JPH0242839B2

JPH0242839B2 -

Info

Publication number: JPH0242839B2
Application number: JP60201477A
Authority: JP
Priority date: 1985-02-14
Filing date: 1985-09-10
Publication date: 1990-09-26
Also published as: US4764603A; EP0191133A3; DE191133T1; NO161262C; FI852995A0; EP0191133B1; FI81360B; KR870001902B1; EP0191133A2; IT1200589B; NO161262B; CN1012819B; ATE47715T1; DK354785D0; DK160430B; DE3574020D1; CA1264470A; IL76023A0; CN85107218A; JPS61189293A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、水に可溶なポリアニオンとのＳ−ア
デノシル−Ｌ−メチオニン（SAM）の安定な塩、
その製法および有効成分として該塩を含有する医
薬組成物に関する。 SAMとして広く知られており生物体のいたる
ところに存在するＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニ
ン（SAM）は、多くの重要な生化学的な機能を
果している。すなわち、 (a) きわめて多くのメチル基転移反応においてメ
チル基の供与体として働く。 (b) Ｓ−アデノシル−メチオニンをメチルチオア
デノシン（MTA）およびホモセリンにかえる
特定のリアーゼの基質である。 (c) tRNAへのアミノ酪酸鎖の供与体として働
く。 (d) ビオチンの生合成におけるアミノ酸鎖の供与
体である。 (e) アデノシル残基の供与体である。 (f) リジン−２，３−アミノムターゼ、スレオニ
ンシンセターゼ、ピルベートフオルメートリア
ーゼおよびN⁵−メチルテトラヒドロフオレー
ト−ホモシステインメチルトランスフエラーゼ
のプロモーターである。 (g) Ｈリボヌクレアーゼ、メチレンテトラヒドロ
葉酸リダクターゼおよびエタノールアミンホス
フエートシスチジルトランスフエラーゼのイン
ヒビターである。 (h) 細菌および白血球の化学走性に必要である。 (i) 原核生物および真核生物におけるDNAの制
限（restriction）および修飾に必要である。さらに、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの脱
カルボキシル化生成物であるＳ−アデノシル−
（5′）−３−メチルチオプロピルアミン（デカ−
SAM）は、ポリアミンの生合成反応におけるプ
ロピルアミン基の供与体として働く。SAMおよ
びデカ−SAMのこれらの複数の生物学的な役割
を扱つた最近の徹底的な文献が存在する（ブイ・
ツアツピア（V.Zappia）らの「バイオメデイカ
ルアンドフアーマコロジカルロールズオ
ブアデノシルメチオニンアンドザセント
ラルナーバスシステム（Biomedical and
Pharmacological roles of
Adenosylmethionine and the Central Nervous
System）」、１頁、ブイ・ツアツピアら編、パー
ガモンプレス（Pergamon Press）、ニユーヨ
ーク；ダブリユー・ケー・パイク（W.K.Paik）
らの「プロテインメチレーシヨン（Protein
Methylation）」、エー・マイスター（A.Maister）
編、ジエー・ウイリー・アンド・サンズ（J.
Wiley＆Sons）、ニユーヨーク、1980年；「バイオ
ケミストリーオブＳ−アデノシルメチオニン
アンドリレーテツドコンパウンズ
（Biochemistry of Ｓ−Adenosylmethionine
and Related Compounds）」、イー・ウスジン
（E.Usdin）ら編、マク・ミラン・プレス・エ
ル・テイー・デイー（Mac Millan Press L.t.
D.）、1982年参照）。とくにSAMは、メチル基転
移反応におけるメチル基供与体として広範な代謝
産物の生合成を導き、たとえば、Ｎ−CH₃結合
（クレアチン、コリン、Ｎ−メチル−ニコチンア
ミド、アドレナリン、多くのアルカロイド、タン
パク質、核酸）、Ｓ−CH₃結合（メチオニン、Ｓ
−メチルメチオニン）、Ｏ−CH₃結合（メタネフ
リン（methanephrine、リグニン、ペクチン、フ
エノール類）およびＣ−CH₃結合（Ｃ−28−エル
ゴステロール、チミンリボシド、ある種の抗生物
質、タンパク質、核酸、ポリサツカライド）を形
成する。酵素的なメチル基転移反応によつて形成
された種々の化合物および化学結合は、これらの
化学結合が複数の生理学的な役割をしていること
を示している。我々はそれらの複数の生理学的な
役割のなかでも、たとえば、ピリジン、およびニ
コチン酸とニコチンアミドを含むその誘導体のメ
チル化反応において行なわれる解毒機能を思い起
こすことができる。メチル化はしばしば分子の生
理学的な性質をも変化させうるが、このことはノ
ルアドレナリンとアドレナリンとのあいだの相
