JPH03118385A - マクロ環状化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規マクロ環状化合物、特に新規マクロ環状免
疫抑制剤化合物、その製造法、それの医薬としての使用
およびそれを含有する組成物に関するものである。

ヨーロッパ特許出願第１８４１６２号（藤沢薬品株式会
社に係る）にはストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔ。

ｍｙｃｅｓ）属の細菌から単離されたいくつかのマクロ
ライドが開示されている。該マクロライドはＦＲ−９０
０５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３お
よびＦＲ９００５２５と番号がつけられていて、それら
の誘導体のいくつかの製造法もまた記述されている。

国際出願ｗｏ　８９１０５３０４号（Ｆｉｓｏｎｓ　ｐ
ｌｃに係る）、ヨーロッパ特許出願第３５３６７８号（
藤沢薬品株式会社に係る）、ヨーロッパ特許出願第３４
９０４９号および第３４９０旧号（メルク社に係る）お
Ｊ：びヨロノバ特γ１出願第３５　Ｇ　３０　り　シフ
−（リン１゛−ズ社に係る）にはまた多数のマクロ環状
免疫抑制剤化合物が開示されている。

本発明者らは、これらの先に開示された化合物に対しで
ある種の有利な性質を有する新規な化合物群を今や見出
した。

すなわち、本発明によれば、下記式１ で表される化合物が提供される。

上記式中、 Ｒ１はＨまたはＯＨを示し： Ｒ２はＩ４を示ず； さらにＲ１およびＲ２は一緒になってそれらが結合して
いる炭素原子間の第二の炭素−炭素結合を示すことがで
き： Ｒ３はＯＨまたはＯＣＩ＋、を示し； ＸはＯまたは（Ｈ，ＯＨ）を示し：そしてＹはＯまたは
Ｎ−ＯＲ’を示し、式中Ｒ１はＨまたはアルキル０１〜
６を示す： ただしＲ１がＯＨであり、Ｒ２がＨでありそしてＸが○
であるときにはＹ　＋：ｔ　Ｏを示すものではない。

本発明によればまた式１の化合物の製造法が提供される
：この製造法は、 ａ）上に定義した式■の化合物（式中Ｒ１がＯＨを示し
、Ｒ２がＨを示す）（ただし上記ただし書きはないもの
とする）を脱水して対応する式Ｉの化合物（式中Ｒ１お
よびＲ２は一緒になってそれらが結合している炭素原子
間の第二の炭素−炭素結合を示す）を得るか； ｂ）上に定義した式■の化合物（式中１２１およびＲ２
は一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第二
の炭素−炭素結合を示す）を還元して対応する式Ｉの化
合物（式中Ｒ′およびＲ２はそれぞれ水素を示す）を得
るか：Ｃ）弐ＮＯ，−ＯＲ’の化合物（式中Ｒ４は上に
定義したものとする）またはその誘導体を上に定義した
式Ｉの化合物（式中、ＹはＯを示す）（ただし、上記た
だし書きはないものとする）と反応させて対応する式Ｉ
の化合物（式中ＹはＮ−ＯＲ’を示す）を得るか；また
は ｄ）上に定義した式Ｉの化合物（式中、ＸはＯを示す）
（ただし上記ただし書きはないものとする）を還元して
対応する式■の化合物（式中Ｘは（Ｈ，ＯＨ）を示す）
を得る ことからなる。

方法ａ）において脱水は反応に悪い影響を与えない（例
えばトルエンのような）溶媒中で５０〜１００°Ｃの温
度で痕跡量の酸（例えばｌ）−トルエンスルホン酸）の
存在下に実施することができる。

方法ｂ）において還元は水素を使用して接触的に実施す
ることができる。適当な触媒としては白金触媒（例えば
白金黒、酸化白金）、パラジウム触媒（例えば酸化パラ
ジウム、パラジウム−炭素）、ニッケル触媒（例えば酸
化ニッケル、ラネーニッケル）およびロジウム触媒（例
えばロジウム−アルミナ）がある。適当な溶媒は反応に
悪い影響を及ぼさない溶媒類であって、メタノール、エ
タノール、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびジメチル
ホルムアミドが含まれる。

