JPH0239B2 - - Google Patents

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JPH0239B2
JPH0239B2 JP59195392A JP19539284A JPH0239B2 JP H0239 B2 JPH0239 B2 JP H0239B2 JP 59195392 A JP59195392 A JP 59195392A JP 19539284 A JP19539284 A JP 19539284A JP H0239 B2 JPH0239 B2 JP H0239B2
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hydantoins
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Satomi Takahashi
Yukio Yamada
Yasuyoshi Ueda
Yasuhiro Katayama
Yoshio Shimada
Kyoshi Watanabe
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、ラセミ体のＮ−カルバモイル−α−
アミノ酸を立体選択的な酵素反応を利用して光学
活性ヒダントイン類に変換し光学分割する方法に
関し、医薬などとして有効な生理活性を示す光学
活性化合物ないしはその合成中間体を極めて有利
に製造することを目的とする。 〔従来技術〕 本発明の目的のひとつは、光学活性なヒダント
イン類を効率的に製造することにある。ヒダント
イン類のなかには、抗けいれん剤あるいは向精神
用薬などとして利用されているものも多く、種々
の生理活性を示す化合物が知られている。通常ラ
セミ体で用いられているが、分子内に不斉炭素原
子を有するヒダントイン類においては、一般に特
定の立体配置をもつもののみが生理活性に関与す
る場合が多く、薬効の向上あるいは副作用の減少
といつた観点から光学活性体の使用が望まれる。 従来、光学活性なヒダントイン類を製造する方
法としては、 (1) 光学活性なα−アミノ酸にシアン酸アルカリ
金属塩を反応させ、一旦、Ｎ−カルバモイル−
α−アミノ酸とした後、これを鉱酸中、加熱環
化させてヒダントイン類とする方法。 (2) 光学活性シアノ酢酸をイソシアネートに誘導
し、これをアミンと反応しＮ−カルバモイルア
ミノニトリルを得、最後に鉱酸中、加熱環化さ
せてヒダントイン類とする方法。 (3) ラセミ体のヒダントイン類に光学活性ブルシ
ンを加え、ジアステレオマー塩を形成させ、溶
媒に対する溶解度差を利用して光学分割する方
法（J.Med.Chem.21（12）、1294、1978）。 (4) ケトンに光学活性アミンを反応させケチミン
を得、これにシアン化水素を不斉的に付加させ
た後、クロルスルホニルイソシアネートを反応
させ光学活性ヒダントインとする方法（J.Org.
Chem.47、4081、1982）。 などの方法が知られている。 天然アミノ酸のように比較的容易に入手可能な
光学活性体を原料に使用できる場合は１）の方法
が有利であるが、そうでない場合ラセミ体を酸ま
たは塩基に誘導して光学分割するなど、通常、原
料を得るのに１）や２）の方法は複雑な操作があ
らかじめ必要である。また、ラセミ体のヒダント
イン類を直接光学分割する３）の方法は、分割剤
に極めて強い毒性を有するブルシンを必要とする
ことから、その取り扱い及び製品中へのブルシン
の混入など操作性、安全性などの点で、工業的規
模での生産を目的とする場合、多くの問題が予想
される。不斉合成的に一挙に光学活性体を合成し
ようとする４）の方法においては、高価な光学活
性アミンおよびクロルスルホニルイソシアネート
を当モル以上消費する上、アミン由来の不要な光
学活性部位の除去が極めて困難であるなど、実用
上多くの難点を有している。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは、ヒダントイン類あるいはα−ア
ミノ酸から容易に誘導できるＮ−カルバモイル−
α−アミノ酸に着目し、光学活性ヒダントイン類
の効率的な合成法の開発を目的に、生化学的な手
法について鋭意検討を行なつた結果、微生物のな
かにはＮ−カルバモイル−α−アミノ酸を基質と
し立体選択的な環化反応により光学活性なヒダン
トイン類を生成する能力を有する微生物が存在す
ることを見いだし、本反応が光学活性ヒダントイ
ンのみならず光学活性アミノ酸類の製造法として
も有効な、極めて適用範囲の広い光学分割手段と
なり得ることを明らかにして本発明を完成した。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明の概略は次に式で表わされる。 すなわち、本発明は一般式（）で示されるＮ
−カルバモイル−α−アミノ酸（）のラセミ体
の一方の立体配置のみを酵素的にヒダントイン類
（）に変換せしめることにある。本発明は、こ
れにとどまらず、以下に述べる応用が可能であ
る。即ち、未利用対掌体のＮ−カルバモイル−α
−アミノ酸をヒダントイン類と逆の立体配置を有
する光学活性Ｎ−カルバモイル−α−アミノ酸
（）として分別取得し、酸性下に加熱環化反応