違、モルヒネとコデインとのあいだの相違などを
考慮に入れると充分理解できる（アール・テイ
ー・ボルチヤルト（R.T.Borchardt）の「エンジ
マテイツクベーシスオブデトキシケーシヨ
ン（Enzymatic Basis of Detoxication）」、
巻、43頁、アカデミツクプレス（Academic
Press）、1980年参照）。とりわけ興味深いことは、
tRNA存在する多くのメチル化された塩基の発見
であつた。このことに関連して、ポリヌクレオチ
ドのメチル化によつて多分行なわれている制御機
能について種々の仮説が提唱された（エイチ・カ
ーステン（H.Kersten）の「バイオケミストリー
オブＳ−アデノシルメチオニンアンドリ
レーテツドコンパウンズ」、357頁、イー・ウス
ジンら編、マク・ミラン・プレス・エル・テイ
ー・デイー、1982年参照）。タンパク質のメチル
化反応もまた重要であり、これはダブリユ・ケ
ー・パイクらによつて昨年なされたいくつかの研
究の主要テーマであつた。それは、(a)アルギニン
のグアニジン残基をメチル化してω−Ｎ−メチル
アルギニンを生成する酵素、(b)リジン残基のアミ
ノ基をメチル化してε−Ｎ−モノ−およびジメチ
ル−リジンを生成する酵素、および(c)ジカルボン
アミノ酸（dicarboxylic amino acid）の残基の
カルボキシル基をメチル化してメチルエステルを
生成する酵素の問題であつた。タンパク質のリジン残基のメチル化は、タンパ
ク質それ自体にとつて機能的な重要性を有するこ
とに加えて、現象の重要でなくはない帰結とし
て、Ｎ−トリメチル−リジンの産生という結果に
もなるであろう。このメチル化されたアミノ酸
は、カルニチンの生合成における中間体である。
メチル基転移反応に加えて、SAMが基本的な役
割を果たしている他の代謝の方向はポリアミンの
生合成である。この生物起源の経路（biogenetic
route）において、酵素的な脱カルボキシル化の
あとで、SAMはプトレツシンおよびスペルミジ
ンへのプロピルアミン基の供与体として働き、真
核生物に存在する主要な生物学的ポリアミンであ
るスペルミジンおよびスペルミンをそれぞれ生成
する（ブイ・ツアツピアらの「ジヤーナルオブ
バイオロジカルケミストリー、7276、225巻、
1980年」参照）。ポリアミンの生合成がメチル基
転移反応と相互に関連するのは、両経路において
共通の基質を用いることによるのみならず、
SAMの脱カルボキシル化産物であるデカ−SAM
がメチル基転移反応のインヒビターであるためで
ある（ブイ・ツアツピアらの「ジヤーナルオブ
バイオロジカルケミストリー、244巻、4499
頁、1969年」参照）。同じ著者によつてMTAか
ら同様の抑制作用が報告されている。SAMが基
質として働く反応に加えて、スルホニウム化合物
によつて行なわれるある種の制御機能に言及され
なければならない。たとえば、ホモシステインの
メチオニンへのメチル化においてSAMによつて
行なわれる制御の役割を考えてみると、事実、
N⁵−メチルテトラヒドロ葉酸は該反応において
メチル基の供与体として働くであろうし、ビタミ
ンB₁₂はメチル化された中間体であり、一方、
SAMはビタミンB₁₂のメチル化反応のインヒビタ
ーとして触媒的な濃度で必要とされる。スルホニ
ウム化合物によつて行なわれる他の制御の役割の
なかで思い出されるべきものは、エタノールアミ
ンシチジルトランスフエラーゼ酵素への影響であ
る。事実、該酵素の活性を制御している機構は予
想され、おそらくタンパク質の非酵素的なメチル
化を含んでいるであろう。SAMを作用させられ
た（exercised）子牛の胸腺からのＨリボヌクレ
アーゼの非可逆的な不活化を説明するために同じ
機構がまた予想された（ブイ・ツアツピアらの
「バイオメデイカルアンドフアーマコロジカ
ルロールズオブアデノシルメチオニンア
ンドザセントラルナーバスシステム」、
１頁、ブイ・ツアツピアら編、パーガモンプレ
ス、ニユーヨーク、1979年参照）。トランススル
フレーシヨン（trans−sulfuration）反応、フオ
レートサイクル（cycle of folate）およびメチ
ル基転移のあいだの代謝的な相互関係もまた重要
である。 SAMは、メチル基を供与したのち、今まで研
究されているすべてのメチル基転移反応の強力な
インヒビターであるＳ−アデノシル−ホモシステ
イン（SAH）に変えられる。それゆえ、SAMを
分解する酵素、すなわちある種のＬ−アミノ酸オ
キシダーゼおよびある特定の加水分解酵素は、間
接的にメチル基転移反応において制御する役割を
果たす。加水分解反応の平衡は縮合の方向に移さ
れるけれども、反応生成物が酵素的なやり方で取
り除かれるためにSAHは全く同じように加水分
解に供される。事実、アデノシンはイノシン、ヒ
ポキサンチンおよびキサンチンにすばやく変えら
れ、尿酸として排出され、一方、ホモシステイン
は２つの競合的な系、すなわちシステインに導く
トランススルフレーシヨン系、および再びフオレ
ートといつしよになるいわゆる「サルフアーコ
ンバージヨンサイクル（sulfur conversion
cycle）」によつて代謝される。その複数で（multiple）で複雑な生化学的な機
能のために、SAMは第１表に示すような多くの
薬理作用を発揮することができる。

