JPH03218323A - 中枢性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業」一の利用分野 本発明は中枢性疾患治療剤に関する。

旭米鬼辣迷 近年、老齢人口の増加と共に老人性痴呆症の患者数はま
すます増加する傾向にあり、社会的にも非常に重要な問
題となってきている。すなわち、１）患者数か増加の一
途をたどっていること、２）発症の原因が不明であり、
的確な治療薬または治療法がなく難治であること、など
の理由により多くの関心を集めている。

老人性痴呆の臨床症状は場所、時間、人に対する見当識
障害や記憶障害に加え、意欲低下、情緒１ 障害、うつ的症状や行動異常などであり、それは多岐に
わたっている。これまでの老人性痴呆の治療薬としては
、向精神薬（主として抗不安薬、抗うつ薬）、脳循環代
謝改善薬などが繁用されているが、必ずしも満足できる
効果は得られていない。

また、小脳脊髄変性症に関してはサイロトロピン遊離ホ
ルモン（ＴＲＨ）が有効であるとの報告はあるか（祖父
江逸郎：臨床神経、＋７：７９１７９９．１９７７）投
与量も多く、連日の投与を必要とし、必ずしも満足でき
る効果は得られていない。さらに、多くの副作用が発現
する。

発明が解決しようとする課題 老人性痴呆や小脳脊髄変性症はその原因が不明のために
的確な治療薬または治療方法がなく、中枢神経系の機能
異常であるとして、脳内の代謝あるいは神経伝達機能の
調整剤が用いられてはいるが、諸症状とくに記憶障害の
改善には結び付いていない。一般に薬物は血液脳関門を
通過しにくく、はっきりした効果をえるには多くの投与
量を必要とする。このため、脳以外の組織に作用し、副
作２ 用が避けにくい。それゆえ、副作用が少なく、かつ、僅
かの投与量で有効性を発揮する薬物が求められてきた。

本発明者らは、ＴＲＨおよびそのアナログを含有する徐
放性製剤について検討を加えて来たか（Ｅｒ’−Ａ．−
０２５６７２６公報参照）、これらの徐放製剤により極
微量の投与で痴呆モデル動物の病状が顕著に改善、治療
され、また脳機能を賦活するという知見を得た。これに
もとづいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は、Ｔ　Ｒ　Ｈ作用を有するオリゴベプチドを投
与後持続的に体内に放出しうる老人性痴呆もしくは小脳
脊髄変性症治療用オリゴペブチド含有製剤を提供するも
のである。

上記ＴＲＨ作用を有するオリゴペプチドとして、例えば
式 ３ ［式中、Ｘは４，５または６員複素環基を、Ｙはイミダ
ゾール−４−イル，４−ヒドロキシフエニルまたはイソ
ブロビルを、Ｒ　’，　Ｒ　’は同一または異なって水
素もしくは低級アルキルを、Ｒ３は水素または置換基を
有していてもよいアラルキルを、Ｚはメチレンまたは硫
黄原子を示す］で表わされる化合物が挙げられる。

