JPH0322995A - 新規抗生物質r106 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な新規抗生物
質Rl06及びその製造法並びに用途に関する。 ?従来の技術〕 従来、真菌感染症の治療剤としてはアンホテリシンB1
ナイヌタチン、トリコマインン、グリセオフルビン、ビ
ロールニトリン、クロトリマゾーμ、硝酸ミコナゾール
等約20種類ほどあるが、効力および毒性の点に問題が
ある。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒性
の新規抗生物質を提供することを目的とするものである
。 cvinを解決するための手段〕 本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として多数の
微生物を植物の葉表面や土壌中よう分離し、その産生ず
る抗生物質管分離し、その生物学的性質を調べたところ
、オーレオバシデイウム(Aur●■baaialum
)属に属する微生物の培養物中にカンジダ●アルビカ
ンヌ、クリプトコツカス●ネオホρマンス等の病原性真
菌に対して抗菌活性を示す抗生物質群が生産されること
を見出した。 前記培養物からこれらの抗生物質を単剛し、理化学的性
質tpiべた結果、本抗生物質が下記構造式(!)ヲ有
する文献未載の新規物質であることを確認し、これらの
抗生物質群1i1106と命名した。即ち、本発明は下
記構造式を有する抗生物質R106及びその製造法並び
に用途を提供するものである。 0H麿
質Rl06及びその製造法並びに用途に関する。 ?従来の技術〕 従来、真菌感染症の治療剤としてはアンホテリシンB1
ナイヌタチン、トリコマインン、グリセオフルビン、ビ
ロールニトリン、クロトリマゾーμ、硝酸ミコナゾール
等約20種類ほどあるが、効力および毒性の点に問題が
ある。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒性
の新規抗生物質を提供することを目的とするものである
。 cvinを解決するための手段〕 本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として多数の
微生物を植物の葉表面や土壌中よう分離し、その産生ず
る抗生物質管分離し、その生物学的性質を調べたところ
、オーレオバシデイウム(Aur●■baaialum
)属に属する微生物の培養物中にカンジダ●アルビカ
ンヌ、クリプトコツカス●ネオホρマンス等の病原性真
菌に対して抗菌活性を示す抗生物質群が生産されること
を見出した。 前記培養物からこれらの抗生物質を単剛し、理化学的性
質tpiべた結果、本抗生物質が下記構造式(!)ヲ有
する文献未載の新規物質であることを確認し、これらの
抗生物質群1i1106と命名した。即ち、本発明は下
記構造式を有する抗生物質R106及びその製造法並び
に用途を提供するものである。 0H麿
【
X4 4− Leu ←Xj 4− X1+− Pro
Rはメチ/L/tたはエチル基、 X,はMsPhs’t 7tはβ−HOMaPha j
たはPhe ,X,は&11o一工l@筐たはv&1ま
たはI+e’u ,x8は鷺●Va1またはV&l、 x4は/9−HOMeVal 1たは7 − HOMe
Valま7tはMeVal ”!たはV&l tたはN
,β−MeAspまたはβ一’ HOMePhe.また
はMePhe 4たはMeDH倉, H Val筐たは
M@DHs,4Valである。 たたし、Rがエチρ基で且つXIがMePheで且つX
.が&11o一工1eで且つX.がMevalで且つx
6がβ−HOMeValの場合を除く。 なお上記弐山に用いたアミノ に筐とめて示すとおシである。 vlL1:パリン( valine )Medal :
N−メチルバリン(N酸の略号は次表 mathylvallne) OR. 1 一N−OH−00− I H30−0−OH 1 0H募 OH, i −N−OH− 00 − 覧 1 一N−0−00− 0 Hs0 0H薯 本発明者らは、既に特願昭63−180095号「新規
抗生物質R106及びその製造法」(昭和63年7月1
9日出願)及び特願平1−36738号「新規抗生物質
R106及びその製造法並びに用途」(平或l年2月1
6日出願)に分いて第1表に化合物番号1として示した
化合物R106に関する発明について特許出願済である
。本発明者らは更に研究を進めた結果、この化合物lの
生産菌は化合物I?生産すると同時にPJl表に示した
化合物2〜l8をも生産することを見出し、化合物1〜
181−R106と総称することにした。 まず、本発明において用いる微生物は、本発明の上記一
般式(1)で示される抗生物質Rl06の生産能を有す
るオーレオバシデイウム(Aure−obasidiu
m ) illに属する菌株であればよく、その一例と
して不発明者が長崎県上県郡上対馬町の土壌よシ#rた
に分離したオーレオバシデイウム( Aureobas
iaium ) A R 1 0 6 (以下単に罵R
lO’5株という)と称する微生物が削記の特性を有ナ
ろ新菌株で、本発明の新規抗生物質!’l108を石利
に生産するものであシ、本発明方法に育効に利用し得る
ものとして挙げられる。また轟R106株の自然的シよ
び人工的変興株はもちろんオーレオバシデイウム属に属
する菌種で、本発明の抗生物質R106の生産能を有す
る微生物はすべて本発明方法にかいて使用することがで
きる。 A R 1 0 6株は次の菌学的性質を有する。 (17各種培地における生育状態 各種寒天培地におけるAR l 0 6株の生育状態は
下表のとレシである。 観察は25℃で4日後、7日後、14日後に行った。 A R I O e株はポテトデキストロース寒天、ツ
アベック寒天、麦芽エキヌ寒天培地等でよく生育し、そ
のコロニーは通常粘性または糊状、筐れにベルベット状
を呈するが日が経つにつれ皮革状となるものもある。コ
ロニーの色mum養初期にかいて白色から乳白色ないし
うすピンク色を呈するが、日が経つとオリーブ色から淡
褐色筐たは褐色となシ、ついには暗褐色から黒色を呈す
る。この色素は不溶性である。コロニーの周辺は仮根の
ような形状を顕著に示す。菌糸(2〜l5ハ径)Fiよ
く発達するが気中菌糸は形戚せず寒天の内部に伸長する
。菌糸からはしばしばその先端1たは側面から指先のよ
うに出芽型分生子(1〜5×2〜1oハ)を生じ、t,
b状の塊に増殖するもo41観察される。若い栄養細胞
は酵母状を呈し、3〜5×8〜15)’mの大きさで、
梢円形渣たはレモン形で多極出芽によって増殖金行う。 分節胞子(4〜lOX8〜20fim)、厚膜胞子(5
〜25×10〜25一風)を形威し、子のう胞子は形威
しない。 (2】生理学的性質 l)生育温度範囲: 生育可能温度範囲12.5℃〜29。0℃生育至i/4
温度範囲23.0℃〜29,O℃2〕ビタミン要求性: 各檀ヒタミンヲ要求しない。 3)@,素の生或: メラニン様の不溶性色素を生或する。 以上の各種菌学的性質よ!l、AR106株はオーレオ
バシデイウム属に属する一菌株と判断される。AR10
6株の示す賭性状を有する菌種をミコバソロジア●エト
●ミコロジア●アブリカータ(Myoopatholo
gia et Myoologia Appll−oa
ta)第17巻第1〜43頁(1982)[ダブリュー
●ビー●クツク( W.B.Oooke )著〕、ザ●
ジエネフ●オフ゛●ファ冫ジ●スボルレイテイング●イ
