JPH02500975A - コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コ１ン　ニューロン　６　能での モノアミンアクリジン類の１ 〔関連出願に対するクロス・リファレンス３本出願は、１９８６年１０月１日付 で出願された米国特許出願第９１４．０７６号の一部継続出願である。

〔発明の背景〕

本発明は、中枢神経系および末梢神経系のコリン作動性欠損状態を処置するため の方法に関する。また、かかる疾病状態を処置するための新規な組成物にも関す る。より具体的には、本発明はかかる処置におけるモノアミンアクリジン誘導体 類の使用に関する。

多種多様の認識されている疾病は、コリン作動性欠損状態の範晴に入いる。現時 点では、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）症が最も注目されている。１９ ０７年に、アロイス・アルツハイマー（Ａｌｏｉｓ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）は、 進行性痴呆症にかかつている５１才の婦人が約４年半で死に至ることを記載して いる。剖検によると、その婦人の脳はひどく萎縮していた。脳の顕微鏡調査は、 神経細線維が粟粒病巣（老人性斑）に広（変化していることを明らかにした。記 載されている痴呆症は、アルツハイマー症、アルツハイマー型の老人性痴呆症、 前老人痴呆症および一次変性痴呆症を含む各種の名称が与えられてきた。それは 、今やわれわれの健康にとって気がかすな問題の一つとして認識されている。こ の病気は、記憶のの喪失、認識の欠乏および変態的行動をもたらす進行性の衰退 である。

この病気の頻度は、明瞭には確定されておらず、６５才以上の人口の１０％から １５％までさまざまに推測されている。

この病気の主な矛先は、８０才代と９０才代にあり、そしてこれが最も急激に人 口数が増加している年代である。アルツハイマー症は、現時点における米国だけ で１５０〜３００万人が影響を受けていると推定されている。従って、アルツハ イマー症は主要な健康上の問題であり、米国における最も一般的な死因の第５番 目になると報告されている。医療の進歩に伴って、痴呆症にかかっている患者の 生存率は、高まってきた。

危険な状態の人口のサイズが増加し、その生存率を高めるには、高い優先順位で 解決のための研究を要する。その上、単に看護ホームの見積の費用でさえもため られれている。

アルツハイマー症は、実質的にすべての年齢で発生し得ると今日では認識されて いる。この病気の正確な原因は知られていない。病気の原因が大脳のアテローム 性動脈硬化であるとの理論を当てにした各種の非特異的療法が報告されてきた。

このような療法には、大脳血管拡張剤、ビタミン剤、キレート剤、高圧酸素、前 駆体アミノ酸類およびパップレシンの使用が含まれる。

１９７６年には、Ｄａｖｉｅｓら、“５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｌｏｓｓ　ｏｆ　Ｃ ｅｎｔｒａｌＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　Ｎｅｕｒｏｎｓ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍ ｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｌａｎｃｅｔ（１９８０）＋ｖｏ１．２．１４０ ３ページにより、アルツハイマー症の神経化学的欠・損が一部明らかにされた。

数多くの研究者は、アルツハイマー患者に由来する剖検物質中の酵素コリンアセ チルトランスフェラーゼが年齢に調和する照査区に従って減少することを示した 。それは、真性および「偽性（ｐｓｅｕｄｏ）　Ｊのアセチルコリンエステラー ゼ（ＡｃｈＥおよびＢｕＣｈＥ）双方のさらなる緩和な減少が存在することを確 定的にした。シナプス後ムスカリン受容体は、一般に無傷のままである。さらに 、アルツハイマー症患者に見られる記憶喪失と死後のコリンアセチルトランスフ ェラーゼとの直接的な相関性が確立された。最近の証拠は、アルツハイマー症に かかっている患者の中枢神経系における最も重要な特異的な位置にあるコリン作 動性のニューロンは、プローカ（Ｂｒｏｃａ）の基底核とダイアゴナルバンド（ ｄｉａｇｏｎａｌ　ｂａｎｄ）であることを示唆する。

現時点では、中枢神経系におけるコリン作動性伝達を高めるための３種のアプロ ーチが可能である。第一のアプローチは、コリン剤に過度にさらすことによって コリン作動性ニューロンを増強するものである。この試みは、アルツハイマー症 の初期の段階でのみわずかに成功しているに過ぎない。

第２のアプローチは、医薬の経口または静脈内投与によってシナプス後部のムス カリン受容体を直接刺激することからなる。このアプローチの報告は、文献に未 載である。これは、オキソトレモリン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）、ムスカリ ンおよびピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）のような医薬による直接的な 刺激なので、おそらく低い療法指数（すなわち、高い有効用量と毒性用量比）を 有することが予想されるものである。その上、各種の好ましくない非特異的な副 作用が予想される。−の薬剤、塩化ベタネコール（シナプス後部のムスカリン作 動薬）は、Ｈａｒｂａｕｇｈ、Ｒ，Ｅ、らにより靴内に投与され４人の患者に対 する限定された成功例をＰｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　Ｒｅｐｏｒｔ：Ｉｎｔｒａｃ ｒａｎｉａｌＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｐ ａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉ　５ｅａｓｅ”　、　 Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ　（１９８４）　、　ｖｏｌ、　１５．５１４〜５１ ８　’ページに報告されている。この投与方法は、神経外科上の荒療治を必要と するので、問題をはらんでいた。さらに、塩化ベタネコールは、四級アンモニウ ム化合物であり、従って、血液脳障壁第三のアプローチは、アセチルコリンを代 謝する酵素であるアセチルコリンエステラーゼの阻害に関連するコリン作動性伝 達の促進に関する。このアプローチでは、フィゾスチグミンのような可逆性のカ ルバメート阻害剤を使用することができる。このアプローチに伴う最も顕著な欠 点は、Ｔｈａｌ、Ｌ、Ｊ。

ら“０ｒａｌ　Ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ　ａｎｄ　Ｌｅｃｉｔｈｉｎ　Ｉｍ ｐｒｏｖｅ　ＩＩｌｅｍｏｒｙ　１ｎＡｌｚｈｅｉＩＩｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓ ｅ”＋　Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｃ山１Ｌ（１９Ｂ３）　、　ｖｏｌ　。

１３、ｎｏ、５．４９１〜４９６ページに指摘されるように、これらの薬剤の半 減期が短いため約２〜４時間毎の頻繁な投与が必要なことである。これらの可逆 性のカルバメート阻害剤は、また、低い療法指数を有する。従って、アセチルコ リンエステラーゼの阻害剤といえども、アルツハイマー症のような慢性のコリン 作動性欠損状態に対して実用的な解決策を提示するとは思えない。

さらに、アセチルコリンエステラーゼのシナラプス的な阻害を介してコリン作動 性系を増強する他の類に属する医薬製剤が存在する。この類に属する一つは、Ｓ ｕｍｍｅｒｓ　、賀、に、ら“ＴＨＡ−Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｌｉ ｔｅｒａｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｕｓｅ　ｉｎ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ Ｆｉｖｅ　０ｖｅｒｄｏｓｅ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ”、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｔｏｘ ｉｃｏｌｏ　（１９８０）、ｖｏｌ。

１６、２６９〜２８１ページに報告されているような、１．２．３゜４−テトラ ヒドロ−５−アミノアクリジン（ＴＨＡ）である。

１９４０年の終り頃に１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンは 、始めて調査され、それがモルヒネの麻酔を回帰し、パルピッレート麻酔を回帰 し、塩化マグネシウム誘導性昏睡を回帰しそしてジギタリスおよび電気ショック により惹起される心室性細動を防ぐのに有効な抗コリンエステラーゼ剤であると 確定された。