この還元は室温で、またはその周辺の温度で実施しうる
。

方法Ｃ）において、上記した旧＋２−Ｏｆ？’の誘導体
は酸付加塩（例えば塩化水素塩のような）を包含する。

適当な溶媒は、反応に悪い影響を及ぼさないような溶媒
類がありメタノールおよび工タノールが含まれる。反応
は５０〜１００°Ｃの温度、例えば使用した溶媒の還流
温度で好ましくはピリジンの存在下で実施することがで
きる。

方法ｄ）において、還元に適当な試薬としては５０°〜
１００°Ｃの温度で反応に悪い影響を及ぼさない溶媒（
例えばトルエン）中のトリｎ−ブチル錫とか、室温また
はその付近での温度における酢酸中の水素化はう素ナト
リウム、酢酸中の亜鉛、テトラヒドロフラン中のし一セ
レクトリド（Ｌ　−５ｅｌｅｃｖｒｉｄｅ　；登録商標
名）またはメタノールとかエタノールのような溶媒中で
のポラン／ｌ−ブチルアミン錯体を挙げることができる
。

ヨーロッパ特許出願第１８４１６２号からのＦＲ９００
５２０およびヨーロッパ特許第３４９０６１号の化合物
は本発明の化合物を製造するための有用な出発物質であ
る。別法として、本発明の化合物またこの化合物の出発
物質は全合成によって製造しうる（例えばメルク社のヨ
ーロッパ特許出願１ 第３７８３１８号に開示されている方法の変法によって
）。

上記の全ての文献はここに参考文献として組み込まれて
いる。

式Ｉの化合物は、それらの反応混合物から慣用の技術を
使用して単離することができる。

式■の化合物は、動物への薬理活性を有するために有用
である：特にそれらは例えば後記試験Ａ、ＢおよびＣに
記載のように免疫抑制活性を有するので有用である。す
なわち、これらの化合物は、器官または組織、例えば腎
臓、心臓、肺、骨髄、皮膚、角膜等の移植抵抗の処置ま
たは予防、自己免疫、炎症、増殖および過増殖疾患、並
びに免疫仲介疾患の皮膚性の発現、例えばリューマチ性
関節炎、紅斑性狼庶、全身性紅斑性狼逗、橋本甲状腺炎
、多発性硬化症、重症筋無力症、ｌ型糖尿病、ぶとう膜
炎、不７０ゼ症候群、朝鮮、アトピー性皮膚炎、接触性
成情炎、および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、口腔偏平
苔鮮、好酸球増加症、天庖逅、水庖性天庖渚、表皮水痘
症、じんま疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球
増加症、円形脱毛症等の治療または予防に使用できるこ
とが示される。

また本発明の化合物は可逆閉塞気道障害の治療に使用で
きることが示される。

さらに本発明の化合物は腸炎／腸アレルギー例えば腹腔
病（Ｃｏｅｌｉａｃ　ｄｉｓｅａｓｅ）、直腸炎、好酸
球増加症、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病（Ｃｒｏｈ
ｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎；および
胃腸管から離れた場所での徴候的表現を有する食品関連
アレルギー性疾患、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹から
選ばれた疾患の治療に使用できることが示されている。

また本発明の化合物は抗菌剤としての用途も示されてお
り、従ってそれらは病原性微生物などにより惹起される
疾患の治療に使用されうる。

すなわち、本発明者等は医薬としての式■の化合物の用
途を提供する。

さらに本発明者等は免疫抑制剤として使用する医薬の製
造における式Ｉの化合物の用途をも提供する。

前記治療用として、投与される用量は、勿論用いる化合
物、用法、所望の処置（例えば、局部、非経口または経
口）および示された疾患によって変化する。しかしなが
ら、一般に該化合物が動物体ｔｌＪｚｇ当たり０．００
１〜２０ｍｇの用量で毎日投与される場合には満足でき
る結果を得ることができる。