ン●ビュア●カルチー ジェイ●クヲマー●レーレ(
The Genera of IFungi Spor
ulatingin Pure Oulturs ,
,r.Oramer L@hre ) (ジエイ●エー
●フオン●アルクス( J,A.van Arx )著
〕、スタデイズ●イン●ミコロジー( Stu41sa
inMyoology )、&1 5第1 4 1〜
166頁シービーエス●バーン( OBS.Baarn
) ( 1 9 7 7 ) Cイー●ジエイ●へ〃
マニデスーニジホフ( L,r.H@rmanid@s
−Nijhoff)著〕シよび他の文献に記載されたオ
ーレオバVデイウム踊の菌種の中から検索した結果、A
R I Q B株をオーVオパ7デイウム●プ〃ランス
( Aursobaaidium pullu−lBn
* )と同定した。 しかしながら、抗生物質R106の生産性についてはこ
れまでに報告がないことからAR106株を新菌株と認
めオーレオバシデイウム●グμランス( Aur@ob
asidium pullulana ) AR 1
0 6と命名して表示し、工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託した〔微工研条寄第1938号(IFEBM
Bll − 1.,.9 3 8 ) )。 本発明の抗生物質R106は、上記菌株金栄養源含有培
地に接種し、培養することによシ製造される。 ul06t生産する菌の培養に際しては、炭素源として
は、例えばグNコース、フック} −ス、サツカロース
、゜澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油
脂類、有機rlI類などが、窒素源としては、例えば大
豆粉、綿実粉、コーンヌチープリカー、カゼイン、ベプ
トン、カザミノ酸、酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素
、アミノ酸、アンモニウム塩などの有機窒素化合物や無
機窒素化合物が、また#1類としては、例えばナトリウ
ム場、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リ
ン酸塩などの無機塩類が単独あるいは適宜組合せて使用
される。さらに必要に応じて鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバ
ルト塩などの友金属、ビオチン、ビタミン31などのビ
タミン類その他菌の発育を助け%R106の生産を促進
するような有機物や無機物を適宜添加し−t4jい。t
た、シリコーンオイル、ボリアルキレングリコールエー
テルなどの消泡剤や界尚活性剤′1k#4地に加えても
よい。 培養法としては、微生物の培養によシ抗生物質の生産に
用いられる一般的方法が採用される?、液体培養法、特
に振とうオたは深部通気揖袢培養が最適である。また前
記培養を行う際、培養途中で炭素源、窒素源、微量塩等
を適宜添加すること■よb1抗生物質R106の生産量
を増大させることができる。培養温度は通常15〜30
℃が好ましく、培養pHは通常2〜8が好ましい。また
培養日数は培養条件によシ異なるが、通常1−14日で
ある。 以上の如くして焙養物中に蓄権され7’t R106K
−培養物中から採取するためには本抗生物質の理化学的
性質を利用することによって有利に行われる。 即ち% R108は檀IP液訟よび菌体中に含有される
ので培養物全体を非親水性有fIA溶媒、例,tば酢酸
エチル、酢酸グチル、クロロホルム、プタノール、メチ
ルイソブチルケトンなどの有機溶媒で抽出することによ
D分離、採取できる。 また培*@tfP過または遠心分離により培養枦液と薗
体とに分離してからRl06を分離採取することもでき
る。培養p液からRl0Bt分lml採取するためには
、前記の非親水性有機溶媒で抽出することによう行って
もよく、iた培養枦液t−a宜の担体に接触させて液中
のR106を吸看させ、次いで適宜の溶媒で溶出するこ
ともできる。担体としては活性炭、粉末セNロース、吸
看性樹脂などの化合物の吸着性の差を利用するものが有
利に用いられる。これら担体からRl05を溶出するた
めには担体の種類、性質によって組合せが異なるが、例
えば親水性有機溶媒の含水溶液例えば含水アセトン、含
水ア〃コー/%/11等が適宜組合せて用いられる。筐
た菌体からの分IIi!lA取はアセトン等の親水性有
機溶媒で抽出することによシ行われる〇 得られたR106の粗物質は脂溶性抗生物質の通常の分
離●精製法を用い、さらに精製することができる。例え
ばyリカゲル、活性アNミナ、活性炭、吸着性樹脂など
の担体を用いるカラムクロマトグフ7イーによる方法で
ある。 VリカゲlL/1jt用いるカラムクロマトグフフイー
によれば、溶出溶媒としてクロロホルム、酢酸エチル、
メタノール、アセトン、水などを単独あるいは適宜組合
せた混合溶媒を用いて溶出することができる。 また高速液体クロマトグラフイーによる分離、精製も有
利に利用できる。用いられる担体としてはシリカゲル、
あるいはオクタデVIV基、オクチル基、アミノ基など
が結合した化学結合副シリカゲル、またはボリスチレン
系ボーヲスボリマーゲルなどを用いることができる〇移
動層としてはヘキサン、イソプロビルアルコール、クロ
ロホルムなどの混合溶媒、含水メタノーlviたは含水
アセトニトリ〃なトt−用いることができる。 また液相関の分配に基づく分離、精製法である同流分配
法も有利に利用できる。分配液系としては、ヘキサンー
酢酸エチ〃−アセト=トリfi/″lA1クロロホ〃ム
ーメタノールー水系などの混合溶媒を用いることができ
る〇 本発明の抗生物質R106の理化学的性質1よび生物学
的性質は次のと訃りである。 (1)理化学的性質 本発明によシ得られる抗生物質Rl06の構造をwJl
表に示した。 OH, 『 第 1 表 化合物1の理化学的性質は次のと>,6である。 ■分子式: OsaHulJ10o ■元素分析:oas.o%、H8.5%、N9.9%(
実験値)085.45%、H8.36%、N10.18
%(理論値)■融点=138℃〜140℃ ■比旋光度:〔α)D−254.3(01.0、メタノ
ー/I/〕■分子量: ?A!l−MS m/z 11
01(M+H)、1123(M+Na) ■紫外部吸収スベクト/I/(メタノール中):第1図
のとかう。 ■赤外部吸収スベク} A/ ( KBr法):M2図
のとおシ。 ■アミノ酸分析:プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエ=ルアラニンが検出サレる(装置:日不電子(
株)製.TOL−300、検出:二冫ヒドリン反応)。 ■呈色反応=50%vt酸、過マンガン酸カリウムには
陽性であb1二冫ヒドリン、塩化第二鉄には陰性である
。 O溶剤に対する溶解性:クロロホルム、メタノ一ル、エ
タノール、N,N−ジメチルホpムアミド、ジメチルス
ルホキシドに可溶。水に難溶である。 ◎酸性、中性、塩基性の区別:中性物質である。 O物質の色:白色の物質である。 また化合物2〜18の理化学的性質を第2表に示した。 (2)生物学的性質 本発明の抗生物質1106は、病源性真菌を始めとする
各種真菌類に対して抗菌活性を有する。カシトン培地(
グμコース2.0%、バクトーカシトン0. 9%、酵
母エキス1. 0%、KH I PQ aO. 1%、
N&H!PO4 0.1%、クエン酸ナトリウム1.
