。混合物を常温で15時間撹拌
し、この溶液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル
（20ml）に溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム
希水溶液および食塩水で順次に洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固し。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイー（2.5ｇ、ジクロロメタン
中２％アセトンで溶出）により精製して、２−
｛（3S，4R）−３−〔（1RS）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２−オ
キソ−４−アリルアゼチジン−１−イル｝−３−
メチルブト−２−エン酸メチルの４：７混合物76
mgを得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1750，1720，1525、およ
び1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.46（ｄ，Ｊ＝７Hz，
1.2H），1.48（ｄ，Ｊ＝７Hz，1.8H），1.97
（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.4（ｍ，2H），
3.06（dd，Ｊ＝３，８Hz，0.4H），3.19（dd，
Ｊ＝３，５Hz，0.6H），3.76（ｓ，3H），3.92
（ｍ，1H），4.9−5.4（ｍ，3H），5.28（ｓ，
2H），5.5−6.0（ｍ，1H），7.56（ｄ，Ｊ＝９
Hz，0.8H），7.58（ｄ，Ｊ＝９Hz，1.2H）、お
よび8.23（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H） 製造例 63 ５モル過剰の試薬を使用する点は製造例62の方
法に準じて、２−｛（3R，4R）−３−〔（1RS）−１
−ヒドロキシエチル〕−２−オキソ−４−アリル
アゼチジン−１−イル｝−３−メチルブト−２−
エン酸メチル（47mg）から２−｛（3R，4R）−３
−〔（1RS）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−２−オキソ−４−アリ
ルアゼチジン−１−イル｝−３−メチルブト−２
−エン酸メチルの３：７混合物64mgおよび原料化
合物７mgを得た。 この混合物（60mg）をシリカゲル板（20cm×20
cm×２mm）による薄層クロマトグラフイー（ヘキ
サン−酢酸エチル混合溶媒（６：４）により３回
展開〕に付して、1S−異性体39mgおよび1R−異
性体20mgを得た。 1s−異性体のデータ： I.R.（ジクロロメタン）：1745，1720，1525，1350
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.57（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），
1.94（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.40（ｔ，Ｊ
＝７Hz，2H），3.51（dd，Ｊ＝5.5および11
Hz，1H），3.74（ｓ，3H），4.14（dt，Ｊ＝5.5
および７Hz），4.9−5.3（ｍ，3H），5.27（ｓ，
2H），5.4−5.9（ｍ，1H），7.57（ｄ，Ｊ＝９
Hz，2H）、および8.25（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H）
ppm 1R−異性体のデータ： I.R.（ジクロロメタン）：1745，1720，1525，2350
cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.53（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H）
2.03（ｓ，3H），2.22（ｓ，3H），2.40（ｔ，Ｊ
＝７Hz，2H），3.39（dd，Ｊ＝４および６Hz，
1H），3.76（ｓ，3H），4.13（dt，Ｊ＝６およ
び７Hz，1H），4.7−5.3（ｍ，3H），5.30（ｓ，
2H），5.4−5.9（ｍ，1H），7.56（ｄ，Ｊ＝９
Hz，2H），および8.25（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H）
ppm 製造例 64 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザ−３−
オキサビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８−オ
ン（600mg）のテトラヒドロフラン（24ml）溶液
にｎ−ブチルリチウム溶液（1.55Mヘキサン溶液
2.36ml）を−70℃で加え、混合物を−70℃で15分
間撹拌した。 この混合物にクロロギ酸４−ニトロベンジル
（788mg）のテトラヒドロフラン（７ml）溶液を−
70℃で加えた。−70℃で15分間撹拌した後、反応
混合物を50分間かけて０℃にし、０℃で30分間撹
拌した後、減圧下に蒸発乾固した。残渣を酢酸エ
チル（100ml）に溶解し、この溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。水層を分離して酢酸
エチル（20ml）で抽出した。有機層を合わせて塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をシ
リカゲル（40ｇ）カラムクロマトグラフイーに付
し、ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（10：１
〜１：１）で溶出して、結晶性残渣を得た。残渣
をイソプロピルエーテルで洗浄し、過して、
（6R，7R）−２，２−ジメチル−７−〔１−メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−１−アザ−３−オキサビシク
ロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン（520mg）
を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1740，1520，1350cm-1 N.M.R.（CDCl3）δ：1.41（ｓ，3H），1.62 （ｓ，3H），1.77（s6H），1.5−1.9 （ｍ，1H），2.2−2.5（ｍ，1H），3.42 （ｄ，1H，Ｊ＝5.5Hz），3.6−4.0（ｍ，3H），
5.20（ｓ，2H），7.88（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz） 製造例 65 （6R，7R）−２，２−ジメチル−７−〔１−メ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−１−アザ−３−オキサビシ
クロ〔４，２，０〕オクタン−８−オン（200mg）
の酢酸（3.2ml）と水（0.8ml）との混合物溶液を
65℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、
減圧下に蒸発乾固した。結晶性残渣をエーテルで
洗浄して、（3R，4R）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕アゼチジ
ン−２−オン（151mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3575，3375，1750，
1520，1350cm-1 N.M.R.（DMSO−d6）δ：1.57（ｓ，3H），1.64
（ｓ，3H），1.88（ｑ，3H，Ｊ＝７Hz），3.1−
3.6（ｍ，3H），3.6−3.9（ｍ，1H），4.47（ｔ，
1H，Ｊ＝５Hz），5.23（ｓ，2H），7.90
（A2B2，4H，Ｊ＝９Hz），8.08（ｓ，1H） 製造例 66 （3R，4R）−４−（２−ヒドロキシエチル）−
３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕アゼチジン−２−
オン（10mg）のアセトン（0.6ml）溶液に2Nジヨ
ーンズ試薬（50μ）を０℃で加え、反応混合物
を０℃で20分間攪拌した。この反応混合物にイソ
プロピルアルコール（100μl）を０℃で加え、混
合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣をクロロホル
ム（10ml）に溶解し、この溶液を食塩水で洗浄し
た。水層を分離してクロロホルム（５ml）で抽出
した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（0.5ｇ）
カラムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン
とメタノールとの混合溶媒（20：１〜５：１）で
溶出して、｛（2R，3R）−３−〔１−メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−イル｝酢
酸の純物質（３mg）および粗製物（５mg）を得
た。 I.R.（ジクロロメタン）：1735，1520，1350cm-1 製造例 67 （3R，4R）−４−（２−ヒドロキシエチル）−
３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕アゼチジン−２−
オン（10mg）のジクロロメタン（1.5ml）溶液を
クロロクロム酸ピリジニウム（9.2mg）のジクロ
ロメタン中懸濁液に０℃で加えた。混合物を攪拌
しながら常温にし、同じ温度で1.5時間放置した。
反応混合物をジクロロメタン（20ml）と希塩酸と
の混合物に注いだ。有機層を分離し、食塩水、チ
オ硫酸ナトリウムを含む炭酸水素ナトリウム希水
溶液および食塩水で順次に洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、結晶性
固体（12mg）を得た。これをシリカゲル（0.5mg）
クロマトグラフイーに付し、ジクロロメタンとア
セトンとの混合溶媒（10：１〜５：１）で溶出し
て、（3R，4R）−３−（１−メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−２−オ
