JPH03204822A - 非変性静脈内投与可能なＩｇＭ―及び／又は／ＩｇＡ―含有免疫グロブリン製剤及びその製造方法 - Google Patents

非変性静脈内投与可能なＩｇＭ―及び／又は／ＩｇＡ―含有免疫グロブリン製剤及びその製造方法

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JPH03204822A
JPH03204822A JP2214455A JP21445590A JPH03204822A JP H03204822 A JPH03204822 A JP H03204822A JP 2214455 A JP2214455 A JP 2214455A JP 21445590 A JP21445590 A JP 21445590A JP H03204822 A JPH03204822 A JP H03204822A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、静脈内相容性免疫グロブリン製剤−これは化
学的に変性されておらず、全免疫グロブリン含有量に対
して５％より多いＩｇＭ及び（又は）１０％より多いＩ
ｇＡを含有する−並びにその製造方法を対象とする。
〈従来の技術〉 免疫グロブリンは糖タンパク質のグループであり、これ
は生体内で外来の抗体の出現に対する応答として形成さ
れ、その結合及び引き続きの除去に関与する。免疫グロ
ブリンの種々のクラスは区別されている。しかしそれに
よって通常１ｇＡ及びＩｇＭ　Ｌか比較的高濃度で血し
ょう中で測定されない。
ＩｇＧは、主免疫グロブリン約１２ｍｇ／−で血しょう
中にあり、主としてウィルス感染の防御を行う。
ＩｇＭの濃度は約１．５ｍｇ／−で明らかにより少ない
。
ＩｇＭは主に細菌による刺激の防御に及び細菌−毒素の
結合に働く。ＩｇＡは平均血しょう濃度３．５ｍｇ／−
で種々のウィルス、たとえばポリオウィルス。
はしかウィルス及びインフルエンザの中和に関与し、そ
の分泌二量体形で特に血清粘液分泌中に存在する。
受身免疫治療に関して、４０年来免疫グロブリン製剤が
使用されている。これは、主たる部分がほんの僅かのＩ
ｇＡ−及びＩｇＭ−含有量を有する純粋なＩｇＧ−製剤
である。６０年代の初めまで免疫グロブリンー製剤は、
その上筋肉内に投与されねばならなかった。これは、疼
痛性副作用のゆえに比較的多量で投与することができな
かった。
次の時期に於て次いで多くの静脈内相容性１ｇＧ製剤が
開発された。その場合その開発に於てＩｇＧを化学的に
又は酵素的に変性するか又は他の方法によって静脈内相
容性にした。
しかし更にＩｇＧと共になお著しい量のＩｇＭ及び（又
は）　ＩｇＡを含有するＩｇＧ−製剤□これはたとえば
ドイツ特許第２４０４２６５号明細書又は米国特許第３
８０８１８９号明細書中に記載されているーは。
筋肉内相容性でしかなかった。
最初の及び従来の唯一のＩｇＭ及び（又は）　ＩｇＡ含
有静脈内相客性免疫グロブリン−製剤は、ヨーロッパ特
許第００１３９０１号明細書及びドイツ特許公開第３８
２５４２９号明細書中に記載されている。静脈内相容性
が、この２つの製剤に於てβ−プロピオラクトンで化学
的に変性して著しく得られている。
免疫グロブリン製剤の静脈内−相容性に関する尺度は、
カバト（Ｋａｂａｔ）、　　Ｅ、及びマイヤー（Ｍａｙ