【表】 SAMは、メチオニン含有培地上に生育する酵
母から工業的規模で容易にえられる（ジー・エ
ル・カントーニ（G.L.Cantoni）の「メソツズ
インエンジモロジー（Methods in
Enzymology）」、３巻、600頁、1967年参照）。式（）：であらわされアデノシルメチオニンの天然の生物
学的活性形である（ブイ・ツアツピアらの「ビオ
キミカエトビオフイジカアクタ」、178巻、
185頁、1969年参照）5′〔〔（3S）−３−アミノ−３
−カルボキシ−プロピル〕メチル−（Ｓ）−スルホ
ン〕−5′−デオキシアデノシン（（−）SAM）は、
該分子中のイオン化しうる基に対して異なるpKa
値を与える（ジエー・フアローキ（J.Farooqui）
らの「エレクトロフオレシス
（Electrophoresis）」、４巻、261頁、1983年参
照）。電荷の状態を決定することに加えて、PHもまた
溶液中における分子の化学的安定性に影響を与え
る。充分に酸性の媒質と低い温度は、SAMが急
速に本質的にMTAに分解されるのを防ぐ。この
分解過程は、近くにあるスルホニウムの極性
（pole）によつてとくに反応性にされたアミノ酸
のγ−メチレンに対するカルボキシル基炭素の親
核的分子内攻撃による（ブイ・ツアツピアらの
「トランスメチレーシヨン
（Transmethylation）」、イー・ウスジンら編、エ
ルセビエ（Elsevier）ニユーヨーク、1979年およ
びブイ・ツアツピアらの「メソツズインエン
ジモロジー」、94巻、73頁、1983年参照）。高いPH
においては、溶液中の安定性は低く、異なる機構
にしたがつて分子はすばやく分解される。結晶性
固体としてのSAMの塩の安定性は、存在するア
ニオンの特質によつて厳密に制御される。とく
に、アニオンの立体的な妨害が増加することが固
相分子の溶解性を向上させるということが観察さ
れる。このばあいにもまた、支配的な分解機構に
よつてMTAが生成される。式SAM⁺・HSO₄ ^-・
H₂SO₄・CH₃C₆H₄SO₃H（1976年５月４日の米国
特許第3954726号明細書参照）であらわされるこ
れらの塩の１つは、現在薬理学においてその応用
を見出している。アニオン性で水に可溶な高分子電解質との
SAMの塩が、医薬の調合に用いたりプレパラテ
イブアプリケーシヨンズ（preparative
applications）のためにとくに適したものにする
ような良好な特質を有することが今や見い出され
た。事実、PH3.5までのSAMの電荷の状態は、アニ
オン性で水に可溶な高分子電解質の負に荷電した
部位との該分子の安定で特別の相互作用を保証す
るようなものである。この相互作用の結果として不溶性の塩が生成
し、その化学量論は(a)反応物の比、(b)PHおよび反
応媒質の性質、および(c)ポリアニオンの化学的性
質のようないくつかの要因に左右される。研究さ
れたほとんどのばあいにおいて、SAMのモル
数／ポリアニオンのｇ−等量（ｇ−eguivalents）
として定義された沈澱した塩の化学量論比は0.5
〜0.1の範囲である。えられた塩の安定性のため、および製剤するこ
とを考慮に入れると（Preparative
consideration）、とくに好ましい比はSAMのの
モル数／ポリアニオンの当量が１：３である。一
方、SAMのモル数／ポリアニオンの当量として
叙上の0.1〜0.5の範囲のこの比以外の化学量論も
また沈澱過程と両立し、SAMに対してポリアニ
オンを過剰量かまたは不足量を用いることによつ
てうることができる。 0.3よりも低い化学量論比を有する塩において
は、SAMとともにポリアニオンに対イオンとし
て働く媒質中のカチオンのために沈澱の電気的中
性がえられる。一方、0.3よりも高い比を有する
塩においては、媒質中のアニオンはスルホン化合
物の正の荷電を部分的に中性化する。概して、強または弱ポリ酸のアニオンは、
SAMの不溶性の塩の生成源である。強酸由来の
ポリアニオンの代表的な例は、巨大分子の主鎖
（backbone）に−SO₃ ^-基（ポリエチレンスルホ
ネート、ポリスチレンスルホネートなど）、−
OSO₃ ^-基（ポリビニルサルフエート、ポリデス
トランサルフエートなど）、−Ｏ−PO₃ ⁼および−
Ｏ−PO₃H^-基（ポリビニルホスフエートなど）、
または