Ｘで示される４，５．６員複素環基は窒素，酸素または
（および）硫黄原子を有していてもよく、例などが挙げ
られる。

Ｒ’およびＲ２で表わされる低級アルキルとしては、Ｃ
１−３アルキル（例、メチル，エチル，プロビルイソブ
ロビル）が挙げられる。

Ｒ３で表わされる置換基を有していてもよいア４ ラルキルとしては、フエニルＣ　＋−ｔアルキルなと例
えば３，４−ジヒドロキシフェニルエチルが挙げられる
。

化合物（Ｉ）は２〜４のアミノ酸または誘導体もしくは
類似体からなる場合が好ましい。

化合物（１）に包含される化合物として、ビロＧ　Ｉｕ
−Ｈ　ｉｓ　−　Ｐ　ｒｏＮ　Ｈ　？（Ｔ　Ｒ　Ｈ），
　ａ−プチロラクトン力ルボニルーＨ　ｉｓ　−　Ｐ　
ｒｏＮ　Ｈ　，（Ｄ　Ｎ１４１７），オロチル−Ｈ　ｉ
ｓ−Ｐ　ｒｏＮ　Ｈ　ｚ（Ｃ　Ｇ３５０９），２−メチ
ルテトラヒドロチアジン−３オン−５−イルカルポニル
−Ｈ　ｉｓ　−　Ｐ　ｒｏＮ　Ｉ−Ｔ　２（ＣＧ−３７
０３），ピロＧｌｕ−Ｔｙｒ−ＰｒｏＮＨ，（Ｒｏ　　
１　０　２　９２　８），ビｏ　Ｇ　ｌｕ−Ｈ　ｉｓ　
−　Ｐ　ｒｏＮ　Ｈ（３．４−ジヒドロヰンフェニルエ
チル）（ＲｏｌＯ９４３０）．ピｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−（
３＋４−ジヒドロキシフェニルエチルアミノ力ルボニル
）（Ｒｏｌ０８８０２），ピロー２−アミノアジビルー
Ｈｉｓ−チアゾリジン−４−カルボアミド（ＭＫ−７７
１），ピロー２−アミノアジビル−Ｌｅｕ−ＰｒｏＮＨ
２（ＲＧＨ−２２０２）．ピｏ　Ｇ　ｌｕ　−　Ｈ　ｉ
ｓ　−　（３−モノ５ メチル）ＰｒｏＮＨ＝（ＲＸ７４３５５），ピロＧｌｕ
Ｈｉｓ−（３．３−ジメチル）ＰｒｏＮＨ，（ＲＸ７７
３６８），アゼチジノン−４−イルカルボニル−Ｈｉｓ
ＰｒｏＮＨ．（ＹＭ−１４６７３）など［これらの化合
物ノ性状についてはニューロファーマコ口シー（　Ｎｅ
ｕｒｏｐｈａｒｍｏｃｏｌｏｇｙ　）．　２　０　．　
９　４　７　　９　５　７（１　９　８　１）および同
誌，２３，３３９−３４８（１９８４），ブレーン・リ
サーチ・レビュー（Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　
　Ｒｅｖｉｅｗｓ）．　４　＋　３　８　９　　４　０
　３（１９８２），ブレーン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　
Ｒｅｓｅａｒｃｈ），ん且６，２２８−２３５（＋　９
８９），アルツナイムφフオルシュング（＾ｒｚｎｅｉ
ｍ　　Ｆｏｒｓｃｈ．　／　ＤｒｕｇＲｅｓ．），３９
．２９７　　２９８（］　９８９）．ＥＰ−Ａ１２３，
４４４公報参照］が挙げられる。

とりわけ化合物（１）としてＴ　Ｒ　Ｈ　，　Ｄ　Ｎ１
　４　１．　７，ＣＧ−３　５　０　９が好ましい。

上記化合物は遊離体でも、あるいはその塩でもよい。と
りわけ、遊離体またはｐＫａ　／Ｉ以十の弱酸の塩が好
ましい。

本発明における上記オリゴベプチドを含有し、６ それらを持続的に放出する製剤としては通常の徐放性製
剤であればよく、その形態、投与ルートには関係なく用
いることができる。通常１週間以上の放出期間を有する
徐放性製剤を用いるが、１回の投与では１週間以上持続
的に薬物を放出しなくともそれらを頻回投与することて
同様の効果が得られれば、そのような製剤でもよい。し
かし、１回の投与では少なくとも２４時間以上の持続的
な放出をする製剤か好ましく、より好ましくは１回の投
与で２日以上の持続的な放出をする製剤がよい。

このように持続的にＴＲＨまたはその活性をもつ物質を
放出する製剤としては注射剤または埋め込み剤か挙げら
れる。薬物を高分子マトリソクス中に分散した埋め込み
剤、それらを粉砕するかあるいは初めからマイクロスフ
ェアーもしくはマイクロカプセルとした注射剤か一般的
な製剤である。