人の場合において、示される１日当たりの全用量は０．
０１ｍｇ−１０’００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ−１
００ｍｇであり、これは、例えば１週間に２回、または
１日当たりの１〜６回に分割した投与量で、また徐放性
形態で投与されうる。すなわち例えば食道経由の投与に
適した単位剤形は固形または液体の薬学的に許容しうる
希釈剤、担体または補助剤と混合されるのが好ましい該
化合物Ｑ、０１ｍｇ−５００ｍｇ、好ましくは０．５ｍ
ｇ−１００ｒｎｇからなる。

また本発明により薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤ま
たは担体と組合せた（好ましくは８０重量％より少ない
更に好ましくは５０重量％より少ない）式■の化合物か
らなる医薬組成物も提供しうる。適当な補助剤、希釈剤
または担体の例は：錠剤、カプセルおよび糖衣錠の場合
には微結晶セルロース、リン酸カルシウム、ケイソウ土
、糖例えばラフ！・−ス、デキストロースまたはマンニ
トール、タルク、ステアリン酸、デンプン、炭酸水素ナ
トリウムおよび／またはゼラチンであり：生薬の場合に
は天然油または硬化油またはワックスであり：そして吸
入組成物の１５ 場合には粗大ラクトースである。式１の化合物は、マス
平均直径０．０１−１０μｍを有する形態にあるのが好
ましい。該組成物はまた適当な保存剤、安定化剤および
湿潤剤、可溶化剤（例えばヒドロキンプロピルメチルセ
ルロースのような水溶性セルロースポリマーまたはプロ
ピレングリコールのような水溶性グリコール）、甘味剤
、着色剤および香味剤を含有することができる。該組成
物は所望により徐放性形態で処方されうる。

可逆的な気道閉塞の治療のためには式Ｉの化合物の肺へ
の吸入、特に粉末の形態で投与することを推奨する。

本発明のもう一つの観点によれば、上記に定義した式Ｉ
の化合物を治療的に有効な量を患者に投与することから
なる効果的な免疫抑制の方法を提供するものである。

式Ｉの化合物は、前記治療分野で従来使用さ＋６ れた化合物よりも毒性が少なく、効能が優れており、作
用が長く、活性範囲が広く、効力が大きく、より安定で
、副作用が少なく、吸収が容易であるかまたはその他の
有用な薬理学的性質を持っているという利点を有する。

式■の化合物はある数のキラル中心を有し、多種の立体
異性体として存在することができる。

本発明は全ての光学異性体および立体異性体並びにラセ
ミ混合物を提供する。該異性体は慣用技術によって分割
または分離されうる。

然しなから、種々のキラル炭素原子の好ましい立体化学
は式Ｉａに示される。ここで式中Ｒ１〜Ｒ３、ｘおよび
Ｙは最初に上で定義したとおり試験　Ａ 混合リンパ球反応（ＭＬＩ？）　Ｉ ＭＬＲ試験をミクロタイタープレート中で実施した。そ
の際、各ウェルは、１０％胎児牛血清、２ｍＭ炭酸水素
ナトリウム、ぺ二ノ！Ｊ７（５０ｐｇ／ｍＱ）およびス
トレゾ１−マインン（５０ｐ、ｕ／　ｍＱ）を補ｍ　Ｌ
　ｔ：　ＲＰＭＩ　１６４０培地０．２ｍＱ中ニＣ５７
ＢＬ／　６　Ｌ＝　スボンダー細胞（Ｈ−２ｂ）５ｘ　
１０’個、マイトマインンＣ処理（マイトマイシン２５
１Ｚｇ／　ｒｎＱを用いて３７°Ｃで３０分間処理し次
いでＩ？ＰＭ＋　　１６４０培地で３回洗浄した）を行
ったＢＡＬＢ／　Ｃステイムレータ−細胞（）ｌ−２’
）５　Ｘ　１０’個を含有した。これらの細胞を二酸化
炭素５％および空気９５％からなる加湿雰囲気中におい
て３７℃で６８時間インキュベートし、次いで１ｌＨ−
チミジン（０，５μＣｉ）で４時間パルスしてから細胞
を集めた。本発明の目的化合物をエタノール中に溶解し
そしてさらにＲＰＭＩ　１６４０培地中に入れて希釈し
、それを上記培養物に加えて０，１Ｈｇ　／　ｍ　Ｑま
たはそれ以外の最終濃度にしｌこ。

