JPH03255064A - ２―メルカプト―６―ハロゲノベンゾニトリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬或は農薬等として用いられる化合物を製造
する際の中間体として有用な２−メルカプ］・−６−ハ
ロゲノベンゾニトリル類の製造方法に関するものである
。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 式 式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。

で表わされる２−メルカプト−６−ハロゲノベンゾニト
リル類は、上述のように医薬或は農薬等として用いられ
る化合物を製造する際の中間体として非常に有用であり
、従来この化合物は、例えばＬｉｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　
Ｃｈｅｍ、、　　（５）、　７６Ｂ−７８（＋９８０）
に開示されているように、２，６−シクロロベンズアル
デヒドとアンモニア及び硫黄との閉環反応により４−ク
ロロベンゾイソチアゾールを得、更にこの化合物をナト
リウムアルコラードと反応させて、当該化合物を得る方
法により製造されていたが、複数の工程を必要とするば
かりか、この方法における反応が加圧反応で、しかもア
ンモニアを使用するため、特別な装置が必要であり、更
に収率も５０−７０％とあまり良好ではないという難点
があった。

又、Ｊ、、　Ｏｒｇ、、　Ｃｈｅｍ、、　Ｖｏｌ、４３
．　Ｎｏ、８．１９７８１６０４−１６０５には、２−
クロロ−６−ニドロペンゾニトリルと３−メルカプトプ
ロピオニトリルとによる三量化反応が記載されていて、
この反応による二量体から、目的とする化合物の１種で
ある２−メルカプト−６−クロロヘンジニトリルを得る
ことも考えられるが、やはり複数の工程を必要としてし
まう。

一方、上記構造式から明らかなように、理論的には２位
（シアン基のオルト位）に適宜の脱離基を導入した６−
ハロゲノベンゾニトリル類に、例えば水硫化ナトリウム
等を反応させれば、前記目的化合物を簡単に得ることが
できるように考えられるが、実際にはこの６−ハロゲノ
ベンゾニトリル類の２位は反応性が低く、上記反応は容
易には進行しない。

即ち、Ｔｅｃｈｎｏｌ、　Ｒｅｐ、　Ｉｗａｔｅ　１ｌ
ｎｉｖ、、　”ｇ、　５９−６５　（１９７１）には、
ハロゲノベンゾニトリル類と水硫化ナトリウムとを反応
させることにより、２位又は４位がメルカプト基で置換
された化合物を収率良く得る方法が開示されているが、
この方法における反応も加圧反応であり、しかも液体ア
ンモニウム中で加熱するという反応条件を採用しなけれ
ばならないため、耐圧装置及び液体アンモニウムの回収
装置等の特別な装置が必要となり、製造コストの面で問
題がある。

更に、特開昭６２−１４．５０５８号公報には、４−ク
ロロベンゾニトリルを不活性溶媒中で水硫化ナトリウム
又は硫化ナトリウムと反応させて４位のクロル基を置換
し、４−メルカプトベンゾニトリル類を得る方法が開示
されていて、４位（シアン基のパラ位）の反応のためか
多少穏やかな条件で進行するが、この反応においては、
水分の存在により加水分解反応が起こってアミド体が副
生ずる恐れがあるため、高温での脱水反応が必要となり
、しかもこの脱水反応には長い時間がかかるため、生産
能率低下の原因となってしまうというように、やはり難
点がある。

このように、従来の２−メルカプト−６−ハロゲノベン
ゾニトリル類の製造方法には、特に工業的な製造方法と
して、種々の問題点があった。

本発明は、上述した従来技術の難点を解消して、２−メ
ルカプト−６−バロゲノベンゾニ１〜リル類を収率良く
しかも工業的に製造し得る方法を提供することを目的と
してなされた。

（問題点を解決するための手段） 上記目的を達成するために本発明が採用した構成は、非
プロトン性極性溶媒の存在下、２．６−ジハロゲノベン
ゾニトリル類と硫化アルカリ金属とを反応させることを
特徴とするものであり、更にこの構成において、２．６
−ジハロゲノベンゾニトリル類と硫化アルカリ金属とを
反応させ次いで酸析したり、或は、硫化アルカリ金属を
、例えば平均粒径５００ミクロン以下の微粒状として使
用するような態様も採用できるものである。

即ち、本発明の発明者らは、２−メルカプト−６−ハロ
ゲノベンゾニトリル類を工業的に得ることのできる製造
方法を開発するため、鋭意研究を重ねた結果、原料とし
て、工業的に製造されていて入手が容易であり、しかも
シアノ基の両側（２位及び６位）にハロゲン原子が存在
するために他のベンゾニトリル類に比較して加水分解を
受けにくいという特徴のある２゜６−シハロゲノベンゾ
ニトリル類 式中、Ｘｌ及びｘ２はそれぞれハロ ゲン原子を表わす。