【式】基（ポリホスフエート、メタホスフエートなど）をくり返し含有するポリマ
ーまたはコポリマーである。弱酸由来のポリアニ
オンの代表的な例は、その構造に−COO^-基（ポ
リアクリレート、ポリメタクリレート、カルボキ
シメチルセルロース、ポリガラクトウロネートな
ど）を含有するポリマーまたはコポリマーであ
る。ポリアニオンの分子量に関する限り、SAMと
の塩の沈澱過程はこのパラメーターによつて厳密
には制御されない。事実、一般に酸性媒質におい
てそれぞれのポリアニオンは、上限がポリアニオ
ンの水に対する可溶性であり下限が分子を高分子
電解質の部類に入れさせる重合度であるような広
範囲の分子量において、SAMとの不溶性塩を生
成しうる（ピー・ドーテイ（P.Doty）らの「ポ
リメリツクエレクトロライツ（Polymeric
Electrolytes）」、アニユアル・リビユー・オブ・
フイジカル・ケミストリー、３巻、81頁、1952年
参照）。これらのSAMのポリアニオンとの不溶性塩の
生成の機構は、高分子電解質の物理化学的特質に
関する今日の知識にしたがつて、２つの過程にま
とめられる。第１の過程において、その正に荷電
した部位を介してSAMがポリアニオンの１分子
と安定な相互作用をし、該ポリアニオンの負の荷
電はいくつかのポリマー鎖の中性化された部分で
あり、その結果、塩が沈澱する。第２の過程にお
いて、SAMの１つの同じ分子がポリアニオンの
異なる分子の荷電した部位と同時に相互作用し、
塩の沈澱をおこす２つの要因である荷電の中性化
と分子内架橋を同時にもたらす。不溶性の塩の生
成におけるこの２つのタイプのSAM−ポリアニ
オン間の相互作用によつて行なわれる相対的な役
割は沈澱の条件およびポリアニオンの性質によ
る。叙上の両過程が、SAMの種々の荷電部位とマ
クロイオン（macroion）の表面上に位相幾何学
的に定義される負の荷電とのあいだの同時におこ
る安定な相互作用を含むことは注意すべきであ
る。 SAMのモル数／ポリアニオンの当量の比が
１：３であるばあいは、本発明の塩は式：

【式】（式中、

【式】基は式

【式】（ポリホスフエート、メタホスフエート）であら
わされる基をあらわし、またはＸは式

【式】であらわされる基をあらわし、R^-は

【式】−SO₃ ^-、− OSO₃ ^-、−OPO₃H^-およびCOO^-よりなる群から
選ばれた基をあらわし、ｎは３以上の整数をあら
わす）であらわされる。ポリマー化合物の分子量、それゆえｎの値は、
ポリアニオンが水に対して可溶であることおよび
分子が高分子電解質の部類に入れられうるという
ことがあるけれども、重要ではない。式（）：（式中、ＸおよびR^-は前記と同じ）によつて
本発明のSAMは明確にあらわされ、そのカチオ
ン部位はすでに明らかにしたように