使用する高分子としては生体内分解性あるいは生体内溶
解性のものがよく、（１）ポリ乳酸、ポリ乳酸・グリコ
ール酸、ボリンアノアクリレート、ポ７ リカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリリンコ酸
、ボリーβ−ヒドロキシ酪酸、ポリオルソカーボネート
、無水マレイン酸系共重合物等の合成高分子、（２）ア
ルブミン、ポリアミノ酸、コラーゲン、ゼラチン等の蛋
白質、（３）ポリアクリルスターチ、分解性スターチ、
デキストラン、およびその誘導体、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシブロビルセルロース、ア
セチルセルロース、ニトロセルロース等の糖類等カ挙ケ
られる。

これらの徐放性製剤の製造方法としては通常用いられる
方法でよい。薬物は高分子マトリックス中に均一に分散
あるいは溶解したものがよく、薬物および高分子を適当
な溶剤に均一に溶解し、溶剤を除去して成形した埋め込
み剤を調製する方法、あるいは薬物の水溶液を高分子の
非水溶媒を均一に混合または乳化し、溶媒および水を除
去した埋め込み剤を調製する方法が挙げられる。これら
の埋め込み剤を粉砕して注射剤を調製することもできる
。マイクロスフェアーの調製方法は相分離法、８ 液中乾燥法（溶媒除去法）、コアセルベーション法等の
調製方法が挙げられる。他の徐放性製剤としては経皮投
与剤が挙げられる。経皮投与剤としてはいわゆるパッチ
剤あるいは軟膏剤いずれでもよいが、パッチ剤の方が長
期間持続的に薬物を放出するには好ましい。経皮投与剤
は従来から報告されている方法で調製される。使用され
る製剤基剤としては、Ｔ　Ｒ　Ｈまたはその活性をもつ
物質を溶解または分散させやすい。プロピレングリコー
ル、ソルビ１・−ル液、グリセリン、ポリエチレングリ
コール等の多価アルコール類、オリーブ油等の植物油、
スクワレン、ラノリン等の動物油、流動パラフィン、ワ
セリン等の鉱物油、その他の油脂、脂肪酸エステル等が
用いられる。このとき、経皮吸収の促進剤を使用しても
よい。促進剤としては脂肪アルコール、脂肪酸のアルカ
リ金属塩、脂肪属モノアミン、エイゾン、等が挙げられ
る。

薬物の投与量は薬物の活性の度合いによって異なるが、
基本的な投与形態を１週間の徐放剤とした場合、１回の
投与量が０．３　５〜３　５ｍｇ（０．０９ ０７〜０　．　７　ｍｇ／　ｋｇ体重）で十分な効果が
期待できる。後の実験結果に示すように、このような持
続的な剤形とすることで投与量は水溶液の連日投与より
も低減できかつ、水溶液の連日投与では得られなかった
有効性が得られた。この場合１回の投与量か０．０　５
　〜５ｍｇ（０．０　０　１　〜０．　１ｍｇ／ｋｇ体
重）でも十分な効果が期待できる。一般的にＴＲＨの水
溶液の連日投与では１回の投与量が１〜４ｍｇを１日２
回投与されているので、１週間の投与量としては１４　
〜５６ｍｇ（０．２８　〜１．１２ｍｇ／ｋｇ体重）に
相当し、この投与量では副作用が多数出現し、かつ効果
も必ずしも満足できるものではなかったと報告されてい
る（高人田直彦他、゛゜神経ペブチドの基礎と臨床“（
祖父江逸郎編），厚生省新薬開発研究出版、２６６頁〜
２７２頁，１９８６年，祖父江逸郎、神経内利治療３　
（４　），　３　０　３〜３０９（１９８６乃本発明の
ように投与量が低減すれば副作用も当然低減することが
期待できる。

製剤中の薬物含量はとくに規定はなく、持続的に長期間
にわたり放出すれば含量の高いはと好まｌ０ しい。一般に徐放性製剤は投与初期（０．５〜２４時間
）に含有している薬物をその後の放出量に比較して、よ
り多く放出する（初期バーストと称される）。この初期
ハース１・が多いと副作用を引き起こすことが懸念され
、投与６時間までの放出量は３ｍｇ以下とするのが好ま
しい。このため製剤中の薬物含量は好まし《は０．１〜
５０％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは１〜２０％（Ｗ／Ｗ
）で用いられる。