0%、寒天2. 0%、以上の濃度はすべてW/▼)を
用いた寒天平板希釈法によシ、各種真菌類に対する最小
生育阻止濃度(M工0)t−測定した。 化合物lについて測定した結果゛を、第3表及び第4表
に示した。化合物2〜l8について測定した結果第5表
κ示した。 第 3 Omaids &lbic&na 0.albioans var.stellatoid
ia0 .tropia&lis 0. kefyr O.parapsiloeis O .lcrua e i O.guuliermondii O,glabrata Oryptoaoooua nsoformausOr
yptoaoaous laursntiiOrypt
ooooous tsrreu!+表 0144 l529 1623 1308 0312 0315 0298 0287 0270 0257 l062 1064 0354 0355 0363 0352 0424 0.04≧ 0.04之 004≧ 0.04之 0.08 0.08 0,16 016 0.04之 O.OS 0.04Σ 0,08 0,63 031 1,25 0,31 0.31 第 4 表 Aapsrgiuus olavatusA,
flavu+iA, ni
dulans人. nigor A, tsrreusA.
oitrinumA.oO!I!l!url● A. aruatorumTrieh
ophyton mentagrophytesT,
rubrumMiorosporu
m oanig R’pidermophyton flooooeum
ponseaasa p●arosotPhialop
hora v*rruoosaExophiala w
rnealdiOiadosporium bantl
anum01svlogporium oarrion
iiSlparothrix gohenokiiHi
stoplasma aapsulmtumParac
ocaidioles bragilienaisGe
otriohum aandま+1umTriohos
poron outanumBlasto!!lyos
g dmrmatit工dim0056 0058 0112 0113 0l20 1330 l331 1332 l177 12l6 0760 0431 0482 0903 1334 0343 0337 0959 0713 07l4 0878 0880 0694 1318 l690 0.16 〉80 0.16 〉80 5 〉80 l,25 〉80 〉80 〉80 〉80 2.5 0.31 〉80 1.25 063 1,25 〉80 0.16 0.08 80 0.3l O,63 〉80 004Σ 27℃、7日間培養後、判定。 さらに、抗生物質Rl 08は、カンジダ●アルビカン
ス( Oandida albioans )をマウス
の静脈内に接種して得られる全身性カンジダ症感染モデ
ルに対して強い治療効果を有する。カンジダ●アルビカ
ンスT工MM1768株をサブロデキストロース液体培
地にて37℃、一夜培養後、集菌、生理食塩水に浮遊さ
せた。この細胞1×106個をIOR系マウス(5週令
、雌)の尾静脈よう接種し、その3時間後に1回、その
後1日に1回、4日間、各種濃度の抗生物質Rl 06
のTwθ●n80−エタノールー生理食塩水(l:9:
90、V/ff)溶液を、皮下、1たは静脈内、または
経口投与し、30日間生死を観察し、治療効果を測定し
た。化合物1について測定した結果ft第6表に示した
。 第 経口 7 14 28 皮下 1.75 3.5 7 l4 静脈内 0.875 1.75 3.5 7 l4 無処置対照群 0 6 表 14.8±4.8 23.2±6.2 30.0±0 14,2±2.9 18.8±3.5 22.4±7.0 27,2±6.3 14.6±1.9 18.2±5.0 19.2±6.3 29.0±2.2 26.6±5.O l2.3±3.2 !21 189 245 116 153 183 222 119 149 157 237 217 100 0/5 0/5 5/5 0/5 0/5 2/5 4/5 0/5 0/5 0/5 4/5 3/5 0/l2 抗生物質R106はいずれも低毒性である。 本発明における代表的化合物をマウスの静脈内、腹腔内
、経口的に1回投与した場合の50%致死量( LD−
●)1−第7表に示した。 第 7 表 1 >200 >400 >10002
>100 >200 >2005
>100 >200 >2007
>100 >200 >2009 >1
00 >200 >200以上のような生物学的
性質から、抗生物質R106は力冫ジダ症、クリプトコ
ッヵス症、ヒストプラズマ症、プラストミセス症などの
各種真菌感染症の治療剤として有用である。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、たとえば、0. 1%〜99.5%、好まし
くは0. 5%〜90%含有する医薬組或物として、人
を含む動物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組或物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。不発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与(経皮投与など)、又は経直腸的に投与する事ができ
るが、経口剤、注射剤が好1しい。これらの投与方法に
適した剤型で投与されるのはもちろんである。 抗真菌剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、
投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整する
事が望1しいが、通常は、成人に対して本発明の有効或
分量として、一日当たり、10〜2000qの範囲が一
般的である。場合によっては、これ以下で足シるし筐た
逆にこれ以上の用at必要とする事もある。多量に投与
するときは、一日数団に分割して投与することが望!し
い。 経口投与Fi固形又は液状の用量単位、たとえば末剤、
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下錠
その他の剤型によって行う事ができる。 末剤は、活性物質を適当な細かさにする事によう製造さ
れる。散剤は活性物質t−適当な細かさと成し、次いで
同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱粉、マンニト
ールの如拳可食性炭水化物その他と混合することにょう
製造される。 必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その
他のものを混じても良い。 カプセ〃剤は、1ず粉末状となった末剤や散剤あるいは
顆粒化したものを、たとえばゼフチンカデセμのような
カプセル外皮の中へ充填することによう製造される。滑
沢剤や流動化剤、たεえばコロイド状のシリカ、メルク
、ステアリン酸マクネシウム、ステアリン酸カルシウム
、固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状態
のものに混合し、然るのちに充填操作を行う事もできる
。崩壊剤や可溶化剤、たとえば力〜ボキシメチルセルロ
ース、力〃ボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
度ヒドロキVプロビμセルローヌ、炭酸力/I/s/ウ
ム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取さ