ン（9.7mg）を結晶性固体として得た。 I.R.（ジクロロメタン）：3375，1760，1750（シヨ
ルダー），1715，1520，1350cm-1 製造例 68 （3R，4R）−３−〔１−メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−２−オ
ン（９mg）のアセトン（１ml）溶液に2Nジヨー
ンズ試薬（60μ）を０℃で加え、混合物を０℃
で30分間攪拌した。イソプロピルアルコール
（100μ）を加えた後、混合物を減圧下に蒸発乾
固した。残渣をクロロホルム（20ml）に溶解して
取り、食塩水で洗浄した。水層をクロロホルム
（５ml）で抽出した。有機層を合わせて塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、蒸発乾固して、｛（2R，3R）−３−〔１−
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−４−オキソアゼチジン−
２−イル｝酢酸（７mg）を得た。 I.R.（ジクロロメタン）：1735，1520，1350cm-1 製造例 69 （3R，4R）−３−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−４−（２，２−ジメトキシエチル）アゼ
チジン−２−オン（1.014ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（15ml）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（460mg）のテトラヒドロフラン（2.30ml）
溶液および2N塩酸（7.5ml）を常温で、90分間か
けて分割して加えた。この溶液を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液でPH７に調整して減圧濃縮した。
濃縮液を2N塩酸で酸性にしてPH４とし、塩化ナ
トリウムを飽和させて、クロロホルムで４回抽出
した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（15ｇ、ジクロロメタン
中３〜10％メタノールで溶出）に付して、結晶性
固体を得た。これをエーテルで洗浄し、取し
て、（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジ
ン−２−オン553mgを得た。 IR（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 製造例 70 ２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−４−（プロプ−２−エ
ニル）−アゼチジン−１−イル）−３−メチルビト
−２−エン酸メチル（119mg）の酢酸エチル（６
ml）溶液にオゾンを−78℃で青色が消失しなくな
るまで吹き込んだ。窒素ガスを吹き込んで過剰の
オゾンを除去し、硫化ジメチル（0.3ml）を加え
た。混合物の温度を４℃まで上昇させ、冷蔵庫
（４℃）中に７時間放置した後、室温で39時間放
置した。黄色の溶液を減圧下に濃縮し、残渣をメ
タノール（４ml）に溶解した。炭酸水素カリウム
水溶液（1.0M，0.4ml）をこれに加え、この混合
物を室温で30分間攪拌した。次いで溶液を０℃に
冷却してこれに、水素化ホウ素ナトリウム（22
mg）を加えた。17分間攪拌した後、この混合物に
酢酸（0.15ml）を加え、混合物を減圧下に蒸発乾
固した。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素
ナトウムを含む塩化ナトリウム飽和食塩水で洗浄
し、水層をクロロホルムで２回抽出した。抽出液
を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（２ｇ、ジクロロメタン中５〜10％メ
タノールにより溶出）に付して、（3R，4R）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−
ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン50mgを
得た。 IR（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 製造例 71 ２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−４−（プロプ−２−エ
ニル）アゼチジン−１−イル〕−３−メチルビト
−２−エン酸メチル（382mg）のメタノール（８
ml）溶液にオゾンを−78℃で青色が消失しなくな
るまで吹き込んだ。５分間攪拌した後、窒素ガス
を吹き込んで過剰のオゾンを除去した。硫化ジメ
チル（0.4ml）を加えてこの溶液を−78℃で35分
間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（80
mg）をこの溶液に加え、同じ温度でさらに40分間
反応を継続した後、酢酸（0.15ml）を加えて反応
を停止させた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌
した後、50分間かけて温度を０℃まで上昇させ、
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとクロロホルム
との10：１混合溶媒（30ml）に溶解し、塩化ナト
リウム飽和水溶液（２回）、塩化ナトリウム飽和
水溶液と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との混合
物および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次に洗浄
した。得られた混合物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮して、２−〔（3R，4R）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−４−
（２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル〕−２
−ヒドロキシ酢酸メチル352mgを得た。 IR（ジクロロメタン）：3300−3700（br），3380，
1770，1740（sh），1720cm-1 NMR（CDCl3）δ：2.0（1H，br），2.97（2H，
brd，Ｊ＝６Hz），3.72（3H，ｓ），4.16（1H，
dt，Ｊ＝２，６Hz），4.47（1H，dd，Ｊ＝２，
７Hz），5.06（2H，ｓ），5.52（1H，brs），5.91
（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），7.28（5H，ｓ），9.65
（1H，ｓ） 得られた上記アルデヒド（318mg）をメタノー
ル（５ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。炭
酸水素ナトリウム1N水溶液（0.5ml）を加えて混
合物を０℃で５分間、引続いて常温で30分間攪拌
した。次いでこの混合物に水素化ホウ素ナトリウ
ム（38mg）を０℃で加え、混合物を同じ温度で15
分間攪拌し、酢酸（0.15ml）を加えて反応を停止
させた。減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに
溶解し、炭酸水素ナトリウムを含む食塩水で洗浄
した。水層をクロロホルムで３回抽出した。抽出
液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して得た結晶性固体をシリカゲルクロマトグラ
フイー（６ｇ、ジクロロメタン中３〜10％メタノ
ールにより溶出）に付して、（3R，4R）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒド
ロキシエチル）アゼチジン−２−オン113mgを得
た。 IR（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 製造例 72 ２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−４−（プロプ−２−エ
ニル）アゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト
−２−エン酸メチル（255mg）の酢酸エチル（6.5
ml）溶液にオゾンを−78℃で青色が現われて消失
しなくなるまで吹き込んだ。窒素ガスを通じて過
剰のオゾンを除去した。この溶液を０℃になるま
で放置し、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して、２−〔（3R，4R）−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソ−４−（１，２，４−トリオキソラン−３−イ
ル）メチルアゼチジン−１−イル〕−２−オキソ
酢酸メチル251mgを得た。 IR（ジクロロメタン）：3390，1810，1745，
1720，1705cm-1 製造例 73 ２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−４−（１，２，４−ト
リオキソラン−３−イル）メチルアゼチジン−１
−イル〕−２−オキソ酢酸メチル（205mg）のメタ
ノール（４ml）溶液に炭酸水素カリウム1N水溶
液（0.5ml）を常温で加えた。混合物を25分間攪
拌した後、０℃に冷却した。この混合物に水素化
ホウ素ナトリウム（40mg）と炭酸水素カリウム
1N水溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で
30分間攪拌し、引続いてさらに常温で30分間攪拌
した後、酢酸（0.20ml）を加えて反応を停止させ
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、炭酸水素ナトリウムを含む食塩水で
洗浄した。水層をクロロホルムで３回抽出した。
抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（３ｇ、ジクロロメタン中10〜30％
アセトンにより溶出）に付して、（3R，4R）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−
ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン66mgを