１９７９年には、アルツハイマー症にかかっている患者に対する１、２．３．４ −テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの静脈内への使用が、Ｓｕｍｍｅｒｓ、 Ｗ、に、ら“Ｕｓｅ　ｏｆ　ＴＨＡ　ｉｎ　Ｔｒｅａｔａ＋ｅｎｔｏｆ　Ａｌｚ ｈｅｉｍｅｒ−Ｌｉｋｅ　Ｄｅｍｅｎｔｉａ：　Ｐｉｌｏｔ　５ｔｕｄｙ　ｉｎ 　ＴｗｅｌｖｅＰａｔｉｅｎｔｓ”、Ｂｉｏｌｏ　１ｃａｌ　Ｐｓ　ｃｈｉａｔ ｒ　（１９８１）、ｖｏｌ、１６．ｎｏ、２．１４５〜１５３ページに報告され た。この研究では、一般的に、有機的脳症候群（ｏｒｇａｎｉｃｂｒａｉｎ　ｓ ｙｎｄｒｏｍｅｓ）、特にアルツハイマー症のコリン作動性仮設が検討された。

包括的な意味では、約７５％の患者が改善を示した。しかしながら、実用的な意 味では、この研究はアルツハイマー症に対する療法を提供しなかった。短期間の （長期にわたらず性急な）静脈内薬剤投与は、発病から死亡までしばしば８年も かがるアルツハイマー症のような慢性疾患を治癒しない。

Ｋａｙｅ、Ｗ、Ｒ，ら、”Ｍｏｄｅｓｔ　Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍ ｅｍｏｒｙ　ｉｎＤｅｍｅｎｔｉａ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　Ｌｅｃｉｔ ｈｉｎ　ａｎｄ　Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｅｓｔａｓｅ丁ｒｅａｔｍｅｎｔ″ 、Ｂｉｏｌｏ　１ｃａｌ　Ｐｓ　ｃｈｉａｔｒ　（１９８２）＋ｖｏ１．１７ｓ ｎｏ、２゜２７５〜２８０ページは、１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミ ノアクリジンの経口的使用により、記憶についてほんのわずかな改良が得られる にすぎないと報告している。　Ｋａｙｅらは、１０人の患者に対して、１．２． ３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン（ＴＩ（Ａ）３０■および／また はレシチン６０ｇの使用を試験した。ＴＨＡ　３０■とレシチン６０ｇとは、３ 個の投与量に分割され、午後１０時次いで翌日の午前８時および正午にそれぞれ の患者に投与された。これらの患者は、その後、午後２時に検査された。薬剤投 与の４種のトライアルがそれぞれの患者に対して実施された。トライアルの間に 最小５６時間を経過させている。４種のトライアルは、レクチン偽薬とＴＨＡ偽 薬；活性レクチンとレクチン偽薬；ならびに活性ＴＨＡと活性レクチンに関する 。投薬量の変更は、まったく試験されなかった。この研究の結果は、有望なもの でなかった。１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン／レクチン の併用療法を用いる連続的な学習試験で、記憶され゛る言語の数の増加について 患者はあまり損傷を受けないが、この併用療法は、すべての患者の正常な機能を 回復しなかった。従って、当該技術分野の研究者は、かれらの注意をＨａｒｂａ ｕｇｈ、Ｒ，Ｅ、ら（前述）やＴｈａｌ、Ｌ、Ｊ、ら（前述）により明示された 他の療法に向けた。

この分野における初期の研究者は、また、４−アミノアクリジンが薬剤誘導性昏 睡のような特定の中枢性抗コリン作動性状態を回帰することが可能であることを 示している。４−アミノピリジンの機構は、５ｏｎｉ、Ｎ、ら、“４−Ａｍｉｎ ｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−ＡＲｅｖｉｅｗ″＋Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ　ａｎｄ　Ｉｎ ｔｅｎｓｉｖｅ　Ｃａｒｅ　（１９８２）、ｖｏｌ、１０゜１２０〜１２６ペー ジに記載されるように、シナプス後部のカルシウムチャネルを遮断するためであ ると今や信しられている。

〔発明の概要〕

驚くべきことに、従来技術の教示に反して、本発明者らは特定のモノアミンアク リジン誘導体が、中枢神経系および末梢神経系のコリン作動性欠損状態に対する 有効量で哺乳類、特にヒトに経口投与され得ることを見い出した。

本発明者らは、ここに、哺乳類における中枢神経系または末梢神経系のコリン作 動性欠損状態を処置するための方法を見い出した０本方法は、コリン作動性欠損 状態の処置に有効な量のモノアミンアクリジン誘導体を哺乳類に投与し、前記コ リン作動性欠損状態に対して適当な血中レベルを十分な時間達成することを含ん でなる。このモノアミンアクリジン誘上式中、Ｒ８は、水素原子、ヒドロキシル 基、メチル基、メトキシル基、エチル基またはエトキシル基を表しており；ＲＩ およびＲ２は一緒になって二重結合であってもよく、Ｒ８およびＲ４は一緒にな って二重結合であってもよく・またはＲＩ　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、すべて 水素原子で°ありｉ　ＲＳは、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基または エトキシル基を表しており；そしてＲ１は、何等の基も表わさないか、あるいは Ｎ−オキシ基、Ｃ１〜Ｃ２゜のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、Ｃ３〜Ｃ２゜のアルキル基から個々に選ばれる基を表す）で 示される基からなる群より選ばれる、化合物ならびにそれらの薬理学的に許容さ れ得る塩である。

本発明者らは、また、前記コリン作動性欠損状態の処置を必要とする哺乳類のか かる状態を処置するための医薬組成物であって、前記コリン作動性欠損状態に適 する前述のモノアミンアクリジン誘導体単位投薬量およびそれらのための薬理学 的に許容され得る不活性担体を含んでなる前記組成物をも見い出した。

本発明の化合物は、中枢神経系のコリン作動性欠損状態の従来の処置方法を凌駕 する多数の利点を有する。これらは、有効であり、割合無毒性であり、かつ長期 間の処置に適する。

１日に３ないし４度経口投与した場合に、適当な血中レベルが維持され得る。最 近の殆んどの従来技術は、さらに頻繁な投与を要する。現時点では、コリン作動 性欠損状態の処置に現在使用されている薬剤と本発明のモノアミンアクリジン誘 導体との間の薬剤−薬剤相互作用は、まったく知られていない。前記モノアミン アクリジン誘導体は、経口摂取後容易に吸収されるので神経外科的な手段または 静注をまったく必要としない。

〔図面の簡単な説明〕

本発明のより完全な通用およびそれらの付随的な利点の多くは、以下の詳細な記 述を参考にし、添付の図面との関連で考慮した場合に十分に理解されるものと同 様に、容易に得られるであろう。ここで、 第１図は、０〜３０Ｉｌｌｎ／ＩＲＩｌ範囲内の血清１．２．３．４−テトラヒ ドロ−５−アミノアクリジンアッセイの感度を示す。

第２図は、アルツハイマー症にかかっているヒト被検者の包括的な評価による１ 、２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの経口投与の効果を示す。

第３図は、アルツハイマー・デフイジツト・スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ 　Ｄｅｆｉｃｉｔ　５ｃａｌｅ）（ＡＤＳ）に対する最適用量（Ｔ）での経口１ ．２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの効果を示す。基線（Ｂ） および偽薬（Ｐ）のデータも示される。中程度の重さのアルツハイマー症（ステ ージ３〜４）にかかっている患者および重いアルツハイマー症（ステージ５〜６ ）にかかっている患者ついて分割したものも示す。