れた時の医薬の有効性を改善する事ができる。 1た、本品の微粉末金植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシ一トで包んで軟カプセル剤とすることもできる。 錠剤は粉末混合物を作シ、顆粒化若しくはスヲグ化し、
次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することによ
シ製造される。 粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤
やペースと混合し、必要に応じ結合剤(たとえばカルボ
キVメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ボリビニ〃ビロリドン、ポリビニルアルコールな
ど)、溶解遅延化剤(たとえばパフフィンなど)、再吸
収剤(たとえば四級墳)及び/又#′i.@着剤(たと
えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど
)を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、で
んぷん糊、アヲビアゴム、セルロース溶液又は高分子物
質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで!!を強制通過さ
せて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化す
るかわシに、ます打錠機にかけたのち、得られる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である
。 このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリ
ン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他
を添加することによシ、互いに付着する事を防ぐ事がで
きる。このように滑沢化された混合物を、次いで打錠す
る。オた薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程
を経ることなく、流動性の不活性担体と結合したのちに
直接打錠しても良い。シエヲツクの密閉被膜から成る透
明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び
ワックスより成る磨上被覆の如きも用いうる。 他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が含有するように用量単位形態
にする事ができる。シロップは、化合物を適当な香味化
水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性の
アルコール性担体を用いることによシ製造される。懸濁
剤は化合物を非毒性担体中に分散させることによう処方
される。可溶化剤や乳化剤(たとえばエトキシ化サれた
インステアリルアルコール類、ボリオキシエチレンソ〃
ビトールエステ,A/@、保存剤、風味賦与剤(たとえ
ばベバミント油、サツカリン)その他も1た必要に応じ
添加できる。 必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化してもよい。該処方は筐た被覆をした少、
高分子●ワックス等中にうめ込んだbすることによシ作
用時間の延長や持続放出をもたらす事もできる。 非経口的投与は、皮下●筋肉内又は静脈内注射用とした
ところの液状用量単位形態、たとえば溶液や懸濁剤の形
I11を用いる事によって行いうる。これらのものは、
化合物の一定量を、注射の巨的に適合する非毒性の液状
担体、たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、
次いで該懸濁液又は溶液を滅菌する事によシ製造される
。あるいは化合物の一定量をパイアルにとシ、然るのち
該パイア〃とその内容物を滅菌し密閉しても良い。投与
直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した
有効或分に添えて、予備的のパイアル中担体金準備して
も良い。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加し
ても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の如きものを
併用する事もできる。 直腸投与は、化合物を低融点の固体、たとえばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級エステ〃類(たとえば
バルミチン酸ミリスチルエステ/I/)及びそれらの混
合物を混じた座剤を用いることによって行いうる。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明をさらK具体的に説明する。 *施例 1 轟R106株〔微工研条寄第1938号(FIRM I
IP − 1 9 3 8 ) )の斜面培養から一白
金耳をl O O tneの液体培地(デイフコイース
トナイトロジエンベース0.67%(w/v)、グルコ
ース2%(W/V))t入れた500一容の三角フラス
コにii’mL、27℃で2日間振とうし、種培養液を
得た。この種培養液1 4 0 0tnlf:140t
の前記液体培地を入れた200t容ジャーファーメンタ
ーに接種し、25℃、63時間通気撹拌培養(通気量1
00t/win,攪拌1 5 0 rpm )を行った
。このようにして得た培養液を遠心分離し、上澄液と菌
体に分離した。 得られた菌体にアセトン8tを加え、充分混合して抽出
操作を行った。アセトン抽出液を減圧濃縮し、残渣81
.5Fを得た。残渣にメタノーA/1tを加え抽出操作
を行った。メタノール抽出液を減圧濃縮し、残渣65.
4fを得た。得られた残渣をシリカゲμカヲム( 9
Cll X 3 5 am )(メルク社製)に付しク
ロロホルムーメタノーiL/(49:l)7tで溶出し
、活性画分を得た。 この画分を減FE.濃縮することによ少残渣1026t
を得た0得られた残渣を分取用高速液体クロマトグフフ
イー〔カラム:プレバック−500/ Olm( 5.
7 cm X 3 0 cm ) (ウォーターズ社
製)、移動相:70%( V/V )アセトニトリル水
〕に付し活性画分を得た。この画分を減FE.濃縮し、
Rl 06の粗物質1.5Pを得た。この粗物質470
119を再び高速液体クロマトグラフイー〔カラム:カ
プセルパック0+s( 1 cs×2 5 cx )
(資生堂製)、移動相:70%( v/v )アセトニ
トリル水〕に付し、活性を有する最大ピーク画分を得た
。この画分を減圧濃縮することによシ化合物1の白色粉
末370”Pを得た。なお活性はOandida al
1)icans T工MM O 1 3 6に対する抗
菌活性をカシトン寒天培地平板を用いたペーパーディス
ク拡散法により測定した。1た高速液体クロマトグヲフ
イーにかけるピークの検出は、2 3 0 nmの紫外
部吸光度の測定によう行った。 実施例 2 実施例lと同様に調製したAR I O a株の種培養
液1000−を100tの液体培地(グルコース2%、
硫酸アンモニウム0.5%、KHzPO+0.1 5%
、MgSOa” 7 HsO 0. 0 5%、0!L
OLs 0.0 1%、NaC!tO. 0 1%(以
上の濃度はすべてw/v)XleOLs O. 5声f
/me , Zn80* 0. 5 )’f/M )