得た。 IR（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 製造例 74 四酸化オスミウム（0.61mg）の水（0.05ml）溶
液を２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−オキソ−４−（プロプ−２−
エニル）アゼチジン−１−イル〕−３−メチルブ
ト−２−エン酸メチル（58mg）と塩素酸ナトリウ
ム（50mg）との、テトラヒドロフラン（１ml）と
水（１ml）との混合物溶液に加え、混合物を常温
で17時間攪拌した。次いで過ヨウ素酸ナトリウム
（60mg）を加え、さらに30分間攪拌を続けた。こ
の混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水、炭酸水素ナトリウムを含む
食塩水および食塩水で順次洗浄した。混合物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して得た
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（1.5ｇ、ジクロロメタン中2.5％メタノールで溶
出）に付して、２−〔（3R，4R）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−オキソ−４−（２
−オキソエチル）アゼチジン−１−イル〕−３−
メチルブト−２−エン酸メチル49mgを得た。 IR（ジクロロメタン）：3420，1765，1725cm-1 製造例 75 四酸化オスミウム（0.61mg）の水（0.05ml）溶
液を２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−オキソ−４−（プロプ−２−
エニル）アゼチジン−１−イル〕−３−メチルブ
ト−２−エン酸メチル（106mg）と過ヨウ素酸ナ
トリウム（36.5mg）との、テトラヒドロフラン
（１ml）および水（１ml）中混合物に加えた。常
温で25分間攪拌した後、さらに過ヨウ素酸ナトリ
ウム（101.2mg）を加え、混合物を常温で4.5時間
攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムを含
む食塩水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出し
た。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固して、２−〔（3R，4R）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−４−
（２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル〕−３
−メチルブト−２−エン酸メチル110mgを油状物
として得た。 IR（ジクロロメタン）：3420，1765，1725cm-1 製造例 76 水素化ホウ素ナトリウム（10mg）を２−〔（3R，
4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−オキソ−４−（２−オキソエチル）アゼチジン
−１−イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メチ
ル（49mg）のメタノール（１ml）溶液に０℃で加
えた。この混合物を同じ温度で20分間攪拌した
後、酢酸（約0.05mlまで）を加えて反応を停止さ
せた。この溶液を減圧下に蒸発乾固した。残渣を
ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムを
含む食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（1.5ｇ、ジクロロメタン中５
〜10％アセトンで溶出）に付して、２−〔（3R，
4R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−メチルブト−２−エン酸メ
チル39mgを得た。 IR（ジクロロメタン）：1765，1720（br）cm-1 NMR（CDCl3）：1.7−2.2（2H，ｍ），1.90（3H，
ｓ），2.17（3H，ｓ），3.4−4.0（4H，ｍ），
3.71（3H，ｓ），4.56（1H，dd，Ｊ＝２，７
Hz），5.11（2H，ｓ），6.10（1H，ｍ），7.33
（5H，ｓ） 製造例 77 ２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト
−２−エン酸メチル（76mg）のメタノール（６
ml）溶液にオゾンを−78℃で原料が消失するまで
通じた。過剰のオゾンを窒素ガスを通じて除去し
た。硫化ジメチル（0.3ml）を加え、溶液を５時
間かけて常温にした。溶液を０℃に冷却して、こ
れにナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（0.1M，0.25ml）を加えた。混合物を０℃で30分
間攪拌した後、酢酸（過剰）を加えて反応を停止
させた。溶液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（1.5ｇ、ジク
ロロメタン中2.5〜10％メタノールにより溶出）
に付して得た結晶性固体46mgをジエチルエーテル
中で粉砕し、過して、（3R，4R）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキ
シエチル）アゼチジン−２−オン40mgを得た。 IR（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 製造例 78 ２−〔（3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−４−（プロプ−２−エ
ニル）アゼチジン−１−イル〕−３−メチルブト
−２−エン酸メチル（85.6ｇ）のメタノール
（1.54）溶液にオゾンを−78℃で青色が現われ
て消失しなくなるまで通じた。30分後に過剰のオ
ゾンを窒素ガスを吹き込んで除去し、次いで硫化
ジメチル（85.6ml）を加えた。溶液の温度を４℃
に上昇させ、同じ温度で15時間放置し、さらに常
温で24時間放置した。この溶液にオルトギ酸メチ
ル（171.2ml）とｐ−トルエンスルホン酸−水化
物（1.18ｇ）とを加えた。溶液を50℃に３時間加
熱し、常温に冷却してピリジン（0.71ml）で中和
し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（1.5）
に溶解し、1N塩酸を含む食塩水および食塩水で
洗浄した。水層を合わせて酢酸エチルで抽出し、
有機層を合わせて、食塩水、炭酸水素ナトリウム
を含む食塩水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に蒸発乾固した。残
渣をメタノール（1.54）に溶解して４℃に冷却
した。次いで4.9Mメタノール性ナトリウムメト
キシド（0.151ml）を加え、この溶液を15分間攪
拌し、酢酸（0.151ml）を加えて反応を停止させ
た後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、炭酸水素ナトリウムを含む食塩水および食
塩水で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（１Kg、ジクロロメタン
中10〜30％アセトンにより溶出）に付した。溶出
液を減圧濃縮して得た残渣をジエチルエーテルと
ジイソプロピルエーテルとの混合溶媒（１：１）
から再結晶して、（3R，4R）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−（２，２−ジメトキシ
エチル）アゼチジン−２−オン48.23ｇを得た。 IR（ジクロロメタン）：1770，1720cm-1 製造例 79 （6R，7RS）−２，２−ジメチル−７−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−イソシア
ノ−１−アザ−３−オキサビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−８−オン（920mg）、水素化トリフ
エニルスズ（1.694ｇ）およびアゾビスイソブチ
ロニトリル（63.4mg）のベンゼン（46ml）溶液を
窒素ガス雰囲気中、50℃に30分間加熱した。混合
物を常温に冷却して、沈殿を別し、ベンゼンで
洗浄した。液と洗液とを合わせてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（27.6ｇ、ジクロロメタ
ン中10〜25％アセトンにより溶出）に付して得た
粗生成物の混合物を、再度シリカゲルクロマトグ
ラフイー（46ｇ、230〜400メツシユ、ヘキサンと
酢酸エチルとの６：１〜１：２混合溶媒により溶
出）に付し、ジイソプロピルエーテルから再結晶
して、（6R，7R）−２，２−ジメチル−７−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザ−
３−オキサビシクロ〔４，２，０〕オクタン−８
−オン513mgおよびその7s−異性体170mgを結晶性
固体として得た。 製造例 80 ３−メチル−２−｛（3R，4R）−３−〔１−メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−２−オキソ−４−（プロプ−２
−エニル）アゼチジン−１−イル｝ブト−２−エ
ン酸メチル（100mg）の、メタノール（３ml）と
酢酸エチル（３ml）との混合溶液にオゾンを−70
℃で青色が現われて消失しなくなるまで吹き込ん
だ。−70℃で20分間攪拌した後、同じ温度で過剰
のオゾンを窒素ガスを通じて除去し、混合物に硫
化ジメチル（１ml）を加え、１時間かけて常温に
し、20℃に20時間放置した。溶媒を留去した後、
残渣をメタノール（５ml）に溶解した。この溶液
にオルトギ酸トリメチル（0.5ml）、硫化ジメチル
（0.3ml）およびｐ−トルエンスルホン酸−水化物
（4.1mg）を加え、混合物を50℃に50分間加熱し
た。冷後、混合物にピリジン（３滴）を加えた。
溶液を減圧下に蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル
（20ml）に溶解して、水、0.1N塩酸、水、炭酸水
素ナトリウム水溶液および食塩水で順次に洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固した。残渣をメタノール（５