第４図は、見当識（Ｏｒ　ｉｅｎ　ｔａ　ｔ　ｔｏｎ）試験に対するアルツハイ マー症にかかっている患者への１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアク リジン経口投与の効果を示す。基線（Ｂ）および偽薬ＣＰ）のデータも示す。デ ータは、全患者、中程度の重さのアルツハイマー症（ステージ３〜４）にかかっ ている患者および重いアルツハイマー症（ステージ５〜６）にかかっている患者 について表示される。

第５図は、名称学習試験に対するアルツハイマー症にかかっている患者への１． ２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン経口投与の効果を示す。

第６図は、発病４年目と診断されそして発病８年目に死亡するアルツハイマー症 にかかっている仮想の患者への１．２゜３．４−テトラヒドロ−５−゛７ミノア クリジン経口投与の予想される長期にわたる効果を示す。

〔好ましいり、様の記述〕 本発明は、哺乳類における中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態 の処置方法であって、モノアミンアクリジン誘導体またはその薬理学的に許容さ れ得る塩の有効量を前記哺乳類に投与し、そして十分な時間前記コリン作動性欠 損状態を処置するために適する血中レベルを達成することを含んでなる前記方法 に向けられる。適当なモノアミンアクリジン誘導体は、次式 〔前記式中、Ｒ，は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エ チル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ８およびＲ２は、−緒になって二重 結合を形成してもよく、Ｒ１およびＲ４は、−緒になって二重結合を形成しても よく、またはＲＩ　、Ｒｚ　、ＲｘおよびＲ４は、すべて水素原子であり；Ｒ３ は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており ；Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表し ており；そしてＲ１は、何等の基も表さないか、あるいはＮ−オキシ基、ＣＩ− Ｃｚ。のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、Ｃ１，〜Ｃ２゜のアルキル基から独立して選ばれる基を表す ）で示される基からなる群より選ばれる基を表す〕で示される化合物ならびにそ れらの薬理学的に許容され得る塩である。

本発明の実施における使用目的に特に好ましい化合物としては、１．２．３．４ −テトラヒドロ−５−アミノアクリジン（また、ｒＴＨＡＪという）およびその 誘導体が挙げられる。薬理学的に許容される塩もまた、この記述に包含される。

１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンについての化学構造は以 下に示される。

本発明の実施に、また、有用である代表的なＴＨＡ誘導体には、次の化合物が挙 げられる。すなわち、７−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミ Ｎ−オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン ７．８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン ８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン ノアクリジン ７．８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン Ｈ １−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノＣＨ３ １−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ４−ヒドロキシ−１， ２，３，４−テトラヒドロ−アミノアクリジン ４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン ４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ５−アミノアクリジン 前述の１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン誘導体は、すべて １．２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの活性代謝物であると信 じられる０本発明の実施において好ましい化合物は、１．２．３．４−テトラヒ ドロ−５−アミノアクリジンである。

Ｒ１は、好ましくは何等の基も有さないが、しかしながら以下の置換基もまた、 Ｒ７として好ましい。

−ａ（２０ｉ２０！２Ｎ（Ｏ（３ｊ２ 前述のＲ１として好ましい置換基は、１．２，３．４−テトラヒドロ−５−アミ ノアクリジンに置換しているのが好ましい。

前述の化合物の全てが、当該技術分野で既知の方法によって製造することができ る。例えば、反応方法および条件に関するいずれかの標準的な化学参考書を参照 することができる。

本発明で使用するモノアミンアクリジン誘導体の正確な量は、例えば、選ばれる 特定の薬剤、その薬剤が投与される条件およびサイズならびに哺乳類の種類に応 じて変化し得る。

−Ｃ的に言えば、モノアミンアクリジン誘導体は、中枢神経系または末梢神経系 のコリン作動性欠損状態を処置するのに有効ないずれかの量で使用することがで きる。特定の疾病状態では、前記量は、コリン作動性欠損状態の症状を実質的に 回帰するのに十分であればよい。アルツハイマー型の老人性痴呆症を含む、これ らの状態の症状が改善される。

本発明の組成物の単位用量において使用するモノアミンアクリジン誘導体のヒト に対する代表的な有効果は、選ばれるモノアミンアクリジンに応じて、２４時間 当り、約４０■〜約１ｇの範囲にあるが、場合によりより多量に使用してもよい 。より好ましい範囲は、２４時間当りモノアミンアクリジ１．２，３．４−テト ラヒドロ−５−アミノアクリジンに対する組成物の好ましい単位用量は、用量当 り、４０■、５０ｍｇ、７５■、１００■、１５０■または２００■含む、単位 用量組成物７５■、１００■、１５０■および２００■は、好ましくは放出が持 続される。前述の単位用量範囲は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、５　ｃｃのエリ キシル剤または１０ｃｃの懸濁液剤当りの一回用量に基づ（、経口投与剤以外の 適当な投薬剤は、筋肉内、皮下、直腸、局所（例えば皮膚）および類似の投与経 路を伴うものである。持続放出投薬剤が好ましい、従って、本発明の組成物は、 皮膚用バッチ（ｐａｔｃｈ）または注射用の油状物としてポンプにより投与して もよい。本発明を実施する上で示唆されなかった投与経路が、静脈内経路に限ら れるのは、この経路は、一般に緊急処置に有利なだけであり、基本的に連続的な 処置を必要とするアルツハイマーのような慢性疾患状態の処始めの方に記載した ように、好ましいモノアミンアクリジン誘導体は、１．２，３．４−テトラヒド ロ−５−アミノアクリジンである。中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性 欠損状態に有効な１，２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの血中 濃度は、約５〜約１０ｖａｚ／−である。

この範囲内の血中レベルは、アルツハイマー症関連症状の実質的な改良を与える 。第１図にＯ〜３０　ｐｇ／ｙｄの範囲中の血清１．２．３．４−テトラヒドロ −５−アミノアクリジンアッセイの感度を示す、約５〜約７０ＩＩＪ１ｇ／ｌｌ １１の血清レベルは、６〜８時間毎に１．２，３．４−テトラヒドロ−５−アミ ノアクリジン約１００■〜約２００ｍｇの経口投与で達成することができる。従 って、約６００■〜約１６００■の１日用量が好ましい、他のモノアミンアクリ ジン誘導体の好ましい血中濃度は、いまだ決定されていない、しかしながら、投 与頻度は目的の血中レベルおよび選ばれる特定のモノアミンアクリジン誘導体に 応じて変化し得ることに気が付かねばならない。従って、前記モノアミンアクリ ジン誘導体は、例えば、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間または１２ 時間毎に投与することができる。

また、本発明のモノアミンアクリジン誘導体は、一定時間放出製剤として投薬す ることもできる。時間放出または長期にわたって作用する組成物を調製するには 、今日では、当該技術分野で多種多様な方法が利用できる。これらの時間放出ま たは長期にわたって作用する製剤のすべては、それがコリン作動性欠損症の処置 においてモノアミンアクリジン誘導体の効果に悪影響を与えない限り本発明の実 施に適する。時間放出製剤の利点としては、投与される化合物の副作用や毒性を 実質的に低減する低濃度の血清吸収ピークが挙げられる。

さらに、投与頻度の減少をもたらし、患者のコンプライアンスを実質的に改善す る。投与頻度は、１２時間または２４時間毎であることが好ましい。その上、モ ノアミンアクリジン誘導体のより定常的な血清濃度がもたらされ、これによって 症状のより定常的な軽減が可能となる。

静脈内用以外のモノアミンアクリジン誘導体製剤のいずれも本発明の実施に適す る。具体的な投薬剤形としては、錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉剤、エリキシル 剤、液剤、ｐ、濁液剤、シロップ剤、座剤または軟膏剤、クリーム剤および局所 投与用の類似の製剤が挙げられる。

