JPH0251886B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロスタグランジン誘導体を有効量
で投与することを含んでなる胃腸病の防護及び処
置法に関する。 プロスタグランジン（PG）は、アラキドン酸
から生化学的に由来する炭素数20の酸素化された
脂肪酸の同族体である。凡そ20種の天然産のプロ
スタグランジンが存在し、多くの類縁体が合成さ
れてきた。今日まで、１つの器官の細胞によつて
生成され、循環系によつて運ばれて他の細胞に作
用するアンタコイド（antacoid）物質は、プロス
タグランジンよりも多くの或いは様々の効果を有
するものが存在していない。 胃腸管内において、胃腸管の酸量の減少は、胃
潰瘍の処置に対する生活的治療法の結果として長
い間認められてきた。プロスタグランジンE₁
（PGE₁）、PGE₂及びいくつかのPGE同族体は実
験動物や人間の両者において胃液の抗分泌活性を
有することが示されている。しかしながら、これ
らの化合物の胃液の抗分泌剤としての臨床的有用
性は、胃腸に対する副作用、即ち吐き気、おう
吐、腹痛及び下痢の現出のために制限されてき
た。 しかしながら、酸の分泌を禁止する能力に関連
するように見えるいくつかのプロスタグランジン
は、胃腸管への他の作用も有している。この作用
は「細胞保護（cytoprotection）」と呼ばれる。
この術語は、いくつかのプロスタグランジンの、
胃腸粘膜の自然の状態（integrity）を増大させ
る能力を記述するために使用される。ある化合物
の細胞保護活性は、胃腸粘膜の、強い刺激剤の有
害な作用、例えばアスピリン又はインドメタシン
の潰瘍発生作用に対する抵抗性の増加を知ること
により、動物及び人間の双方で観察することがで
きる。非ステロイド系の抗炎症剤の、胃腸管に及
ぼす影響を減少させることの他に、動物による研
究は、細胞保護性プロスタグランジンが、強酸、
強塩基、エタノール、高張圧食塩溶液、及び単に
沸とう水の経口投与によつて誘導される胃腸の病
変を防止することを示した。プロスタグランジン
の細胞保護活性は、次の理由から胃酸の分泌を禁
止する能力と関係しているように思われない： (a) 細胞保護投薬量は、抗分泌活性を示すプロス
タグランジンの場合抗分泌投薬量の少画分であ
る。多くの場合、抗分泌用に対するED₅₀は細
胞保護投薬量より100倍以上多い。 (b) ある種の細胞保護プロスタグランジンは、ラ
ツトに経口投与した場合、いずれの投薬量おい
ても抗分泌性を示さない〔例えば16，16−ジメ
チルPGA₂、15（Ｒ）−15−メチルPGF₂β〕。 (c) 他の抗分泌剤、例えばシメチジン
（cimetidine）及びメトスコポラミン・ブロマ
イド（methscopolamine bromide）、並びに制
酸剤は、用いたモデルにおいて細胞保護性を示
さない（Castroenterlogy、77：433〜443、
1979）。 更に細胞保護活性は、すべてのプロスタグラン
ジンの性質であるようには思われない。その理由
は、PGA₁又はPGD₂のいずれかを経口投与した
とき、インドメタシンで誘導された胃の病変から
ラツトを保護しないからである（Advances in
Prostaglandin and Thromboxane Research、
第２巻、B.Samuelsson及びR.Paoletti、編、
Raven Press、New York、1976、507〜520
頁）。 細胞保護活性を示す化合物に対して見かけの構
造−活性の相関関係は存在しない。細胞保護性プ
ロスタグランジンは共通の構造的立体配置を有し
ておらず、従つてどのプロスタグランジン又は
PG同族体が細胞保護活性を示す且つ示さないか
を予想することは可能でない。例えばPGE₂は人
間の場合に抗分泌活性を示さないが、人間に対し
て細胞保護性であり、一方動物の場合PGA₁及び
PGD₂の２つのプロスタグランジンは抗分泌活性
を示すが、細胞保護性でない。 16−メチル−１，11α，16RS−トリヒドロキシ
プロスト−13E−エン−19−オン（ORF15927）
は、米国特許第4132738号に記述されている公知
のプロスタグランジン類似体であり、次の構造式
を有する： この化合物はＥ（PGE₁）種のプロスタグランジ
ンの還元生成物であり、公知の経口的に有効な胃
液抗分泌剤である。今回、この化合物は、アセチ
ルサリチル酸、エタノール、強酸、強塩基、高張
圧食塩水及び沸とう水を含む種々の刺激物質によ
つて誘導される胃の病変を防止することが発見さ