ｅｒ）　＋門、実験免役化学第２版、トーマスプルツク
ススプリングフィールド、■、第１３３−２４０頁（１
９６４）に従って測定された抗補体活性（ＡＣＡ）であ
る。
〈発明が解決しようとする課題〉 本発明は、低いＡＣＡを有し、静脈内相容性であり、し
かし化学的に変性されていないＩｇＭ−及び（又は）　
ＩｇＡ−含有免疫グロブリン製剤を開発することを課題
とする。
〈課題を解決するための手段〉 この課題は、　ＩｇＭ−及び（又は）　ＩｇＡ−含有免
疫グロブリン溶液をアニオン交換体と結合させ、傾斜溶
離によって低量のＡＣＡを有する分画を溶離し。
この分画を場合により短時間処理に低いｐＨ−値で及び
（又は）高められた温度でゆだねることによって解決さ
れる。
驚くべきことに本発明者は、アニオン交換体クロマトグ
ラフィーで高いＡＣＡの原因となる分画が固く結合され
るので、適当な溶離条件によって適用される免疫グロブ
リンの約９５％を低ｔ、ＭＡｃＡを有するＩｇＭ及びＩ
ｇＡの主な量と共に、溶離することができることを見い
出した。
高められたＡＣＡを有する出発材料を使用する場合、低
いｐＨ又は高められた温度でのこの溶離液の付加的な短
時間処理によって、　ＡＣＡを静脈内相客な生成物に対
する通常の値に下げることができる。
同様に、比較的価かなＡＣＡを有する出発材料を使用す
る場合、事情によってはアニオン交換体の溶離液の処理
が低いｐＨ及び（又は）高められた温度だけでＡＣＡを
低い値に下げるのに十分であり。
それはＩｇＡ及びＩｇＭの一部をクロマトグラフィーで
除く必要がないという知見は驚くべきことである。
アニオン交換体クロマトグラフィーに対する出発材料を
常にできる限りタンパク質を保護する条件下に製造しな
ければならないことは自明のことである。出発材料とし
て免疫グロブリン−含有溶液、たとえばコーン−分画ｎ
／ＩＩＩ［又は■又は他のＩｇＡ−及び（又は）　Ｉｇ
Ｍ−含有血しよう分画又は他の溶液、たとえばミルク又
はミルク分画、又は他の体液、又はＩｇＡ及び（又は）
　ＩｇＭを産生ずる細胞の培養上澄み液が適当である。
たとえば免疫グロブリン−含有分画、たとえばコーン−
分画ｎ／ＩＩＩＩ又は■を緩衝液に溶解し、はとんどの
不純物を０．５〜５％オクタン酸を用いてｐＨ４〜６．
好ましくはｐＨ５で沈殿して除去することができる。次
いで溶液を低い伝導度でアニオン交換体で処理して、　
ＩｇＡ及びＩｇＭの主な量を結合する。その際吸着を回
分−法で及びカラムクロマトグラフィーで又は膜で実施
することができる。
所望の生成物ＩｇＡ及びＩｇＭを含存しなければならな
い場合、塩勾配を用いてＩｇＭ約１０〜２０％をマトリ
ックス上に吸着する様にして溶離する。正確な溶離条件
は、アニオン交換体の種類による。しかしこれはマトリ
ックス及びｐＨ−僅に応じて１００〜４００　ミリオス
モルの範囲内を変動する。選ばれた担体に関する詳細は
９例中に記載する。
生成物がＩｇＡのみを含有し、　ＩｇＭを含有してはな
らない場合、より一層低い浸透圧で溶離するので、　Ｉ
ｇＭはマトリックスに吸着される。クロマトグラフィー
の条件に応じて、溶離液はＩｇＡ　３０〜６０％をＩｇ
Ｇ　７０〜４０％の共に含有する。ＡＣＡは、この様な
生成物中で更に処理することなく極めて低い。
適当な操作によってＩｇＡ更に精製することができる。
これに対して溶離液が著しい量のＩｇＭも含有する場合