ml）に溶解し、50℃に５時間加熱した。溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲル（２ｇ）カラムクロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレンと酢酸エチ
ルとの混合溶媒に（20：１〜１：２）で溶出し
て、（3R，4R）−４−（２，２−ジメトキシエチ
ル）−３−〔１−メチル−１−（１−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（75mg）を油状物として得た。 IR（ジクロロメタン）：3400，1760，1520，1350
cm- 1 NMR（CDCl3）δ：1.70（3H，ｓ），1.78（3H，
ｓ），2.0−2.5（2H，ｍ），3.42（6H，ｓ），
3.67（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），3.8−4.1（1H，
ｍ），4.55（1H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz），5.31（2H，
ｓ），6.56（1H，ｓ），7.68（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），8.38（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 製造例 81 （3R，4R）−４−（２，２−ジメトキシエチ
ル）−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（64mg）の80％酢酸水溶液（3.0ml）
を50〜55℃に４時間加熱した。溶媒を留去した
後、残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解し、溶液を
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢
酸エチル（10ml）で抽出した。有機層を合わせて
水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に蒸発乾固して、（3R，4R）−
３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−４−（２−オキソ
エチル）アゼチジン−２−オン（55mg）を固体と
して得た。 IR（ジクロロメタン）：1735，1520，1350cm-1 製造例 82 （3R，4R）−４−（２−ヒドロキシエチル）−
３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕アゼチジン−２−
オン（50mg）のアセトン（３ml）溶液を2Nジヨ
ンズ試薬（0.284ml）のアセトン（３ml）溶液に
常温で30分間かけて加え、混合物を30分間攪拌し
た。混合物に過剰のイソプロピルアルコールを加
えた後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに
溶解し、水洗した。水層をクロロホルムで２回抽
出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固した。残
渣をクロロホルム（５ml）に溶解し、この溶液を
炭酸水素ナトリウム0.1N水溶液（２ml）、炭酸水
素ナトリウム0.05N水溶液（２ml）および水で抽
出した。水性抽出液を合わせて1N塩酸で酸性に
し、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム
抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発乾固して、｛（2R，3R）−３
−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−４−オキソアゼチ
ジン−２−イル｝酢酸（56mg）を得た。 IR（ジクロロメタン）：1735，1520，1350cm-1 製造例 83 ２−｛（3R，4R）−３−〔１−メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−２−オキソ−４−（プロプ−２−エニル）ア
ゼチジン−１−イル｝−３−メチルブト−２−エ
ン酸メチル（50mg）のアセトン（2.79ml）溶液に
水（0.93ml）および0.7Mリン酸塩緩衝液（PH6.8，
1.86ml）を常温で加えた。この懸濁液に過ヨウ素
酸ナトリウム（139mg）を常温で加え、混合物を
20分間攪拌した。次いで過マンガン酸カリウム
（26mg）を加え、この混合物を常温で26時間攪拌
した。混合物を2N塩酸（２ml）で酸性にし、珪
藻土を用いて過し、フイルターケーキをアセト
ンおよび水で洗浄した。液と洗液とを合わせ
て、容積が半量になるまで減圧濃縮した。濃縮液
をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ
て食塩水で洗浄し、炭酸水素ナトリウム５％水溶
液および水で抽出した。水性抽出液を合わせて
2N塩酸で酸性にし、クロロホルムで３回抽出し
た。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
て、｛（2R，3R）−３−〔１−メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−４−オキソアゼチジン−２−イル｝酢酸
（16mg）を得た。 IR（ジクロロメタン）：1735，1520，1350cm-1 製造例 84 重クロム酸ピリジニウム（3.74ｇ）を（3R，
4R）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔１−
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−２−オキソアゼチジン
（1.00ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20
ml）溶液に０℃で加え、混合物を攪拌しながら常
温まで温度を上昇させた。常温で16時間攪拌した
後、反応混合物を酢酸エチル（150ml）、亜硫酸水
素ナトリウム10％水溶液（40ml）および3N塩酸
（15ml）の混合物に注いだ。有機層を分離し、残
つた水層を酢酸エチル（100ml）で２回抽出した。
有機層を合わせて、水および塩化ナトリウム水溶
液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に蒸発乾固した。残渣をクロロホルム
（30ml）に溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウ
ム５％水溶液（20ml）、炭酸水素ナトリウム2.5％
水溶液（20ml）および水（15ml、２回）で抽出し
た。水性抽出液を合わせて3N塩酸で酸性にし、
クロロホルム（20ml）で３回再抽出した。抽出液
を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、
｛（2R，3R）−３−〔１−メチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
４−オキソアゼチジン−２−イル｝酢酸（810mg）
を得た。 IR（ジクロロメタン）：1735，1520，1350cm-1 実施例 １ ｛（2R，3S）−３−〔１−メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−オキソアゼチジン−２−イル〕酢酸（56.4
mg）のテトラヒドロフラン（1.13ml）溶液にＮ，
Ｎ−カルボニルジイミダゾール（27.5mg）を常温
で加えた。常温で６時間攪拌した後、マロン酸モ
ノｐ−ニトロベンジルエステルマグネシウム塩
（84.8mg）を加え、この混合物を常温で一夜攪拌
した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（30ml）
に溶解し、珪藻土で過した。液を1N塩酸、
水、リン酸塩緩衝液（PH6.8）および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、過して溶媒を
減圧下に留去した。残つた油状物（78.8mg）をシ
リカゲル（1.6ｇ）カラムクロマトグラフイーに
付し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合溶媒
（10：１〜２：１）で溶出して、４−｛（2R，3S）
−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−オキソア
ゼチジン−２−イル｝−３−オキソブタン酸４−
ニトロベンジル（64.2mg）を無定形固体として得
た。 IR（ジクロロメタン）：3380，1760，1740，1720，
1520，1340cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.62（3H，ｓ），1.66（3H，
ｓ），2.86−3.12（2H，ｍ），3.41（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），3.65（2H，ｓ），3.94−4.18（1H，
ｍ），5.25（2H，ｓ），5.34（2H，ｓ），6.60
（1H、ブロードｓ），7.63（4H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），8.30（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ２ ４−｛（2R，3S）−３−〔１−メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−オ
キソブタン酸４−ニトロベンジル（58.3mg）のア
セトニトリル（1.17ml）溶液にｐ−トルエンスル
ホニルアジド（25.3mg）のアセトニトリル
（0.228ml）溶液を０℃で加えた。０℃で５分間攪
拌した後、トリエチルアミン（53.7μ）のアセ
トニトリル（0.483ml）溶液を滴下した。反応混
合物を攪拌しながら15分間かけて常温にし、同じ
温度に20分間維持した。溶媒を留去して残渣
（85.9mg）をシリカゲル（１ｇ）フラツシユクロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレンと酢酸エチ