好ましくは、モノアミンアクリジン誘導体は、いずれかの無毒性の薬理学的に許 容され得る不活性担体材料と組み合わされる。かかる担体材料は、医薬製剤の当 業者に周知である。

当業者以外の者にとっては、標題′″Ｒｅｏ＋ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉ−ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ”の参考書が参考になる。代表的な経口投 与剤、例えば、錠剤またはカプセル剤では、中枢神経系または末梢神経系のコリ ン作動性欠損状態の処置に有効量のモノアミンアクリジン誘導体が、いずれかの 経口的に無毒性の薬理学的に許容され得る不活性担体、例えば、ラクトース、ス ターチ（医薬用）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニト ールおよび粉末糖と組み合わされる。さらに、必要であれば、適当な結合剤、滑 剤、崩壊剤および着色剤を含めてもよい。具体的な結合剤としては、スターチ、 ゼラチン、蔗糖、麦芽糖およびラクトースのような糖、アラビアガム、アルギン 酸ナトリウム、アイリッシュ・モスの抽出物、カルボキシメチルセルロース、メ チルセルロース、ポリビニルとロリドン、ポリエチレングリコールおよびエチル セルロースのような天然および合成ガムならびにワックスが挙げられる。これら の投薬剤に使用する具体的な滑剤としては、限定されるものでないが、硼酸、安 息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチ レングリコールを挙げることができる。限定されるものでないが、適当な崩壊剤 としては、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、木 材製品、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセルロース およびう常用の薬理学的に許容され得る色素、すなわち標準ＦＤおよびＣ色素を 投薬単位剤に組み込ませてもよい。甘味剤、芳香剤および防腐剤もまた、特に、 液状投薬剤、例えばエリキシル剤、懸濁液剤またはシロップ剤を調製する場合に は含めることができる。また、投薬剤がカプセルである場合、それは、前記の種 類の材料に加え、脂肪油のような液状担体を含めてもよい。被覆またはその他、 投薬単位剤の物理的形状を改質するために各種の他の物質が存在してもよい。例 えば、錠剤、ピル剤またはカプセル剤は、セラック、糖または両方で被覆しても よい。かかる組成物は、好ましくは前記単位の重量当り、少なくとも０．１％の 活性成分を含む、一般には、活性成分は約２％〜約９０％である。

本発明の組成物は、また、筋肉内、皮下、直腸、皮膚または既知の方法で使用さ れる局所用としても調製される。当業者のために・再度標題“Ｒｅｍｉｎｇｔｏ ｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ’ｎｃｅｓ”の参考書が参考 に供される。

「コリン作動性欠損状態」の表現は、中枢神経系および末梢神経系の両方に適用 され、当該技術分野で周知の広範な疾病状態をカバーする。かかる疾病には、ア ルツハイマー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動異常症、 ダウン（Ｄｏｗｎ）症候群を伴う痴呆症、パーキンソン症または薬剤誘導コリン 作動性欠損状態を包含する。

哺乳類、特にヒトの疾病または薬剤中毒、ならびにヒトで自然に生ずる中枢神経 系アセチルコリンの作用に対する競争拮抗質、例えばアトロピン、スコポラミン 、三環式抗うっ剤・抗パーキンソン薬および特定の強心性抗不整脈剤による中毒 に帰因する中枢神経系のコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の低下を特徴と するものを含む、中枢神経系コリン作動性欠損状態の実質的な軽減を図ることが できる。

アルツハイマー症は、自然に生ずる中枢神経系コリン作動性欠損状態の一例であ る。前記モノアクリジン誘導体は、アルツハイマー症のすべてのステージの処置 に有用である。

末梢性コリン作動性欠損状態である重症筋無力症は、罹患率が百万人当り５〜１ ００人である希な神経筋疾患であり、骨格筋の脱力および著しい疲労性を特徴と する。この疾患のの生化学的欠陥は、シナプス後部膜のコリン作動性受容体の減 少にあると思われている。重症筋無力症は、抗コリンエステラーゼ処置に応答す る。最近の処置には、典型的に１日当り４〜１２回の投与を必要とする可逆性カ ルバメート阻害剤の使用が含まれる。長期にわたって作用するものは、単に徐放 性ピリドスチグミンがこの状態の処置に有効なだけである。

その臨床上の作用期間は、６〜８時間であり、そして高い毒性のためその使用は 著しく切り詰められる。１．２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン およびその誘導体のようなモノアミノアクリジンを使用する利点は、高い安全性 （低い毒性）および長い作用期間（経口投与した場合、約８〜１２時間またはそ れ以上の毎に投与できる）であることを含む。

１．２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンのようなモノアミンアク リジン誘導体は、前記標準的な可逆性カルバメート阻害剤（例えば、フィゾスチ グミン）を凌駕するものが好ましく、コリン作動性欠損状態の長期処置に非常に 適する。従って、前記モノアミンアクリジン誘導体は、副作用をほとんど伴わな いでコリン作動性欠損状態の症状を大幅に改善する。

さらに、前記モノアクリジン誘導体は、抗コリンエステラーゼ活性を有する上に 、あたかもカリウムチャネル遮断性を有するように思われる。従って、５−アミ ノアクリジン誘導体は、特異な作用機構を有すると思われ、それらがフィゾスチ グミン様化合物および４−アミノピリジン様化合物両方の機能を有するが、逆に それらの化合物のいずれがを単独で使用するよりも低毒性である。

以下の実施例で、当業者が本発明をより完全に理解できるように本発明を具体的 に記述するが、限定を意図するものでない。

ス１ｌＩＬ この実施例は、アルツハイマー症にかがっている患者に対する１、２．３．４− テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの使用について記載する。

痴呆にかかっている１６人の患者に１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノ アクリジンを投与した。後に、１６人の被検者のうち１２人がアルツハイマー症 であることがわかった。１．２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン によりこれらの患者１２人すべてが顕著な改善を示した。

アルツハイマー症または他のいずれかの中枢神経系コリン作動性欠損を存しない と信じられる４人の被検者にも１，２゜３．４−テトラヒドロ−５−アミノアク リジンを投与したが、全く改善は見られなかった。

１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの投与は、三相に分割さ れた。第−相では、臨床上の応答が観察されるまで７〜１０日間、２５ｍｇ／日 〜２００■／日に用量を増加させながら１，２，３．４−テトラヒドロ−５−ア ミノアクリジンを経口投与するか、または何等の応答も伴うことな（最低１５０ ■／日の１　、２’、　３　、４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンを２日 間経口投与した。この相を通じて、完全な診断評価および他の原因の痴呆につい てスクリーニングする精神測定が実施された。

第−相の精神測定試験により改善が見られた患者は、二重盲検偽薬交差に設計さ れた第二相を開始した。しかしながら、改善が見られた２人の被検者は、この研 究から落とした。１人の被検者は、個人病院のため保護者に委託された。もう− 人の被検者は、世話をする人が調査研究に参加するにはあまりにも信頼できない ので、この研究から落とした。残り１０人の患者を、偽薬または１．２．３．４ −テトラヒドロ−５−アミノアクリジン処置群に無作為に分けた。心理学的な評 価は、どちらの薬剤が与えられたか知らない医師または心理学者によりなされた 。４週間後、被検者は相互にもう一方の薬剤が投与された（偽薬の群は、１．２ ，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンに交換され、そしてその逆が行 われた）。初期の１６人のうち１０人の患者が第二相について開始され、処置前 の彼等の状態かまたは偽薬処置のものと比較し、１．２．３．４−テトラヒドロ −５−アミノアクリジンの使用が継続された１０人すべてに改善を示した。

