JPH0322995A - 新規抗生物質r106 - Google Patents

新規抗生物質r106

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JPH0322995A
JPH0322995A JP1158112A JP15811289A JPH0322995A JP H0322995 A JPH0322995 A JP H0322995A JP 1158112 A JP1158112 A JP 1158112A JP 15811289 A JP15811289 A JP 15811289A JP H0322995 A JPH0322995 A JP H0322995A
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mephe
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antibiotic
meval
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Kazutada Takesako
一任 竹迫
Katsushige Igai
勝重 猪飼
Kazuo Shimanaka
一夫 嶋中
Junko Yamamoto
純子 山本
Fumiyo Haruna
春名 富美代
Teruya Nakamura
中村 輝也
Hideyo Yamaguchi
英世 山口
Katsuhisa Uchida
勝久 内田
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な新規抗生物
質Rl06及びその製造法並びに用途に関する。 ?従来の技術〕 従来、真菌感染症の治療剤としてはアンホテリシンB1
ナイヌタチン、トリコマインン、グリセオフルビン、ビ
ロールニトリン、クロトリマゾーμ、硝酸ミコナゾール
等約20種類ほどあるが、効力および毒性の点に問題が
ある。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒性
の新規抗生物質を提供することを目的とするものである
。 cvinを解決するための手段〕 本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として多数の
微生物を植物の葉表面や土壌中よう分離し、その産生ず
る抗生物質管分離し、その生物学的性質を調べたところ
、オーレオバシデイウム(Aur●■baaialum
 )属に属する微生物の培養物中にカンジダ●アルビカ
ンヌ、クリプトコツカス●ネオホρマンス等の病原性真
菌に対して抗菌活性を示す抗生物質群が生産されること
を見出した。 前記培養物からこれらの抗生物質を単剛し、理化学的性
質tpiべた結果、本抗生物質が下記構造式(!)ヲ有
する文献未載の新規物質であることを確認し、これらの
抗生物質群1i1106と命名した。即ち、本発明は下
記構造式を有する抗生物質R106及びその製造法並び
に用途を提供するものである。 0H麿
【 X4 4− Leu ←Xj 4− X1+− Pro
Rはメチ/L/tたはエチル基、 X,はMsPhs’t 7tはβ−HOMaPha j
たはPhe ,X,は&11o一工l@筐たはv&1ま
たはI+e’u ,x8は鷺●Va1またはV&l、 x4は/9−HOMeVal 1たは7 − HOMe
Valま7tはMeVal ”!たはV&l tたはN
,β−MeAspまたはβ一’ HOMePhe.また
はMePhe 4たはMeDH倉, H Val筐たは
M@DHs,4Valである。 たたし、Rがエチρ基で且つXIがMePheで且つX
.が&11o一工1eで且つX.がMevalで且つx
6がβ−HOMeValの場合を除く。 なお上記弐山に用いたアミノ に筐とめて示すとおシである。 vlL1:パリン( valine )Medal :
 N−メチルバリン(N酸の略号は次表 mathylvallne) OR. 1 一N−OH−00− I H30−0−OH 1 0H募 OH, i −N−OH− 00 − 覧 1 一N−0−00− 0 Hs0 0H薯 本発明者らは、既に特願昭63−180095号「新規
抗生物質R106及びその製造法」(昭和63年7月1
9日出願)及び特願平1−36738号「新規抗生物質
R106及びその製造法並びに用途」(平或l年2月1
6日出願)に分いて第1表に化合物番号1として示した
化合物R106に関する発明について特許出願済である
。本発明者らは更に研究を進めた結果、この化合物lの
生産菌は化合物I?生産すると同時にPJl表に示した
化合物2〜l8をも生産することを見出し、化合物1〜
181−R106と総称することにした。 まず、本発明において用いる微生物は、本発明の上記一
般式(1)で示される抗生物質Rl06の生産能を有す
るオーレオバシデイウム(Aure−obasidiu
m ) illに属する菌株であればよく、その一例と