を用い、非プロトン性極性溶媒の存在下、前記化合物と
硫化アルカリ金属とを反応させることにより、高収率で
２−メルカプト−６−ハロゲノベンゾニトリル類が得ら
れること、及び、硫化アルカリ金属を微粒状として使用
すると、更に高収率で目的化合物が得られるとの知験に
基づき、本発明を完成させたのである。

以下に本発明を更に詳細に説明する。

本発明において原料として使用する化合物は、上述のよ
うに２．６−ジハロゲノベンゾニトリル類であるが、こ
の化合物におけるハロゲノ基Ｘ、及びｘ２としては、フ
ッ素原子、塩素原子或は臭素原子等の何れであってもよ
く、又Ｘ、及びｘ２が同一であっても異なっていてもよ
い。

硫化アルカリ金属としては、例えば硫化ナトリウムや硫
化カリウム等を挙げることができる。尚、この硫化アル
カリ金属は、結晶水を含んでいても、含んでいなくても
良く、又、市販品をそのまま使用してもよいが、例えば
平均粒径５００ミクロン以下となるように微粒化して使
用することは、反応性を高め、収率を向上させるという
面からして好ましい。尚、微粒状硫化アルカリ金属は、
溶媒中で加熱攪拌した後に冷却して得ても、乾式粉砕或
は湿式粉砕等により得手も良く、この場合の粉砕機又は
分散機等については、通常当該目的のために使用される
ものであれば特に差し支えなく使用することができる。

又、本発明は反応溶媒としての非プロトン性極性溶媒の
存在下に行なうが、この非プロトン性極性溶媒としては
、通常そのように称されているものであれば問題なく使
用することができ、この種の溶媒としては、例えば、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド
　（ＤＭＡＣ）、ｌ、３−ジメチルイミダゾリジノン（
ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳ○）やスルホラン等を挙げること
ができる。

本発明において、反応に用いられる硫化アルカリ金属の
量は、２，６−シハロゲノベンゾニトリルを基準として
等モル以上、好ましくは１〜２倍モルであり、この場合
、非プロトン性極性溶媒は、攪拌可能な量以上あれば良
い。

又、反応温度は、０〜１５０　℃、好ましくは０〜９０
℃、反応時間は１〜１０時間程度である。反応は、減圧
、加圧及び常圧の何れの条件で行なってもよいが、通常
は常圧で行なうことができる。

一方、上記操作による反応液からは、例えば酸析なする
ことにより、目的化合物を容易に得ることができ、この
酸析に使用する酸としては、通常当該目的に使用される
ものであれば問題なく用いることができ、例えば、塩酸
、硫酸や酢酸等である。

（発明の効果） 以上のように、本発明は、非プロトン性極性溶媒の存在
下、原料として入手容易な２゜６−ジハロゲノベンゾニ
トリル類と、硫化アルカリ金属とを反応させるようにし
たので、医薬等の中間体として有用な２−メルカプト−
６−バロゲノベンゾニトリル類を高収率で得ることがで
きる。

このように本発明方法が高収率であるのは、既に説明し
たように、原料として使用する２、６−ジハロゲノベン
ゾニトリル類が、シアノ基の両側（２位及び６位）にハ
ロゲン原子を有しているために、他のベンゾニトリル類
に比較してシアン基が加水分解を受けにくいという特徴
があり、従ってベンズアミド等の副生物が生成しにくい
からでもある。

しかも、本発明の反応は常圧で行ない得る単一工程であ
って、通常の反応装置で十分であり、脱水操作が不要で
あることと相まって、前配回的化合物の工業的製造方法
として、極めて価値が高いものということができる。

尚、上記反応において、硫化アルカリ金属を微粒化して
使用すれば、更に収率を向上させることができる。

（実施例） 次に実施例による本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ 冷却器、温度計及び攪拌機を備えた２Ｊ２の反応フラス
コにＮ−メチルピロリドン３００ｍ１と、硫化すｌ・リ
ウム・９水塩１０８ｇ、２゜６−シクロロベンゾニトリ
ル５１．６ｇ　（０３モル）を−度に加え、７０℃で２
時間反応させた後、冷却した。反応液に水１．２４を加
え、濃塩酸でｐＨを１以下にした。

上記酸析により得られた結晶を、水洗し、次いで減圧乾
燥することにより、融点９９〜１０ｏ℃を示す２−メル
カプ１−−６−クロロベンゾニトリルを４３．５ｇ得た
。収率は８５゜１％テアった（２．６−ジクロロベンゾ
ニトリル基準）。

実施例２ 冷却器、温度計及び攪拌機を備えた２℃の反応フラスコ
にＮ−メチルピロリドン３００ｍ１と、硫化ナトリウム
・９水塩１０８ｇを入れ、攪拌しながら７０〜８０℃で
１時間加熱し、３０℃まで冷却して硫化ナトリウムを微
粒化した。この微粒化した硫化ナトリウムの平均粒径は
６１．１ミクロンであった（平均粒径は微粒化した硫化
ナトリウムの顕微鏡写真から、定方等分径を測定するこ
とにより求めた［経営開発センター出版部出版の「分散
技術の工業的応用の実際」第２４４頁記載の方法による
。］。