本発明においては乳酸および（または）グリコール酸の
ポモボリマーまたはコポリマーを用いてマイクロスフェ
ア−（マイクロカプセルとも称する）とし、水に野濁さ
せて皮下投与することにより優れた活性を得ることがで
きる。

作用および実施例 以下に、本発明を実験例および実施例によりさらに具体
的に説明するが、これらが本発明の範囲を制限するもの
でないことは言うまでもない。

実験例１ シクロヘキシイミドを投与し、健忘状態となったマウス
に実施例２の製剤およびＴＲＨ水溶液を投与して治療効
果を比較した。

（実験方法） 雄性マウス（Ｃ　５　７　Ｂ　Ｌ系、５週令）を用い、
蛋白合成阻害薬シクロヘキシイミド（６　０　ｍｇ／　
ｋｇ）を皮下投与して誘発される記憶障害モデルを作製
した。記憶障害は受動的回避学習試験法を用いて評価し
た。すなわち、明暗２室からなる装置を用い、最初は明
室にマウスを入れ、マウスが暗所を好む習性を利用し、
暗室に移動したときその２室の間のドアーを締め、電気
ショックを床から与える（獲得試行）。この獲得試行の
３０分前にシクロヘキシイミドを投与した。その翌日、
再びマウスを明家に入れ、暗室へ移行するまでの時間を
測定した（テスト試行）。正常マウスは前日の電気ショ
ックをよく記憶していたがシクロヘキシイミド投与マウ
スはそれを想起できず、短潜時で再び暗室へ移動した。

この記憶障害に対する実施例２のＴ　Ｒ　Ｈマイクロカ
プセルをＴＲＨとして０．００８　　００　４　，　０
　．　２　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａｙの投与量でテスト試
行９日前に１回皮下投与した。また、比較のためＴＲ■
｛の水溶液を０　．　２　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａｙの投
与量で毎日１回９日間連続皮下投与した。この両群につ
いて受動的回避学習試験を行った。

（結　　果） 表−１に示すように正常マウスのテスト試行時の潜時は
３００秒（観察時間５分）であったのに対し、シクロヘ
キシイミド処置群の潜時は著しく短縮し平均１７．４秒
であった。この健忘に対しＴＲＨマイクロカプセル持続
性製剤投与群では投与量に比例した改善か認められ、潜
時は延長した。

０　．　０　４　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａｙ以上の投与で
統計的に有意差を認めた。一方、ＴＲＨ水溶液の連日皮
下投与群ではＴＲＨとして０　．　２　ｍｇ／　ｋｇ／
　ｄａｙ投与にもかかわらず潜時は全く延長されなかっ
た。

以上のように、ＴＲＨを持続的に放出する製剤は本健忘
症モデルの記憶障害に対し、極めて少量で有効性を示す
ことが判明した。

１３ 表 １ シクロヘキシイミド誘発健忘に対する 正常対照ｎ丁 ３００ 健忘群 １７．４ 健忘±ＴＲＨマイクロカプセル （ＴＲＨとして　０．　００８　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
１７　９ 健忘＋Ｔ　Ｒ　Ｈマイクロカプセル （Ｔ　Ｒ　ｌ−１として　０．　０４　　ｍｇ／ｋｇ／
（ｌａｙ）２７７９ 健忘＋ＴＲＨマイクロカプセル （Ｔ　Ｒ　Ｈとして　０．２　　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
５３　２８ 健忘＋ＴＲＨ水溶液 １８．０ 使用動物数二一群　１０匹 ’　：　ｐ＜０．０　１　　（健忘群と比較）実験例２ ベントバルビタール睡眠短縮作用（脳機能賦活作用） （実験方法） 試料としては実施例２のＴ　Ｒ　Ｈマイクロカプセル持
続性製剤を用いた。