して不発明者が長崎県上県郡上対馬町の土壌よシ#rた
に分離したオーレオバシデイウム( Aureobas
iaium ) A R 1 0 6 (以下単に罵R
lO’5株という)と称する微生物が削記の特性を有ナ
ろ新菌株で、本発明の新規抗生物質!’l108を石利
に生産するものであシ、本発明方法に育効に利用し得る
ものとして挙げられる。また轟R106株の自然的シよ
び人工的変興株はもちろんオーレオバシデイウム属に属
する菌種で、本発明の抗生物質R106の生産能を有す
る微生物はすべて本発明方法にかいて使用することがで
きる。 A R 1 0 6株は次の菌学的性質を有する。 (17各種培地における生育状態 各種寒天培地におけるAR l 0 6株の生育状態は
下表のとレシである。 観察は25℃で4日後、7日後、14日後に行った。 A R I O e株はポテトデキストロース寒天、ツ
アベック寒天、麦芽エキヌ寒天培地等でよく生育し、そ
のコロニーは通常粘性または糊状、筐れにベルベット状
を呈するが日が経つにつれ皮革状となるものもある。コ
ロニーの色mum養初期にかいて白色から乳白色ないし
うすピンク色を呈するが、日が経つとオリーブ色から淡
褐色筐たは褐色となシ、ついには暗褐色から黒色を呈す
る。この色素は不溶性である。コロニーの周辺は仮根の
ような形状を顕著に示す。菌糸(2〜l5ハ径)Fiよ
く発達するが気中菌糸は形戚せず寒天の内部に伸長する
。菌糸からはしばしばその先端1たは側面から指先のよ
うに出芽型分生子(1〜5×2〜1oハ)を生じ、t,
b状の塊に増殖するもo41観察される。若い栄養細胞
は酵母状を呈し、3〜5×8〜15)’mの大きさで、
梢円形渣たはレモン形で多極出芽によって増殖金行う。 分節胞子(4〜lOX8〜20fim)、厚膜胞子(5
〜25×10〜25一風)を形威し、子のう胞子は形威
しない。 (2】生理学的性質 l)生育温度範囲: 生育可能温度範囲12.5℃〜29。0℃生育至i/4
温度範囲23.0℃〜29,O℃2〕ビタミン要求性: 各檀ヒタミンヲ要求しない。 3)@,素の生或: メラニン様の不溶性色素を生或する。 以上の各種菌学的性質よ!l、AR106株はオーレオ
バシデイウム属に属する一菌株と判断される。AR10
6株の示す賭性状を有する菌種をミコバソロジア●エト
●ミコロジア●アブリカータ(Myoopatholo
gia et Myoologia Appll−oa
ta)第17巻第1〜43頁(1982)[ダブリュー
●ビー●クツク( W.B.Oooke )著〕、ザ●
ジエネフ●オフ゛●ファ冫ジ●スボルレイテイング●イ
ン●ビュア●カルチー ジェイ●クヲマー●レーレ( 
The Genera of IFungi Spor
ulatingin Pure Oulturs , 
,r.Oramer L@hre ) (ジエイ●エー
●フオン●アルクス( J,A.van Arx )著
〕、スタデイズ●イン●ミコロジー( Stu41sa
 inMyoology )、&1 5第1 4 1〜
166頁シービーエス●バーン( OBS.Baarn
 ) ( 1 9 7 7 ) Cイー●ジエイ●へ〃
マニデスーニジホフ( L,r.H@rmanid@s
−Nijhoff)著〕シよび他の文献に記載されたオ
ーレオバVデイウム踊の菌種の中から検索した結果、A
R I Q B株をオーVオパ7デイウム●プ〃ランス
( Aursobaaidium pullu−lBn
* )と同定した。 しかしながら、抗生物質R106の生産性についてはこ
れまでに報告がないことからAR106株を新菌株と認
めオーレオバシデイウム●グμランス( Aur@ob
asidium pullulana ) AR 1 
0 6と命名して表示し、工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託した〔微工研条寄第1938号(IFEBM
 Bll − 1.,.9 3 8 ) )。 本発明の抗生物質R106は、上記菌株金栄養源含有培
地に接種し、培養することによシ製造される。 ul06t生産する菌の培養に際しては、炭素源として
は、例えばグNコース、フック} −ス、サツカロース
、゜澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油
脂類、有機rlI類などが、窒素源としては、例えば大
豆粉、綿実粉、コーンヌチープリカー、カゼイン、ベプ
トン、カザミノ酸、酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素
、アミノ酸、アンモニウム塩などの有機窒素化合物や無
機窒素化合物が、また#1類としては、例えばナトリウ
ム場、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リ
ン酸塩などの無機塩類が単独あるいは適宜組合せて使用
される。さらに必要に応じて鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバ
