JPH0273087A - 化合物の新規な製造方法 - Google Patents
化合物の新規な製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野〕
本発明は、抗ウィルス剤である化合物の製造用中間体と
して有用な化合物の製造方法に関する。
して有用な化合物の製造方法に関する。
式ｆ’ｌ）の化合物２−アミノプリン：は、例りばＥＰ
−Ａ−（欧州特許公開） １０８２８５（Ｔｈｅ Ｗｅ
ｌｌｃｏｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｌｉｍ１ｔｅｄ
Ｌ ＥＰ−Ａ−１８２０２４（Ｂｅｅｅｈａｍ Ｇ
ｒｏｕｐ ｐ。１．ｃ、）およびＥＰ−Ａ−１８６６４
０（Ａｓｔｒａ Ｌａｋｅｒｎｅｃｉａｌ Ａｋｔｌｅ
ｂｏｌａｇ ）に記載されるように、６−デオキシグア
ニンヌクレオシド類似体の製造用中間体として有用であ
りうる。
−Ａ−（欧州特許公開） １０８２８５（Ｔｈｅ Ｗｅ
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ｒｏｕｐ ｐ。１．ｃ、）およびＥＰ−Ａ−１８６６４
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ｂｏｌａｇ ）に記載されるように、６−デオキシグア
ニンヌクレオシド類似体の製造用中間体として有用であ
りうる。
適当な製法は、側鎖中間体ＲＱ（ここでＲは側鎖残基ま
たはそれに質換しうる基であり、Ｑは離脱基である）を
式（１）の化合物（ここでアミン基は場合により保護さ
れる）と縮合させ、必要に応じてその後凡の変換および
保ｆｉ基の除去を行い、・それにより式（Ａ）の化合物
： を製造することを包含する。
たはそれに質換しうる基であり、Ｑは離脱基である）を
式（１）の化合物（ここでアミン基は場合により保護さ
れる）と縮合させ、必要に応じてその後凡の変換および
保ｆｉ基の除去を行い、・それにより式（Ａ）の化合物
： を製造することを包含する。
抗ウィルス剤である式（Ａ）の化合物には次のものが含
まれる： 化合物 Ｒ ６−ジオキシアシクロビル −（ＣＨＩ ） ４０
Ｈ６−デオ會シＤ ＨＰ Ｇ −ＯＣＨ＊Ｃ
Ｈ（ＣＨＩＯＩ（） ＊６−デオ＃シＤＨＢＧ
−（ＣＨＩ）ｚｃＨ（ＯＨ） ＣＨ＊０ＨＢＲＬ
４２８１０ − （ＣＨｔ）ｚｃＨ（ＣＨ
ｊＯＡｃ）ｘ式（Ａ）の化合物の目下の好適な製造方法
は、ＲＱを別の化合物と縮合させて２−アミノプリン（
例えばグアニンそれ自体または２−アミノ−６−クロロ
プリン）となし、その後６−ＯＨ／６−Ｃ１を６−水素
へ変換することを包含する。それは２−アミノプリン自
体が比較的高価であり、容易に商業的に入手できず、し
かも確実な又は高収率の合成法がまだ開発されていない
からである。
まれる： 化合物 Ｒ ６−ジオキシアシクロビル −（ＣＨＩ ） ４０
Ｈ６−デオ會シＤ ＨＰ Ｇ −ＯＣＨ＊Ｃ
Ｈ（ＣＨＩＯＩ（） ＊６−デオ＃シＤＨＢＧ
−（ＣＨＩ）ｚｃＨ（ＯＨ） ＣＨ＊０ＨＢＲＬ
４２８１０ − （ＣＨｔ）ｚｃＨ（ＣＨ
ｊＯＡｃ）ｘ式（Ａ）の化合物の目下の好適な製造方法
は、ＲＱを別の化合物と縮合させて２−アミノプリン（
例えばグアニンそれ自体または２−アミノ−６−クロロ
プリン）となし、その後６−ＯＨ／６−Ｃ１を６−水素
へ変換することを包含する。それは２−アミノプリン自
体が比較的高価であり、容易に商業的に入手できず、し
かも確実な又は高収率の合成法がまだ開発されていない
からである。
Ｋｕｓｍｉｅｒｅｋら（Ａｅｔａ Ｃｈｅｒｎ、５ｃａ
ｎａ、＋Ｓｅｒ、Ｂ４１ ニア０１−７０７ ）は電解
還元による２−アミノ−６−クロロプリンからの２−ア
ミノプリンの笈法を開示している。
ｎａ、＋Ｓｅｒ、Ｂ４１ ニア０１−７０７ ）は電解
還元による２−アミノ−６−クロロプリンからの２−ア
ミノプリンの笈法を開示している。
本発明者らは今や、単純な方法であると論う利点を有し
、それ故にさほど費用がかからず、大規模生産への利用
可能性がより大きい改良方法を開発した。
、それ故にさほど費用がかからず、大規模生産への利用
可能性がより大きい改良方法を開発した。
従って、本発明は式（１）の化合物：
Ｉ
を触媒としてパラジウム−木炭を用いて接触水素添加に
より還元することから成る、式（１）の化合物； の製造方法を提供する。
より還元することから成る、式（１）の化合物； の製造方法を提供する。
この反応は一般に水溶液中で、好ましくは塩基（例えば
水酸化ナトリウム）の存在下に、５℃〜１００℃（好ま
しくは約（資）℃）の温度において行われる。
水酸化ナトリウム）の存在下に、５℃〜１００℃（好ま
しくは約（資）℃）の温度において行われる。
水素添加は１５９８１〜１５００ ｐｓｉ （１０，；
５〜１０５０ｋｐａ ） 、好ましくは１００ ｐｓｉ
（５２００ｔｎｍＨ，９または７ｏｋｐａ）で、７５
分〜２４時間、好ましくは約３時間行われる。
５〜１０５０ｋｐａ ） 、好ましくは１００ ｐｓｉ
（５２００ｔｎｍＨ，９または７ｏｋｐａ）で、７５
分〜２４時間、好ましくは約３時間行われる。
生成物は以下の実施例に記載されるような慣用方法によ
り抽出される。
り抽出される。
次の実施例は本発明を例示するためのものである。以下
の参考例はＢＲＬ ４２８１０を製造する際の式（１）
の化合物の使用を開示している。