第二相研究の結果を第２〜５図に示した。単一の星印は、ｐ＜０．０５を表し、 二重の星印は、ｐ　＜０．００１を表す。

第２図は、アルツハイマー症にかかっている１２人の被検者の包括的な評価によ る経口１，２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの効果を示す。ア ルツハイマー症の包括的なステージは、精巧な精神測定試験でのみ検出できるス テージＩから患者が寝たきりとなり、失禁し、興奮しまたは沈黙するステージ■ まで変化する（Ｓｕｍｎ＋ｅｒｓ＋Ｗ、に、ら−Ｕｓｅ　ｏｆＴＨＡ　ｉｎ　Ｔ ｒｅａｔ＋ｎｅｎｔ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−Ｌｉｋｅ　Ｄｅｍｅｎｔｉａ ″、９ハＬｕ旦■（１９８１）、ｖｏｌ、１６．ｎｏ、２．１４５〜１５３ペー ジ参照〕。上端の水平カラムは、包括的なステージを示す。左の縦のカラムは、 各被検者を特定する。各被検者についての変化は、それぞれの矢印で示される。

正味の変化は包括的なステージの改善された数を示す。第２図は、アルツハイマ ーにかがっている患者が、初期の包括的なステージに関係なく　１　、２　、３ ゜４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの経口投与により約２つの包括的な ステージに改善され得る。

第３図は、アルツハイマー・デフイジツト・スケール（ＡＤＳ）に対する最適用 量での経口１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの効果を示す 。ＡＤＳは、０（最悪）から１００（最良）までを示し、アルツハイマー症の自 然病歴の全範囲にわたるものである。このＡＤＳは、第２図の段階よりもより正 確な包括的な評価基準である。値は、基線（処置前の状態）（Ｂ）、１．２．３ ．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンによる処置（Ｔ）および偽薬による 処置（Ｐ）について示される。１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアク リジンの経口投与は、全被検者に対するＡＤＳにおいて４９．１％の増大（２！ １．３％から７８．４％へ）、ステージ■〜■で処置を開始した被検者について ４３％の増大ならびにステージＶ〜■で処置を開始した被検者について４７．７ ％の増大をもたらした。

第４図は、見当識試験（０，Ｔ、）に対するＴＨＡ経口投与の効果を示す。この 見当識試験は、ステージ１〜■にある被検者を同レベルで参加させる１２部門の 記憶試験である。

見当識試験は、普通の変更可能な知識を評価する。質問事項は、日日、日付、月 、年、時間、正確な場所、建造物の階数、患者が最後に見た場所、討議の初期の トピックス、最近のニュースの内容、および質問者塩に関する。ステージ■の被 検者は、この試験でまれに約１を記録する。処置前の状ｊｉ！（Ｂ）、１．２． ３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンによる処置（Ｔ）および偽薬によ る処置（Ｐ）に対するデータを第４図に表す。さらに、６人のステージ１〜■の 被検者と４人のステージＶ〜■の被検者の結果にデータを分割したものも示す。

第５図は、名称学習試験（ＮＬＴ）に対する１、２．３゜４−テトラヒドロ−５ −アミノアクリジンの経口投与の効果を示す。このＮＬＴは、１２組の言葉に関 連する記憶試験であり、５回までトライアルを繰り返し、６０を最高得点とする ものである。ステージ■〜■の被検者は、しばしばこのより複雑な試験に参加で きない。データは、ウィルコックス（Ｗｉｌｃｏｘ）の方法論を使用し、処置前 の状態（Ｂ）、１，２゜３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンによる処 置（Ｔ）および偽薬による処置（Ｐ）について表示する。さらに、６人のステー ジ■〜■の被検者および４人のステージＶ〜■の被検者の結果にデータを分割し たものも示す。

経口１，２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの第■相スタディー は、偽薬と正反対になるように経口ｌ。

２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンによってすべての被検者が第 ■相へ改善することを示した。第■相で参加した１０人の被検者全員が第■相中 に留まった。研究者による用心のため、第一の被検者が６力月間ＴＨＡが投与さ れた後、第二の被検者に第１相のプロトコールを開始した。

第一の被検者は、２５力月間１，２，３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリ ジン（ＴＨＡ）が投与され、治療の１８力月目にアルツハイマー症のＴＨＡ誘導 緩解からの変質の微小な徴候が見え始めた。他方、被検者の全員は、治療の中間 期間１０．８力月間を通じて安定しかつ改善された。

毒性試験は、広範な試験集団について、第１相および第■相における週間評価な らびに第■相間中は月間評価からなる。

試験されたパラメーターは、電気カルジオグラム、全血球算定、網状赤血球算定 、ケミストリー１８−パネル（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−１８−ｐａｎｅｌ）および 血清Ｔ）（Ａレベルであった。現在まで、１゜２．３．４−テトラヒドロ−５− アミノアクリジンを使用することの明白な難点は、単に胃腸のフルエピソープ（ ｆｌｕｅｐｉ−ｓｏｄｅ）間中の一人の被検者により、１，２．３．４−テトラ ヒドロ−５−アミノアクリジンの吸収が外見上増大しただけである。

提供されるデータは、１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンが アルツハイマー症の劣化症状、主にこの病気によって引き起こされる記憶喪失に 特に有効であることを示す。さらに、歩行障害の反転失禁およびアルツハイマー 症に特徴的なニューロロジカル・ソフト・サイン（ｎｅｕｒｏｌｏ−ｇｉｃａｌ 　５ｏｆｔ　５１ｇｎ５）が挙げられる。

軽微なコリン作動性毒性の徴候（軽微な悪心、発汗、嘔吐、過剰排尿、下痢およ び過剰鼻水分泌）についてモニターリングを行うことが勧められる。

１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンは、進行性疾病としての アルツハイマー症のリパーシング（ｒｅｖｅｒ−ｓ　ｉ　ｎｇ）症状では効果が ないと推測されてきた。第６図は、診断および１，２，３．４−テトラヒドロ− ５−アミノアクリジン処置前にステージ■まで進行しているアルツハイマー症被 検者に対する１、２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの予測され る長期にわたる作用を示す。欠損レベルが約６０％で処置を開始した場合、その 欠損の約２５％の返転が存在する。このことは、欠損の安定化および規定時間外 の漸進的な衰微を伴う。終期は急激な低下があると予測さアクリジンは、待期的 処置であることが予期される。第６図の太線は、未処置アルツハイマー症の予測 される経過を表す。

破線は、進行性アルツハイマー症に対する１、２．３．４−テトラヒドロ−５− アミノアクリジンの予測される効果を表す。

制御不足の心律動異常および多梗塞痴呆のため、中枢神経系機能が落ちている７ ２才の白人男性は、−日３度キニジン３００■を投与されていた。キニジンは、 感覚器の混濁をもたらすが、抗不整脈のために投与することが必要であった。こ の患者の規定薬剤投与に１日３回１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノア クリジン２５■の経口投与を追加すると、より明瞭な認識機能を推持したままキ ニジンのより高い投薬が可能になった。１．２．３．４−テトラヒドロ−５−ア ミノアクリジンの導入によるいかなる悪性の６作用も認められなかった。