ルト塩などの友金属、ビオチン、ビタミン31などのビ
タミン類その他菌の発育を助け%R106の生産を促進
するような有機物や無機物を適宜添加し−t4jい。t
た、シリコーンオイル、ボリアルキレングリコールエー
テルなどの消泡剤や界尚活性剤′1k#4地に加えても
よい。 培養法としては、微生物の培養によシ抗生物質の生産に
用いられる一般的方法が採用される?、液体培養法、特
に振とうオたは深部通気揖袢培養が最適である。また前
記培養を行う際、培養途中で炭素源、窒素源、微量塩等
を適宜添加すること■よb1抗生物質R106の生産量
を増大させることができる。培養温度は通常15〜30
℃が好ましく、培養pHは通常2〜8が好ましい。また
培養日数は培養条件によシ異なるが、通常1−14日で
ある。 以上の如くして焙養物中に蓄権され7’t R106K
−培養物中から採取するためには本抗生物質の理化学的
性質を利用することによって有利に行われる。 即ち% R108は檀IP液訟よび菌体中に含有される
ので培養物全体を非親水性有fIA溶媒、例,tば酢酸
エチル、酢酸グチル、クロロホルム、プタノール、メチ
ルイソブチルケトンなどの有機溶媒で抽出することによ
D分離、採取できる。 また培*@tfP過または遠心分離により培養枦液と薗
体とに分離してからRl06を分離採取することもでき
る。培養p液からRl0Bt分lml採取するためには
、前記の非親水性有機溶媒で抽出することによう行って
もよく、iた培養枦液t−a宜の担体に接触させて液中
のR106を吸看させ、次いで適宜の溶媒で溶出するこ
ともできる。担体としては活性炭、粉末セNロース、吸
看性樹脂などの化合物の吸着性の差を利用するものが有
利に用いられる。これら担体からRl05を溶出するた
めには担体の種類、性質によって組合せが異なるが、例
えば親水性有機溶媒の含水溶液例えば含水アセトン、含
水ア〃コー/%/11等が適宜組合せて用いられる。筐
た菌体からの分IIi!lA取はアセトン等の親水性有
機溶媒で抽出することによシ行われる〇 得られたR106の粗物質は脂溶性抗生物質の通常の分
離●精製法を用い、さらに精製することができる。例え
ばyリカゲル、活性アNミナ、活性炭、吸着性樹脂など
の担体を用いるカラムクロマトグフ7イーによる方法で
ある。 VリカゲlL/1jt用いるカラムクロマトグフフイー
によれば、溶出溶媒としてクロロホルム、酢酸エチル、
メタノール、アセトン、水などを単独あるいは適宜組合
せた混合溶媒を用いて溶出することができる。 また高速液体クロマトグラフイーによる分離、精製も有
利に利用できる。用いられる担体としてはシリカゲル、
あるいはオクタデVIV基、オクチル基、アミノ基など
が結合した化学結合副シリカゲル、またはボリスチレン
系ボーヲスボリマーゲルなどを用いることができる〇移
動層としてはヘキサン、イソプロビルアルコール、クロ
ロホルムなどの混合溶媒、含水メタノーlviたは含水
アセトニトリ〃なトt−用いることができる。 また液相関の分配に基づく分離、精製法である同流分配
法も有利に利用できる。分配液系としては、ヘキサンー
酢酸エチ〃−アセト=トリfi/″lA1クロロホ〃ム
ーメタノールー水系などの混合溶媒を用いることができ
る〇 本発明の抗生物質R106の理化学的性質1よび生物学
的性質は次のと訃りである。 (1)理化学的性質 本発明によシ得られる抗生物質Rl06の構造をwJl
表に示した。 OH, 『 第  1  表 化合物1の理化学的性質は次のと>,6である。 ■分子式: OsaHulJ10o ■元素分析:oas.o%、H8.5%、N9.9%(
実験値)085.45%、H8.36%、N10.18
%(理論値)■融点=138℃〜140℃ ■比旋光度:〔α)D−254.3(01.0、メタノ
ー/I/〕■分子量: ?A!l−MS m/z 11
01(M+H)、1123(M+Na) ■紫外部吸収スベクト/I/(メタノール中):第1図
のとかう。 ■赤外部吸収スベク} A/ ( KBr法):M2図
のとおシ。 ■アミノ酸分析:プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエ=ルアラニンが検出サレる(装置:日不電子(
株)製.TOL−300、検出:二冫ヒドリン反応)。 ■呈色反応=50%vt酸、過マンガン酸カリウムには
陽性であb1二冫ヒドリン、塩化第二鉄には陰性である
。 O溶剤に対する溶解性:クロロホルム、メタノ一ル、エ
タノール、N,N−ジメチルホpムアミド、ジメチルス
ルホキシドに可溶。水に難溶である。 ◎酸性、中性、塩基性の区別:中性物質である。 O物質の色:白色の物質である。 また化合物2〜18の理化学的性質を第2表に示した。 (2)生物学的性質 本発明の抗生物質1106は、病源性真菌を始めとする
各種真菌類に対して抗菌活性を有する。カシトン培地(
グμコース2.0%、バクトーカシトン0. 9%、酵
母エキス1. 0%、KH I PQ aO. 1%、
N&H!PO4  0.1%、クエン酸ナトリウム1.