ルとの混合溶媒（50：１〜３：１）で溶出して、
２−ジアゾ−４−｛（2R，3S）−３−〔１−メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−イ
ル｝−３−オキソブタン酸４−ニトロベンジル
（58.4mg）を無定形固体として得た。 IR（ジクロロメタン）：3380，2140，1760，1740，
1715，1645，1520，1345cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.63（3H，ｓ），1.67（3H，
ｓ），2.88−3.34（2H，ｍ），3.46（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），3.90−4.20（1H，ｍ），5.26（2H，
ｓ），5.45（2H，ｓ），6.48（1H、ブロード
ｓ），7.65（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.30（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.34（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ３ ２−ジアゾ−４−｛（2R，3S）−３−〔１−メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−
イル｝−３−オキソブタン酸４−ニトロベンジル
（58.0mg）と酢酸ロジウム（）（0.1mg）とのベ
ンゼン（3.4ml）中混合物を30分間還流させた。
常温まで冷却した後、混合物を珪藻土で過し、
蒸発乾固して、（2R，5R，6S）−３，７−ジオキ
ソ−６−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジル（47.8mg）を無定形固体として得
た。 IR（ジクロロメタン）：1760，1735，1730，
1515，1345cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.70（3H，ｓ），2.49（2.49を
中心とするABX系のAB部分、2H，JAB＝
18Hz，JAX＝JBX＝７Hz），3.78（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），4.21（1H，dt，Ｊ＝２，７Hz），
4.79（1H，ｓ），5.21（2H，ｓ），5.30（1H，
ABq，Ｊ＝12Hz），7.53（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ４ （2R，5R，6S）−３，７−ジオキソ−６−〔１
−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（47.8mg）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン（1.08mg）のアセトニトリル
（2.39ml）溶液にジイソプロピルエチルアミン
（18.5μ）のアセトニトリル（166.5μ）溶液を
滴下し、これにさらにクロロリン酸ジフエニル
（19.2μ）のアセトニトリル（172.8μ）溶液を
０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ジイソ
プロピルエチルアミン（61.5μ）のアセトニト
リル（553.5μ）溶液を加え、続いてＮ−（２−
メルカプトエチル）アセトアミド（11.05mg）の
アセトニトリル（99.45μ）溶液を−15℃で加え
た。混合物を−15℃で一夜放置した。溶液を酢酸
エチル（34ml）で希釈し、希塩化ナトリウム水溶
液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。
酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、過し、減圧下に蒸発乾固した。残つた油状
物（76.4mg）をシリカゲル（1.5ｇ）カラムクロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレンとアセトン
との混合溶媒（20：１〜２：１）で溶出して、
（5R，6S）−３−（２−アセトアミドエチルチオ）
−６−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル（54.0mg）を
無定形固体として得た。 IR（ジクロロメタン）：3410，1775，1725，1710，
1685，1520，1350cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.65（6H，ｓ），1.98（3H，
ｓ），2.7−3.6（6H，ｍ），3.77（1H，ｄ，Ｊ
＝３Hz），4.27（1H，dt，Ｊ＝３，８Hz），
5.18（2H，ｓ），5.33（5.33を中心とするABq，
2H，Ｊ＝13Hz），6.21（1H、ブロードｓ），
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.58（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz），8.14（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.16
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ５ ５％パラジウム−炭素（40.0mg）、水（0.96ml）
およびジオキサン（2.24ml）の混合物を水素雰囲
気（40psi）中、常温で30分間振とうした。この
混合物を（5R，6S）−３−（２−アセトアミドエ
チルチオ）−６−〔１−メチル１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（40.0mg）の水（0.24ml）とジオキサン（0.56ml）
との混合物溶液に加え、水素雰囲気（40psi）中、
常温で２時間振とうした。混合物に１％炭酸水素
ナトリウム水溶液（0.522ml）を０℃で加え、珪
藻土を使用して過した。フイルターケーキを水
（５ml、３回）洗し、液を合わせて、濃縮し、
酢酸エチル（20ml、３回）で洗浄し、減圧下に蒸
発乾固した。残渣を塩化ナトリウム（0.7ｇ）を
含む水（25ml）に溶解し、非イオン吸着樹脂ダイ
ヤイオンHP−20（商標、三菱化成社製）（1.0×20
cm）を用いるクロマトグラフイーに付し、水とア
セトンとの混合物（100：０〜７：３，200ml）で
溶出した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥
して、（5R，6S）−３−（２−アセトアミドエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
（6.9mg）を白色固体として得た。 IR（ジクロロメタン）：3310，1745，1655，1600，
1555，1400cm-1・UV（H2O中）：301nm。 実施例 ６ （2R，5R，6S）−３，７−ジオキソ−６−〔１
−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（148.5mg）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（3.35mg）とのアセトニトリル（7.4
ml）溶液にジイソプロピルエチルアミン（57.3μ
）のアセトニトリル（0.516ml）溶液を滴下し
た。この混合物にさらにクロロリン酸ジフエニル
（59.6μ）のアセトニトリル（0.536ml）溶液を
０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ジイソ
プロピルエチルアミン（190.9μ）のアセトニト
リル（1.72ml）溶液を混合物に加えた。混合物に
さらにＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）システアミン（73.8mg）のアセトニトリル
（0.664ml）溶液を−15℃で加え、混合物を−15℃
で一夜放置した。この溶液を酢酸エチル（15ml）
で希釈し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液とで順
次に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
酢酸エチル抽出液を過し、減圧下に蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲル（３ｇ）クロマトグラフイ
ーに付し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合溶
媒（50：１〜５：１）で溶出して、（5R，6S）−
６−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
チオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（167.8mg）を無定形固体として得た。 IR（ジクロロメタン）：3390，1775，1730，1725，
1610，1520，1350cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.62（6H，ｓ），2.80−3.60
（6H，ｍ），3.78（1H，ｄ，Ｊ＝3.0Hz），4.29
（1H，dt，Ｊ＝３，８Hz），5.17（2H，ｓ），
5.34（4H，ABq，Ｊ＝14Hz），７，30−7.80
（6H，ｍ），8.05−8.30（6H，ｍ） 実施例 ７ （5R，6S）−３−（２−アセトアミドエチルチ
オ）−６−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（17.6
mg）の塩化メチレン（0.70ml）溶液にｍ−クロロ
過安息香酸（6.50mg）の塩化メチレン（0.319ml）
溶液を−20℃で５分間かけて滴下した。−20℃で
30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（10
ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム10％冷水溶液
（0.5ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次
洗浄し、過後減圧濃縮して油状物（20.6mg）を