）。

その後、２．６−ジクロロベンゾニトリル５１．６ｇ　
（０，３モル）を加え、反応温度を７０’Ｃまで昇温し
、そのまま２時間反応させた後、冷却した。反応液に水
１．２℃を加え、濃塩酸でｐ　Ｈを１以下にした。

１ 上記酸析により得られた結晶を、水洗し、次いで減圧乾
燥することにより、融点９９〜１０００Ｃを示ず２−メ
ルカプ１〜−６−クロロベンゾニトリルを４７．２ｇ得
た。収率は９２３％であった（２．６−シクロロベンゾ
ニトリル基準）。

実施例３ 非プロトン性極性溶媒として、Ｎ−メチルピロリドンの
かわりにジメチルスルホキシドを用いた以外は、実施例
２と同様に反応を行なった。

その結果、収率９２．７％で２−メルカプト６−クロロ
ベンゾニトリルを得た（２゜６−ジクロロベンゾニトリ
ル基準）。

実施例４ ２６−ジクロロベンゾニトリルのかわりに２−フルオロ
−６−クロロベンゾニトリルを使用し、反応温度である
７００Ｃを４０℃とした以外は、実施例２と同様に反応
を行なった。

その結果、２−メルカプト−６−クロロベン２ ジニトリルを４２□０ｇ得た。収率は８２゜５％であっ
た（２−フルオロ−６−クロロベンゾニトリル基準）。

実施例５ 冷却器、温度計及び攪拌機を・備えた２℃の反応フラス
コにＮ−メチルピロリドン３００ｍ１と、硫化ナトリウ
ム・９水塩１０８ｇを入れ、攪拌しながら７０〜８０°
Ｃで１時間加熱し、３０℃まで冷却して硫化ナトリウム
を微粒化した。この微粒化した硫化ナトリウムの平均粒
径は６１．１ミクロンであった（平均粒径は微粒化した
硫化ナトリウムの顕微鏡写真から、定方等分径を測定す
ることにより求めた［経営開発センター出版部出版の「
分散技術の工業的応用の実際」第２４４頁記載の方法に
よる。コ。

）。

その後、２．６−ジフルオロロベンゾニトリル４１．７
ｇ　（０，３モル）を加え、反応温度を１５〜２０℃と
し、そのまま２時間反応させた後、冷却した。反応液に
水ｌ　２℃を加え、濃塩酸でｒ＋Ｈな１以下にした。

上記酸析により得られた結晶を、水洗し、次いで減圧乾
燥することにより、融点８８〜９０℃を示ず２−メルカ
プト−６−フルオロベンゾニトリルを４１．．４．ｇ得
た。収率は９０゜０％であった（２．６−シフルオロペ
ンゾニトリル基準）。

比較例１ ２．６−シクロロベンゾニトリルのかわりに２−クロロ
ベンゾニトリルを使用した以外は、実施例１と同様に反
応を行なった。

その結果、２−メルカプトベンゾニトリル得られず、２
−クロロベンズアミドのみが得られた。

尚、原料の２−クロロベンゾニトリルは残っていなかっ
た。

比較例２ Ｎ−メチルピロリドンのかわりにエタノールを、硫化ナ
トリウム・９水塩のかわりに水硫化すトリウム（７０％
含有）を用い、還流下に１８時間反応させた以外は、実
施例１と同様に反応を行なった。

その結果、収率６０．０％で２−メルカプｉ・−６−ク
ロロベンゾニトリルを得た（２６−シクロロベンゾニト
リル基準）。

比較例３ 硫化ナトリウム・９水塩のかわりに水硫化すトリウム（
７０％含有）を用いた以外は、実施例１と同様に反応を
行なった。

その結果、収率５５，０％で２−メルカプト−６−クロ
ロベンゾニトリルを得た（２。

６−シクロロベンゾニトリル基準）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　非プロトン性極性溶媒の存在下、２，６−ジハロゲ
   ノベンゾニトリル類と硫化アルカリ金属とを反応させる
   ことを特徴とする２−メルカプト−６−ハロゲノベンゾ
   ニトリル類の製造方法。 ２　非プロトン性極性溶媒の存在下、２，６−ジハロゲ
   ノベンゾニトリル類と硫化アルカリ金属とを反応させ、
   次いで酸析することを特徴とする請求項１記載の２−メ
   ルカプト−６−ハロゲノベンゾニトリル類の製造方法。 ３　硫化アルカリ金属を微粒状として使用することを特
   徴とする請求項１又は２記載の２−メルカプト−６−ハ
   ロゲノベンゾニトリル類の製造方法。 ４　微粒状の硫化アルカリ金属は、その平均粒径が５０
   ０ミクロン以下のものであることを特徴とする請求項１
   又は２記載の２−メルカプト−６−ハロゲノベンゾニト
   リル類の製造方法。