Ｉ４ （＋．）ＴＲＨマイクロカプセルの投与：実施例２のＴ
ＲＨマイクロカプセルを水性分散媒に分散し、ＴＲＨと
して０．０５，０．２，０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投
与量で雄性ラ，４（ＪＣＬ：Ｗｉｓｔａｒ、７週令）の
背部皮下に注射した。その後、４，１１，１８．２５日
にペントハ゛ルビタール３　０　ｍｇ／　ｋｇを尾静脈
内に投与し、立ち直り反射（　ｒｉｇｈｔｉｎｇ　　ｒ
ｅｆｌｅｘ　）の消失時間を睡眠時間として測定した。

対照群には分散媒を投与した。

（２）ＴＲＨ水溶液の投与：　ＴＲＨ酒石酸塩水溶液を
”Ｉ’　Ｒ　Ｈとして３，　１　０，　２　０．　５　
０ｍｇ／ｋｇを」二記と同様のラット皮下に投与し、立
ち直り反射の消失時間を測定した。対照群には生理食塩
液を投与した。

（結　　果） 表−２、３に示すようにＴ　Ｒ　Ｈマイクロカプセル持
続性製剤を投与した場合、０．０５，０．２ｍｇ／　ｋ
ｇ／　ｄａｙ投与ては投与４，ｌ１日後、０　．　５　
ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与ては投与４，ＩＩ，１８日後に
おいてｌ５ 有意な睡眠時間の短縮が認められた。薬物の放出が終了
した２５日後にはこれらの作用は消失した。

一方、Ｔ　Ｒ　Ｈ酒石酸塩水溶液の投与では用量依存的
に睡眠時間は短縮され、１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量で有
意の作用が認められた。以」二の結果から、ＴＲＨマイ
クロカプセル持続性製剤は極めて低用量でベントバルビ
タールによる睡眠時間を短縮し、最小有効量で比較する
と水溶液投与の約１／２００の用量で作用が発現した。

（以下余白） １６ ｌ７ 表 ３ ベントバルビタール睡眠時間の短縮 に対するＴ　Ｒ　Ｈ水溶液の効果 ３　　Ｉｌｌｇ／ｋｇ １０ｍｇ／ｋｇ ２０ｍｇ／ｋｇ ７０．６　　（４．２） ５８．６　　（２．５）” ５６．０　　（ＣＯ）” ｐ＜０．０５ ”’ｐ＜０．００１　　（対照群との比較）実験例３ 老化促進モデルマウス（ＳＡＭ）のプラス迷路における
低不安様行動（警戒心低下）に対する作用（実験方法） ８カ月令雄性ＳＡＭ−Ｒ／１（正常対照マウス）および
ＳＡＭ−Ｐ／８（老化促進マウス）のプラス迷路におけ
る探索行動におよぼすＴ　Ｒ　Ｈの作用を実施例２で得
たマイクロカプセル持続性製剤を水性分散媒に分散して
の単回皮下投与またはＴ　Ｒ　Ｈ１８ 水溶液の反復皮下投与て検討し、両者の作用を比較した
。実験はマイクロカプセル製剤の作用と水溶液反復投与
の作用の２度にわけてそれぞれ別々のマウスを一群ｌＯ
匹づつ使用し、実施した。

マイクロカプセルは０．０５，０．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙの投与量を背側顕部皮下に投与した。ＳＡＭ−Ｒ／ｌ
対照群およびＳＡＭ−Ｐ／８対照群には分散媒を皮下投
与した。一方、ＴＲＨ水溶液は０．０５０　．　２　ｍ
ｇ／　ｋｇを毎日午前１０〜１１時の間に背側頭部に皮
下投与した。対照群には生理食塩液を投与した。なお、
プラス迷路実験はマイクロカプセルおよび反復投与開始
６日後に水溶液投与の３０分後に実施した。

高架式プラス迷路装置は床から５０ｃｍの高さに設置さ
れた十字型の４本のアーム（１　０　Ｘ　５　０Ｃ［Ｉ
）からなり、向かい合う２本のアームは中央プラントホ
ーム側を除く３面を高さ５０ｃｍの壁で囲まれた遮蔽ア
ームで、他の２本は全く壁のない開放アームとした。マ
ウスを中央のプラントホームに置いた後、５分間の探索
行動を観察し、遮蔽アームへの進入回数を測定した。