１星班主 痴呆を合併するパーキンソン病であることが知られている６８才の白人男性は、 臨床上うつ病に関連するデキサメタシン抑圧試験に陽性であった。この患者は、 著しい錯乱を伴ゎないで１日当りシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）　１０／１００ の３錠以上に耐容することは不可能であった。１日当り４度経口、１，２゜３． ４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの療法投Ｎへの追加が、より高い用量 のシネメット（１日当り４度の２５７１００）およびさらに１日２度のアマンタ ジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）　１００■によるパーキンソン症状の安定化を可 能にした。次に、患者は、標準的な抗うっ剤療法が可能となった。さらに、抗う つ剤療法および１．２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの追加は 、精神的能力の著しい改善をもたらした。

以上の記述から、当業者は本発明の木質的な特徴を容易に確認することが可能で あり、それらの精神および範囲を逸脱することなく各種用途および条件にそれを 適合させるべ（本発明のいろいろな改変および／または改良を加えることができ る。従って、これら改変および／または改良は、以下の請求の範囲の均等な範囲 内にあるとすることが適正、公正かつ意図されている。

ピーク面積（Ｘ１０−６） ステージ３−４　ステージ５−６　全被検者名称学習試験 時間（年） 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成１年３月３１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 ｌ　特許出願の表示 ＰＣＴ／υ５８７１０２４２２ ２　発明の名称 コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与 ３　特許出願人 住　所　アメリカ合衆国、カリフォルニア　９１００６．アルカディア。

スウィート　１０１．ウェスト　ダート　ロード　６２４氏　名　サマーズ、ウ ィリアム　クープマンズ４代理人 ５　補正書の提出年月日 １、　中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要とする 哺乳類のかかる状態の処置方法であって、前記哺乳類にコリン作動性欠損状態の 処置に有効なモノアミンアクリジン誘導体量を投与することおよび前記コリン作 動性欠損状態を処置するために十分な時間適当な血中レベルを達成することを含 んでなり、そして前記モノアミンアクリジン誘導体が、次式 〔上式沖、Ｒ，は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ＋およびＲ２は、−緒になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ１およびＲ４は、−緒になって二重結合を形成してもよ く、あるいはＲ，、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、すべて水素原子であり、Ｒ１は、 水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ １は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表してお り、そしてＲ１は置換基を伴わないかあるいはＲ７が酸素原子、ＣＩ−Ｃｚ。の アルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、Ｃ３〜Ｃ２゜から選ばれる基を表す）で示される基からなる 群より選ばれる基を表す〕で示される化合物ならびにそれらの薬理学的に許容さ れ得る塩である、前記方法。

２、前記モノアミンアクリジン誘導体が、経口的に、筋肉内に、皮下に、直腸に または局所的に投与される請求項１記載の方法。

３、　前記モノアミンアクリジン誘導体が、経口的に投与される請求項２記載の 方法。

４、　前記モノアミンアクリジン誘導体が、１．２．３．４−テトラヒドロ−５ −アミノアクリジンである請求項１記載の方法。

５、前記Ｒ１が、次式 ％式％（２ で示される基からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。

６、前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマ ー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性の運動異常症、ダウン（ Ｄｏｉ＜ｎ）症候群を伴う痴呆症、またはパーキンソン症である請求項１記載の 方法。

７、前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症である請求項 ６記載の方法。

８、　前記モノアミンアクリジン誘導体を２４時間当り約４０■〜約１ｇ投与す ることを含んでなる請求項１記載の方法。

９、　前記モノアミンアクリジン誘導体を２４時間当り約１００■〜約３００■ 投与することを含んでなる請求項８記載の方法。

１０、前記モノアミンアクリジン誘導体が、さらに薬理学的に許容され得るそれ らのための不活性担体を含有する請求項１記載の方法。

１１、＠乳類におけるアルツハイマー症の処置方法であって、前記哺乳類に１． ２．３．４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンを２４時間当り約１００■〜 約３００■およびその薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体を投与 することを含んでなる前記方法。

１２、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態である哺乳類に、次 式 〔上式中、ＲＩは、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており、ＲＩおよびＲ２は、−緒になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、−緒になって二重結合を形成してもよ く、あるいはＲＩ　、Ｒｚ　、ＲｓおよびＲ４は、すべて水素原子であり、Ｒ６ は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており 、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表し ており、そしてＲ７置換基を伴わないかあるいはＲ７が酸素原子、０１〜Ｃ２゜ のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、それぞれＣ０〜Ｃ２゜から選ばれる基を表す）で示される基 からなる群より選ばれる基を表す〕で示されるモノアミンアクリジン誘導体なら びにそれらの薬理学的に許容され得る塩の約４０ｍｇ〜約１ｇを投与することを 含んでなる前記哺乳類における前記モノアミンアクリジン誘導体約５ｎ〜約７０ 鱈の血中レベルを維持する方法。

１３、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要とする 哺乳類のかかる状態を処置するための医薬組成物であって、次式 〔上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ１およびＲ２は、−諸になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ５およびＲ４′は、−緒になって二重結合を形成しても よく、あるいはＲＩ　、Ｒｚ　、ＲｓおよびＲ，は、すべて水素原子であり、Ｒ １は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表してお り、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表 しており、そしてＲ１は置換基を伴わないかあるいはＲ７が酸素原子、Ｃｌ−０ ２゜のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、それぞれＣ３〜Ｃ２゜から選ばれる基を表れるモノアミンア クリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容され得る塩を前記中枢神経系また は末梢神経系のコリン作動性欠損状態を処置するために十分量ならびに薬理学的 に許容され得るそれらのための不活性担体の単位投薬量を含んでなるが、但し、 上式中で（ｆ　）　ＲＩ　、Ｒｚ　、Ｒ３、Ｒ４。

Ｒ２およびＲ８がそれぞれ水素原子である場合には、Ｒ１が必ず置換基を有し、 （ｉｉ）ＲＩおよびＲ２が、−緒になって二重結合を形成し、Ｒ５およびＲ４が 、−緒になって二重結合を形成し、そしてＲ９およびＲ６が、それぞれ水素原子 である場合には、Ｒ１が、必ず置換基を有し、かつ（ｕｉ）　Ｒ３およびＲ４が 、−緒になって二重結合を形成し、そしてＲ１が置換基を伴わない場合には、Ｒ １は水素原子を有することができない、前記組成物。

１４．前記医薬組成物が、経口、筋肉内、皮下、直腸または局所投与に適するも のである請求項１３記載の医薬組成物。

１５、前記医薬組成物が、経口投与に適するものである請求項１４記載の医薬組 成物。

１６、前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態を処置するため に十分量の、前記Ｒ，が、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基 、エチル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ１およびＲｔが、−緒になって 二重結合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が、−緒になって二重結合を形成し てもよく、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、すべて水素原子であり、Ｒ １が、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表してお り、Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表 しており、そしてＲ７が、酸素原子または次式 （上式中、各Ｒは、それぞれＣ，−Ｃ，。のアルキル基から選ばれる基を表す） で示される基からなる群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬理学的に許容さ れ得る塩と薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体を含んでなる請求 項１３記載の医薬組成物。

１７、前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイ マー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性の運動異常症、ダウン 症候群を伴う痴呆症、パーキンソン症である請求項１３記載の医薬組成物。

１日、前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症である請求 項１７記載の医薬組成物。

１９、前記モノアミンアクリジン誘導体の約４０■〜約１ｇを含んでなる請求項 １３記載の医薬組成物。

２０、前記モノアミンアクリジン誘導体の約１００■〜約３００■を含んでなる 請求項１９記載の医薬組成物。

２１、次式 〔上式中、Ｒ８は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ１およびＲ１は、−緒になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ１およびＲ４は、−緒になって二重結合を形成してもよ く、またはＲ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３およびＲ４は、すべて水素原子であり、Ｒ６は 、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており、 Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表して おり、そしてＲ１は、Ｃ８〜Ｃ２゜のアルキル基または次式（上式中、各Ｒは、 それぞれＣ８〜Ｃ２゜から選ばれる基を表す）で示される基からなる群より選ば れる基を表す〕で示される化合物。