の参考例はＢＲＬ ４２８１０を製造する際の式（１）
の化合物の使用を開示している。
実施例
２−アミノプリン
Ｃｌ
２−アミノ−６−クロロプリン８．８ Ｆ （０，５モ
ル）を、水５００−に溶かした水酸化ナトリウム５０．
０ 、！ｉＪ （１，２５モル）の溶液に溶解した。こ
の溶液を５チパラジウムー木炭１０ｐｆｌに加え、１０
０９ｓｌｅ５０℃で３時間水素添加した。触媒を一過し
て除き、Ｆ液を２Ｍ塩酸でｐＨ１ｌ、Ｏに酸性化し、こ
の溶液を濾過して固体の不純物を除去した。Ｐ液はさら
にｐＨ５，５に酸性化し、４℃で一晩放置した。沈殿し
た生成物を戸取し、氷−冷水、次にアセトンで洗い、真
空下に５０℃で乾燥した。収量５６，６．９ （８３％
）融点２７７℃。
ル）を、水５００−に溶かした水酸化ナトリウム５０．
０ 、！ｉＪ （１，２５モル）の溶液に溶解した。こ
の溶液を５チパラジウムー木炭１０ｐｆｌに加え、１０
０９ｓｌｅ５０℃で３時間水素添加した。触媒を一過し
て除き、Ｆ液を２Ｍ塩酸でｐＨ１ｌ、Ｏに酸性化し、こ
の溶液を濾過して固体の不純物を除去した。Ｐ液はさら
にｐＨ５，５に酸性化し、４℃で一晩放置した。沈殿し
た生成物を戸取し、氷−冷水、次にアセトンで洗い、真
空下に５０℃で乾燥した。収量５６，６．９ （８３％
）融点２７７℃。
’Ｈｎｍｒ （ｄｉ−ＤＭＳＯ）δ６．３５（巾広１ｅ
２Ｈ＊ＮＨｍ）＊８．１３（ｓｏ ＩＨ＝）Ｉ８）−８
，６５（ｍｅ ＩＨ−Ｈ６）−参考例 ＣＨｓＣＯＯ０ＣＯＣＨｓ ２−アミノプリン３．４ ＩＩ（０，０２５モル）、２
−アセトキシメチル−４−ヨード−ジチル−１−アセテ
ート７．９９ （０，０２５モル）、無水炭酸カリウム
５．２．９ （０，０３７５モル）および乾燥ジメチル
ホルムアミド５Ｑ ｔｔｔの混合物を窒素下に室温で１
８時間攪拌した。この混合物をセライトを通してＦａし
、炉床をジメチルホルムアミド５ｏ−で洗い、合わせた
Ｆ液を蒸発させて油を得、シリカゲル１５０ｇでのカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、９５チクロロホルム１５
％メタノールで溶出してＢＲＩ、４２８１０を白色固体
として得た。収量４．７９（５８％）融点１０２℃。
２Ｈ＊ＮＨｍ）＊８．１３（ｓｏ ＩＨ＝）Ｉ８）−８
，６５（ｍｅ ＩＨ−Ｈ６）−参考例 ＣＨｓＣＯＯ０ＣＯＣＨｓ ２−アミノプリン３．４ ＩＩ（０，０２５モル）、２
−アセトキシメチル−４−ヨード−ジチル−１−アセテ
ート７．９９ （０，０２５モル）、無水炭酸カリウム
５．２．９ （０，０３７５モル）および乾燥ジメチル
ホルムアミド５Ｑ ｔｔｔの混合物を窒素下に室温で１
８時間攪拌した。この混合物をセライトを通してＦａし
、炉床をジメチルホルムアミド５ｏ−で洗い、合わせた
Ｆ液を蒸発させて油を得、シリカゲル１５０ｇでのカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、９５チクロロホルム１５
％メタノールで溶出してＢＲＩ、４２８１０を白色固体
として得た。収量４．７９（５８％）融点１０２℃。
’Ｈｎｒｎｒ （ｄｉ −ＤＭＳＯ）δ１．８ｇ （ｍ
、 ３Ｈ） ｅ ２．００ （ｓ 。
、 ３Ｈ） ｅ ２．００ （ｓ 。
６Ｈ，４，０３（ｄ、４Ｈ）＃４．１４（ｔ、２Ｈ）、
６．４５（巾広ａ。
６．４５（巾広ａ。
２Ｈ）、８．０９（ｓ、ＩＨ）＝８．５７（ｓ、ＩＨ）
。
。
代理人 弁理士 秋 沢 政 光
他１名
自発手続補正書
平成元年９月２０日
Claims (9)
- （１）式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を触媒としてパラジウム−木炭を用いて接触水素添加に
より還元することから成る式（ I ）の化合物：▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ） を製造する方法。 - （２）還元反応は水溶液中で塩基の存在下に行う請求項
１記載の方法。 - （３）塩基は水酸化ナトリウムである請求項２記載の方
法。 - （４）反応は約５０℃の温度で行う請求項１〜３のいず
れか１項記載の方法。 - （５）水素添加は約７０ｋｐａの圧力で行う請求項１〜
４のいずれか１項記載の方法。 - （６）本質的に本明細書中で実施例に関して記載した通
りの請求項１で定義した式（ I ）の化合物を製造する
方法。 - （７）請求項１〜６のいずれか１項記載の方法によつて
製造された請求項１で定義した式（ I ）の化合物。 - （８）抗ウィルス剤である６−デオキシグアニンヌクレ
オシド類似体の製造における請求項７記載の化合物の使
用。 - （９）抗ウィルス剤の６−デオキシグアニンヌクレオシ
ド類似体はＢＲＬ４２８１０である請求項８記載の使用
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8817270.5 | 1988-07-20 | ||
| GB888817270A GB8817270D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Novel process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0273087A true JPH0273087A (ja) | 1990-03-13 |