、１分間ないし２４時間、低いｐＨ，好ましくはｐ）Ｉ
　４〜４．５で及び（又は）高められた温度でたとえば
４０〜６０℃、好ましくは５０〜５４°Ｃで付加的な短
時間処理によってＡＣＡを一層減少させることができる
。
アニオン交換体を緩衝液で、　ＩｇＡをＩｇＭの前に溶
離する様にして予め洗滌することによって。
ＩｇＡが著しく除去された純粋なＩｇＭ−溶液を得るこ
とができる。
出発材料中でＡＣＡが低い場合、事情によってはアニオ
ン交換体上に吸着されたＩｇＭ−分画全体を溶離するこ
とかできる。この場合溶離液の短時間処理は１分間ない
し４時間低いｐＨ９好ましくはｐＨ４〜４．５で及び（
又は）高められた温度で、たとえば４０〜６０℃、好ま
しくは５０〜５４℃だけで十分てあり、八ＣＡを相客な
程度に減少させる。
次いで限外濾過及びダイア濾過（Ｄｉａｆｉｌｔｒａｔ
ｉｏｎ）によって溶液を濃縮し、電解質含有量に於て最
終静脈内−調製物に調整することができる。次いで最終
生成物のＡＣＡは、市場で通常の静脈内−ＩｇＧ製剤又
は化学的に変性されたＩｇＭ−製剤ペンタグロビンに関
して慣用である範囲にある。
〈発明の効果〉 アニオン交換体によって結合されないＩｇＧ−分画のＡ
ＣＡは同様に極めて低いので、このＩｇＧ−分画及び本
発明によるＩｇＡ−及び（又は）　ＩｇＭ−含有分画か
ら混合物を製造し、低いＡＣＡを有しかつＩｇＧ、　Ｉ
ｇＡ及びＩｇＭの所望の分布を有する静脈内−相容性免
疫グロブリン製剤を得ることができる。したがってたと
えば８０％ＩｇＧ、　　１０％ＩｇＡ及び１０％ｒｇＭ
を有する市販化合物ペンタグロビンと同一の組成を有す
るＩｇＭ−及びＩｇＡ−含有免疫グロブリン−製剤を製
造することができる。この際ＡＣＡは、化学的変性によ
って得られたペンタグロビンに於けると同様に高いか又
はこれよりも低いことさえある。
本発明によるＩｇＭ−及び（又は）　ＩｇＡ−含有免疫
グロブリン製剤に１本発明による処理工程の前又はその
後に、それ自体公知の滅菌処理、たとえばβプロピオラ
クトン／ＵＶ−照射、溶剤及び（又は）洗剤による処理
又は低温殺菌処理を行うことができる。
次の例は１本発明を説明するものであり９本発明はこれ
によって限定されない。
例１ コーンペーストｍ　１０ｋｇを、　０．１Ｍ酢酸塩緩衝
液（ｐＨ５）　５（Ｈ！中に溶解し、オクタン酸１．５
ｋｇを２５℃で加える。沈殿を４時間後遠心分離し、上
澄みを２０ｍＭピペラジン、　２０ｍＭ　ＮａＣ１，ｐ
Ｈ６でダイア濾過する。次いで溶液を、５１カラムで同
一緩衝液で平衡されたＴＭＡＥ−フラクトゲル（メルク
社、ダルムシュタソト）を用いて５回クロラドグラフィ
ー流出に適用する。その際結合しないＩｇＧ−分画を集
め。
限外濾過によって濃縮する。
２０ｍＭピペラジン、　１１００ＲＩ　ＮａＣ１，ｐＨ
６を用いてＩｇＡ−豊富な分画を２次いで２０＋＋＋Ｍ
ピペラジン。
１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、　ｐＨ６を用いてＩｇＭ−豊富
な分画を溶離することかできる。次いで２０ｍＭピペラ
ジン。
１９０ｍＭ　ＮａＣ１，ｐＨ６を用いて残存する結合さ
れたタンパク質をカラムから洗滌する。
表１中に２分画の組成及びＡＣＡを示す。
糞」上 ＩｇＧ　　　　　　ＩｇＡ　　　　　　ＩｇＭ　　　　