２２、前記Ｒ＋　、Ｒｔ　、Ｒ３、Ｒ−、ＲｓおよびＲ＆が、水素原子を表して おり、そしてＲ１が、次式％式％（３２ で示される基からなる群から選ばれる、請求項２１記載の化合物。

２３、前記Ｒ１が、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ１およびＲ２が、−緒になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ１およびＲ４が、−緒になって二重結合を形成してもよ く、あるいはＲｔ　、Ｒｚ　、ＲａｔおよびＲ４が、すべて水素原子であり、Ｒ ９が、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表してお り、Ｒ６が、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表 しており、そしてＲ７が、次式 （上式中、Ｒは、それぞれ０１〜Ｃ２゜から選ばれる基を表す）で示される基か らなる群から選ばれる請求項２１記載の化合物。

２４、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要とする 哺乳類のかかる状態の処置方法であって、前記哺乳類にコリン作動性欠損状態の 処置に有効なモノアミンアクリジン誘導体量を投与することおよび前記コリン作 動性欠損状態を処置するために十分な時間適当な血中レベフレを達成することを 含んでなり、そして前記モノアミンアクリジン誘導体が、次式 ＲｔおよびＲ７は、−緒になって二重結合を形成してもよく、Ｒ８およびＲ４は 、−緒になって二重結合を形成してもよく、またはＲｓ　＝　Ｒｔ　、Ｒｓおよ びＲ，は、すべて水素原子であり、Ｒｓは、水素原子、ヒドロキシル基、メトキ シル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシル基、 メトキシル基またはエトキシル基を表しており、そしてＲ１は、置換基を伴わな いかまたは粋は、酸素原子を表す〕で示される化合物ならびにそれらの薬理学的 に許容され得る塩である、前記方法。

２５、前記モノアミンアクリジン誘導体が１．２．３．４−テトラヒドロ−５− アミノアクリジンである、請求項２４記載２６、前記中枢神経系または末梢神経 系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症、重症筋無゛力症、ハンティン グトン舞踏病、晩発性の運動異常症・、・ダウン症候・群゛を′伴・う痴呆症ま たはパーキンソン症である請求項２４記載の方法。

２７、前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツノ１イマー症である請 求項２６記載の方法。

２８、前記モノアミンアクリジン誘導体を２４時間当り約２９、前記モノアミン アクリジン誘導体を２４時間当り約１００■〜約２００ｍｇ投与することを含ん でなる請求項２８記載の方法。

３０、前記モノアミンアクリジン誘導体を２４時間当り約１００■〜約２００ｍ ｇ投与することを含んでなる請求項２９記載の方法。

３１、前記モノアミンアクリジン誘導体が、さらに薬理学的に許容され得るそれ Φのための不活性担体を含有する請求項２４記載の方法。

３２、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要−とす る哺乳類のかかる状態を処置するための医薬組成物であって、前記組成物が、次 式〔上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エ チル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ，およびＲ２は、−緒になって二重 結合を形成してもよく、Ｒ１およびＲ４は、−緒になって二重結合を形成しても よく、あやいはＲ１、Ｒｚ　、ＲｓおよびＲ４は、すべて水素原子であり、Ｒ５ は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており 、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表し ており、そしてＲ７は、置換基を伴わないがあるいはＲ’Ｆは、酸素原子を表す 〕で示されるモノアミンアクリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容され得 る塩を前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態を処置するため に十分量ならびに薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体の単位投薬 量を含んでなるが、但し、上式中で（ｉ）Ｒ＋。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ６が、それぞれ水素原子である場合には、Ｒ１ は必ず置換基を有し、（ｉｉ）Ｒ＋およびＲ２が、−緒になって二重結合を形成 し、Ｒ１およびＲ４が、−緒に、なって二重結合を形成し、そしてＲ６およびＲ ６が、それぞれ水素原子である場合には、Ｒ１は必ず置換基を有し、かつ（ｉｉ ｉ）ＲｓおよびＲ４が、−緒になって二重結合を形成し、そしてＲ１が置換基を 伴わない場合には、Ｒ１は水素原子を有することができない、前記組成物。

３３、前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイ マー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性の運動異常症、ダウン 症候群を伴う痴呆症、パーキンソン症である請求項３２記載の医薬組成物。

３４、前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症である請求 項３３記載の医薬組成物。

３５、前記モノアミンアクリジン誘導体の約４０■〜約１ｇを含んでなる請求項 ３２記載の医薬組成物。

３６、前記モノアミンアクリジン誘導体の約１００■〜約３００■を含んでなる 請求項３５記載の医薬組成物。

３７、前記モノアミンアクリジン誘導体の約１００■〜約２００■を含んでなる 請求項３６記載の医薬組成物。

３８、次式 〔上式中、Ｒ８は、水素原子、ヒドロキシル基２．メチル基、メトキシル基、エ チル基またはエトキシル基を表しており、Ｒ３およびＲ２は、−緒になって二重 結合であってもよく、Ｒ５およびＲ４は、−緒になって二重結合であってもよく 、あるいはＲ，、ＲＺ　＋ＲｆｆおよびＲ４は、すべて水素原子であり、Ｒ３は 、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており、 Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表して おり、そしてＲ１は、置換基を伴わないかまたは酸素原子を表しておるが、但し 、（りＲ＋　、Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒａ　、ＲｓおよびＲａがそれぞれ水素原子で ある場合には、Ｒ１は、必ず置換基を有し、（ｉｉ）Ｒ＋およびＲ２が、−緒に なって二重結合を形成し、Ｒ２およびＲ４が、−緒になって二重結合を形成しそ してＲｓおよびＲ４が、それぞれ水素原子である場合には、Ｒ１は、必ず置換基 を有し、かつ（ｎ＋）ＲｓおよびＲ４が、−緒になって二重結合を形成する場合 には、Ｒ，は水素原子を有することができない〕で示される化合物。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０２４２２ λ　発明の名称 コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名　サマーズ、ウィリアム　クープマンズ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号６、補正の対象 （１）明細書及び請求の範囲の翻訳文 （２）委任状 ７、補正の内容 （１）明細書、請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし） （２）別紙の通り ８、添付書類の目録 （１）明細書及び請求の範囲の翻訳文　各１通（２）委任状及び訳文　各１通 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０２４２２ ２、発明の名称 コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名　サマーズ、ウィリアム　クープマンズ６、補正の対象 補正書の翻訳文 ７、補正の内容 補正書の翻訳文の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の目録 （１）補正書の翻訳文　１通 （２）上　申　・書　１通 国際調査報告