| JP2825132B2 JP2825132B2 (ja) | 1998-11-18 |
Family
ID=10640784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1187210A Expired - Lifetime JP2825132B2 (ja) | 1988-07-20 | 1989-07-19 | 化合物の新規な製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5066805A (ja) |
| EP (1) | EP0355986B1 (ja) |
| JP (1) | JP2825132B2 (ja) |
| DE (1) | DE68914913T2 (ja) |
| ES (1) | ES2053999T3 (ja) |
| GB (1) | GB8817270D0 (ja) |
| PT (1) | PT91205B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| PT102030B (pt) * | 1996-07-20 | 1999-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais |
| GB9615275D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| WO2004018470A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
| WO2005116031A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir |
| US8143265B2 (en) | 2007-04-16 | 2012-03-27 | Meharry Medical College | Method of treating atherosclerosis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4649140A (en) * | 1982-10-14 | 1987-03-10 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
| US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
| EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| GB8507606D0 (en) * | 1985-03-23 | 1985-05-01 | Beecham Group Plc | Process |
| US4965270A (en) * | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
-
1988
- 1988-07-20 GB GB888817270A patent/GB8817270D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-18 PT PT91205A patent/PT91205B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 EP EP89307268A patent/EP0355986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 ES ES89307268T patent/ES2053999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 US US07/381,584 patent/US5066805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 DE DE68914913T patent/DE68914913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-19 JP JP1187210A patent/JP2825132B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2053999T3 (es) | 1994-08-01 |
| EP0355986A1 (en) | 1990-02-28 |
| DE68914913D1 (de) | 1994-06-01 |
| PT91205B (pt) | 1995-03-01 |
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| DE68914913T2 (de) | 1994-08-11 |
| JP2825132B2 (ja) | 1998-11-18 |
| EP0355986B1 (en) | 1994-04-27 |
| GB8817270D0 (en) | 1988-08-24 |
| PT91205A (pt) | 1990-02-08 |
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