JPH0314014B2 - - Google Patents
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Description
本発明は光学活性なN−アセチル−3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシ
ンのラセミ化方法に関し、更に詳しくは、光学活
性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒド
ロキシメチル)フエニルグリシンを2当量以上の
アルカリ金属水酸化物水溶液(以下、アルカリ水
溶液と略記する)中で加熱して光学不活性なN−
アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメ
チル)−DL−フエニルグリシンを製造する方法に
関する。 N−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロ
キシメチル)−DL−フエニルグリシンは、免疫賦
活剤3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−
L−フエニルグリシンの製造中間体として有用で
ある。 先に本発明者等は、N−アセチル−3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニル
グリシンにアミノアシラーゼを作用させて不斉加
水分解し、3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメ
チル)−L−フエニルグリシンを製造する方法を
提供した(特開昭55−9738)。この方法において
は、出発原料N−アセチル−3−ヒドロキシ−4
−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシン
中のL−異性体のみが利用され、D−異性体は利
用されない。従つて、このD−異性体をラセミ化
させて不斉加水分解に利用することは、産業上大
きな価値を有するものである。 従来、光学活性なN−アシルフエニルグリシン
のラセミ化方法として、光学活性なN−アシルフ
エニルグリシンをアルカリ水溶液中で加熱する方
法が知られている(特公昭54−3860)。この公知
方法においては、アルカリ水溶液の使用量は1〜
1.5当量が適当とされており、2当量以上のアル
カリ水溶液の使用は脱アシル化を起すので不適当
であつた(比較例1参照)。 本発明者は光学活性なN−アセチル−3−ヒド
ロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニル
グリシンをアルカリ水溶液中で加熱するラセミ化
反応を鋭意検討したところ、全く意外にも、1〜
1.5当量のアルカリ水溶液中ではラセミ化反応が
進行せず、1方2当量以上のアルカリ水溶液を使
用するとすみやかにラセミ化反応が進行すること
を見出した。また、2当量以上のアルカリ水溶液
を使用する条件下では、ラセミ化反応とともに一
部脱アシル化を起こすが、この脱アシル化はアル
カリ金属酢酸塩もしくはホウ酸を添加することに
よつて抑制されることを見出し、本発明を完成し
た。 N−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロ
キシメチル)−D−フエニルグリシンを5規定水
酸化ナトリウム中で加熱した際の、ラセミ化に要
する時間と脱アセチルの生成率を表記する。ラセ
ミ化は反応液の旋光度が変化しなくなつた時点で
終結したとみなし、脱アセチル体は反応液を高速
液体クロマトグラフイーにかけて定量した。 N−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒド
ロキシメチル)−D−フエニルグリシンの5規
定水酸化ナトリウム中でのラセミ化
キシ−4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシ
ンのラセミ化方法に関し、更に詳しくは、光学活
性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒド
ロキシメチル)フエニルグリシンを2当量以上の
アルカリ金属水酸化物水溶液(以下、アルカリ水
溶液と略記する)中で加熱して光学不活性なN−
アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメ
チル)−DL−フエニルグリシンを製造する方法に
関する。 N−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロ
キシメチル)−DL−フエニルグリシンは、免疫賦
活剤3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−
L−フエニルグリシンの製造中間体として有用で
ある。 先に本発明者等は、N−アセチル−3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニル
グリシンにアミノアシラーゼを作用させて不斉加
水分解し、3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメ
チル)−L−フエニルグリシンを製造する方法を
提供した(特開昭55−9738)。この方法において
は、出発原料N−アセチル−3−ヒドロキシ−4
−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシン
中のL−異性体のみが利用され、D−異性体は利
用されない。従つて、このD−異性体をラセミ化
させて不斉加水分解に利用することは、産業上大
きな価値を有するものである。 従来、光学活性なN−アシルフエニルグリシン
のラセミ化方法として、光学活性なN−アシルフ
エニルグリシンをアルカリ水溶液中で加熱する方
法が知られている(特公昭54−3860)。この公知
方法においては、アルカリ水溶液の使用量は1〜
1.5当量が適当とされており、2当量以上のアル
カリ水溶液の使用は脱アシル化を起すので不適当
であつた(比較例1参照)。 本発明者は光学活性なN−アセチル−3−ヒド
ロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニル
グリシンをアルカリ水溶液中で加熱するラセミ化
反応を鋭意検討したところ、全く意外にも、1〜
1.5当量のアルカリ水溶液中ではラセミ化反応が
進行せず、1方2当量以上のアルカリ水溶液を使
用するとすみやかにラセミ化反応が進行すること
を見出した。また、2当量以上のアルカリ水溶液
を使用する条件下では、ラセミ化反応とともに一
部脱アシル化を起こすが、この脱アシル化はアル