試験　Ｂ 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）　ＩＩ ＾ｆＬＲ試験を９６−ウニルマイクロタイターグレト中
で実施した。その際各ウェルは、１０％ヒト血清、Ｌ−
グルタミンおよびペニシリン／スＩ・レブトマインンを
補給したＲＰＭＩ　　１６４０培地の終末容ｆｋ０．２
ｒｎＱ中に２種の応答するドナーの各各からの３ＸＩ０
５個細胞を含有した。供試化合９ 物をエタノール中で１０ｍｇ／ｍＱに溶解し、そして１
ｉ’ＰＭ１１６４０中で希釈した。これらの細胞を二酸
化炭素５％の加湿雰囲気中において３７°Ｃで９６時間
インキュベートした。このインキコベーションの最後の
２４時間中に３Ｈ−チミジン（０，５μＣｉ）を加えて
増殖の尺度を得た。

試験　Ｃ 移植片対宿主検定（ＧＶＨ） ＤＡおよびＤＡＸ　Ｌｅｗｉｓ　Ｆｌ雑種ラットの牌臓
細胞を１ｍ１２当たり約１０”個の細胞に調製した。こ
れらの懸濁液０．１ｍＱずつをＤＡＸＬｅｗｉｓ　Ｆｌ
ラットの後肢裏（ｆｏｏｔｐａｄ）（左右それぞれ）に
注射した。

受皿動物に供試化合物を経口または皮下的ＩコＱ〜４日
間に投与した。７日目にこの検定を終了してこれらの動
物の膝窩筋のリンパ節を取り出して計量した。有節重量
に対する左部重量の増加がＧＶＩ＋応答の測定値である
。

以下に本発明を実施例により例示するが木発０− 明はこれらにより限定されるものではない。

実施例　１ １．２．１４−　トリヒドロキシ−１２−（２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキンシクロヘキシル）−１メチル
ビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−エチル−１
３，１９，２１，２フーチトラメチルー１１．２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，ｌ。０４・９
〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−ドルオン
トルエン（５ｍＱ）中における１、１４−ジヒドロキシ
−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメト
キシ−１７〜エチル−Ｊ３．　Ｊ９，２１．２７−チト
ラメチルー１１　、２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＲ−９００５２０
、ＥＰ１８４１６２号）（８０＋Ｈ）　８よびトリｎ−
ブチル錫ヒドリド（０，２＋＋＋ｆ＋）を７０°Ｃで２
時間加熱した。次いで冷却した反応混合物を真空中蒸発
させて残留物を酢酸エチルで展開するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーで精製して標記化合物（５０ｍｇ）
を泡状物質として得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８７８（Ｍ十Ｒｂ）”　；　８
１６ＣＭ＋Ｎａ）”　；　７９４　（Ｍ＋　１１）”　
；　７７６　（Ｍ−ＯＨ）”Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱ、
）δ：　２１４．５（Ｃ１６）　；　１７３．７（ＣＩ
Ｏ）　；１６９．５（Ｃ３）　；　１３８．８（Ｃ１９
）　；　１３１．９（Ｃ２９）　；　１２８．８（Ｃ３
１）　；　１２２．８（Ｃ１０）　；　９７．７（にＩ
）　；　８４．２（に３４）標記化合物はまた次の方法
で製造された。