’k入れた200t容ジャーファーメンターに!!!
1種し、25℃、72時間通気攪拌培養(通気量100
t/min,攪拌100rpm)’i行ッタ。コノ培養
液にさらに20tの液体培地(グルコース10%、硫酸
アンモニウム2.5%、ボリベフ゛トン5%、KH糞P
Oa O, 7 5%、MgSOa’ 7 HmO 0
. 2 5%、OhOLg 0. 0 5%、NaOt
0. 0 5%(以上の濃度はすべてw / v )、
peats 2. 5声t7ml 、znso4 2.
5声2/一)を添加後、さらに25℃、65時間通気攪
拌培IIC通f!cjl l 2 0 t/ win
, 攬拌100rpm )を行った。 このようにして得た培養液t−遠心分離し、上澄液と菌
体に分離した。得られた菌体にエタノールlOt′K−
加え、抽出操作を行った。エタノール抽出液を減圧濃縮
し、エタノールを留去後、酢酸エチ〜1tで2回抽出し
た。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣金クロロホルムに
浴解した。 このクロロホルム溶液をあらかじめヘキサンで飽和、調
製したシリカゲル力ラム1.5/,上K注入し、ヘキサ
ン3tで洗浄後、ヘキサンーイングロバノール(7:3
)6tで展開、溶出した。 活性画分を減圧濃縮することによυ残渣1.5fを得た
。この残渣をアセトニ}IJlv100af’K溶かし
30回に分けて分取高速液体クロマトグラフイー〔カヲ
ム:ソーケンバック01m(5cmX5 0 al)
(綜研化学製)、1j動相:70%(V/V )アセト
ニトリル水〕に付し、第8表に示した保持時間をピーク
として溶出された18個の活性画分を集めて減圧濃縮す
ることにより、第8表に示した量の化合物1〜l8の白
色粉末を得た。 なお活性及びピークの検出は実施例lと同様な方法で行
った。 〔発明の効果〕 不発明の抗生物質Rl06はオーレオバシデイウム属に
属する菌株によって生産される新規抗生物質であや、毒
性が低く、カンジダ!アルビカンス、クリプトコツカス
●ネオホルマンス等の病原性真菌に対して抗菌活性t−
有するので臨床医薬品例えば真菌症の治療剤として有用
である0
Rはメチ/L/tたはエチル基、 X,はMsPhs’t 7tはβ−HOMaPha j
たはPhe ,X,は&11o一工l@筐たはv&1ま
たはI+e’u ,x8は鷺●Va1またはV&l、 x4は/9−HOMeVal 1たは7 − HOMe
Valま7tはMeVal ”!たはV&l tたはN
,β−MeAspまたはβ一’ HOMePhe.また
はMePhe 4たはMeDH倉, H Val筐たは
M@DHs,4Valである。 たたし、Rがエチρ基で且つXIがMePheで且つX
.が&11o一工1eで且つX.がMevalで且つx
6がβ−HOMeValの場合を除く。 なお上記弐山に用いたアミノ に筐とめて示すとおシである。 vlL1:パリン( valine )Medal :
N−メチルバリン(N酸の略号は次表 mathylvallne) OR. 1 一N−OH−00− I H30−0−OH 1 0H募 OH, i −N−OH− 00 − 覧 1 一N−0−00− 0 Hs0 0H薯 本発明者らは、既に特願昭63−180095号「新規
抗生物質R106及びその製造法」(昭和63年7月1
9日出願)及び特願平1−36738号「新規抗生物質
R106及びその製造法並びに用途」(平或l年2月1
6日出願)に分いて第1表に化合物番号1として示した
化合物R106に関する発明について特許出願済である
。本発明者らは更に研究を進めた結果、この化合物lの
生産菌は化合物I?生産すると同時にPJl表に示した
化合物2〜l8をも生産することを見出し、化合物1〜
181−R106と総称することにした。 まず、本発明において用いる微生物は、本発明の上記一
般式(1)で示される抗生物質Rl06の生産能を有す
るオーレオバシデイウム(Aure−obasidiu
m ) illに属する菌株であればよく、その一例と
して不発明者が長崎県上県郡上対馬町の土壌よシ#rた
に分離したオーレオバシデイウム( Aureobas
iaium ) A R 1 0 6 (以下単に罵R
lO’5株という)と称する微生物が削記の特性を有ナ
ろ新菌株で、本発明の新規抗生物質!’l108を石利
に生産するものであシ、本発明方法に育効に利用し得る
ものとして挙げられる。また轟R106株の自然的シよ
び人工的変興株はもちろんオーレオバシデイウム属に属
する菌種で、本発明の抗生物質R106の生産能を有す
る微生物はすべて本発明方法にかいて使用することがで
きる。 A R 1 0 6株は次の菌学的性質を有する。 (17各種培地における生育状態 各種寒天培地におけるAR l 0 6株の生育状態は
下表のとレシである。 観察は25℃で4日後、7日後、14日後に行った。 A R I O e株はポテトデキストロース寒天、ツ
アベック寒天、麦芽エキヌ寒天培地等でよく生育し、そ
のコロニーは通常粘性または糊状、筐れにベルベット状
を呈するが日が経つにつれ皮革状となるものもある。コ
ロニーの色mum養初期にかいて白色から乳白色ないし
うすピンク色を呈するが、日が経つとオリーブ色から淡
褐色筐たは褐色となシ、ついには暗褐色から黒色を呈す
る。この色素は不溶性である。コロニーの周辺は仮根の
ような形状を顕著に示す。菌糸(2〜l5ハ径)Fiよ
く発達するが気中菌糸は形戚せず寒天の内部に伸長する
。菌糸からはしばしばその先端1たは側面から指先のよ
うに出芽型分生子(1〜5×2〜1oハ)を生じ、t,
b状の塊に増殖するもo41観察される。若い栄養細胞
は酵母状を呈し、3〜5×8〜15)’mの大きさで、
梢円形渣たはレモン形で多極出芽によって増殖金行う。 分節胞子(4〜lOX8〜20fim)、厚膜胞子(5
〜25×10〜25一風)を形威し、子のう胞子は形威
しない。 (2】生理学的性質 l)生育温度範囲: 生育可能温度範囲12.5℃〜29。0℃生育至i/4
温度範囲23.0℃〜29,O℃2〕ビタミン要求性: 各檀ヒタミンヲ要求しない。 3)@,素の生或: メラニン様の不溶性色素を生或する。 以上の各種菌学的性質よ!l、AR106株はオーレオ
バシデイウム属に属する一菌株と判断される。AR10
6株の示す賭性状を有する菌種をミコバソロジア●エト
●ミコロジア●アブリカータ(Myoopatholo
gia et Myoologia Appll−oa
ta)第17巻第1〜43頁(1982)[ダブリュー
●ビー●クツク( W.B.Oooke )著〕、ザ●
ジエネフ●オフ゛●ファ冫ジ●スボルレイテイング●イ
ン●ビュア●カルチー ジェイ●クヲマー●レーレ(
The Genera of IFungi Spor
ulatingin Pure Oulturs ,
,r.Oramer L@hre ) (ジエイ●エー
●フオン●アルクス( J,A.van Arx )著
〕、スタデイズ●イン●ミコロジー( Stu41sa
inMyoology )、&1 5第1 4 1〜
166頁シービーエス●バーン( OBS.Baarn
) ( 1 9 7 7 ) Cイー●ジエイ●へ〃
マニデスーニジホフ( L,r.H@rmanid@s
−Nijhoff)著〕シよび他の文献に記載されたオ
ーレオバVデイウム踊の菌種の中から検索した結果、A
R I Q B株をオーVオパ7デイウム●プ〃ランス
( Aursobaaidium pullu−lBn
* )と同定した。 しかしながら、抗生物質R106の生産性についてはこ
れまでに報告がないことからAR106株を新菌株と認
めオーレオバシデイウム●グμランス( Aur@ob
asidium pullulana ) AR 1