0%、寒天2. 0%、以上の濃度はすべてW/▼)を
用いた寒天平板希釈法によシ、各種真菌類に対する最小
生育阻止濃度(M工0)t−測定した。 化合物lについて測定した結果゛を、第3表及び第4表
に示した。化合物2〜l8について測定した結果第5表
κ示した。 第  3 Omaids &lbic&na 0.albioans var.stellatoid
ia0 .tropia&lis 0. kefyr O.parapsiloeis O .lcrua e i O.guuliermondii O,glabrata Oryptoaoooua nsoformausOr
yptoaoaous laursntiiOrypt
ooooous tsrreu!+表 0144 l529 1623 1308 0312 0315 0298 0287 0270 0257 l062 1064 0354 0355 0363 0352 0424 0.04≧ 0.04之 004≧ 0.04之 0.08 0.08 0,16 016 0.04之 O.OS 0.04Σ 0,08 0,63 031 1,25 0,31 0.31 第  4 表 Aapsrgiuus olavatusA,    
     flavu+iA,         ni
dulans人.       nigor A,         tsrreusA.     
   oitrinumA.oO!I!l!url● A.         aruatorumTrieh
ophyton mentagrophytesT, 
         rubrumMiorosporu
m oanig R’pidermophyton flooooeum
ponseaasa p●arosotPhialop
hora v*rruoosaExophiala w
rnealdiOiadosporium bantl
anum01svlogporium oarrion
iiSlparothrix gohenokiiHi
stoplasma aapsulmtumParac
ocaidioles bragilienaisGe
otriohum aandま+1umTriohos
poron outanumBlasto!!lyos
g dmrmatit工dim0056 0058 0112 0113 0l20 1330 l331 1332 l177 12l6 0760 0431 0482 0903 1334 0343 0337 0959 0713 07l4 0878 0880 0694 1318 l690 0.16 〉80 0.16 〉80 5 〉80 l,25 〉80 〉80 〉80 〉80 2.5 0.31 〉80 1.25 063 1,25 〉80 0.16 0.08 80 0.3l O,63 〉80 004Σ 27℃、7日間培養後、判定。 さらに、抗生物質Rl 08は、カンジダ●アルビカン
ス( Oandida albioans )をマウス
の静脈内に接種して得られる全身性カンジダ症感染モデ
ルに対して強い治療効果を有する。カンジダ●アルビカ
ンスT工MM1768株をサブロデキストロース液体培
地にて37℃、一夜培養後、集菌、生理食塩水に浮遊さ
せた。この細胞1×106個をIOR系マウス(5週令
、雌)の尾静脈よう接種し、その3時間後に1回、その
後1日に1回、4日間、各種濃度の抗生物質Rl 06
のTwθ●n80−エタノールー生理食塩水(l:9:
90、V/ff)溶液を、皮下、1たは静脈内、または
経口投与し、30日間生死を観察し、治療効果を測定し
た。化合物1について測定した結果ft第6表に示した
。 第 経口  7 14 28 皮下  1.75 3.5 7 l4 静脈内    0.875 1.75 3.5 7 l4 無処置対照群 0 6 表 14.8±4.8 23.2±6.2 30.0±0 14,2±2.9 18.8±3.5 22.4±7.0 27,2±6.3 14.6±1.9 18.2±5.0 19.2±6.3 29.0±2.2 26.6±5.O l2.3±3.2 !21 189 245 116 153 183 222 119 149 157 237 217 100 0/5 0/5 5/5 0/5 0/5 2/5 4/5 0/5 0/5 0/5 4/5 3/5 0/l2 抗生物質R106はいずれも低毒性である。 本発明における代表的化合物をマウスの静脈内、腹腔内
、経口的に1回投与した場合の50%致死量( LD−
●)1−第7表に示した。 第   7   表 1     >200  >400  >10002 
    >100  >200   >2005   
  >100  >200   >2007     
>100  >200   >2009     >1
00  >200   >200以上のような生物学的
性質から、抗生物質R106は力冫ジダ症、クリプトコ
ッヵス症、ヒストプラズマ症、プラストミセス症などの
各種真菌感染症の治療剤として有用である。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、たとえば、0. 1%〜99.5%、好まし
くは0. 5%〜90%含有する医薬組或物として、人