得た。残つた油状物をシリカゲル（400mg）カラ
ムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレンとア
セトンとの混合溶媒（10：１〜２：１）で溶出し
て、（5R，6S）−３−（２−アセトアミドエチルス
ルフイニル）−６−〔１−メチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル）−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（15.9mg）を油状物として得た。 IR（ジクロロメタン）：1780，1740，1705，1670，
1605，1530，1350cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，ｓ），1.66（3H，
ｓ），2.02（2.1H，ｓ），2.18（0.9H，ｓ），
2.50−4.05（7H，ｍ），4.10−4.70（1H，ｍ），
5.18（2H，ｓ），5.37（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），
6.45（1H、ブロードｓ），7.30−7.80（2H，
ｍ），8.00−8.45（2H，ｍ） 実施例 ８ Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール（540mg）
を｛（2R，3R）−３−〔１−メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−オキソアゼチジン−２−イル｝酢酸（1.06
ｇ）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に常温で
加えた。同じ温度で７時間攪拌した後、これにマ
ロン酸モノ−ｐ−ニトロベンジルエステルのマグ
ネシウム塩（1.45ｇ）を加えて混合物を常温で一
夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸
エチル（100ml）に溶解して過した。液を
0.1N塩酸、水、塩化ナトリウム飽和水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、塩化ナトリウム飽
和水溶液、クエン酸５％水溶液、水および塩化ナ
トリウム飽和水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶液を蒸発乾固した。残渣
をシリカゲル（30ｇ）カラムクロマトグラフイー
に付し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合溶媒
（50：１〜２：１）で溶出して泡状の物質を得た。
これをクロロホルムとジイソプロピルエーテルと
の混合溶液から再結晶し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した後、真空乾燥して、４−｛（2R，
3R）−３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−オキ
ソアゼチジン−２−イル｝−３−オキソブタン酸
４−ニトロベンジル（1.31ｇ）を得た。融点123
〜125℃（分解）。 IR（ジクロロメタン）：3400，1760，1750，1720，
1525，1350cm-1 NMR（アセトン−d6）δ：1.64（3H，ｓ），1.74
（3H，ｓ），3.35（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.65
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.74（2H，ｓ），4.20
（1H，ｍ），5.28（2H，ｓ），５，31（2H，
ｓ），7.18（1H，ｓ），7.93（8H，A2，B2，Ｊ
＝８Hz） 実施例 ９ ｐ−トルエンスルホニルアジド（435mg）のア
セトニトリル（3.9ml）溶液を４−｛（2R，3R）−
３−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−４−オキソアゼ
チジン−２−イル｝−３−オキソブタン酸４−ニ
トロベンジル（1.00ｇ）のアセトニトリル（20
ml）溶液に０℃で加えた。０℃で５分間攪拌した
後、これにトリエチルアミン（0.923ml）を滴下
した。０℃でさらに20分間攪拌した後、反応混合
物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（20ｇ）ク
ロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルとの混合溶媒（10：１〜１：４）で溶出し
て、２−ジアゾ−４−｛（2R，3R）−３−〔１−メ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−４−オキソアゼチジン−２
−イル｝−３−オキソブタン酸４−ニトロベンジ
ル（1.08ｇ）を得た。 IR（ジクロロメタン）：3400，2150，1765，1750，
1720，1655，1525，1350cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.68（3H，ｓ），1.79（3H，
ｓ），3.4−3.7（2H，ｍ），3.46（2H，ｄ，Ｊ
＝4.5Hz），4.0−4.3（1H，ｍ），5.20（2H，
ｓ），5.35（2H，ｓ），6.22（1H，ｓ），7.80
（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz），7.85（4H，A2B2，
Ｊ＝９Hz） 実施例 10 ２−ジアゾ−４−｛（2R，3R）−３−〔１−メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−
イル｝−３−オキソブタン酸４−ニトロベンジル
（1.00ｇ）と酢酸ロジウム（）（５mg）とのベン
ゼン（50ml）中混合物を25分間還流させた。常温
まで冷却した後、混合物をセルローズ粉末を用い
て過した。液を蒸発乾固して、（2R，5R，
6R）−３，７−ジオキソ−６−〔１−メチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.94ｇ）を
無定形固体として得た。 IR（ジクロロメタン）：1770，1750，1525，1350
cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.64（3H，ｓ），1.84（3H，
ｓ），2.74（1H，dd，Ｊ＝19Hz，８Hz），3.34
（1H，dd，Ｊ＝19Hz，８Hz），3.77（1H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），4.34（1H，dt，Ｊ＝６Hz，８
Hz），4.76（1H，ｓ），5.18（2H，ｓ），5.32
（2H，ABq，Ｊ＝16Hz），7.88（4H，A2B2，
Ｊ＝９Hz），7.91（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz） 実施例 11 （2R，5R，6R）−３，７−ジオキソ−６−〔１
−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（58mg）と４−（Ｎ，N′−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（1.3mg）とのアセトニトリル（３
ml）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン
（22.4μ）のアセトニトリル（0.21ml）溶液を０
℃で加えた。この混合物にクロロリン酸ジフエニ
ル（23.3μ）のアセトニトリル（0.21ml）溶液
を０℃で加えた。０℃で1.5時間攪拌した後、反
応混合物を−15℃に冷却して、これにジイソプロ
ピルエチルアミン（74.6μ）のアセトニトリル
（0.73ml）溶液を加えた。この混合物にＮ−（２−
メルカプトエチル）アセトアミド（13.4mg）のア
セトニトリル（0.12ml）溶液を加えた。−15℃で
一夜放置した後、混合物を酢酸エチル（50ml）で
希釈し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲル（２ｇ）カラム
クロマトグラフイーに付し、塩化メチレンとアセ
トンとの混合溶媒（20：１〜２：１）で溶出し
て、（5R，6R）−３−（２−アセトアミドエチル
チオ）−６−〔１−メチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（56
mg）を無定形固体として得た。 IR（ジクロロメタン）：3400，1775，1745，1695，
1675，1530，1350cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.68（3H，ｓ），1.81（3H，
ｓ），1.96（3H，ｓ），2.8−4.0（6H，ｍ），
3.76（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.2−4.6（1H，
ｍ），5.18（2H，ｓ），5.38（2H，ABq，Ｊ＝
15Hz），6.30（1H、ブロードｔ，Ｊ＝６Hz），
7.88（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz），7.95（4H，
A2B2，Ｊ＝９Hz） 実施例 12 ５％パラジウム−活性炭（175mg）、ジオキサン
（12.5ml）および１／30Mリン酸ナトリウム緩衝
液（PH7.0，5.5ml）よりなる混合物を水素ガス雰
囲気（40psi）中、常温で１時間振とうした。こ
の混合物に、（5R，6R）−３−（２−アセトアミ
ドエチルチオ）−６−〔１−メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル（175mg）の、ジオキサン（12ml）と１／30M
リン酸ナトリウム緩衝液（PH7.0，５ml）との混
合物溶液を０℃で加え、水素ガス雰囲気（40psi）
中、１時間振とうし、この間反応温度を常温まで
上昇させた。これに炭酸水素ナトリウム１％水溶
液（2.29ml）を０℃で加え、混合物をセルローズ
粉末で過した。フイルターケーキを３回水（20
ml）洗し、液と洗液とを合わせて半量の容積ま
で濃縮し、酢酸エチル（50ml）で３回洗浄した
後、減圧下に蒸発乾固した。残渣を塩化ナトリウ