【式】基と相互作用をし、該

〔固相での75℃における熱安定性〕

実施例１，３，４，５，６，７および９で製造
した塩の固相での75℃における熱安定性をSAM
クロライドおよび式 SAM⁺・HSO₄ ^-・H₂SO₄・2CH₃C₆H₄SO₃H であらわされる複塩と比較した。時間に対する
SAMの分解％として第１図に示された結果から、
本発明による塩の高い安定性は明らかである。本発明にしたがつて製造されたSAMの塩は、
非高分子電解質タイプの対イオンを含有するスル
ホニウム化合物のそれと実質的に同じ毒性を有す
る。本発明による塩の薬動学および生体利用性の性
質を評価するために、ポリパラスチレンスルホネ
ート、ポリホスフエートおよびサルフエート（対
照化合物として）とのＳ−アデノシル−Ｌ−
（met−¹⁴C）メチオニンの塩を、2μCi／モルの比
放射能を有するＳ−アデノシル−Ｌ−（met−
¹⁴C）メチオニンの溶液を叙上のポリアニオンの
溶液で沈澱させることによつて製造した。各５匹ずつの群に分けた雄ウイスターラツトを
胃消息子を用いて有効成分の10mg／Kg（¹⁴Cから
の10μCi相当）で処理し、投与後の異なる時間
（２，８，24および48時間）に屠殺した。 24時間目および48時間目にのみ尿および便を集
め、一方、血液試料もまた30分目に尾の静脈から
取り出した。肝臓、腎臓、小腸および大腸、胃お
よび腸の内容物、尿、便および血しようを集め、
dpm／ｇまたはdpm／mlとして放射能を測定し
た。えられた結果は、本発明による塩が有効に吸収
されることを明らかに示しており、24時間後に吸
収され代謝された投与量中に60％以上の放射能が
存在していた。ポリパラスチレンスルホネートおよびポリホス
フエート塩は酸性媒質には不溶であるため胃のレ
ベルでは吸収されず、そこでの滞留時間は２時間
未満でありSAMサルフエートより短かかつた。ポリアニオンとのSAMの安定な塩は、腸のレ
ベル、早くも小腸において可溶化され、そこで吸
収過程が開始される。一般に、ポリパラスチレン
スルホネートおよびポリホスフエートとの塩とし
ての有効成分に関連した放射能の吸収は、SAM
サルフエートに見出されるものと重なる。それゆ
え、ポリアニオンとのSAMの新規な塩は、経口
または非経口投与のための製剤に都合よく用いら
れうる。酸性媒質での溶解度が小さいために、ポリアニ
オンとのSAMの塩は経口剤形で用いられたとき
に、胃保護性（gastro−protected）で主として
腸吸収のタイプの薬理成分（pharmacologic
constituents）としてふるまう。ポリスチレンス
ルホネート、ポリビニルスルホネートまたはポリ
ビニルホスフエートなどのような生体内で分解さ
れない巨大分子を用いるときには、ポリアニオン
は、便の老廃物として効果的に除かれて腸吸収に
供されないように充分大きな分子量を有するもの
であることが好ましい。静脈内投与のために好ましいポリアニオンとの
SAMの塩は、たとえば、生体中に存在するピロ
ホスフアターゼによつて無機のホスフエートに効
果的に分解されるポリホスフエートのような、非
毒性の分子に「インビボ」ですばやく生体内分解
されうるポリアニオンとの塩である。ヘキサメタ
ホスフエートとのSAMの塩は、低モル濃度の適
当な緩衝溶液中に可溶化させたのち非経口投与に
有効に用いられうる化合物の代表的な例である。つぎに有効成分として本発明の塩を含有する医
薬組成物の例をあげる。デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクト
ースまたはタルクのような適当な賦形剤ととも
に、スルホニウム化合物としてあらわされる有効
成分の20〜200mgを含有してなる錠剤またはカプ
セル。適当な無菌または無熱の（apyrogen）溶媒と
ともに用いられ鎮痛薬または緩衝剤などを含んで
いてもよい、スルホニウム化合物としてあらわさ
れる有効成分の20〜500mgを含有してなる静脈内
または筋肉内注射のためのアンプル。直腸内投与のために従来より用いられている賦
形剤とともにスルホニウム化合物としてあらわさ
れる有効成分の50〜500mgを含有してなる坐剤。本発明による医薬組成物は、診断、患者の体重
および条件にしたがつて、非経口投与では１日に
１〜２回、経口投与では１日に２〜４回の割合
で、SAMに固有のすべての適応症に対して投与
されうる。本発明の医薬組成物のヒトに対する有効投与量