を含む動物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組或物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。不発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与(経皮投与など)、又は経直腸的に投与する事ができ
るが、経口剤、注射剤が好1しい。これらの投与方法に
適した剤型で投与されるのはもちろんである。 抗真菌剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、
投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整する
事が望1しいが、通常は、成人に対して本発明の有効或
分量として、一日当たり、10〜2000qの範囲が一
般的である。場合によっては、これ以下で足シるし筐た
逆にこれ以上の用at必要とする事もある。多量に投与
するときは、一日数団に分割して投与することが望!し
い。 経口投与Fi固形又は液状の用量単位、たとえば末剤、
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下錠
その他の剤型によって行う事ができる。 末剤は、活性物質を適当な細かさにする事によう製造さ
れる。散剤は活性物質t−適当な細かさと成し、次いで
同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱粉、マンニト
ールの如拳可食性炭水化物その他と混合することにょう
製造される。 必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その
他のものを混じても良い。 カプセ〃剤は、1ず粉末状となった末剤や散剤あるいは
顆粒化したものを、たとえばゼフチンカデセμのような
カプセル外皮の中へ充填することによう製造される。滑
沢剤や流動化剤、たεえばコロイド状のシリカ、メルク
、ステアリン酸マクネシウム、ステアリン酸カルシウム
、固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状態
のものに混合し、然るのちに充填操作を行う事もできる
。崩壊剤や可溶化剤、たとえば力〜ボキシメチルセルロ
ース、力〃ボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
度ヒドロキVプロビμセルローヌ、炭酸力/I/s/ウ
ム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取さ
れた時の医薬の有効性を改善する事ができる。 1た、本品の微粉末金植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシ一トで包んで軟カプセル剤とすることもできる。 錠剤は粉末混合物を作シ、顆粒化若しくはスヲグ化し、
次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することによ
シ製造される。 粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤
やペースと混合し、必要に応じ結合剤(たとえばカルボ
キVメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ボリビニ〃ビロリドン、ポリビニルアルコールな
ど)、溶解遅延化剤(たとえばパフフィンなど)、再吸
収剤(たとえば四級墳)及び/又#′i.@着剤(たと
えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど
)を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、で
んぷん糊、アヲビアゴム、セルロース溶液又は高分子物
質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで!!を強制通過さ
せて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化す
るかわシに、ます打錠機にかけたのち、得られる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である
。 このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリ
ン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他
を添加することによシ、互いに付着する事を防ぐ事がで
きる。このように滑沢化された混合物を、次いで打錠す
る。オた薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程
を経ることなく、流動性の不活性担体と結合したのちに
直接打錠しても良い。シエヲツクの密閉被膜から成る透
明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び
ワックスより成る磨上被覆の如きも用いうる。 他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が含有するように用量単位形態
にする事ができる。シロップは、化合物を適当な香味化