酢酸＜１０ｍ（１）巾における１、ｊ４−ジヒドロキシ
−１２−（２−（４−ヒト「ｌキン−３−メＩ・キノシ
クロヘキシル）−１メチルビニル）　−２３，２５ジメ
トキシ−１７−エチル−１３，１９，２１，２フーチト
ラメチルーＩＩ、２８−ジオキサ−４−アザトリ／クロ
（２２，３，１，０’・１〕オクタコスー１８−エン２
３．１０．ｌ［３−テトラオン（ＦＲ−９００５２０，
１８４１６２）（８０ｍｇ）を過剰の亜鉛末（Ｉｇ）で
室温において１時間以上処理した。次いで反応混合物を
が過し真空中で蒸発させて無色油状物にした。次に酸９
エチルを用いて展開するシリカ上のクロマＩ・グラフィ
ーにかけ標記化合物のジアステレオマー（５１＋ｕおよ
びｌｌｍｙ）を得た。また少量生成物は上記のトリーｎ
ブチル錫ヒドリド還元の生成物と同一であることが見出
された。

ＭＳ（ＦＡＢ）　＋　（主要生成物）　８７８（Ｍ十Ｒ
ｂ）”　；　８１６（Ｍ十Ｎａ）”　；　７９４（Ｍ＋
　Ｈ）”　；　７７６（Ｍ　−ＯＨ）”’ＣＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＱ３）δ：　（主要生成物）２１２．６（Ｃ１６）
　；１７３　（ＣＩＯ）　；　１７０．３　（Ｃ３）　
；　１４０．２（ＣＩ９）　；　１３２．５（Ｃ２９）
　；　１３０　（Ｃ３１）　；　１２３．２（ＣＩ８）
　；　９９．３（ＣＩ）　；８４．２（Ｃ３４） 実施例　２ １、ｊ４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキ
ン−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル
）−２３，２５−ジメｉ・キシ−１７−ニチルー３．１
９．２１．２７−チトラメグルーＩ＋、２８−ジオギ→
ノー４−アザ１す／クロ（２２，３，１，０’−）オフ
タコ３− ７、−１８−−１−７−２．３，１０．１６−テトーｊ
　才’ｙ　ＣＩ６−　オキンム 乾燥エタノール（５ｍＱ）中における］　１４−ジヒド
ロキン−１２−（２−（／Ｉ−ヒドロキン−３−メトキ
シシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕２３．２５−
ジメＩ・キン−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７
−チトラメチルーＩＩ、２８−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−
エン−２，３，１０，１６−チトラオン（Ｆｌン９００
５２０、ＥＰ１４８＋６２０７１１１１ｇ）、ヒドロキ
／ルアミン塩酸塩（８０ｍｗ＞およびピリジン（０，２
ｍ１２）を窒素雰囲気下で２時間還流させた。次いで反
応生成物を冷却して希塩酸（ＩＮ）および酢酸エグール
況合物中に注ぎ入れた。酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水
素すトリウム水溶液で洗浄し、乾燥しく　Ｍ［！Ｓｏｌ
　）、濾過しそして真空中で蒸発させて油状物質とした
。