（結　　果） 表−４に示すように、分散媒または生理食塩液を投与し
たＳＡＭ−Ｐ／８対照群はＳＡＭ−Ｒ／１対照群に比べ
有意な開放アーム進入率の増加を示した。この進入率の
増加は持続性マイクロカプセルの０．０５，０．２ｍｇ
／ｋｇ／ｄａｙ投与により有意かつ著明に抑制された。

一方、水溶液の反復投与では有意な作用は認められず、
高用量投与群でわずかに抑制の傾向が認められる程度で
あった。

ＳＡＭ−Ｐ／８における開放アーム進入率の増大はＰ／
８系における不安低下（警戒心の低下）によるものと推
定され、この不安低下様行動はＴＲＨ持続性製剤の投与
により著明に緩解されることが明らかとなった。

表 ４ 老化促進モデルマウス（ＳＡＭ）のプラス迷路での％開
放アーム 動物　　　薬　物　　　　　　用　　量　　　進入率（
平均（標準誤差）） ＳＡＭ−Ｒ／１分散媒　　　　　　２２．２　（３．６
）ＳＡＭ−１〕／８分散媒　　　　　　４０．０　（１
．２）”ＳＡＭ−Ｐ／８　　７イク口カプセル　０．　
０５　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　　２８．　２　（３．　０
）”ＳＡＭ−Ｒ／１生食 ＳＡＭ−Ｐ／８生食 ＳＡＭ−Ｐ／８　　Ｔ　Ｒ　Ｈ水溶液 ２０．　６　（２．　Ｉｌ！） ３３．　６　（３．　１）” ０．　０５　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　　３２．　７　（２
．　９）”使用動物数・一群１０匹，　　生食：生理食
塩液：’　　：　ｐ＜０．０５：　　“ゝｐ＜０．　０
１　　（ＳＡＭ−Ｒ／１対照群との比較）”　：　ｐ＜
０．０１　　（ＳＡＭ−Ｐ／８対照群との比較）実験例
４ Ｒｏｌｌｉｎｇ　　ｍｏｕｓｅ　　Ｎａｇｏｙａ（遺伝
性運動失調モデル動物）における作用 （実験方法） Ｒｏｌｌｉｎｇ　　ｍｏｕｓｅ　　Ｎａｇｏｙａ（雄１
０匹、雌５匹、体重１５　５〜３４．０ｇ）を用いた。

実施例２の２１ Ｔ　Ｒ　ＨマイクロカプセルをＴ　Ｒ　Ｈとして０．０
５０　．　２　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａｙの用量で水性分
散媒に分散して皮下投与した。投与後、２，９および１
６日にマウスを高さ１０ｃｍ、直径５ｃｍの金属性円筒
にのせ、その上に滞留する時間を３分おきに４回測定し
、その平均値を求めた。対照群には分散媒のみを投与し
た。また、比較として”ｌ”　Ｒ　Ｉ１　酒石酸塩水溶
ｉ１ｋをＴ　Ｒ　Ｈとして３．１０ｍｇ／ｋｇを単回皮
下投与し、投与後１０分から３分おきに４回測定し、そ
の平均値を求めた。

（結　　果） 表−５に示すように、Ｔ　Ｒ　Ｈマイクロカプセルの０
　．　０　５　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａｙ投与では投与後
２日において、また０　．　２　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａ
ｙ投与では投与後２および９日においてそれぞれ対照群
に比し有意な滞留時間の延長が認められた。この作用は
薬物放出の終了した１６日後には消失した。ＴＲＨｆｉ
石酸塩水溶液の投与の結果を表−６に示す。用いた２用
量でいずれも有意な滞留時間の延長が認められたが、Ｔ
ＲＨマイクロカプセルの約６０倍の用量を２２ 要した。