水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性の
アルコール性担体を用いることによシ製造される。懸濁
剤は化合物を非毒性担体中に分散させることによう処方
される。可溶化剤や乳化剤(たとえばエトキシ化サれた
インステアリルアルコール類、ボリオキシエチレンソ〃
ビトールエステ,A/@、保存剤、風味賦与剤(たとえ
ばベバミント油、サツカリン)その他も1た必要に応じ
添加できる。 必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化してもよい。該処方は筐た被覆をした少、
高分子●ワックス等中にうめ込んだbすることによシ作
用時間の延長や持続放出をもたらす事もできる。 非経口的投与は、皮下●筋肉内又は静脈内注射用とした
ところの液状用量単位形態、たとえば溶液や懸濁剤の形
I11を用いる事によって行いうる。これらのものは、
化合物の一定量を、注射の巨的に適合する非毒性の液状
担体、たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、
次いで該懸濁液又は溶液を滅菌する事によシ製造される
。あるいは化合物の一定量をパイアルにとシ、然るのち
該パイア〃とその内容物を滅菌し密閉しても良い。投与
直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した
有効或分に添えて、予備的のパイアル中担体金準備して
も良い。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加し
ても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の如きものを
併用する事もできる。 直腸投与は、化合物を低融点の固体、たとえばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級エステ〃類(たとえば
バルミチン酸ミリスチルエステ/I/)及びそれらの混
合物を混じた座剤を用いることによって行いうる。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明をさらK具体的に説明する。 *施例 1 轟R106株〔微工研条寄第1938号(FIRM I
IP − 1 9 3 8 ) )の斜面培養から一白
金耳をl O O tneの液体培地(デイフコイース
トナイトロジエンベース0.67%(w/v)、グルコ
ース2%(W/V))t入れた500一容の三角フラス
コにii’mL、27℃で2日間振とうし、種培養液を
得た。この種培養液1 4 0 0tnlf:140t
の前記液体培地を入れた200t容ジャーファーメンタ
ーに接種し、25℃、63時間通気撹拌培養(通気量1
00t/win,攪拌1 5 0 rpm )を行った
。このようにして得た培養液を遠心分離し、上澄液と菌
体に分離した。 得られた菌体にアセトン8tを加え、充分混合して抽出
操作を行った。アセトン抽出液を減圧濃縮し、残渣81
.5Fを得た。残渣にメタノーA/1tを加え抽出操作
を行った。メタノール抽出液を減圧濃縮し、残渣65.
4fを得た。得られた残渣をシリカゲμカヲム( 9 
Cll X 3 5 am )(メルク社製)に付しク
ロロホルムーメタノーiL/(49:l)7tで溶出し
、活性画分を得た。 この画分を減FE.濃縮することによ少残渣1026t
を得た0得られた残渣を分取用高速液体クロマトグフフ
イー〔カラム:プレバック−500/ Olm( 5.
 7 cm X 3 0 cm ) (ウォーターズ社
製)、移動相:70%( V/V )アセトニトリル水
〕に付し活性画分を得た。この画分を減FE.濃縮し、
Rl 06の粗物質1.5Pを得た。この粗物質470
119を再び高速液体クロマトグラフイー〔カラム:カ
プセルパック0+s( 1 cs×2 5 cx ) 
(資生堂製)、移動相:70%( v/v )アセトニ
トリル水〕に付し、活性を有する最大ピーク画分を得た
。この画分を減圧濃縮することによシ化合物1の白色粉
末370”Pを得た。なお活性はOandida al
1)icans T工MM O 1 3 6に対する抗
菌活性をカシトン寒天培地平板を用いたペーパーディス
ク拡散法により測定した。1た高速液体クロマトグヲフ
イーにかけるピークの検出は、2 3 0 nmの紫外
部吸光度の測定によう行った。 実施例 2 実施例lと同様に調製したAR I O a株の種培養
液1000−を100tの液体培地(グルコース2%、
硫酸アンモニウム0.5%、KHzPO+0.1 5%
、MgSOa” 7 HsO 0. 0 5%、0!L
OLs 0.0 1%、NaC!tO. 0 1%(以
上の濃度はすべてw/v)XleOLs O. 5声f
 /me , Zn80* 0. 5 )’f/M )
 ’k入れた200t容ジャーファーメンターに!!!
1種し、25℃、72時間通気攪拌培養(通気量100
t/min,攪拌100rpm)’i行ッタ。コノ培養
液にさらに20tの液体培地(グルコース10%、硫酸
アンモニウム2.5%、ボリベフ゛トン5%、KH糞P
Oa O, 7 5%、MgSOa’ 7 HmO 0
. 2 5%、OhOLg 0. 0 5%、NaOt
0. 0 5%(以上の濃度はすべてw / v )、
peats 2. 5声t7ml 、znso4 2.
