JPH0244828B2

JPH0244828B2 -

Info

Publication number: JPH0244828B2
Application number: JP60222525A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Kanai; Kinji Hashimoto; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-10-04
Filing date: 1985-10-04
Publication date: 1990-10-05
Also published as: JPS6281343A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、薬理学的作用を有する新規なジ低級
アルキルフエノール誘導体及びその塩に関する。

従来の技術本発明のジ低級アルキルフエノール誘導体は、
文献未載の新規化合物である。

発明が解決しようとする問題点本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式(1)で表わされる化
合物が提供される。

〔式中R₁及びR₂は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、Ｌはメチレン基、硫黄原子又はスルフ
イニル基を、Ａ−Ｂ−は CH−CH₂−又はＣ＝CH−基を、Ｙは低級
アルコキシイミノ基又はオキソ基を、Ｚはメチレ
ン基又は酸素原子を、またｎは１又は２を夫々示
す。〕で表わされるジ低級アルキルフエノール誘導体及
びその塩。

本明細書において、低級アルキル基なる語は直
鎖又は分枝鎖アルキル基を指称し、その具体例と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を例示できる。
低級アルコキシ基なる語は上記と同様に直鎖又は
分子鎖アルコキシ基を指称し、その例としてはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。

本発明の上記一般式(1)で表わされる化合物及び
その塩は、プロスタグランジン類及びロイコトリ
エン類生合成の阻害作用や調節作用を有し、また
脂質低下作用を有し、動物とりわけ哺乳動物に対
して、抗炎症、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギ
ー、解熱、鎭痛、血小板凝集阻止、動脈硬化改善
及び抗高脂血症作用を示す。従つて之等の薬理学
的作用を利用した医薬品として、例えば抗炎症
剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、
解熱剤、鎭痛剤、抗血栓剤、心筋硬塞治療剤、抗
高脂血症剤等として有用である。

一般式(1)で表わされる本発明化合物は、例えば
下記反応工程式−１〜−５に示す方法により製造
することができる。

〈反応工程式−１〉〔式中Ｘはハロゲン原子を示し、R₁、R₂、Ｚ及
びｎは前記と同じ意味を表わす。）反応工程式−１によれば、４−メルカプトフエ
ノール誘導体(2)と、２−ハロ環状ケトン（３、Ｚ
＝メチレン基）又はα−ハロラクトン（３、Ｚ＝
酸素原子）との反応により本発明化合物（1a）
を製造できる。

上記反応は、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基又は炭酸カリウム等の無機塩基の
存在下、例えばジメチルホルムアミド、メタノー
ル、テトラヒドロフラン等の適当な不活性有機溶
媒中で、約０〜100℃、好ましくは室温前後の温
度条件下に有利に実施できる。

〈反応工程式−２〉〔式中R₁、R₂、Ｚ及びｎは前記と同じ意味を表
わす。〕反応工程式−２によれば、本発明化合物（1a）
の脱水素反応により本発明化合物（1b）を製造
できる。

この脱水素反応は、例えばシンセシス
〔Synthesis，1975年、第437頁〕に記載されたモ
ンタイロ（Monteiro）とゲマール（Gemal）の
方法又はアグリカルチヤーバイオロジカルケ
ミストリ−〔Agr.Biol.Chem.，40巻、1031頁
（1976年）〕に記載されたイリウチジマ等の方法に
従い実施できる。より詳しくは、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中、−
70℃〜60℃の温度、好ましくは室温から60℃の温
度条件下に、化合物（1a）に塩化スルフリル又
は−クロロコハク酸イミドを作用させることによ
り行なうことができる。

〈反応工程式−３〉〔式中R₁、R₂、Ｚ及びｎは前記と同じ意味を表
わす。〕反応工程式−３に従えば、本発明化合物（1a）
の酸化反応により、本発明化合物（1c）を製造で
きる。