0 6と命名して表示し、工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託した〔微工研条寄第1938号(IFEBM
Bll − 1.,.9 3 8 ) )。 本発明の抗生物質R106は、上記菌株金栄養源含有培
地に接種し、培養することによシ製造される。 ul06t生産する菌の培養に際しては、炭素源として
は、例えばグNコース、フック} −ス、サツカロース
、゜澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油
脂類、有機rlI類などが、窒素源としては、例えば大
豆粉、綿実粉、コーンヌチープリカー、カゼイン、ベプ
トン、カザミノ酸、酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素
、アミノ酸、アンモニウム塩などの有機窒素化合物や無
機窒素化合物が、また#1類としては、例えばナトリウ
ム場、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リ
ン酸塩などの無機塩類が単独あるいは適宜組合せて使用
される。さらに必要に応じて鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバ
ルト塩などの友金属、ビオチン、ビタミン31などのビ
タミン類その他菌の発育を助け%R106の生産を促進
するような有機物や無機物を適宜添加し−t4jい。t
た、シリコーンオイル、ボリアルキレングリコールエー
テルなどの消泡剤や界尚活性剤′1k#4地に加えても
よい。 培養法としては、微生物の培養によシ抗生物質の生産に
用いられる一般的方法が採用される?、液体培養法、特
に振とうオたは深部通気揖袢培養が最適である。また前
記培養を行う際、培養途中で炭素源、窒素源、微量塩等
を適宜添加すること■よb1抗生物質R106の生産量
を増大させることができる。培養温度は通常15〜30
℃が好ましく、培養pHは通常2〜8が好ましい。また
培養日数は培養条件によシ異なるが、通常1−14日で
ある。 以上の如くして焙養物中に蓄権され7’t R106K
−培養物中から採取するためには本抗生物質の理化学的
性質を利用することによって有利に行われる。 即ち% R108は檀IP液訟よび菌体中に含有される
ので培養物全体を非親水性有fIA溶媒、例,tば酢酸
エチル、酢酸グチル、クロロホルム、プタノール、メチ
ルイソブチルケトンなどの有機溶媒で抽出することによ
D分離、採取できる。 また培*@tfP過または遠心分離により培養枦液と薗
体とに分離してからRl06を分離採取することもでき
る。培養p液からRl0Bt分lml採取するためには
、前記の非親水性有機溶媒で抽出することによう行って
もよく、iた培養枦液t−a宜の担体に接触させて液中
のR106を吸看させ、次いで適宜の溶媒で溶出するこ
ともできる。担体としては活性炭、粉末セNロース、吸
看性樹脂などの化合物の吸着性の差を利用するものが有
利に用いられる。これら担体からRl05を溶出するた
めには担体の種類、性質によって組合せが異なるが、例
えば親水性有機溶媒の含水溶液例えば含水アセトン、含
水ア〃コー/%/11等が適宜組合せて用いられる。筐
た菌体からの分IIi!lA取はアセトン等の親水性有
機溶媒で抽出することによシ行われる〇 得られたR106の粗物質は脂溶性抗生物質の通常の分
離●精製法を用い、さらに精製することができる。例え
ばyリカゲル、活性アNミナ、活性炭、吸着性樹脂など
の担体を用いるカラムクロマトグフ7イーによる方法で
ある。 VリカゲlL/1jt用いるカラムクロマトグフフイー
によれば、溶出溶媒としてクロロホルム、酢酸エチル、
メタノール、アセトン、水などを単独あるいは適宜組合
せた混合溶媒を用いて溶出することができる。 また高速液体クロマトグラフイーによる分離、精製も有
利に利用できる。用いられる担体としてはシリカゲル、
あるいはオクタデVIV基、オクチル基、アミノ基など
が結合した化学結合副シリカゲル、またはボリスチレン
系ボーヲスボリマーゲルなどを用いることができる〇移
動層としてはヘキサン、イソプロビルアルコール、クロ
ロホルムなどの混合溶媒、含水メタノーlviたは含水
アセトニトリ〃なトt−用いることができる。 また液相関の分配に基づく分離、精製法である同流分配
法も有利に利用できる。分配液系としては、ヘキサンー
酢酸エチ〃−アセト=トリfi/″lA1クロロホ〃ム
ーメタノールー水系などの混合溶媒を用いることができ
る〇 本発明の抗生物質R106の理化学的性質1よび生物学
的性質は次のと訃りである。 (1)理化学的性質 本発明によシ得られる抗生物質Rl06の構造をwJl
表に示した。 OH, 『 第 1 表 化合物1の理化学的性質は次のと>,6である。 ■分子式: OsaHulJ10o ■元素分析:oas.o%、H8.5%、N9.9%(
実験値)085.45%、H8.36%、N10.18
%(理論値)■融点=138℃〜140℃ ■比旋光度:〔α)D−254.3(01.0、メタノ
ー/I/〕■分子量: ?A!l−MS m/z 11
01(M+H)、1123(M+Na) ■紫外部吸収スベクト/I/(メタノール中):第1図
のとかう。 ■赤外部吸収スベク} A/ ( KBr法):M2図
のとおシ。 ■アミノ酸分析:プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエ=ルアラニンが検出サレる(装置:日不電子(
株)製.TOL−300、検出:二冫ヒドリン反応)。 ■呈色反応=50%vt酸、過マンガン酸カリウムには
陽性であb1二冫ヒドリン、塩化第二鉄には陰性である
。 O溶剤に対する溶解性:クロロホルム、メタノ一ル、エ
タノール、N,N−ジメチルホpムアミド、ジメチルス
ルホキシドに可溶。水に難溶である。 ◎酸性、中性、塩基性の区別:中性物質である。 O物質の色:白色の物質である。 また化合物2〜18の理化学的性質を第2表に示した。 (2)生物学的性質 本発明の抗生物質1106は、病源性真菌を始めとする
各種真菌類に対して抗菌活性を有する。カシトン培地(
グμコース2.0%、バクトーカシトン0. 9%、酵
母エキス1. 0%、KH I PQ aO. 1%、
N&H!PO4 0.1%、クエン酸ナトリウム1.
0%、寒天2. 0%、以上の濃度はすべてW/▼)を
用いた寒天平板希釈法によシ、各種真菌類に対する最小
生育阻止濃度(M工0)t−測定した。 化合物lについて測定した結果゛を、第3表及び第4表
に示した。化合物2〜l8について測定した結果第5表
κ示した。 第 3 Omaids &lbic&na 0.albioans var.stellatoid
ia0 .tropia&lis 0. kefyr O.parapsiloeis O .lcrua e i O.guuliermondii O,glabrata Oryptoaoooua nsoformausOr
yptoaoaous laursntiiOrypt
ooooous tsrreu!+表 0144 l529 1623 1308 0312 0315 0298 0287 0270 0257 l062 1064 0354 0355 0363 0352 0424 0.04≧ 0.04之 004≧ 0.04之 0.08 0.08 0,16 016 0.04之 O.OS 0.04Σ 0,08 0,63 031 1,25 0,31 0.31 第 4 表 Aapsrgiuus olavatusA,
flavu+iA, ni
dulans人. nigor A, tsrreusA.