　　　へＣへｇ／ｌ　　　ｇ／ｌ　　　ｇ／Ｉ　　ＣＨ
５０／−ＩｇＧ−分画　　５０　　　０．３　　０　　
　　９ＩｇＡ−分画　　３１　　１８　　　０．１　　
　１７１ｇＭ−分画　　　９　　　９　　　３１　　　
　４１残りの分画　　　８　　　３　　　３９　　　４
４１この例のＩｇＧ−、ＩｇＡ−及びＩｇＭ−分画から
適当な混合によって化学的に変性されていない免疫グロ
ブリン製剤（組成８０％ＩｇＧ、　１０％ＩｇＡ及びｉ
ｏ％ＩｇＭ）を製造し、β−プロピオラクトン−変性さ
れた市販生成物ペンタグロビンと比較する（表２）。
表２： ＩｇＧ　　　　ＩｇＡ　　　ＩｇＭ　　　　　　ＡＣＡ
ｇ／ｌ　　　　ｇ／Ｉ　　　ｇ／ｌ　　　　ＣＨ５０／
ｍｆｆ非変性製剤　　　４０．０　４．９　５．０　　
　　１３（本発明による） ペンタグロビン　４３．４　４．２　５．０　　　　２
６Ｌｏｔ　１４６２０１９ （比較） 例２ コーンペース）ＩＩ［１ｋｇを２例１に準じて後処理す
る。カラムクロマトグラフィーに適用後、すぐに２０ｍ
Ｍピペラジン、　１６０ｍＭ　ＮａＣ１，ｐＨ６で溶離
する。
分画は、全免疫グロブリン含有量に対して５０％ＩｇＧ
、　　２３％ＩｇＡ及び２７％ＩｇＭを含有する。へ〇
へは２５　Ｃ）Ｉ　５０／−である。
例３ コーンペーストｍ　１ｋｇを１例１と同様に処理し。
２ｐ力ラムＱＭＡ−アクセル（Ａｃｃｅｌｌ）で２回の
流出を行う。カラム−クロマトグラフィーに適用後、す
ぐに２０ｍＭピペラジン、　２０ｍＭ　ＮａＣｌ、　ｐ
）１４．７で溶離する。分画は、全免疫グロブリン含有
量に対して３８％ＩｇＧ、　　２７％ＩｇＡ及び３５％
ＩｇＭを含有する。ＡＣＡはＣＨ５０／−である。３０
分間、　ｐＨ４，０で処理して。
ＡＣＡを２０　ＣＨ５０／ｌｄに減少させることができ
る。
例４ コーンペーストＩＩ　／　Ｉ［１１０ｋｇを２例１と同
様に後処理する。ベースｌ−Ｈに比して高いペースト■
／■のＩｇＧ〜含有量のゆえに、オクタン酸量を０．７
５ｋｇに減少する。表３中に溶離液の性質を示す。
表３： ＩｇＧ　　　　ＩｇＡ　　　　ＩｇＭ　　　　ＡＣＡｇ
／ｌ　　　　　／Ｉ　　　　　／ｌ　　　ＣＨ５０／ｙ
ＩｇＧ−分画　　４９　　　１　　　０　　　　４１ｇ
Ｍ−分画　　３５　　　１５　　　０．２　　　７１ｇ
Ｍ−分画　　９　　　１０　　　３０　　　１９残りの
分画　　１０　　　４　　　３６　　　１９３例５ コーンペーストＩｎ　１ｋｇを例１と同様に後処理する
。カラムクロマトグラフィーに適用した後２０ｍＭピペ
ラジン、　１２０ｍＭ　ＮａＣ１，ｐＨ６で洗滌し。
２０ｍＭピペラジン、　１７５ｍＭ　ＮａＣｌ、　ｐＨ
６で溶離する。
溶離液を、限界濾過によって濃縮し、ダイア濾過によっ
て７５ｍＭ　ＮａＣ１，２，５％グルコース、　ｐＨ７
中でタンパク質５０ｇ／　１に調整する。生成物を滅菌
濾過し、２０分間５０℃に加熱し１次いで凍結乾燥する
。
免疫グロブリン−製剤は９表４に記載された性質を有す
る。
表４： タンパク質　　１ｇＭ　　　　ＡＣＡ ｇ／ｌ　　　　ｇ／Ｉ　　ＣＭ　　５０／ｍ１５４．３
　　　５０．５　　　２３０ り■マドグラフィー の後のＩｇＭ−製剤 （本発明による） ２０分後５０℃ 凍結乾燥後 比較製剤 ペンタグロブリン Ｌｏｔ　　１４６２０１９ １）蒸留水で再構成 ２）　シュードモナスアエルギノ ５０．５ ５４．３ ５．０ ４６．５ ５３．３ １５０．７ ９ ７ ６ 相反力価２′ シュートモナスアＩルギノーザ ０９６０ ０９６０ ０９６０ ２８０ −ザに対する抗菌 性力価を、ネタ−（Ｎｅｔｅｒ）、　Ｅ、　Ｂａｃｔ、