上記反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメ
タン、酢酸等の不活性有機溶媒中、０〜50℃程
度、好ましくは室温前後の温度条件下に、化合物
（1a）を、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酸化水素
で酸化することにより実施できる。

〈反応工程式−４〉〔式中R₁、R₂、Ｌ及びｎは前記と同じ意味を表
わす。Y′は低級アルコキシイミノ基を示す。〕上記反応工程式−４によれば、化合物（1d）
に低級アルコキシアミンを反応させることによ
り、化合物（1e）を製造できる。

この反応は、例えばメタノール、エタノール等
の適当な不活性有機溶媒中、０〜80℃程度、好ま
しくは室温前後の温度条件下に実施できる。

〈反応工程式−５〉〔式中R₁、R₂、Ｙ、Ｚ及びｎは前記と同じ意味
を表わす。〕反応工程式−５によれば、化合物(4)を水素化反
応させることにより、本発明化合物（1g）を製
造できる。尚、上記において原料として用いられ
る化合物(4)は、例えば特開昭58−79944号公報に
記載の方法に従い製造することができる。

上記水素化反応は、通常の方法に従い例えばニ
ツケル、白金、パラジウム−炭素等の適当な触媒
の存在下、酢酸エチル、メタノール等の不活性有
機溶媒中、０〜50℃程度、好ましくは室温前後の
温度下に水素を用いて接触還元することにより実
施できる。

上記各反応工程式に示す方法により得られる目
的化合物は、通常の分離手段により反応系より単
離することができ、更に精製することができる。
該単離精製手段としては、例えば溶媒抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフイー法等を例示で
きる。

また、本発明化合物は、これに適当な塩基を付
加反応させることにより、医薬的に許容される塩
基付加塩とすることができる。該塩としては、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩等を挙げることができ、之等塩の製造
は常法に従うことができる。かくして得られる塩
は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有
しており、当然に本発明範囲に包含される。

実施例以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例
を挙げる。

実施例１２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕シクロヘキサノンの製造２，６−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフ
エノール5.00g、２−クロロシクロヘキサノン
2.50g及びトリエチルアミン2.63mlを、ジメチル
ホルムアミド40mlに溶解し、室温で４時間撹拌し
た。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（エーテル−ヘキサン＝
１：９）で精製して、下記物理的性質を有する表
記化合物4.81g（収率76％）を得た。

融点 86〜87℃（分解） ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.42（18H，ｓ） 1.15−2.47（7H，ｍ） 2.88（1H，ｍ） 3.63（1H，broad ｔ，Ｊ＝５Hz） 5.25（1H，ｓ） 7.23（2H，ｓ）実施例２及び３実施例１において、２−クロロシクロヘキサノ
ンの代りに２−クロロシクロペンタノン及びα−
ブロモ−γ−ブチロラクトンを各々用い、同様に
して下記物理的性質を有する各化合物を得た。

実施例２２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕シクロペンタノン収率 73％融点 105〜106℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.44（18H，ｓ） 1.55−2.47（6H，ｍ） 3.39（1H，broad ｔ，Ｊ＝７Hz） 5.30（1H，ｓ） 7.32（2H，ｓ）実施例３ α−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕−γ−ブチロラクトン収率 73％融点 98〜100℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.44（18H，ｓ） 2.02−2.86（2H，ｍ） 3.69（1H，dd，Ｊ＝10Hz，７Hz） 4.13（2H，ｍ） 5.38（1H，ｓ） 7.40（2H，ｓ）実施例４２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕−２−シクロヘキセン−
１−オンの製造２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕シクロヘキサノン2.00gを、
クロロホルム９mlに溶解し、室温で塩化スルフリ
ル0.53mlを加え15分間撹拌した。更に30分間加熱
還流させた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（エーテル−ヘキサ
ン＝１：９）で精製して、下記物理的性質を有す
る表記化合物0.55g（収率28％）を得た。

