JPH024577B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔〕 発明の背景 本発明は、新規な強心剤に関する。さらに具体
的には、本発明は、特定の５―フエニルチアゾー
ル誘導体を活性成分とする強心剤に関する。 本発明者等は先に４―フエニルチアゾール系化
合物類の薬理学的解析研究を発表したが（J.
Pharm.Dyn.３，85−93，1980）、その研究を更
に進せて５―フエニルチアゾールに新規な薬理学
的性状を見い出した。すなわち、本発明者の見出
したところによれば、４―フエニルチアゾール系
化合物類は一般に心房筋標本の収縮力を用量に応
じて抑制するが、５―フエニルチアゾール系化合
物は一般に心房筋標本の収縮力を用量に応じて著
明に増大する。 〔〕 発明の概要 本発明は、上記の本発明者らの知見に基き、５
―フエニルチアゾール系化合物類を有機合成によ
り調製してその強心性を検索した結果、得られた
ものである。 従つて、本発明による強心剤は、下式で表わさ
れる５―フエニルチアゾール誘導体またはその薬
学上許容される塩を活性成分とすること、を特徴
とするものである。 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基（好ま
しくはC₄まで）、水酸基、アミノ基またはメルカ
プト基を示す） 〔〕 発明の具体的説明 1.5―フエニルチアゾール誘導体 本発明で用いる化合物は、上記の式(1)で表わさ
れる５―フエニルチアゾール誘導体またはその薬
学上許容される塩である。このような塩として
は、限定的ではないが、例えば、塩酸、臭素酸、
硫酸、コハク酸、リンゴ酸等の酸付加塩が挙げら
れる。そのうち塩酸塩および臭素酸塩が特に好ま
しい。 この化合物のうち、チアゾール環の５位がフエ
ニル基で２位が水素、メチル基、アミノ基または
メルカプト基であるチアゾールは公知物質であつ
て、後述する種々の文献特許明細書に記載されて
いる。 式(1)の化合物の合成はHeterocyclic
Compound，vol34，part1（John Wiley＆Sons）
や他の文献に記載されている方法に準じて行なわ
れる。例えば、チアゾール環はα―ハロケトンと
チオアミド、チオ尿素またはチオカルバメートと
の反応で形成される。その場合に、必要により、
反応に関与しない水酸基、アミノ基またはスルホ
ン酸基を通常の保護基で保護したのち、環化反応
を行なうのが一般的である。具体的な合成法を例
示すれば、下記の通りである。 ５―フエニルチアゾール誘導体の合成では、ま
ず中間体であるα―ブロモ―α―フエニルアセト
アルデヒドを文献（Helv.Chim.Acta.第30巻、第
2058頁（1945））記載の方法でフエニルアセトア
ルデヒドと臭素を反応させることによつて合成し
た。次いで、文献（Bull.Soc.Chim.Fr，第4523〜
4533頁、（1967）、J.Amer.Chem.Soc，第71巻、
第4007頁、（1949））に記載の方法で、メタノール
を反応溶媒として、α―ブロモ―α―フエニルア
セトアルデヒドとそれぞれ、チオホルムアミド、
チオアセトアミド、チオ尿素およびエチルチオカ
ルバメートとを室温で反応させて、５―フエニル
チアゾール（m.p.45〜46）、２―メチル―５―フ
エニルチアゾール（m.p.74〜76）、２―アミノ―
５―フエニルチアゾール（m.p.206〜208）および
２―ヒドロキシ―５―フエニルチアゾール（m.
p.202〜204）を得た。一方、米国特許第2603646
号（1952）明細書に記載の方法で、フエニルアセ
トアルデヒドとチオシアノーゲンとを反応させて
α―フエニル―α―チオシアノアセトアルデヒド
とし、これを酸触媒（希硫酸など）存在下にジチ
オカルバミン酸アンモニウム塩と反応させて、２
―メルカプト―５―フエニルチアゾール（m.
p.207〜209）を得た（以上、融点（m.p）は℃に
よる）。 これらの化合物のうち、２―ヒドロキシ―５―
フエニルチアゾールは新規物質である。 ２ 生理活性 １ 強心効果 式(1)の化合物はすぐれた強心効果を示すが、そ
れを具体的に示せば下記の通りである。 Ａ ラツト摘出心房筋標本におよぼす作用 (1) 実験方法（Magnus法） エーテル麻酔下のウイスターラツトを開胸して
心臓を摘出し、クレブス・ヘンゼライト（Krebs
―Henseleit）液中に置いて、心房を心室から分
離した。この心房を95％O₂＋５％CO₂の混合ガス
で飽和したクレブス・ヘンゼライト液（35±１
℃）で満たされた器官槽内に懸垂させて、心房筋
収縮力および律動数を測定した。収縮力は張力ト
ランスジユーサーを介して、律動数はタコメータ
ーを介して、それぞれ多用途監視記録装置に記録
した。なお、被検薬は器官槽内に添加した。 (2) 結果 ５―フエニルチアゾール系化合物の10^-6g／ml
から10^-4g／mlの存在範囲において著明な心房筋
収縮力の増大が見られ、心房律動数においては著
しい影響がないかあるいは全く影響のないことが
認められた。このような性質は、テオフイリンの
強心効果に比べたいへん優れているということが
できる。 表１および２に示す結果は、薬物添加前の収縮
力および律動数と薬物添加後の収縮力および律動
数の最大反応とを比較して、増加の場合はプラ
ス、減少の場合はマイナスとして変化率を％で表
わしたものである。なお、表中の数字は、変化率
（％）の平均値±標準誤差（被検動物数：５匹）
を示すものである。