　Ｒｅｖ、２０　。
（１９５６）による受動血球凝集の方法に従って測定す
る。
例６ コーンペーストｍ　６ｋｇを２例１と同様に後処理する
。カラムクロマトグラフィーに適用した後。
３回の流出の夫々で２０ｍＭピペラジン＋　１２０ｍＭ
　ＮａＣ１゜ｐＨ６で洗滌し、　２０ｍＭピペラジン、
　１７５ｍＭ　ＮａＣ１，ｐＨ６で溶離する。３つのＩ
ｇＭ−溶離液を精製し、得られた１２１溶離液から３Ｉ
！を例５と同様に後処理する。
残りの９ｊ２を、　　２Ｘ２０Ｗ　ＵＶ−光源を有する
回転拡散装置中で６０００ＰＭ及び時間あたり２０１の
拡散でＩｃｍ間隔で照射する。
限外濾過によってタンパク質４０ｇ／　１に濃縮後。
溶液の半分を０．０５％β−プロピオラクトン（βＰＩ
）で９０分間ｐＨ７，２及び２５℃で処理する。
溶液の他の半分を、４時間、２５℃で０．３％トリーＮ
−プチルホスファート（ＴＮＢＰ）及び１％トウィーン
８０で処理する。次いで２つの溶液を例５と同様に更に
処理する。
製剤を同一タンパク質−及びＩｇＭ−含有量に調整し、
　ＡＣＡ及び抗菌性力価を下記表５中に示す。
表５： ＡＣＡ　　　　相反力価 ＣＨ５０／−シューＦモナスアエ）シギノーザ滅菌せず
　　　　　　３２　　　　　２０４８０Ｕν／βＰ１に
よる　　　３０　　　　　２０４８０ＵＶ／ＴＮＢＰ−
）ライ−７３１２０４８０による 選択された条件−これはヒト病因性ウィルスの十分な活
性化に関する保証を示す□下に。
ＡＣＡも、　ＩｇＭ−製剤の抗菌性有効性も著しく変化
しない。
本発明による免疫グロブリン−製剤□これはそのままの
形で、場合により更に希釈すべき注射可能な溶液として
又は凍結乾燥された形で調製することができる□に、付
加的にたとえばヒトアルブミン、糖、たとえばグルコー
ス、又はアミノ酸又は適当なモノクロナール抗体を加え
ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）ａ）全免疫グロブリン含有量に対して５重量％より
    多いＩｇＭ及び（又は）１０重量％より多いＩｇＡを含
    有し、 ｂ）化学的に変性されていないかつ ｃ）低い抗補体活性を有する ことを特徴とする、静脈内投与可能なポリクロナール免
    疫グロブリン製剤。 ２）全免疫グロブリン含有量に対して５〜１００重量％
    ＩｇＭを含有する請求項１記載の免疫グロブリン製剤。 ３）全免疫グロブリン含有量に対して１０〜１００重量
    ％ＩｇＡを含有する請求項１記載の免疫グロブリン製剤
    。 ４）全免疫グロブリン含有量に対して１０〜３５重量％
    ＩｇＨ及び１０〜３５重量％ＩｇＡを含有する請求項１
    記載の免疫グロブリン製剤。 ５）タンパク質濃度１〜２０ｇ／１００ｍｌ、好ましく
    は３〜５ｇ／１００ｍｌを有する溶液として存在する請
    求項１ないし４のいずれかに記載した免疫グロブリン製
    剤。 ６）凍結乾燥する請求項１ないし４のいずれかに記載し
    た免疫グロブリン製剤。 ７）付加的にタンパク質、好ましくはヒトアルブミン、
    糖、好ましくはグルコース、又はアミノ酸を含有する請
    求項１ないし６のいずれかに記載した免疫グロブリン製