れた。これらの効果は、酸分泌を禁止する投薬量
よりも低投薬量で起こるから細胞保護性である。
胃腸管粘膜の耐性の増大は、例えば胃潰瘍病及び
炎症性おう吐病において胃腸管粘膜の統合性が保
証されるという点で、これらの病気の治療に有用
であることがわかるであろう。例えば胃潰瘍の場
合、16−メチル−１，11α，16RS−トリヒドロキ
シプロスト−13E−エン−２−オンは、適当な投
与量において存在する潰瘍を治ゆを促し、将来の
潰瘍の再発を防止する。 本発明のプロスタグランジン同族体は２〜
200μｇの投薬量において細胞保護性を示すこと
が発見された。好適な投薬量は20〜40μｇであ
る。この化合物は経口的、皮下又は静脈内に投与
することができる。しかしながら、好適な投与法
は経口法である。 実用において、本化合物は通常の製薬混合法に
従つて、薬学的担体との混合物における活性成分
として使用されうる。担体は、投与法、例えば経
口的又は静脈内投与に望ましい調製剤の形に依存
して広い範囲の形態をとることができる。経口投
与形の組成物を製造する場合には、有用な薬学的
媒体のいずれか、例えば水、グリコール、油、ア
ルコール、風味剤、保存剤、着色剤などが経口液
体調製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤
に使用でき、或いは担体、例えば殿粉、砂糖、希
釈剤、粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが経口
固体調製剤、例えば粉剤、カプセル剤及び錠剤に
使用できる。錠剤及びカプセル剤は、その投与の
容易な理由から、最も有利な経口投薬単位形であ
る。この場合には、明らかに固体の薬学的担体が
使用される。錠剤は所望により標準的な技法によ
つて砂糖で被覆されていてもよく或いは腸溶性に
されていてもよい。 PGE₁同族体は米国特許第4132738号に記述の方
法で製造される。 細胞保護効果の評価 ラツトの細胞保護 重さ140〜200ｇの雄のチヤールス・リバー
（Charles River）CDGラツトを、任意に水を飲
ませて断食させた。このラツトに、本化合物又は
グリコール賦形剤を、1.0mg／Kgの投与量で経口
的に予備処置した。１時間後に、0.5％メチルセ
ルロース（1500cps.）又は37.5％エタノールに懸
濁させた40及び80mg／Kgの壊疽化剤アセチルサリ
チル酸（ASA）を、それぞれ１ml／体重Kg又は
１ml／ラツトの投薬容量で経口投与した。ラツト
を１時間後にCO₂で死亡させ、胃を切除し、水で
膨らませ、大きい曲面に沿つて切開した。粘膜の
出血の存在を調べ、粘膜をふきとつた。粘膜下組
織中の病変の頻度を観察し、次の任意の尺度で記
録した： ０＝正常 １＝粘膜下組織の赤色化 ２＝寸法で３mm以下の多くの粘膜下組織の病変 ３＝寸法で３mm以上の多くの粘膜下組織の病変 ＊ポリエチレングリコール200 −60％ ポリエチレングリコール400 −20％ エタノール200proof −20％ 粘膜及び粘膜下組織の病変の頻度を、Yates補
正を用いるカイ−平方法（Chi−squares）によ
り対照群と統計学的に比較し（Goldstein A.；
Biostatistics：An Introductory Text、
MacMillan Co.、N.Y.、1967）、一方厳しい得点
とその得点を有する病変数との積の合計を各動物
に対して計算し且つｔ−比較を行なうための誤差
範囲を用いることにより、対照群に対するスチユ
ーデント（Student）ｔ−試験によつて比較した
（Steel、R.G.D.及びTorrie、J.H.、Principles
and Procedures of Statistics、McGraw−Hill
Co.、Inc.、New York、1960）。 ラツトの細胞保護 壊疽化剤ASAを用いる細胞保護実験（第１表）
の結果は、ORE−15927が胃の粘膜及び粘膜下組
織を潰瘍化から保護したことを示している。 本化合物はラツトの胃の粘膜及び粘膜下組織を
エタノールで誘導された病変からも保護する。 ASAで誘導された病変及びエタノールで誘導
された病変に対する本化合物の、統計学的に有意
の最小細胞保護投薬量は15μｇ／Kgであつた。こ
の投薬量において、本化合物は40mg／Kgのアスピ
リン及びエタノール群における胃の粘膜及び粘膜
下組織の病変の頻度を減じ、一方80mg／Kgのアス
ピリン処置では粘膜下組織の病変だけが減少し
た。予期されるように、アスピリンの投薬量が高
ければ、本化合物の細胞保護効果に対して耐性を