カリ金属酢酸塩もしくはホウ酸を添加することに
よつて抑制されることを見出し、本発明を完成し
た。 N−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロ
キシメチル)−D−フエニルグリシンを5規定水
酸化ナトリウム中で加熱した際の、ラセミ化に要
する時間と脱アセチルの生成率を表記する。ラセ
ミ化は反応液の旋光度が変化しなくなつた時点で
終結したとみなし、脱アセチル体は反応液を高速
液体クロマトグラフイーにかけて定量した。 N−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒド
ロキシメチル)−D−フエニルグリシンの5規
定水酸化ナトリウム中でのラセミ化
【表】
本発明におけるアルカリ金属とは、ナトリウム
もしくはカリウムを示す。 本発明方法においては、光学活性なN−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)
フエニルグリシン1当量に対して、2当量以上の
アルカリ水溶液が使用され、好適には2〜5当量
使用される。アルカリ水溶液の多すぎる使用量
は、脱アセチル化を起こし易いという点からみて
も好ましくない。アルカリ水溶液の濃度は特に制
限はないが、濃度が薄いと脱アセチル化を起こし
易い傾向があり、また濃度が濃すぎると反応液の
粘度が増して均一に反応が進行しないので、3〜
12規定溶液が適当である。 ラセミ化速度は、室温では長時間を要するが、
加熱によつて促進される。反応は一に40〜100℃
で行なわれ、また必要なら加圧下に100℃以上の
温度で行なうこともできる。 脱アシル化防止のためのアルカリ金属酢酸塩も
しくはホウ酸は、光学活性なN−アセチル−3−
ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)フエニル
グリシンに1当量に対して、好ましくは0.5〜3
当量、必要ならばそれ以上の適当量が使用され
る。ホウ酸にかえて、ホウ砂、メタホウ酸ナトリ
ウムなどのホウ酸塩を使用することもでき、この
場合ホウ酸塩から生成するアルカリイオンに対応
する量のアルカリ水溶液を節減することができ
る。 ラセミ化反応液からN−アセチル−3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニル
グリシンの単離は、反応液に塩酸を加えて酸性と
なし、析出する目的物を取するか、あるいは塩
酸酸性にした反応液から有機溶媒によつて抽出す
ることによつて行なわれる。 これらの分離方法によつて、脱アセチル生成物
は塩酸塩となつて水層に移行し、除去される。 以下に実施例および比較例によつて、本発明を
具体的に説明する。 実施例 1 〔α〕D 20−206゜(c1.0,EtOH)のN−アセチル
−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−D
−フエニルグリシン120gおよび酢酸ナトリウム
41gを8規定水酸化ナトリウム156mlに溶かし、
70℃にて2時間30分加熱撹拌した。反応液に6規
定塩酸310mlを加えて氷冷し、析出晶を取、水
洗すると、〔α〕D 200゜(c1.0,EtOH),m.p.185℃
(分解)のN−アセチル−3−ヒドロキシ−4−
(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシン107
gを得た。母液を酢酸エチルにて抽出し、抽出物
を水から再結晶して、更に4.8gのN−アセチル
−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)DL
−フエニルグリシンを得た(収率93%)。 実施例 2 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン12.0gおよびホウ酸3.1gに5規定水酸化ナト
リウム30mlを加えて、95℃にて4時間加熱撹拌し
た。反応液に1.5規定塩酸160mlを加えて氷冷し、
析出晶を取、水洗すると、光学的に不活性なN
−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシ
メチル)−DL−フエニルグリシン10.0gを得た。
母液から水を減圧留去し、残留物を酢酸エチル抽
出して、抽出物を水から再結晶すると、更に1.2
gの光学的に不活性なN−アセチル−3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニル
グリシンを得た(収率93%)。 実施例 3 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン12.0gおよびメタホウ酸ナトリウム・4水和物
6.9gに3規定水酸化ナトリウム25mlを加えて95
℃に4時間加熱撹拌反応させた。実施例2と同様
の後処理を行なつて、光学的に不活性なN−アセ
チル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)
−DL−フエニルグリシン11.3gを得た(収率94
%)。 実施例 4 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン19.2gを8規定水酸化ナトリウム25mlに溶か
し、68〜70℃にて2時間加熱撹拌した。反応液に
6規定塩酸50mlを加えて氷冷し、析出晶を取、
水洗すると、光学的に不活性なN−アセチル−3
−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−
フエニルグリシン16.7gを得た(収率87%)。 実施例 5 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン4.78gを12規定水酸化ナトリウム5mlに溶か
し、40℃にて4時間加熱撹拌すると、旋光計の読
みは、−5.43から−0.56になつた。また反応液を
高速液体クロマトグラフイーにて測定した脱アセ
チル化率は5%であつた。 反応液に2規定塩酸を加えてPH1に調整後氷冷
し、析出晶を取、水洗すると、光学的に不活性
なN−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロ
キシメチル)−DL−フエニルグリシン4.0gを得
た(収率84%)。 実施例 6 実施例5と同様な実験を2.5規定水酸化ナトリ
ウム20ml中で、95℃に2時間加熱撹拌して行なう
と、旋光計の読みは−1.64から−0.04になり、脱
アセチル化率は28%であつた。 反応液を実施例5と同様の後処理を行なうと光
学的に不活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−