次いでへＶ−リン／アし１ン（２：Ｉ）を用いて展開す
るシリノＪ上のクロマトグラフィーでｆｊ’を製し２．
１ てＺ−オキシム（７ｍｙ）に引き続いてＥ〜オキシム（
１０ｍｇ）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　（Ｅ−およびＺ−オキシム）　
８９１（Ｍ＋Ｒｂ）＋；　８２９　（Ｍ＋　Ｎａ）−８
０７ＣＭＭＯＨ”　；　７８９（ＭＯＨ）４ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）δ： Ｅ　−：ｔ　キシム１９７．１（Ｃ２）　；　１６９．
３（ＣＩＯ）　；　１６５．３（Ｃ３）　；　１６２（
Ｃ１６）　；　１３８．１（Ｃ１９）　；　１３２．７
（Ｃ２９）　：１２８　（Ｃ３１）　；　１２５．８　
（Ｃ１８）　；　９７．３　（Ｃ１）　；　８４．２（
Ｃ３４）　；　３９．７　（ＣＩ３）　；　３９．１　
（Ｃ５）　；　２４．３（Ｃ８）　；２１．４（Ｃ６）
；　２１（Ｃ７）；　１２（Ｃ４４）；　９．９（Ｃ３
９）Ｚ−オキンム　１６９．５　（ｃ２）　；　］６９
　（ｃｌｏ）　：　Ｊ６５．３（Ｃ３）；　１６１．７
（ＣＩ６）；　１３１３（Ｃ４９）；　１３２．６（Ｃ
２９）；１２８　（Ｃ３＋）；　１２５．８　（ｃｌ８
）；　９７．３　（ｃｌ）；　８４．２（Ｃ３４）；　
９．５（Ｃ３９） 実施例　３ １−ヒト１フキシー１２−（２−（４−ヒドロキン−３
−メトキシンクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２
３，２５−ジメトキシ−１７−エチル１３．１９，２１
．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキザ４−アザ
トリシクロ（２２，３，１，Ｏ’・９〕オクタコサ−１
４，１８−ジエン−２，３，１０，１６〜テ］・ラオン
１．１４−ヒドロキシ−１２−Ｃ２〜（４−ヒドロキシ
−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）
　−２３，２５−ジメトキシ−１７−エチル１３．１９
．２１．２７−テ１〜ラメチル−ＩＩ、２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オク
タコス−１４−工：／　−２，３，ＩＯ，１６−チトラ
ー、４−７　（ＦＴ２９００５２０、　ＥＰ　１８４１
６２Ｘ］００ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２
ｍｇ）ヲ乾燥トルエン（２ｏｍＱ）中に溶解して窒素雰
囲気下１００°Ｃで２時間加熱した。溶媒を真空中で除
去しそしてヘキ→ノン／アセ］・ン（２：Ｉ）を用いて
展開するシリノＪ上のクロマトグラフィーにかけ標記化
合物を泡状物質（８０ｍｇ）として得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７７４．８　ＣＭ＋　Ｉｆ）”
　；　７９６．８５　（Ｍ＋　Ｎａｌ８５８．７１ＣＭ
＋　Ｒｂ）４ ３ＣＮＭＲδ：（主要回転異性体）　２０１．１５（Ｃ
１６）　；１９６．０　（Ｃ２）；　１６９．２（ＣＩ
Ｏ）；　１６５１（Ｃ３）；　１４７．８（ｃｌ５）；
　１３８．０　（ｃｌ９）；　１２３．８２　（ＣＩ８
）；　９７．８８（ｃｌ）；　８４．０５（ｃ３４） 実施例　４ １−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ３−メ
トキシンクロヘキシル）−１〜メチルビニル）　−２３
，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１
．２７−テトラメチル−１１，１８−ジオキサ−４−ア
ザトリ／クロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−
１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例３
の標記化合物の試料をメタノール（２０＋＋＋Ｑ）中に
溶解して１０％パラジウムカーボン（Ｉ’＋１−ｏｎ−
ｃａｒｂｏｎＸ　ｌｏ＋ｎｇ）を加えた。１１４合物を
水素雰囲気中室温および常圧で１．５時間撹拌し次いで
セライトでか過し真空中で蒸発させて油状物とした。ヘ
キサン／アセトンを用いて展開する７ シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して標記化
合物を泡状物質（５０ｍｇ）として得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７７６（Ｍ＋　Ｈ）”　；　７９
８　（Ｍ＋　Ｎａ）”　；　８６０（Ｍ＋Ｒｂ）“ １３ＣＮＭＲδ：　（主要回転異性体）　２１２．３４
（ＣＩ６）　；１９６．４２　（Ｃ２）　；　１６９．
３８　（ＣＩＯ）　；　１６５．１６　（Ｃ３）　；１
３８．９　（Ｃ１９）　；　１２４．１６　（Ｃ１８）
　；　９７．４１　（ＣＩ）　；８４　、１９（Ｃ３４
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物。 上記式中、 Ｒ＾１はＨまたはＯＨを示し； Ｒ＾２はＨを示す； さらにＲ＾１およびＲ＾２は一緒になってそれらが結合