示した。更に胃の病変が存在するすべての場合、
40mg／Kgのアスピリン群に対してよりも80mg／Kg
のアスピリン群に対して得点が大きく、この得点
により本化合物の第１の活性が示された。エタノ
ールで処置した群の得点はアスピリンで処置した
ものよりも小さく、これは２つの病変の肉眼的外
観が異なるという観察を実証した。 上述の結果は、16−メチル−１，11α，16RS−
トリヒドロキシプロスト−13E−エン−９−オン
が胃の粘膜を、アスピリン及びエタノールで誘導
される病変から保護するということを示し、また
これらの保護のための投薬量が胃酸の分泌を禁止
するために必要とされるものよりも非常に少量で
あるということを示した。第３表は、ORF−
15927の最小有効抗分泌投薬量が十二指腸内経由
により2000μｇ／Kgであるということを示す。こ
の投薬量は第１及び２表に示す最小有効細胞保護
投薬量の凡そ133倍であつた。それ故に、これら
の新しく発見された細胞保護性は抗分泌性の目的
に有効でない投薬量で現われる。

【表】

【表】 評価した。

〔１−ヨード−４−メチルオクト−1E−エン−4RS−オール〕

空気撹拌機、凝縮器及び滴下斗を備えた
500mlのフラスコ中において、マグネシウムリ
ボン12.2ｇをアルゴン下に加熱乾燥した。フラ
スコを冷却した後、無水エーテル60mlを添加
し、次いで酢水エーテル60ml中プロパルギルブ
ロマイド33.9mlの溶液を少割合で、更に塩化第
２水銀50ｇを添加した。自然にエーテルが還流
して反応が始まつた後、混合物にプロパルギル
ブロマイド溶液の残りを滴々に添加して穏やか
な還流を維持した。添加が完了した後、反応混
合物を更に１時間30分撹拌した。次いで無水エ
ーテル25ml中、市販の２−ヘキサノン25ｇの溶
液を、再び穏やかな還流が維持できるような速
度で反応混合物に添加した。次いで加熱油浴を
用い、最終混合物を更に１時間還流した。次い
で最終混合物を水の添加によつて急冷し、次い
で10％塩酸を添加して固体の塩を溶解させた。
相を分離させ、エーテル抽出物を食塩水及び飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次いで
これをMgSO₄で乾燥し、水流ポンプを用いる
ことによりエーテル及び痕跡量の２−ヘキサノ
ン（沸点約30℃）を留去した。この結果アセチ
レン性アルコール、メチルオクト−１−イン−
4RS−オール、沸点70〜76℃（約20mm）、を
22.4ｇ（64％）回収した。この生成物のglc分
析は４−メチルオクト−１，２−ジエン−4RS
−オールであると考えられる不純物を20％示し
た。蒸留した純度80％のアルコールを続く実験
で使用した。この物質は次のスペクトル特性を
有した：nmr（CDCl₃）、δ0.93（3H、ブロード
ｔ、Ｊ＝５Hz）、1.0〜1.7（6H、ｍ）、1.28（3H、
ｓ）、1.82（1H、ｓ）、2.12（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）
及び2.39ppm（2H、ｄ、Ｊ＝３Hz）；ir（CHCl₃）
1120、1380、1460、2120、（弱）、2870、2930、
2960、3300、3200〜3600ブロード及び3590cm
^-1。 ４−メチルオクト−１−イン−4RS−オール
を、下記の如くして対応するヨードビニルアル
コール、１−ヨード−４−メチルオクト−1E
−エン−4RS−オールに転化した。 無水トルエン75ml中ジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド30ml（169ミリモル）の溶液を氷水
浴で冷却しながらアルゴン下で撹拌し、無水ト
ルエン25ml中４−メチルオクト−１−イン−
4RS−オール7.0ｇ（50ミリモル）の第２の溶
液を１時間に亘つて滴々に添加した。次いで１
時間、冷却することなしに撹拌を継続し、更に
３時間油浴で暖め（50〜60℃）ながら撹拌し
た。続いて油浴をドライアイス−アセトン浴
（−78℃）で置きかえ、無水テトラヒドロフラ
ン中ヨウ素42.8ｇ（169ミリモル）の、全量100
mlの第３の溶液を、反応混合物を撹拌しなが
ら、これに滴々に添加した。次いで冷却浴を除
去し、反応混合物を徐々に20℃にもつていき、
続いて僅かなアルゴン圧下にポリエチレン管を
通して、激しく撹拌したエーテル及び２％水性
硫酸の混合物中へ圧入することによつて急冷し
た。エーテル相を除去し及び次いで２％硫酸、
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び