oitrinumA.oO!I!l!url● A. aruatorumTrieh
ophyton mentagrophytesT,
rubrumMiorosporu
m oanig R’pidermophyton flooooeum
ponseaasa p●arosotPhialop
hora v*rruoosaExophiala w
rnealdiOiadosporium bantl
anum01svlogporium oarrion
iiSlparothrix gohenokiiHi
stoplasma aapsulmtumParac
ocaidioles bragilienaisGe
otriohum aandま+1umTriohos
poron outanumBlasto!!lyos
g dmrmatit工dim0056 0058 0112 0113 0l20 1330 l331 1332 l177 12l6 0760 0431 0482 0903 1334 0343 0337 0959 0713 07l4 0878 0880 0694 1318 l690 0.16 〉80 0.16 〉80 5 〉80 l,25 〉80 〉80 〉80 〉80 2.5 0.31 〉80 1.25 063 1,25 〉80 0.16 0.08 80 0.3l O,63 〉80 004Σ 27℃、7日間培養後、判定。 さらに、抗生物質Rl 08は、カンジダ●アルビカン
ス( Oandida albioans )をマウス
の静脈内に接種して得られる全身性カンジダ症感染モデ
ルに対して強い治療効果を有する。カンジダ●アルビカ
ンスT工MM1768株をサブロデキストロース液体培
地にて37℃、一夜培養後、集菌、生理食塩水に浮遊さ
せた。この細胞1×106個をIOR系マウス(5週令
、雌)の尾静脈よう接種し、その3時間後に1回、その
後1日に1回、4日間、各種濃度の抗生物質Rl 06
のTwθ●n80−エタノールー生理食塩水(l:9:
90、V/ff)溶液を、皮下、1たは静脈内、または
経口投与し、30日間生死を観察し、治療効果を測定し
た。化合物1について測定した結果ft第6表に示した
。 第 経口 7 14 28 皮下 1.75 3.5 7 l4 静脈内 0.875 1.75 3.5 7 l4 無処置対照群 0 6 表 14.8±4.8 23.2±6.2 30.0±0 14,2±2.9 18.8±3.5 22.4±7.0 27,2±6.3 14.6±1.9 18.2±5.0 19.2±6.3 29.0±2.2 26.6±5.O l2.3±3.2 !21 189 245 116 153 183 222 119 149 157 237 217 100 0/5 0/5 5/5 0/5 0/5 2/5 4/5 0/5 0/5 0/5 4/5 3/5 0/l2 抗生物質R106はいずれも低毒性である。 本発明における代表的化合物をマウスの静脈内、腹腔内
、経口的に1回投与した場合の50%致死量( LD−
●)1−第7表に示した。 第 7 表 1 >200 >400 >10002
>100 >200 >2005
>100 >200 >2007
>100 >200 >2009 >1
00 >200 >200以上のような生物学的
性質から、抗生物質R106は力冫ジダ症、クリプトコ
ッヵス症、ヒストプラズマ症、プラストミセス症などの
各種真菌感染症の治療剤として有用である。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、たとえば、0. 1%〜99.5%、好まし
くは0. 5%〜90%含有する医薬組或物として、人
を含む動物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組或物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。不発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与(経皮投与など)、又は経直腸的に投与する事ができ
るが、経口剤、注射剤が好1しい。これらの投与方法に
適した剤型で投与されるのはもちろんである。 抗真菌剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、
投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整する
事が望1しいが、通常は、成人に対して本発明の有効或
分量として、一日当たり、10〜2000qの範囲が一
般的である。場合によっては、これ以下で足シるし筐た
逆にこれ以上の用at必要とする事もある。多量に投与
するときは、一日数団に分割して投与することが望!し
い。 経口投与Fi固形又は液状の用量単位、たとえば末剤、
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下錠
その他の剤型によって行う事ができる。 末剤は、活性物質を適当な細かさにする事によう製造さ
れる。散剤は活性物質t−適当な細かさと成し、次いで
同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱粉、マンニト
ールの如拳可食性炭水化物その他と混合することにょう
製造される。 必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その
他のものを混じても良い。 カプセ〃剤は、1ず粉末状となった末剤や散剤あるいは
顆粒化したものを、たとえばゼフチンカデセμのような
カプセル外皮の中へ充填することによう製造される。滑
沢剤や流動化剤、たεえばコロイド状のシリカ、メルク
、ステアリン酸マクネシウム、ステアリン酸カルシウム
、固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状態
のものに混合し、然るのちに充填操作を行う事もできる
。崩壊剤や可溶化剤、たとえば力〜ボキシメチルセルロ
ース、力〃ボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
度ヒドロキVプロビμセルローヌ、炭酸力/I/s/ウ
ム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取さ
れた時の医薬の有効性を改善する事ができる。 1た、本品の微粉末金植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシ一トで包んで軟カプセル剤とすることもできる。 錠剤は粉末混合物を作シ、顆粒化若しくはスヲグ化し、
次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することによ
シ製造される。 粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤
やペースと混合し、必要に応じ結合剤(たとえばカルボ
キVメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ボリビニ〃ビロリドン、ポリビニルアルコールな
ど)、溶解遅延化剤(たとえばパフフィンなど)、再吸
収剤(たとえば四級墳)及び/又#′i.@着剤(たと
えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど
)を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、で
んぷん糊、アヲビアゴム、セルロース溶液又は高分子物
質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで!!を強制通過さ
せて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化す
るかわシに、ます打錠機にかけたのち、得られる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である
。 このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリ
ン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他
を添加することによシ、互いに付着する事を防ぐ事がで
きる。このように滑沢化された混合物を、次いで打錠す
る。オた薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程
を経ることなく、流動性の不活性担体と結合したのちに
直接打錠しても良い。シエヲツクの密閉被膜から成る透
明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び
ワックスより成る磨上被覆の如きも用いうる。 他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が含有するように用量単位形態
にする事ができる。シロップは、化合物を適当な香味化
水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性の
アルコール性担体を用いることによシ製造される。懸濁
剤は化合物を非毒性担体中に分散させることによう処方
される。可溶化剤や乳化剤(たとえばエトキシ化サれた
インステアリルアルコール類、ボリオキシエチレンソ〃
ビトールエステ,A/@、保存剤、風味賦与剤(たとえ
ばベバミント油、サツカリン)その他も1た必要に応じ
添加できる。 必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化してもよい。該処方は筐た被覆をした少、
高分子●ワックス等中にうめ込んだbすることによシ作
用時間の延長や持続放出をもたらす事もできる。 非経口的投与は、皮下●筋肉内又は静脈内注射用とした
ところの液状用量単位形態、たとえば溶液や懸濁剤の形
I11を用いる事によって行いうる。これらのものは、
化合物の一定量を、注射の巨的に適合する非毒性の液状
担体、たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、
次いで該懸濁液又は溶液を滅菌する事によシ製造される
。あるいは化合物の一定量をパイアルにとシ、然るのち
該パイア〃とその内容物を滅菌し密閉しても良い。投与
直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した
有効或分に添えて、予備的のパイアル中担体金準備して
も良い。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加し
ても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の如きものを
併用する事もできる。 直腸投与は、化合物を低融点の固体、たとえばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級エステ〃類(たとえば
バルミチン酸ミリスチルエステ/I/)及びそれらの混
合物を混じた座剤を用いることによって行いうる。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明をさらK具体的に説明する。 *施例 1 轟R106株〔微工研条寄第1938号(FIRM I
IP − 1 9 3 8 ) )の斜面培養から一白
金耳をl O O tneの液体培地(デイフコイース
トナイトロジエンベース0.67%(w/v)、グルコ
ース2%(W/V))t入れた500一容の三角フラス
コにii’mL、27℃で2日間振とうし、種培養液を
得た。この種培養液1 4 0 0tnlf:140t
の前記液体培地を入れた200t容ジャーファーメンタ
ーに接種し、25℃、63時間通気撹拌培養(通気量1
00t/win,攪拌1 5 0 rpm )を行った
。このようにして得た培養液を遠心分離し、上澄液と菌
体に分離した。 得られた菌体にアセトン8tを加え、充分混合して抽出
操作を行った。アセトン抽出液を減圧濃縮し、残渣81
.5Fを得た。残渣にメタノーA/1tを加え抽出操作
を行った。メタノール抽出液を減圧濃縮し、残渣65.
4fを得た。得られた残渣をシリカゲμカヲム( 9
Cll X 3 5 am )(メルク社製)に付しク
ロロホルムーメタノーiL/(49:l)7tで溶出し
、活性画分を得た。 この画分を減FE.濃縮することによ少残渣1026t
を得た0得られた残渣を分取用高速液体クロマトグフフ
イー〔カラム:プレバック−500/ Olm( 5.