２３ ２４ 表 ６ Ｒｏｌｌｉｎｇ　ｍｏｕｓｅ　Ｎａｇｏｙａ（遺伝性運
動失調モデル動物）分散媒（対照群’）　　　　　　　
　　　　　１２．９　（１．６）Ｔ　Ｒ　Ｈ水溶液　　
　３＋ｎｇ／ｋｇ　　　　　２　０．　３　（２．　５
）”実施例Ｉ ＴＲ８２５０ｍｇを水０．６２５ｄに溶解した（Ａ液）
。ポリ乳酸グリコール酸（乳酸／グリコール酸一７５／
２５、重量平均分子量１４０００、以下ｐ　ＬＧＡ（７
　５／２　５）−　１　４　０　０　０のように表示す
る）５ｇを塩化メチレン６．２５ｄに溶解スる（Ｂ液）
。Ａ液をＢ液に小型ホモジナイザ−（ポリトロン、キ不
マチカ社、スイス）で攪拌しつつ加えＷ／Ｏエマルショ
ンを得た。これを１８℃に冷却した後、１８゜Ｃの０，
２５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液１２５Ｏ
ｄ中に注入し、タービンホモミキサーを使用してＷ／Ｏ
／Ｗエマルションとした。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルシ
ョン液を緩２５ く攪拌しつつ塩化メチレンを揮散させ、内部のＷ／Ｏエ
マルションを固化させたのち、遠心分離機で固形分を捕
集し、ＴＲＨを封入したマイクロカプセルを得た。これ
をさらに凍結乾燥し、脱溶媒および脱水がより完全に行
なわれた粉末を得たく取込み率１００％〈）。得られた
マイクロカプセルのｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびラット皮下
に投与した後のｉｎｖｉｖｏにおけるＴＲＨの放出性（
溶出液中または投与部位に残存するマイクロカプセル中
の薬物残存量を測定）を検討した。その結果を表−７に
示す。

マイクロカプセルからＴＲＨはｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｉｎ
　ｖｉｖｏともに４週にわたる持続した放出を示した。

表−７　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ放出
性ｉｎｖｉｔｒｏ　　　９４．５　　　８２．２　　　
５９．０　　　４４．６　　　７．８実施例２ 実施例１と同様な方法でＰＬＧＡ（７５／２５）１　４
．　０　０　０の替わりにＰＬＧＡ（７５／２５）２６ １００００を用いて２週間にわたりＴＲＨを放出する持
続性マイクロカプセル製剤を得た（取込み率１００％〈
）。

実施例３ 実施例１と同様の方法でＴＲＨに替わりＣＧ３５０９を
用いて４週間にわたりＣＧ−３５０９を放出する持続性
マイクロカプセル製剤を得た（取込み率９４　５％）。

実施例４ ＰＬＧＡ（７５／２５）−１００００の５０ｍｇをジオ
キサン１７１１１２に溶解し、Ｔ　Ｒ　Ｈの１０ｍｇを
溶解した５０μｅの水溶液を添加した。混懸液が得られ
た。これをトレーに流し込み、窒素気流下で溶媒を揮散
させた。得られたフィルムを減圧乾燥して残存する溶媒
および水を完全に留去し、２週間にわたりＴＲＨを持続
性に放出するフィルム状製剤が得られた（取込み率１０
０％）。

実施例５ 実施例４で得たフィルムを粉砕して１７０メ，ソユのふ
るいで篩過し、約２週間にわたりＴ　Ｒ　Ｈを放出する
微粒子製剤を得た。

実施例６ ＴＲＨ酒石酸塩１．０ｍｇをプロピレングリコール１７
０ｍｇおよびオレイン酸３０ｍｇの混液に溶解し、これ
を厚さ２ｍｍ多孔質セラミックスに吸収させた。この片
面をアルミフォイルで覆い２４時間持続的にＴＲＨを経
皮的に体内に吸収させる製剤を得た。

発明の効果 本発明の徐放性製剤は、極微量のオリゴベプチドによっ
て、老人性痴呆および小脳脊髄変性症に著効を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ＴＲＨ作用を有するオリゴペプチドを投与後持続的に体
   内に放出しうる老人性痴呆もしくは小脳脊髄変性症治療
   用オリゴペプチド含有製剤。