ム（6.6ｇ）を含む水（220ml）に溶解して非イオ
ン吸着樹脂ダイヤイオンHP−20AG（商品名、三
菱化成社製）（150〜300μ、直径2.2×36cm）を用
いるクロマトグラフイーに付し、カラムを水
（360ml）ならびに、水とアセトンとの混合溶媒
（10：０〜７：３，600ml）により溶出した。紫外
部吸収スペクトルが波長300nmに吸収極大を示す
画分を合わせ、凍結乾燥して、（5R，6R）−３−
（２−アセトアミドエチルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム（46.5mg）を白色粉末とし
て得た。 IR（KBr）：1750，1650，1590，1550，1400cm-1 NMR（D2O）δ：1.29（3H，ｓ），1.40（3H，ｓ），
1.97（3H，ｓ），2.90（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
3.04（1H，dd，Ｊ＝17Hz，10Hz），3.36（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz），3.67（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.76（1H，dd，Ｊ＝17Hz，９Hz），4.14（1H，
ddd，Ｊ＝６Hz，９Hz，10Hz） 実施例 13 （2R，5R，6R）−３，７−ジオキソ−６−〔１
−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（602mg）と４−（Ｎ，N′−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（13.6ml）とのアセトニトリル（30
ml）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン
（0.232ml）のアセトニトリル（2.08ml）溶液を０
℃で加えた。この混合物にさらにクロロリン酸ジ
フエニル（0.242ml）のアセトニトリル（2.18ml）
溶液を加えた。０℃で１時間攪拌した後、混合物
を−15℃に冷却した。混合物にジイソプロピルエ
チルアミン（0.775ml）のアセトニトリル（6.97
ml）溶液を加え、Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）システアミン（299mg）を加えた。
−15℃で一夜放置した後、混合物を減圧下に蒸発
乾固した。残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
この溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（18ｇ）
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼンとア
セトンとの混合溶媒（20：１〜６：１）により溶
出して、（5R，6R）−６−〔１−メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−３−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）エチルチオ〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジン（716mg）を無定
形固体として得た。 IR（ジクロロメタン）：3430，1780，1745，1730，
1710，1605，1520，1345cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.64（3H，ｓ），180（3H，
Ｓ），2.7−3.5（5H，ｍ），3.5−4.0（1H，ｍ），
3.70（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.3（1H，ｍ），
5.09（2H，ｓ），５，13（2H，ｓ），5.32（2H，
ABq，Ｊ＝13Hz），7.78（8H，A2B2，Ｊ＝８
Hz），7.85（4H，A2B2，Ｊ＝８Hz） 実施例 14 酸化白金（60.0mg）、水（4.2ml）、リン酸水素
ニカリウム（1.0M，0.385ml）およびエタノール
（0.6ml）の混合物を水素雰囲気（50psi）中、常
温で30分間振とうした。この混合物を（5R，6S）
−６−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジル（60.0mg）のジオキサン（7.2ml）
溶液に加え、水素雰囲気（50psi）中、常温で30
分間振とうした。反応混合物を珪藻土を用いて
過した。フイルターケーキを水（20ml）洗し、
液を合わせ（32ml）、６時間かけて凍結乾燥した。
残渣は非イオン吸着樹脂ダイヤイオンHP−
20AG（商品名、三菱化成社製）（15×260mm）を
用いるクロマトグラフイーに付し、水（230ml）
および、引続いて水とメタノールとの混合物
（７：３，140ml）で溶出した。波長298nmに紫外
部吸収極大を示す画分を集め、濃縮した後、凍結
乾燥して、（5R，6S）−３−（２−アミノエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸カリウム（12.1
mg）を淡黄色粉末として得た。 IR（ヌジヨール）：3350，1750，1575，1380cm-1 UV（H2O）：298nm（ε＝7970） NMR（D2O）δ：1.34（3H，ｓ），1.38（3H，ｓ），
3.00−3.38（6H，ｍ），3.47（1H，ｄ，Ｊ＝３
Hz），4.22（1H，dt，Ｊ＝3.8Hz） 実施例 15 酸化白金（60.0mg）、水（4.2ml）、リン酸水素
ニカリウム水溶液（1.0M，0.385ml）およびエタ
ノール（0.6ml）の混合物を水素雰囲気（50psi）
中、常温で30分間振とうした。この混合物を
（5R，6R）−６−〔１−メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−３
−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（60.0mg）のジオキサン
（7.2ml）溶液に加え、水素雰囲気（50psi）中、
常温で２時間振とうした。珪藻土を用いて反応混
合物を過し、フイルターケーキを水（20ml）で
洗浄した。液と洗液とを合わせて（32ml）４時
間かけて凍結乾燥した。残渣を非イオン吸着樹脂
ダイヤイオンHP−20AG（商品名、三菱化成社
製）（13×230mm）を用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し、水（120ml）および、引続いて水と
イソプロパノールとの混合物（19：１，60ml）で
溶出した。波長296nmに紫外部吸収極大を示す画
分を集め、濃縮後、凍結乾燥して、（5R，6R）−
３−（２−アミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸カリウム（10.4mg）を淡黄色粉末として
得た。 IR（ヌジヨール）：3350，1750，1580，1375cm-1 UV（H2O）：296nm（ε＝6580）． NMR（D2O）δ：1.31（3H，ｓ），1.43（3H，ｓ），
2.70−3.38（6H，ｍ），3.69（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.25（1H，dt，Ｊ＝５，８Hz） 実施例 16 ジイソプロピルエチルアミン（0.386ml）のア
セトニトリル（0.34ml）溶液を（2R，5R，6R）
−３，７−ジオキソ−６−〔１−メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジル（100mg）と４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（2.3mg）と
のアセトニトリル（５ml）溶液に０℃で加えた。 次いでクロロリン酸ジフエニル（0.0402ml）の
アセトニトリル（0.36ml）溶液を０℃で加えた。 ０℃で30分間攪拌した後、混合物を減圧下に蒸
発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶
液を水および食塩水で順次に洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去して、（5R，
6R）−３−（ジフエノキシホスフオリルオキシ）−
６−〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロベンジル（148mg）を得
た。 IR（ジクロロメタン）：1780，1745，1725，1640，
1520，1485，1345cm- 1 NMR（CDCl3）：1.61（3H，ｓ）1.80（3H，ｓ），
3.14（1H，dd，Ｊ＝9.16Hz），3.73（1H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），3.5−4.0（1H，ｍ），4.0−4.3
（1H，ｍ），5.00（2H，ｓ），5.18（2H，ABq，
Ｊ＝14Hz），7.0−7.7（14H，ｍ），7.8−8.2
（4H，ｍ） 実施例 17 ジイソプロピルエチルアミン（0.0579ml）のア
セトニトリル（0.5ml）溶液を（2R，5R，6R）−
３，７−ジオキソ−６−〔１−メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジル（150mg）と４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（3.38mg）
とのアセトニトリル（20ml）溶液に０℃で加え
た。次いでクロロリン酸ジフエニル（78mg）のア
セトニトリル溶液（0.54ml）を０℃で加え、混合
物を０℃で15分間攪拌した。ヨウ化ナトリウム
（415mg）および（Ｚ）−２−アセトアミド−エチ
レンチオール銀（93mg）を０℃で加え、混合物を
０℃で2.5時間攪拌した。 沈殿を別した後、液を減圧下に蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチル（50ml）に溶解した。この
溶液を水および食塩水で順次に洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲル（４ｇ）カラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼンとアセトンとの混合溶媒