7 cm X 3 0 cm ) (ウォーターズ社
製)、移動相:70%( V/V )アセトニトリル水
〕に付し活性画分を得た。この画分を減FE.濃縮し、
Rl 06の粗物質1.5Pを得た。この粗物質470
119を再び高速液体クロマトグラフイー〔カラム:カ
プセルパック0+s( 1 cs×2 5 cx )
(資生堂製)、移動相:70%( v/v )アセトニ
トリル水〕に付し、活性を有する最大ピーク画分を得た
。この画分を減圧濃縮することによシ化合物1の白色粉
末370”Pを得た。なお活性はOandida al
1)icans T工MM O 1 3 6に対する抗
菌活性をカシトン寒天培地平板を用いたペーパーディス
ク拡散法により測定した。1た高速液体クロマトグヲフ
イーにかけるピークの検出は、2 3 0 nmの紫外
部吸光度の測定によう行った。 実施例 2 実施例lと同様に調製したAR I O a株の種培養
液1000−を100tの液体培地(グルコース2%、
硫酸アンモニウム0.5%、KHzPO+0.1 5%
、MgSOa” 7 HsO 0. 0 5%、0!L
OLs 0.0 1%、NaC!tO. 0 1%(以
上の濃度はすべてw/v)XleOLs O. 5声f
/me , Zn80* 0. 5 )’f/M )
’k入れた200t容ジャーファーメンターに!!!
1種し、25℃、72時間通気攪拌培養(通気量100
t/min,攪拌100rpm)’i行ッタ。コノ培養
液にさらに20tの液体培地(グルコース10%、硫酸
アンモニウム2.5%、ボリベフ゛トン5%、KH糞P
Oa O, 7 5%、MgSOa’ 7 HmO 0
. 2 5%、OhOLg 0. 0 5%、NaOt
0. 0 5%(以上の濃度はすべてw / v )、
peats 2. 5声t7ml 、znso4 2.
5声2/一)を添加後、さらに25℃、65時間通気攪
拌培IIC通f!cjl l 2 0 t/ win
, 攬拌100rpm )を行った。 このようにして得た培養液t−遠心分離し、上澄液と菌
体に分離した。得られた菌体にエタノールlOt′K−
加え、抽出操作を行った。エタノール抽出液を減圧濃縮
し、エタノールを留去後、酢酸エチ〜1tで2回抽出し
た。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣金クロロホルムに
浴解した。 このクロロホルム溶液をあらかじめヘキサンで飽和、調
製したシリカゲル力ラム1.5/,上K注入し、ヘキサ
ン3tで洗浄後、ヘキサンーイングロバノール(7:3
)6tで展開、溶出した。 活性画分を減圧濃縮することによυ残渣1.5fを得た
。この残渣をアセトニ}IJlv100af’K溶かし
30回に分けて分取高速液体クロマトグラフイー〔カヲ
ム:ソーケンバック01m(5cmX5 0 al)
(綜研化学製)、1j動相:70%(V/V )アセト
ニトリル水〕に付し、第8表に示した保持時間をピーク
として溶出された18個の活性画分を集めて減圧濃縮す
ることにより、第8表に示した量の化合物1〜l8の白
色粉末を得た。 なお活性及びピークの検出は実施例lと同様な方法で行
った。 〔発明の効果〕 不発明の抗生物質Rl06はオーレオバシデイウム属に
属する菌株によって生産される新規抗生物質であや、毒
性が低く、カンジダ!アルビカンス、クリプトコツカス
●ネオホルマンス等の病原性真菌に対して抗菌活性t−
有するので臨床医薬品例えば真菌症の治療剤として有用
である0
第1図は化合物lの紫外部吸収スペクトル、@2図は同
物質の赤外部吸収スペクトルである。
物質の赤外部吸収スペクトルである。
Claims (4)
- (1)下記一般式( I )で示される抗生物質R106
。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
X_2がallo−Ileで且つX_3がMevalで
且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。 - (2)オーレオバシデイウム属に属する下記一般式(
I )で示される抗生物質R106を生産する菌株を培養
し培養物より抗生物質を採取することを特徴とする抗生
物質R106の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
X_2がallo−Ileで且つX_3がMeValで
且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。 - (3)オーレオバシデイウム属に属する下記一般式(
I )中で示される抗生物質R106の生産菌。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
X_2がallo−Ileで且つX_3がMeValで
且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。 - (4)下記−般式( I )で示される抗生物質R106
を含有することを特徴とする抗真菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−( I ) Rはメチルまたはエチル基、 X_1はMePheまたはβ−HOMePheまたはP
he、X_2はallo−IleまたはValまたはL
eu、X_3はMeValまたはVal、 X_4はβ−HOMeValまたはγ−HOMeVal
またはMeValまたはValまたはN,β−MeAs
pまたはβ−HOMePheまたはMePheまたはM
eDH_2_,_3ValまたはMeDH_3_,_4
Valである。 ただし、Rがエチル基で且つX_1がMePheで且つ
X_2がallo−Ileで且つX_3がMeValで
且つX_4がβ−HOMeValの場合を除く。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1158112A JP2648726B2 (ja) | 1989-06-19 | 1989-06-19 | 新規抗生物質r106 |
US07/379,629 US5057493A (en) | 1988-07-19 | 1989-07-13 | Novel antibiotics r106 |
AR89314429A AR241941A1 (es) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | Un procedimiento para obtener el antibiotico r106. |
KR1019890010175A KR960014103B1 (ko) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | 신규 항생물질 r 106과 그를 생산하는 오레오바시듐 속 균주 |
EP89307315A EP0352092B1 (en) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | Novel antibiotics R106 |
DE89307315T DE68910213T2 (de) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | Antibiotikum R106. |
US07/657,811 US5158876A (en) | 1988-07-19 | 1991-02-02 | Process for the production of antibiotic R106 by a strain of Aureobasidium pullulans |
US07/860,019 US5260214A (en) | 1988-07-19 | 1992-03-30 | Aureobasidium pullulans which produces antibiotic R106 |
MX9203153A MX9203153A (es) | 1988-07-19 | 1992-06-23 | Novedoso antibioticos r106, un procedimiento para producirlos asi como su aplicacion. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1158112A JP2648726B2 (ja) | 1989-06-19 | 1989-06-19 | 新規抗生物質r106 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0322995A true JPH0322995A (ja) | 1991-01-31 |
JP2648726B2 JP2648726B2 (ja) | 1997-09-03 |
Family
ID=15664567
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1158112A Expired - Lifetime JP2648726B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-06-19 | 新規抗生物質r106 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2648726B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0692534A2 (en) | 1994-06-29 | 1996-01-17 | Takara Shuzo Co. Ltd. | A chromosome integration vector |
US5698670A (en) * | 1993-12-27 | 1997-12-16 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Aureobasidins |
-
1989
- 1989-06-19 JP JP1158112A patent/JP2648726B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5698670A (en) * | 1993-12-27 | 1997-12-16 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Aureobasidins |
EP0692534A2 (en) | 1994-06-29 | 1996-01-17 | Takara Shuzo Co. Ltd. | A chromosome integration vector |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2648726B2 (ja) | 1997-09-03 |
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