4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシ
ン2.58gを得た(収率54%)。 実施例 7 実施例4における水酸化ナトリウムにかえて水
酸化カリウムを用い、同様の操作を行なうと、光
学的に不活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−
4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシ
ン16.5gを得た(収率86%)。この場合の脱アセ
チル化率は11%であつた。 比較例 1 光学的に活性なN−アセチル−D−フエニルグ
リシン9.65gを6規定水酸化ナトリウム50ml中に
て、70℃で2時間加熱反応した。反応液を高速液
体クロマトグラフイーにより脱アセチル化率を測
定したところ28%であつた。 反応液に6規定塩酸60mlを加えて氷冷し、析出
晶を取、水洗すると光学的に不活性なN−アセ
チル−DL−フエニルグリシン6.0gを得た。 批較例 2 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン12.0gを5規定水酸化ナトリウム15ml中で95℃
に5時間加熱し、反応液の50倍希釈水溶液の旋光
度を測定したが、全く変化がなかつた(旋光度−
3.15゜)。 反応液に6規定塩酸15mlを加えて氷冷し、析出
晶を取、水洗すると〔α〕D 20−198°(c1.0,
EtOH),m.p.172℃(分解)の光学的に活性なN
−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシ
メチル)−D−フエニルグリシン11.1gを回収し
た。
もしくはカリウムを示す。 本発明方法においては、光学活性なN−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)
フエニルグリシン1当量に対して、2当量以上の
アルカリ水溶液が使用され、好適には2〜5当量
使用される。アルカリ水溶液の多すぎる使用量
は、脱アセチル化を起こし易いという点からみて
も好ましくない。アルカリ水溶液の濃度は特に制
限はないが、濃度が薄いと脱アセチル化を起こし
易い傾向があり、また濃度が濃すぎると反応液の
粘度が増して均一に反応が進行しないので、3〜
12規定溶液が適当である。 ラセミ化速度は、室温では長時間を要するが、
加熱によつて促進される。反応は一に40〜100℃
で行なわれ、また必要なら加圧下に100℃以上の
温度で行なうこともできる。 脱アシル化防止のためのアルカリ金属酢酸塩も
しくはホウ酸は、光学活性なN−アセチル−3−
ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)フエニル
グリシンに1当量に対して、好ましくは0.5〜3
当量、必要ならばそれ以上の適当量が使用され
る。ホウ酸にかえて、ホウ砂、メタホウ酸ナトリ
ウムなどのホウ酸塩を使用することもでき、この
場合ホウ酸塩から生成するアルカリイオンに対応
する量のアルカリ水溶液を節減することができ
る。 ラセミ化反応液からN−アセチル−3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニル
グリシンの単離は、反応液に塩酸を加えて酸性と
なし、析出する目的物を取するか、あるいは塩
酸酸性にした反応液から有機溶媒によつて抽出す
ることによつて行なわれる。 これらの分離方法によつて、脱アセチル生成物
は塩酸塩となつて水層に移行し、除去される。 以下に実施例および比較例によつて、本発明を
具体的に説明する。 実施例 1 〔α〕D 20−206゜(c1.0,EtOH)のN−アセチル
−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−D
−フエニルグリシン120gおよび酢酸ナトリウム
41gを8規定水酸化ナトリウム156mlに溶かし、
70℃にて2時間30分加熱撹拌した。反応液に6規
定塩酸310mlを加えて氷冷し、析出晶を取、水
洗すると、〔α〕D 200゜(c1.0,EtOH),m.p.185℃
(分解)のN−アセチル−3−ヒドロキシ−4−
(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシン107
gを得た。母液を酢酸エチルにて抽出し、抽出物
を水から再結晶して、更に4.8gのN−アセチル
−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)DL
−フエニルグリシンを得た(収率93%)。 実施例 2 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン12.0gおよびホウ酸3.1gに5規定水酸化ナト
リウム30mlを加えて、95℃にて4時間加熱撹拌し
た。反応液に1.5規定塩酸160mlを加えて氷冷し、
析出晶を取、水洗すると、光学的に不活性なN
−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシ
メチル)−DL−フエニルグリシン10.0gを得た。
母液から水を減圧留去し、残留物を酢酸エチル抽
出して、抽出物を水から再結晶すると、更に1.2
gの光学的に不活性なN−アセチル−3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニル
グリシンを得た(収率93%)。 実施例 3 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン12.0gおよびメタホウ酸ナトリウム・4水和物
6.9gに3規定水酸化ナトリウム25mlを加えて95
℃に4時間加熱撹拌反応させた。実施例2と同様
の後処理を行なつて、光学的に不活性なN−アセ
チル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)
−DL−フエニルグリシン11.3gを得た(収率94
%)。 実施例 4 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン19.2gを8規定水酸化ナトリウム25mlに溶か
し、68〜70℃にて2時間加熱撹拌した。反応液に
6規定塩酸50mlを加えて氷冷し、析出晶を取、
水洗すると、光学的に不活性なN−アセチル−3
−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−DL−
フエニルグリシン16.7gを得た(収率87%)。 実施例 5 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン4.78gを12規定水酸化ナトリウム5mlに溶か