は約500mg／Kg／日である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１，３，４，５，６，７およ
び９で製造した本発明の塩の固相での75℃におけ
る熱安定性を、SAMクロライドおよび式
SAM⁺・HSO₄ ^-・H₂SO₄・2CH₃C₆H₄SO₃Hであ
らわされる複塩と比較して時間に対するSAMの
分解％としてあらわしたグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１成分の化学量論比が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−
メチオニン（SAM）のモル数／水溶性ポリアニ
オンのグラム当量として0.1〜0.5の範囲である、
ポリホスフエート、メタホスフエート、ポリスチ
レンスルホネート、ポリビニルスルホネート、ポ
リビニルホスフエートおよびポリアクリレートよ
りなる群から選ばれた水溶性ポリアニオンとのＳ
−アデノシル−Ｌ−メチオニン（SAM）の塩。２ポリアニオンがポリホスフエートまたはメタ
ホスフエートから選ばれたものである特許請求の
範囲第１項記載のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニ
ンの塩。３ポリアニオンがパラポリスチレンスルホネー
トである特許請求の範囲第１項記載のＳ−アデノ
シル−Ｌ−メチオニンの塩。４成分の化学量論比が、SAMのモル数／ポリ
アニオンのグラム当量として約0.33である特許請
求の範囲第１項記載のＳ−アデノシル−Ｌ−メチ
オニンの塩。５ (a)酸性PHのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン
（SAM）の溶液を同じPHで、成分の化学量論比
が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（SAM）
のモル数／水溶性ポリアニオンのグラム当量とし
て0.1〜0.5の範囲である、ポリホスフエート、メ
タホスフエート、ポリスチレンスルホネート、ポ
リビニルスルホネート、ポリビニルホスフエート
およびポリアクリレートよりなる群から選ばれた
水溶性ポリアニオンの溶液と室温で撹拌しながら
混合し、(b)形成された塩を集め、(c)集められた塩
を水で洗浄し、(d)つぎに真空下で蒸発させるかま
たは凍結乾燥することによつて乾燥させる工程か
らなる、成分の化学量論比が、Ｓ−アデノシル−
Ｌ−メチオニン（SAM）のモル数／水溶性ポリ
アニオンのグラム当量として0.1〜0.5の範囲であ
る、ポリホスフエート、メタホスフエート、ポリ
スチレンスルホネート、ポリビニルスルホネー
ト、ポリビニルホスフエートおよびポリアクリレ
ートよりなる群から選ばれた水溶性ポリアニオン
とのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの塩の製
法。６工程(a)が、SAMに富む酵母細胞の抽出物か
らSAMを沈澱させることによつて行なわれる特
許請求の範囲第５項記載の製法。７乾燥に先立つて、生成した沈澱をまずPH４〜
５の適当な容量の水に溶解させ、つぎに溶液のPH
を下げることによつて再び沈澱させる特許請求の
範囲第６項記載の製法。８工程(a)が４℃において行なわれる特許請求の
範囲第５項記載の製法。９工程(a)において、沈澱過程が終了したときに
１容量までの水と混和しうる有機溶媒が水相に加
えられる特許請求の範囲第５項記載の製法。１０工程(b)において、沈殿が有機溶媒中で粉砕
することによつて洗浄される特許請求の範囲第５
項記載の製法。１１非毒性で適合しうるいかなる賦形剤ととも
に、成分の化学量論比が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−
メチオニン（SAM）のモル数／水溶性ポリアニ
オンのグラム当量として0.1〜0.5の範囲である、
ポリホスフエート、メタホスフエート、ポリスチ
レンスルホネート、ポリビニルスルホネート、ポ
リビニルホスフエートおよびポリアクリレートよ
りなる群から選ばれた水溶性ポリアニオンとのＳ
−アデノシル−Ｌ−メチオニンの塩を有効成分と
して含有する抗脂肝剤。１２剤形がカプセル、錠剤、糖衣丸剤、静脈内
または筋肉内投与のための注射用液剤のアンプル
または坐剤である特許請求の範囲第１１項記載の
抗脂肝剤。