   している炭素原子間の第二の炭素−炭素結合を示すこと
   ができ； Ｒ＾３はＨまたはＯＣＨ＿３を示し； ＸはＯまたは（Ｈ、ＯＨ）を示し；そして ＹはＯまたはＮ−ＯＲ＾４を示し、式中Ｒ＾４はＨまた
   はアルキルＣ＿１＿〜＿６を示す； ただしＲ＾１がＯＨであり、Ｒ＾２がＨでありそしてＸ
   がＯであるときにはＹはＯを示すものではない。 ２）１，２，１４−トリヒドロキシ−１２−〔２−（４
   −ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
   チルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−エチル
   −１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
   −ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２．３．１．０＾
   ４＾，＾９）オクタコス−１８−エン−３，１０，１６
   −トリオンである請求項１に定義した式 I の化合物。 ３）１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒド
   ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
   ニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−エチル−１３
   ，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
   キサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０＾４＾，
   ＾９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
   テトラオン−Ｃ＿１＿６−オキシムである請求項１に定
   義した式 I の化合物。 ４）１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−
   ３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
   ２３，２５−ジメトキシ−１７−エチル−１３，１９，
   ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ〔２２．３．１．０＾４＾，＾９〕オ
   クタコス−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−
   テトラオンである請求項１に定義した式 I の化合物。 ５）１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−
   ３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
   ２３，２５−ジメトキシ−１７−エチル−１３，１９，
   ２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ〔２２．３．１．０＾４＾，＾９〕オ
   クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ
   ンである請求項１に定義した式 I の化合物。 ６）医薬として請求項１に定義した式 I の化合物の使
   用。 ７）請求項１に定義した式 I の化合物を薬学的に許容
   しうる補助剤、希釈剤または担体と一緒にして成る医薬
   組成物。 ８）免疫抑制剤として使用するための医薬の製造におけ
   る請求項１に定義した式 I の化合物の使用。 ９）ａ）請求項１に定義した式 I の化合物（式中Ｒ＾
   １がＯＨを示し、Ｒ＾２がＨを示す）（ただし書きはな
   いものとする）を脱水して対応する式 I の化合物（式中Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒になって
   それらが結合している炭素原子間の第二の炭素−炭素結
   合を示す）を得るか； ｂ）請求項１に定義した式 I の化合物（式中Ｒ＾１お
   よびＲ＾２は一緒になってそれらが結合している炭素原
   子間の第二の炭素−炭素結合 を示す）を還元して対応する式 I の化合物 （式中Ｒ＾１およびＲ＾２の各々は水素を示す）を得る
   か； ｃ）式ＮＨ＿２−ＯＲ＾４の化合物（式中Ｒ＾４は請求
   項１に定義したものとする）またはその誘導体と 請求項１に定義した式 I の化合物（式中、 Ｙは０を示す）（ただし書きはないものとする）とを反
   応させて対応する式 I の化合物（式中ＹはＮ−ＯＲ＾
   ４を示す）を得るか；または ｄ）請求項１に定義した式 I の化合物（ただし書きは
   ないものとする）を還元して対応 する式 I の化合物（式中Ｘは（Ｈ、ＯＨ）を示す）を
   得る ことからなる請求項１に定義した式 I の化合物の製造
   法。