食塩水で連続的に洗浄した。これをNa₂SO₄で
乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣（10.3ｇ）
をシリカゲルでのクロマトグラフイーで処理
し、１−ヨード−４−メチルオクト−1E−エ
ン−4RS−オールの部分的に純粋なもの1.4ｇ
及ぎ純粋なもの1.2ｇを、非常に汚れたもの数
ｇと共に得た。この不純な画分を0.1mmで蒸留
して回収されたアセチレン性アルコール（沸点
50〜55℃）2.35ｇ及び合理的純度のヨードビニ
ル−アルコール（沸点60〜65℃）2.55ｇを得
た。即ち純粋なヨードビニルアルコールの全収
量は3.8ｇであつた：nmr（CDCl₃）δ0.93（3H、
ブロードｔ、Ｊ＝５Hz）、1.18（3H、ｓ）、1.0−
1.7（6H、ｍ）、2.20（1H、ｓ）、2.25（2H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、6.20（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）及び
6.73ppm（1H、ｔのｄ、Ｊ＝15、７Hz）；ir（フ
イルム）750、900、940、140、1380、1465、
2870、2930、2960、及び3200−3600cm^-1（ブロ
ード）。 アセチレン性アルコールの転化は、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリドの代りに、ジシアミ
ルボラン；塩基、例えば水酸化ナトリウム又は
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；トリ
メチルアミンオキシドのようなトリアルキルア
ミンオキシド；及びヨウ素を用いて行なうこと
ができる。 Ｂ 有機リチオキユプレートの、ヨードビニルア
ルコールからの製造 (1) １−ヨード−４−メチル−4RS−（テトラ
ヒドロピラニロキシ）オクト−1E−エンの
製造 上述の如く製造したヨードビニルアルコー
ルのヒドロキシル官能基を下記の如く保護し
た。 １−ヨード−４−メチルオクト−1E−エ
ン−4RS−オール0.806ｇ（3.00ミリモル）、
ジヒドロピラン0.34ml（3.73ミリモル）及び
無水エーテル1.5ml中トルエンスルホン酸５
mgの溶液をアルゴン下にフラスコ中で撹拌し
た。１時間30分後のtlc（CHCl₃、シリカゲ
ル）分析によると、反応は完結していなかつ
た；更にジヒドロピラン0.2ml及びトルエン
スルホン酸約５mgを添加し、次いで１時間後
にジヒドロピラン0.5ml及びトルエンスルホ
ン酸を再び添加した。１時間30分後、固体の
炭酸カリウムを反応混合物に添加した。数分
間撹拌した、得られた混合物を水洗した。こ
の洗浄した溶液をエーテルで数回逆抽出し
た。併せた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、真
空下に蒸発させて表題の化合物1.16ｇを得
た：nmr（CDCl₃）δ0.95（3H、ｍ）、1.20（3H、
ｓ）、1.0−1.8（12H、ｍ）、2.3（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、3.3−4.2（2H、ｍ）、4.82（1H、ブ
ロードｓ）、6.12（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）及び
6.73ppm（1H、ｔのｄ、Ｊ＝14、７Hz）；ir
（CHCl₃）870、950、990、1020、1070、
1125、1380、1470、1610、2870及び2930cm
^-1。 (2) 有機リチオキユプレートの、保護されたヨ
ードビニルアルコールからの製造 無水エーテル10ml中１−ヨード−４−メチ
ル−4RS−（テトラヒドロピラニロキシ）−オ
クト−1E−エン1.06ｇ（3.00ミリモル）の、
無水エーテル10ml中溶液を、−78℃の浴で冷
却しながらアルゴン下にフラスコ中で撹拌
し、ｔ−ブチルリチウム1.18Mペンタン溶液
5.5ml（6.00ミリモル）を注射器から滴々に
添加した。得られた溶液を−78℃で２時間撹
拌した。 無水銅（）ペンチン9.392ｇ（3.00ミリ
モル）の、無水エーテル５ml中懸濁液を、ヘ
キサメチルホスホラストリアミド1.10mlと共
にアルゴン下に撹拌して均一になるまで可溶
化することにより、第２の溶液を調製した。
次いでこの第２の溶液を、注射器で上記のア