5声2/一)を添加後、さらに25℃、65時間通気攪
拌培IIC通f!cjl l 2 0 t/ win 
, 攬拌100rpm )を行った。 このようにして得た培養液t−遠心分離し、上澄液と菌
体に分離した。得られた菌体にエタノールlOt′K−
加え、抽出操作を行った。エタノール抽出液を減圧濃縮
し、エタノールを留去後、酢酸エチ〜1tで2回抽出し
た。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣金クロロホルムに
浴解した。 このクロロホルム溶液をあらかじめヘキサンで飽和、調
製したシリカゲル力ラム1.5/,上K注入し、ヘキサ
ン3tで洗浄後、ヘキサンーイングロバノール(7:3
)6tで展開、溶出した。 活性画分を減圧濃縮することによυ残渣1.5fを得た
。この残渣をアセトニ}IJlv100af’K溶かし
30回に分けて分取高速液体クロマトグラフイー〔カヲ
ム:ソーケンバック01m(5cmX5 0 al) 
(綜研化学製)、1j動相:70%(V/V )アセト
ニトリル水〕に付し、第8表に示した保持時間をピーク
として溶出された18個の活性画分を集めて減圧濃縮す
ることにより、第8表に示した量の化合物1〜l8の白
色粉末を得た。 なお活性及びピークの検出は実施例lと同様な方法で行
った。 〔発明の効果〕 不発明の抗生物質Rl06はオーレオバシデイウム属に
属する菌株によって生産される新規抗生物質であや、毒
性が低く、カンジダ!アルビカンス、クリプトコツカス
●ネオホルマンス等の病原性真菌に対して抗菌活性t−
有するので臨床医薬品例えば真菌症の治療剤として有用
である0
【図面の簡単な説明】
第1図は化合物lの紫外部吸収スペクトル、@2図は同
物質の赤外部吸収スペクトルである。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)下記一般式( I )で示される抗生物質R106
    。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
    he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
    eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
    またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
    pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
    eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
    Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
    X_2がallo−Ileで且つX_3がMevalで
    且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。
  2. (2)オーレオバシデイウム属に属する下記一般式(
    I )で示される抗生物質R106を生産する菌株を培養
    し培養物より抗生物質を採取することを特徴とする抗生
    物質R106の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
    he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
    eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
    またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
    pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
    eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
    Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
    X_2がallo−Ileで且つX_3がMeValで
    且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。
  3. (3)オーレオバシデイウム属に属する下記一般式(
    I )中で示される抗生物質R106の生産菌。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
    he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
    eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
    またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
    pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
    eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
    Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
    X_2がallo−Ileで且つX_3がMeValで
    且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。
  4. (4)下記−般式( I )で示される抗生物質R106
    を含有することを特徴とする抗真菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
    he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
    eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
    またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
    pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
    eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
    Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
    X_2がallo−Ileで且つX_3がMeValで
    且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。
JP1158112A 1988-07-19 1989-06-19 新規抗生物質r106 Expired - Lifetime JP2648726B2 (ja)

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AR89314429A AR241941A1 (es) 1988-07-19 1989-07-18 Un procedimiento para obtener el antibiotico r106.
KR1019890010175A KR960014103B1 (ko) 1988-07-19 1989-07-18 신규 항생물질 r 106과 그를 생산하는 오레오바시듐 속 균주
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DE89307315T DE68910213T2 (de) 1988-07-19 1989-07-19 Antibiotikum R106.
US07/657,811 US5158876A (en) 1988-07-19 1991-02-02 Process for the production of antibiotic R106 by a strain of Aureobasidium pullulans
US07/860,019 US5260214A (en) 1988-07-19 1992-03-30 Aureobasidium pullulans which produces antibiotic R106
MX9203153A MX9203153A (es) 1988-07-19 1992-06-23 Novedoso antibioticos r106, un procedimiento para producirlos asi como su aplicacion.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692534A2 (en) 1994-06-29 1996-01-17 Takara Shuzo Co. Ltd. A chromosome integration vector
US5698670A (en) * 1993-12-27 1997-12-16 Takara Shuzo Co., Ltd. Aureobasidins

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US5698670A (en) * 1993-12-27 1997-12-16 Takara Shuzo Co., Ltd. Aureobasidins
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