【表】

【表】 以上の結果は、式（）の化合物の強力な強心
剤としての特性を示している。 Ｂ 犬の循環器系におよぼす作用 (1) 実験方法 体重11〜12Kgのビーグル犬３匹をペントバルビ
タール・ナトリウム（Pentobarbital sodium）
20mg／Kg静脈注射により麻酔し、気管内にカニユ
ーレを挿入後、人工呼吸（20ml／Kg20ストロー
ク／分）下で正中線に沿つて開胸し、心臓を露出
した。右心室収縮力は心収縮力ピツクアツプ（日
本光電TH―602T）を右心室表面に縫着し、頚
動脈圧は左総頚動脈にカニユーレを挿入し、また
上行大動脈血流量及び大腿動脈血流量はそれぞれ
の血管に血流測定用ブローブを装着して電磁血流
計（日本光電MF―26）に接続し、心拍数はタコ
メーターを介して和いずれも多用途監視記録装置
（日本光電RM―85）に連結して同時記録した。
心電図（第，および誘導）は3ch用心電図
収集端末装置（日本光電DEC―3323）を用いて
記録した。なお、麻酔深度をできるだけ一定に保
つために１時間当りペントバルビタール・ナトリ
ウムPentobarbital sodium5mg／Kgを左大腿動脈
内に持続注入した。被検薬は動物の状態が安定し
ているときに生理食塩水溶液として右大腿動脈内
注射し、その結果を下記の表３に示した各項目に
関して観察した。尚、表中の測定値は、投与後の
反応のピーク値と投与前の平均値の差を示してい
る。 (2) 結果

【表】 (2)−１ ２―アミノ―５―フエニルチアゾール 表３に示したように血圧および大腿動脈血流
量にほとんど変化を認めなかつたが、上行大腿
動脈血流量は0.2l／min増加し、心収縮力は107
％増加した。表の数値以外、心電図上ではＴ波
が増高の傾向を示した。これらの変化はいずれ
も５分後に回復した。 (2)−２ テオフイリン 血圧は27mmHg下降し、特に拡張期圧の下降
が著しく、血圧曲線の振幅が増大した。これら
の変化は５分後には旧に復した。大腿動脈血流
量は投与中に10ml／min増加し、投与終了と共
に20ml／min減少、その後再び増加に転じ、３
分後に20ml／min増加してピークとなり、10分
後にはほぼ旧に復した。 上行大動脈血流量は0.15l／min減少したが、３
分後にはほぼ回復した。心収縮力は53％増加し
た。心電図上ではＴ波が増高の傾向を示したが５
分後に回復した。 以上、犬を用いた試験においてもテオフイリン
の心収縮力に比べ優れているということができ
る。 ２ 毒性 本発明に用いる化合物の毒性を、２―アミノ―
５―フエニルチアゾール塩酸塩について評価し
た。 すなわち、ICR系マウス（雄５週令、体重25g）
一群６匹に供給化合物を静脈内投与したところ、
２―アミノ―５―フエニルチアゾール塩酸塩では
20mg／Kgで全例生存し、本発明に用いる化合物が
低毒性であることを示している。これらのような
生理活性についての実験結果は、本発明に用いる
５―フエニルチアゾール系化合物類が強心剤とし
て臨床上有用なことを示唆するものである。 ３ 強心剤 本発明の強心剤は、適切な投与方法で使用され
る。 注射剤を調製する場合は、上記主薬にPH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤などを添加し、注
射用蒸留水に溶解して、常法により静脈内用注射
剤を作ることができる。 固型製剤を調製する場合は、主薬に通常の賦形
剤、安定化剤、さらに必要に応じて結合剤、賦形
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤などを加えたのち、
常法により錠剤被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤等を作ることができる。なお、本発明の強心
剤は、式(1)の化合物と両立性である限り、他の強
心剤あるいは他の薬剤と併用することができるこ
とはいうまでもない。 本発明の強心剤の投与量は特定の事例について
医師が決定すべきものであるが、その具体例を２
―アミノ―５―フエニルチアゾール塩酸塩につい
て示せば、その成人に対する１日の投与量は体
重、年令、症状等により異なるけれども通常５mg
〜0.5gで、静注剤または経口剤として適用可能で
ある。 ４ 実施例 以下の実施例は各種製剤の製造法を述べるもの
であるが、本発明は何らこれに限定されるもので
はない。 実施例 １ ２―アミノ―５―フエニルチアゾール塩酸塩
5gおよびマンニトール5gを蒸留水に溶解して
1000mlとし、常法により除菌したのち、２mlずつ
バイアルに分注して、凍結乾燥する。本剤は、使
用に際して注射用蒸留水で希釈し注射液とする。 実施例 ２ ２―ヒドロキシ―５―フエニルチアゾール１部
および乳糖４部をよく混合し、これを50メツシユ
の篩で篩別して、散剤とする。 実施例 ３ ２―メチル―５―フエニルチアゾール１部、乳
糖2.7部、コーンスターチ0.8部、およびポリビニ
ルピロリドン0.05部を混合し、常法によりエタノ
ールで造粒乾燥整粒し、これに0.5％のステアリ
ン酸マグネシウムを加えて混合後、常法により１
錠100mgの錠剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下式で表わされる５―フエニルチアゾール誘
   導体またはその薬学上許容される塩を活性成分と
   することを特徴とする、強心剤。 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、水酸
   基、アミノ基またはメルカプト基を示す）。