ルケニルリチウム反応混合物に移し、これを
−78℃の浴で冷却しながら撹拌した。添加が
完了してから15分間、所望のリチオキユプレ
ート試剤、橙色混合物を撹拌した。 Ｃ 置換された２−シクロペンテン−１−オン Tetrahedron Letters、2063（1977）に記述
され且つ先に詳細に記述したように、適当な２
−（ω−ヒドロキシアルキル）−シクロペンテン
−１，３，４−トリオンから4R−（テトラヒド
ロピラン−２−イロキシ）−２−〔７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イロキシ）ヘプチル〕−２
−シクロペンテン−１−オンを製造した。 Ｄ プロスタグランジンの合成 プロスタグランジンE₁同族体の合成は下記
の如く行なつた。 4R−（テトラヒドロピラン−２−イロキシ）
−２−〔７−（テトラヒドロピラン−２−イロキ
シ）ヘプチル〕−シクロペント−２−エノン
0.783ｇ（2.06ミリモル）の、無水エーテル３
ml中溶液を、リチオキユプレート反応混合物に
滴々に添加し、−78℃で撹拌しつづけた。添加
の完了後、得られた橙色混合物を、−78℃で10
分間及び次いで−20℃で３時間撹拌した。 次いで撹拌後に酸性水性相を与えるのに十分
な２％硫酸水溶液を添加して、反応を−20℃で
抑制した。得られた混合物を完全に振とうし、
次いでセライトを通して過した。この紙パ
ツドをエーテルで完全にゆすいだ。液相を分
離し、有機相を食塩水及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。次いでこれをMgSO₄
で乾燥し、真空下に蒸発させて、テトラヒドロ
ピランが保護された形の同族体を含有する残渣
1.5ｇを得た。 この残渣を酢酸−水−テトラヒドロフラン
（65：35：10）に溶解し、アルゴン下に室温で
41.5時間放置し、得られた溶液を真空下に蒸発
させて溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水洗し
た。洗浄溶液を酢酸エチルで逆抽出した。併せ
た抽出物をMgSO₄で乾燥し、真空下に蒸発さ
せて黄色の残渣1.29ｇを得た。この残渣を、ベ
ンゼン−酢酸エチルのグラジエント流出液を用
い、珪酸−珪藻土（85：15）によるクロマトグ
ラフイーにより、純粋なPGE₁193.1mg（26.5
％）を得た。この場合、より極性の小さい物質
も得られたが、これはPGE₁同族体を含有する
ようであり、テトラヒドロピラン−２−イル−
エーテルと保護されたPGA同族体をを副生成
物として得た。これらの極性の小さい物質を、
酢酸−水−テトラヒドロフランの他の部分に溶
解し、アルゴン下に３日間放置した。生成物を
前述したように分離した。この同族体及び副生
成物のスペクトル的特性は次の通りであつた。
ORF15927〔α〕_D−58.6゜（c1.0、CHCl₃）；R_f（系
）0.29；nmr（CDCl₃）δ0.93（3H、ｍ）、1.17
（3H、ｓ）、1.0−2.7（24H、ｍ）、3.63（5H、ブ
ロードｔの上にブロードｓ、Ｊ＝6.0Hz）、4.20
（1H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）及び5.64ppm（2H、
ｍ）；ir（CHCl₃）895、970、1065、1150、
1740、2860、2930及び3200−3600cm^-1；ms
（70eV）、336（ｐ−H₂O）、318（ｐ−2H₂O）、
278、264、253、235、217、193。 上述したように、PGE₁同族体による細胞保護
は、(1)それが胃の分泌に影響しない投与量で最高
を示す、及び(2)抗分泌化合物及び制酸剤が一般に
細胞保護性でない、という理由から胃酸の分泌の
禁止と関係しない。胃の細胞保護の機構は未知で
あるけれど、プロスタグランジンは、胃の粘膜細
胞の耐性を、強力な刺激剤の壊死に対する耐性を
増大させるようである。それ故に、PGE₁同族体
は、胃酸の分泌の禁止以外の機構により胃の粘膜
の細胞統合性を維持し、胃の粘膜の損傷の存在を
伴なう種々の病気の処置に有利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式 のプロスタグランジン誘導体を活性成分として、
   薬学的に許容しうる担体と一緒に含有することを
   特徴とする哺乳動物の胃腸粘膜の細胞保護のため
   の組成物。 ２ 胃腸の病変を防止ないし処置するための特許
   請求の範囲第１項に記載の組成物。