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. １．中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要とする哺 乳類のかかる状態の処置方法であって、前記哺乳類にコリン作動性欠損状態の処 置に有効なモノアミンアクリジン誘導体量を投与することおよび前記コリン作動 性欠損状態を処置するために十分な時間適当な血中レベルを達成することを含ん でなり、そして前記モノアミンアクリジン誘導体が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔前記式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エ チル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重 結合を形成」てもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重結合を形成しても よく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、 水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表してお り；そしてＲ７は、何等の基も表さないか、あるいはＮ−オキシ基、Ｃｌ〜Ｃ２ ０のアルキル基または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、 化学式、表等があります▼ （上式中、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基から個々に選ばれる基を表す）で 示される基からなる群から選ばれる基を表す〕で示される化合物ならびにそれら の薬理学的に許容され得る塩である、前記方法。
2. ２．前記モノアミンアクリジン誘導体が、経口的に、筋肉内に、皮下に、直腸に または局所的に投与される請求項１記載の方法。
3. ３．前記モノアミンアクリジン誘導体が、経口投与される請求項２記載の方法。
4. ４．前記モノアミンアクリジン誘導体が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５− アミノアクリジンである請求項１記載の方法。
5. ５．前記Ｒ７が、次式 −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
6. ６．前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマ ー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性の運動異常症、ダウン（ Ｄｏｗｎ）症候群を伴う痴呆症、またはパーキンソン症である請求項１記載の方 法。
7. ７．前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症である請求項 ６記載の方法。
8. ８．２４時間当り、約４０ｍｇ〜約１ｇの前記モノアミンアクリジン誘導体を投 与することを含んでなる請求項１記載の方法。
9. ９．２４時間当り、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの前記モノ．アミンアクリジン 誘導体を投与することを含んでなる請求項８記載の方法。
10. １０．前記モノアミンアクリジン誘導体が、さらに薬理学的に許容され得るそれ らのための不活性担体を含有する請求項１記載の方法。
11. １１．哺乳類におけるアルツハイマー症の処置方法であって、前記哺乳類に１， ２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンを２４時間当り約１００ｍｇ 〜約３００ｍｇおよびその薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体を 投与することを含んでなる前記方法。
12. １２．中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態である哺乳類で、次 式 Ｎ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔前記式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エ チル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二量 結合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重結合を形成しても よく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ２およびＲ４は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、 水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表してお り；そしてＲ７は、何等の基も表さないか、あるいはＮ−オキシ基、Ｃ１〜Ｃ２ ０のアルキル基または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、各Ｒは、Ｃｌ〜Ｃ２０のアルキル基から個々に選ばれる基を表す）で 示される基からなる群から選ばれる基を表す〕で示されるモノアミンアクリジン 誘導体ならびにそれらの薬理学的に許容され得る塩の約５μ〜約７０μｇの血中 レベルを維持せしめる方法であって、前記モノアミンアクリジン誘導体の約４０ ｍｇ〜約１８を前記哺乳類に投与することを含んでなる前記方。
13. １３．中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要とする 哺乳類のかかる状態を処置するための医薬組成物であって、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく 、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、水素 原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ６は 、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており； そしてＲ７は、何等の基も表さないか、あるいはＮ−オキシ基を表す〕で示され るモノアミンアクリジン誘導体ならびにそれらの薬理学的に許容され得る塩を前 記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態を処置するために十分量 と薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体との単位投薬量を含んでな る前記組成物。
14. １４．前記医薬組成物が、経口、筋肉内、皮下、直腸または局所投与に適するも のである請求項１３記載の医薬組成物。
15. １５．前記医薬組成物が、経口投与に適するものである請求項１４記載の医薬組 成物。
16. １６．前記モノアミンアクリジン誘導体が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −アミノアクリジンである請求項１３記載の医薬組成物。
17. １７．前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイ マー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性の運動異常症、ダウン 症候群を伴う痴呆症、パーキンソン症である請求項１３記載の医薬組成物。
18. １８．前記中枢神経系コリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症である請求項 １７記載の医薬組成物。
19. １９．前記モノアミンアクリジン誘導体の約４０ｍｇ〜約１ｇを含んでなる請求 項１３記載の医薬組成物。
20. ２０．前記モノアミンアクリジン誘導体の約１００ｍｇ〜約３００ｍｇを含んで なる請求項１９記載の医薬組成物。
21. ２１．前記組成物が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの 単位投薬量であって、該単位投薬量がアルツハイマー症を処置するのに十分量で あり、かつ薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体を含んでなるかか る処置の必要な哺乳類におけるアルツハイマー症を処直するための医薬組成物。
22. ２２．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔前記式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エ チル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重 結合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重結合を形成しても よく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、 水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表してお り；そしてＲ７は、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基または次式▲数式、化学式、表等 があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基から個々に選ばれる基を表す）で 示される基からなる群から選ばれる基を表す〕で示される化合物。
23. ２３．前記Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり、そし てＲ７が、次式 ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基からなる群から選ばれる請求項２２記載の化合物。
24. ２４．中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要とする 哺乳類のかかる状態の処置方法であって、前記哺乳類にコリン作動性欠損状態の 処置に有効なモノアミンアクリジン誘導体量を経口投与することおよび前記コリ ン作動性欠損状態を処置するために十分な時間適当な血中レベルを達成すること を含んでなり、前記モノアミンアクリジン誘導体が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重結合を形成してもよ く、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、水 素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ６ は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており ；そしてＲ７は、何等の基も表さないか、またはＮ−オキシ基を表す〕で示され る化合物ならびに薬理学的に許容され得るそれらの塩である、前記方法。
25. ２５．前記モノアミンアクリジン誘導体が１，２，３，４−テトラヒドロ−５− アミノアクリジンである請求項２４記載の方法。
26. ２６．前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイ マー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性の運動異常症、ダウン 症候群を伴う痴呆症またはパーキンソン症である請求項２４記載の方法。
27. ２７．前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症である請求 項２６記載の方法。
28. ２８．２４時間当り、約４０ｍｇ〜約１８の前記モノアミンアクリジン勝導体を 投与することを含んでなる請求項２４記載の方法。
29. ２９．２４時間当り、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの前記モノアミンアクリジン 誘導体を投与することを含んでなる請求項２８記載の方法。
30. ３０．２４時間当り、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの前記モノアミンアクリジン 誘導体を投与することを含んでなる請求項２９記載の方法。
31. ３１．前記モノアミンアクリジン誘導体が、さらに薬理学的に許容され得るそれ らのための不活性担体を含有している請求項２４記載の方法。
32. ３２．哺乳類におけるアルツハイマー症の処置方法であって、前記哺乳類に２４ 時間当り約１００ｍｇ〜３００ｍｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ ノアクリジンおよび薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体を投与す ることを含んでなる前記方法。
33. ３３．中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態の処置を必要とする 哺乳類のかかる状態を処置するための医薬組成物であって、前記組成物が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシル基、エチ ル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重結 合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく 、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、水素 原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；Ｒ６は 、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており； そしてＲ７は、何等の基も表さないか、あるいはＮ−オキシ基を表す〕で示され るモノアミンアクリジン誘導体ならびに薬理学的に許容され得るそれらのための 不活性担体の単位投薬量を含んでなる前記組成物。
34. ３４．前記モノアミンアクリジン誘導体が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −アミノアクリジンである請求項３３記載の医薬組成物。
35. ３５．前記中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイ マー症、重症筋無力症、ハンティングトン舞踏病、晩発性の運動異常症、ダウン 症候群を伴う痴呆症またはパーキンソン症である請求項３３記載の医薬組成物。
36. ３６．前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態が、アルツハイマー症である請求 項３５記載の医薬組成物。
37. ３７．前記モノアミンアクリジン誘導体の約４０ｍｇ〜約１ｇを含んでなる請求 項３３記載の医薬組成物。
38. ３８．前記モノアミンアクリジン誘導体の約１００ｍｇ〜約３００ｍｇを含んで なる請求項３７記載の医薬組成物。
39. ３９．前記モノアミンアクリジン誘導体の約１００ｍｇ〜約２００ｍｇを含んで なる請求項３８記載の医薬組成物。
40. ４０．アルツハイマー症の処置を必要とする哺乳類におけるアルツハイマー症を 処置するための医薬組成物であって、前記組成物が、１，２，３，４−テトラヒ ドロ−５−アミノアクリジンの単位投薬量を含んでなり、そして該単位投薬量が アルツハイマー症を処置するための十分量と薬理学的に許容され得るそれらのた めの不活性担体である前記組成物。