融点 147.5〜148℃（分解） ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.44（18H，ｓ） 1.24−2.68（6H，ｍ） 5.36（1H，ｓ） 6.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 7.25（2H，ｓ）実施例５及び６実施例２及び３で得た各化合物から、実施例４
と同様にして下記物理的性質を有する各化合物を
得た。

実施例５２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕−２−シクロペンテン−
１−オン収率 68％融点 164〜165℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.45（18H，ｓ） 2.55（4H，ｓ） 5.38（1H，ｓ） 6.73（1H，ｔ，Ｊ＝３Hz） 7.33（2H，ｓ）実施例６ α−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕−γ−クロトノラクトン収率 60％融点 143〜144℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.44（18H，ｓ） 4.77（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 5.44（1H，ｓ） 6.48（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz） 7.36（2H，ｓ）実施例７２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）スルフイニル〕シクロペンタノ
ンの製造２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕シクロペンタノン0.50gを、
塩化メチレン10mlに溶解し、０℃でｍ−クロロ過
安息香酸0.38gを加えた。０℃で１時間撹拌した
後、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰
のｍ−クロロ過安息香酸を分解した。反応液を分
液し、有機層を10％炭酸カリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（エーテル−ヘキサン＝１：
１）で精製して、下記物理的性質を有する表記化
合物0.38g（収率72％）を得た。

融点 108〜113℃ Mass（ｍ／ｅ）336（M⁺） 253（100％） ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.47（18H，ｓ） 1.22−2.82（6H，ｍ） 3.24（２／3H，broad ｔ，Ｊ＝９Hz） 3.78（１／3H，dd，Ｊ＝９Hz，６Hz） 5.56（２／３，ｓ） 5.60（１／3H，ｓ） 7.39（2H，ｓ）実施例８ anti−２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシフエニル）チオ〕シクロペンタノン
オキシムＯ−メチルエーテル及び相当するsyn
−オキシムＯ−メチルエーテルの製造２−〔（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）チオ〕シクロペンタノン1.00g、
塩化メトキシルアミン0.29g及びピリジン0.28ml
をメタノール10mlに溶解し、室温で23時間撹拌し
た。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、減圧濃縮した。残留物をローバーカラム
（メルク社製）を用いたクロマトグラフイー（エ
ーテル−ヘキサン＝１：19）で精製して、下記物
理的性質を有する表記化合物の各々を得た。

(a) anti−オキシムＯ−メチルエーテル収量 0.91g（収率83％）融点 74〜75℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.44（18H，ｓ） 1.91（4H，ｍ） 2.44（1H，ｍ） 3.84（3H，ｓ） 3.94（1H，fused ｔ，Ｊ＝５Hz） 5.26（1H，ｓ） 7.33（2H，ｓ） (b) syn−オキシムＯ−メチルエーテル収量 0.14g（収率13％）融点 46〜47℃ Mass（ｍ／ｅ） 349（M⁺、100％）238 ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.45（18H，ｓ） 1.91（4H，ｍ） 2.35（2H，ｍ） 3.70（3H，ｓ） 4.27（1H，ｍ） 5.27（1H，ｓ） 7.33（2H，ｓ）実施例９ α−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジル）−γ−ブチロラクトンの製造 α−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−γ−ブチロラクトンから、
実施例９と同様にして下記物理的性質を有する表
記化合物を得た。

収率 98％融点 118〜119℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ 1.43（18H，ｓ） 1.21−3.21（5H，ｍ） 4.16（2H，ｍ） 5.09（1H，ｓ） 6.97（2H，ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R₁及びR₂は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、Ｌはメチレン基、硫黄原子又はスルフ
イニル基を、Ａ−Ｂは CH−CH₂−又はＣ＝CH−基を、Ｙは低級
アルコキシイミノ基又はオキソ基を、Ｚはメチレ
ン基又は酸素原子を、またｎは１又は２を夫々示
す。但しＬがメチレン基の時Ｙが酸素原子で且つ
Ｚがメチレン基であつてはならない。〕で表わされるジ低級アルキルフエノール誘導体及
びその塩。