（20：１〜８：１）で溶出して、（5R，6R）−３
−〔（Ｚ）−２−アセトアミドビニルチオ〕−６−
〔１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル（155mg）を油状物
として得た。 IR（ジクロロメタン）：1785，1750，1710，1630，
1515，1350cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.62（3H，ｓ），1.78（3H，
ｓ），2.06（3H，ｓ），2.96（1H，dd，Ｊ＝11，
18Hz），3.66（1H，dd，Ｊ＝８，18Hz）3.76
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.0−4.5（1H，ｍ），
5.14（2H，ｓ），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
5.37（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），7.3−7.8（6H，
ｍ），8.22（（4H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 18 （5R，6R）−３−〔（Ｚ）−２−アセトアミドビ
ニルチオ〕−６−〔１−メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（100mg）、酸化白金（）−水化物（50mg）、エタ
ノール（１ml）および0.1Mリン酸水素ニカリウ
ム水溶液（4.68ml）の混合物を、水（５ml）およ
びジオキサン（12ml）の混合物に加え、この混合
物を水素ガス雰囲気（40psi）中、常温で１時間
振とうした。触媒を別した後、液を半量まで
濃縮した。 この水溶液をエーテルで３回洗浄し、蒸発乾固
した。残渣を水（50ml）に溶解し、塩化カリウム
（2.5ｇ）を加えた。この水溶液を非イオン吸着樹
脂ダイヤイオンHP−20AG（商品名、三菱化成社
製）を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
水（200ml）および10％水性イソプロピルアルコ
ール（200ml）で溶出した。波長308nmに紫外部
スペクトルが吸収極大を示す画分を合わせ、凍結
乾燥して、（5R，6R）−３−〔（Ｚ）−２−アセト
アミドビニルチオ〕−６−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸カリ
ウム（30mg）を粉末として得た。 IR（ヌジヨール）：1750，1670，1620，1585cm-1 UV（H2O）：λmax234nm（ε：11460），308nm
（11650）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中、R1は１−（保護されたヒドロキシ）−
    １−メチルエチル基および、 R2はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
    基を意味する〕で示されるカルバペナム化合物お
    よびその塩。 ２ R1が１−（保護されたヒドロキシ）−１−メ
    チルエチル基で、 R2が保護されたカルボキシ基である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ R1がニトロ基で置換されていてもよい１−
    〔モノ（またはジまたはトリ）フエニル（低級）
    アルコキシカルボニル〕−１−メチルエチル基で、 R2がニトロ基で置換されていてもよいモノ（ま
    たはジまたはトリ）フエニル（低級）アルコキシ
    カルボニル基である特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ４ R1が１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
    ニルオキシ）−１−メチルエチル基で、 R2が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基で
    ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。
JP57148604A 1981-08-27 1982-08-26 カルバペナム化合物およびその製造法 Granted JPS5841883A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US296840 1981-08-27
US06/296,840 US4383945A (en) 1980-02-28 1981-08-27 4-Substituted-2-oxoazetidine compounds and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5841883A JPS5841883A (ja) 1983-03-11
JPH0328437B2 true JPH0328437B2 (ja) 1991-04-19

Family

ID=23143802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57148604A Granted JPS5841883A (ja) 1981-08-27 1982-08-26 カルバペナム化合物およびその製造法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0073451B1 (ja)
JP (1) JPS5841883A (ja)
AT (1) ATE27159T1 (ja)
DE (1) DE3276316D1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009108A1 (en) * 1989-02-02 1990-08-02 Thomas N. Salzmann Spirocyclic 6-amidocarpabenems

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5527169A (en) * 1978-08-14 1980-02-27 Merck & Co Inc Manufacture of thienamycin and intermediate
JPS56123985A (en) * 1979-12-03 1981-09-29 Merck & Co Inc 66* 11* and 22substitutedd11carbadethiapenee 22emm33carboxylic acid
JPS56154484A (en) * 1980-05-01 1981-11-30 Merck & Co Inc 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4287123A (en) * 1980-01-14 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5527169A (en) * 1978-08-14 1980-02-27 Merck & Co Inc Manufacture of thienamycin and intermediate
JPS56123985A (en) * 1979-12-03 1981-09-29 Merck & Co Inc 66* 11* and 22substitutedd11carbadethiapenee 22emm33carboxylic acid
JPS56154484A (en) * 1980-05-01 1981-11-30 Merck & Co Inc 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor

Also Published As

Publication number Publication date
EP0073451B1 (en) 1987-05-13
JPS5841883A (ja) 1983-03-11
EP0073451A3 (en) 1983-06-15
DE3276316D1 (en) 1987-06-19
EP0073451A2 (en) 1983-03-09
ATE27159T1 (de) 1987-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0314037B2 (ja)
JPH0438753B2 (ja)
JPH0367068B2 (ja)
JPH0545596B2 (ja)
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
JPH0372630B2 (ja)
JPH023781B2 (ja)
JPH03395B2 (ja)
US4395418A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives
JP3479720B2 (ja) カルバペネム類の製造法
JPS6355514B2 (ja)
JPS6237630B2 (ja)
JPH032157B2 (ja)
JPH0328437B2 (ja)
JPH045033B2 (ja)
JPS6319514B2 (ja)
JPH04368386A (ja) １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸の製造法
JPS6228786B2 (ja)
JPS642118B2 (ja)
EP0088488A1 (en) Antibacterial agents, their preparation and use
DK161520B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden
JPH0623187B2 (ja) β−ラクタム化合物の新規製造法
US4357342A (en) 1-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylic acid
JPS6118758A (ja) ４−アセトキシ−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法
EP0066301B1 (en) Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing the same