し、40℃にて4時間加熱撹拌すると、旋光計の読
みは、−5.43から−0.56になつた。また反応液を
高速液体クロマトグラフイーにて測定した脱アセ
チル化率は5%であつた。 反応液に2規定塩酸を加えてPH1に調整後氷冷
し、析出晶を取、水洗すると、光学的に不活性
なN−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロ
キシメチル)−DL−フエニルグリシン4.0gを得
た(収率84%)。 実施例 6 実施例5と同様な実験を2.5規定水酸化ナトリ
ウム20ml中で、95℃に2時間加熱撹拌して行なう
と、旋光計の読みは−1.64から−0.04になり、脱
アセチル化率は28%であつた。 反応液を実施例5と同様の後処理を行なうと光
学的に不活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−
4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシ
ン2.58gを得た(収率54%)。 実施例 7 実施例4における水酸化ナトリウムにかえて水
酸化カリウムを用い、同様の操作を行なうと、光
学的に不活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−
4−(ヒドロキシメチル)−DL−フエニルグリシ
ン16.5gを得た(収率86%)。この場合の脱アセ
チル化率は11%であつた。 比較例 1 光学的に活性なN−アセチル−D−フエニルグ
リシン9.65gを6規定水酸化ナトリウム50ml中に
て、70℃で2時間加熱反応した。反応液を高速液
体クロマトグラフイーにより脱アセチル化率を測
定したところ28%であつた。 反応液に6規定塩酸60mlを加えて氷冷し、析出
晶を取、水洗すると光学的に不活性なN−アセ
チル−DL−フエニルグリシン6.0gを得た。 批較例 2 光学的に活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ
−4−(ヒドロキシメチル)−D−フエニルグリシ
ン12.0gを5規定水酸化ナトリウム15ml中で95℃
に5時間加熱し、反応液の50倍希釈水溶液の旋光
度を測定したが、全く変化がなかつた(旋光度−
3.15゜)。 反応液に6規定塩酸15mlを加えて氷冷し、析出
晶を取、水洗すると〔α〕D 20−198°(c1.0,
EtOH),m.p.172℃(分解)の光学的に活性なN
−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシ
メチル)−D−フエニルグリシン11.1gを回収し
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 光学活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−
4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシンを2
当量以上のアルカリ金属水酸化物の存在下に、水
溶液中で加熱することを特徴とする、光学活性な
N−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキ
シメチル)フエニルグリシンのラセミ化方法。 2 光学活性はN−アセチル−3−ヒドロキシ−
4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシンを2
当量以上のアルカリ金属水酸化物の存在下に、
0.5当量以上のアルカリ金属酢酸塩もしくはホウ
酸を添加し、水溶液中で加熱することを特徴とす
る、光学活性なN−アセチル−3−ヒドロキシ−
4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシンのラ
セミ化方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9926582A JPS58216147A (ja) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | 光学活性なn−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシンのラセミ化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9926582A JPS58216147A (ja) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | 光学活性なn−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシンのラセミ化方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58216147A JPS58216147A (ja) | 1983-12-15 |
JPH0314014B2 true JPH0314014B2 (ja) | 1991-02-25 |
Family
ID=14242862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9926582A Granted JPS58216147A (ja) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | 光学活性なn−アセチル−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)フエニルグリシンのラセミ化方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58216147A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2260585T3 (es) * | 2003-04-09 | 2006-11-01 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s)-indolin-2-carboxilico y su aplicacion a la sintesis de perindopril. |
-
1982
- 1982-06-11 JP JP9926582A patent/JPS58216147A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58216147A (ja) | 1983-12-15 |
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