    剤。 ８）付加的にモノクロナール抗体を含有する請求項１な
    いし７のいずれかに記載した免疫グロブリン製剤。 ９）免疫グロブリン含有溶液をアニオン交換体で処理し
    、これを塩勾配を用いて高い抗補体活性を有するタンパ
    ク質が結合し、溶離液中の免疫グロブリンは低い抗補体
    活性を示す方法で溶離する請求項１記載の免疫グロブリ
    ン製剤の製造方法。 １０）場合によりアニオン交換体での処理前又はその後
    に、溶液を１分間ないし２４時間、好ましくは２０〜４
    ０分間４０〜６０℃、好ましくは５０〜５４℃に加熱す
    る請求項９記載の免疫グロブリン製剤の製造方法。 １１）溶液を、場合によりアニオン交換体での処理前又
    はその後に１分間〜２４時間ｐＨ３．５〜５、好ましく
    はｐＨ４〜４．５で培養する請求項９ないし１０のいず
    れかに記載した免疫グロブリン製剤の製造方法。 １２）免疫グロブリン含有溶液をアニオン交換体で処理
    し、結合されたＩｇＡ及び（又は）ＩｇＭを溶離し、溶
    液を１分間ないし２４時間、好ましくは２０〜４０分間
    ４０〜６０℃、好ましくは５０〜５４℃に加熱する請求
    項１記載の免疫グロブリン製剤の製造方法。 １３）免疫グロブリン含有溶液をアニオン交換体を処理
    し、結合されたＩｇＡ及び（又は）ＩｇＭを溶離し、溶
    液を１分間ないし２４時間ｐＨ３．５〜５、好ましくは
    ｐＨ４〜４．５で培養する請求項１記載の免疫グロブリ
    ン製剤の製造方法。 １４）強いアニオン交換体を使用する請求項９ないし１
    ３のいずれかに記載した方法。 １５）アニオン交換体としてＴＭＡＥ−基を有するポリ
    マーを使用する請求項１４記載の方法。 １６）アニオン交換体としてＱＭＡ−基を有するポリマ
    ーを使用する請求項１４記載の方法。 １７）アニオン交換体としてＱＡＥ−トリスアクリル、
    Ｑ−セファロース又はモノＱを使用する請求項１４記載
    の方法。 １８）弱いアニオン交換体を使用する請求項９ないし１
    ３のいずれかに記載した免疫グロブリン製剤の製造方法
    。 １９）アニオン交換体として、ＤＥＡＥ−基を有するポ
    リマー、たとえばＤＥＡＥ−トリスアクリルを使用する
    請求項１８記載の方法。 ２０）出発化合物として免疫グロブリン−含有溶液、た
    とえぼコーン−分画II／III又は他のＩｇＡ−及び（又
    は）ＩｇＭ−含有血しょう分画あるいは他の溶液、たと
    えばミルク又はミルク分画、あるいは他の体液又はＩｇ
    Ａ及び（又は）ＩｇＭを産生する細胞の培養上澄みを使
    用する請求項９ないし１９のいずれかに記載した方法。 ２１）アニオン交換体での処理前又はその後、溶液中に
    存在するウィルスを適する操作で不活性化する請求項９
    ないし２０のいずれかに記載した方法。 ２２）アニオン交換体での処理前又はその後、溶液中に
    存在するウィルスを、β−プロピオラクトン及び（又は
    ）ＵＶ−照射で、溶剤及び（又は）洗剤あるいは溶液の
    形で低温殺菌して不活性化する請求項２１記載の方法。
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