することにより容易に立体配置を保持したまま光
学活性ヒダントイン類（）に化学的に変換する
こともできる。即ち、本発明方法はラセミ体のＮ
−カルバモイル−α−アミノ酸を実質的に（）
と（）の光学活性ヒダントイン類に光学分割す
る方法としても利用できる。更にまた、本発明方
法で得られる光学活性ヒダントイン類（）およ
び対掌体Ｎ−カルバモイル−α−アミノ酸（）
は、いずれもアルカリ加水分解して対応する光学
活性α−アミノ酸（−）に変換できることか
ら、本発明方法はラセミ体のＮ−カルバモイル−
α−アミノ酸を光学活性α−アミノ酸に光学分割
する方法としても利用できるなど広い適用性を有
している。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明で原料として用いられるラセミ体のＮ−
カルバモイル−α−アミノ酸は、ケトンを出発化
合物として、α−アミノ酸の一般的な合成法とし
て周知のストレツカー（Strecker）法またはブツ
フエラー（Bucherer）法によつて一旦α−アミ
ノ酸を合成し、これを更にシアン酸アルカリ金属
塩と反応させることにより容易に合成することが
できる。またブツフエラー法の合成中間体である
ヒダントイン類を、制御された条件下に加水分解
することにより直接Ｎ−カルバモイル−α−アミ
ノ酸を合成することも可能である。 本発明で使用する酵素は、通常微生物を培養す
ることにより得ることができるが、Ｎ−カルバモ
イル−α−アミノ酸を立体選択的に環化して光学
活性ヒダントイン類を生成する能力を有するこれ
ら微生物の分布は極めて広く各種の種属にわたつ
ている。例えば細菌に属するものとしては、アエ
ロバクター属（Aerobacter）、アグロバクテリウ
ム（Agrobacterium）、バシルス属（Bacillus）、
コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、な
どがある。また放線菌に属するものとしてはノカ
ルジア（Nocardia）がある。 これら微生物の培養は通常液体栄養培地で行な
われる。培地には、通常資化し得る炭素源、窒素
源、各微生物の生育に必須の無機塩栄養素を含有
させるが、更に各種核酸塩基およびそれらの誘導
体その他の酵素誘導剤を少量添加して、必要な酵
素を適応的に増強させることが望ましい。培養時
の温度は20〜70℃、PHは４〜10の範囲が用いられ
る。通気攪拌により微生物の生育を促進すること
もできる。 Ｎ−カルバモイル−α−アミノ酸のヒダントイ
ン類への環化反応においては、前記のようにして
得た微生物の培養液、菌体または菌体処理物など
を酵素として使用することができる。微生物の培
養液をそのまま用いることもできるが、更に望ま
しくは培養液から分離した菌体を使用する。菌体
は、生菌体のままで用い得ることは勿論である
が、貯蔵および取扱いの便宜から凍結乾燥菌体の
ような乾燥菌体として用いることもできる。更
に、菌体磨砕物または菌体抽出物を微生物酵素と
して本反応に利用することができる。 反応基質であるＮ−カルバモイル−α−アミノ
酸の反応液中での濃度は、0.1％から30％程度の
高濃度まで用いることができる。好ましい反応PH
としては５〜８の範囲が用いられる。PHが５未満
では酵素が失活しやすく、PH８をこえるとヒダン
トイン類の溶解度が増加して反応が完結しにくく
なるので実用性に乏しい。最適PHは、反応基質お
よび使用酵素によつて異なるが、おおむねPH５〜
８の範囲に含まれている。環化反応の進行に伴つ
てPHは次第にアルカリ側に移行するので、適時中
和剤を添加して最適PHに保持することが望まし
い。中和剤としては、塩酸、硫酸など鉱酸が適当
である。本反応に際して反応温度は、通常30〜60
℃の範囲が用いられるが、使用する酵素に適した
温度が採用される。これら反応条件ならびに酵素
量を選択することにより、ほぼ定量的な変換率を
得ることは比較的容易であり、未反応Ｎ−カルバ
モイル−α−アミノ酸も極めて高い光学純度を有
する対掌体として単離することが可能である。 この酵素的環化反応によつて生成した光学活性
ヒダントイン類および未利用対掌体Ｎ−カルバモ
イル−α−アミノ酸を単離するには、公知の方法
が採用できる。一般に本発明方法で生成するよう
なα−炭素原子に水素原子を含まないヒダントイ
ン類は、PH８ないし９以下では水性媒体に対して
極めて難溶性であるため、環化反応の進行に伴つ
て生成するヒダントイン類は通常ほとんど大部分
が結晶として析出した状態となる。ところがPH11
以上ではこれらヒダントイン類はアルカリ金属塩
となつて易溶性を示す。一方、反応基質であるＮ
−カルバモイル−α−アミノ酸は、本反応条件
（PH５〜８）ではアルカリ金属塩となり、極めて
大きな溶解度を示し、完全に溶解した状態となる
が、PH４以下ではカルボキシル基が遊離の状態と
なり極端な不溶性を示す。このようなヒダントイ
ン類およびＮ−カルバモイル−α−アミノ酸の水
性媒体中でのPHに対する溶解度の変化を利用し
て、極めて容易に生成ヒダントイン類と未利用対
掌体Ｎ−カルバモイル−α−アミノ酸を分別、単
離することも可能である。勿論、酢酸エチルの如
き有機溶剤への高い溶解度を利用した抽出方法に
よつても容易に分別、単離することができる。 未利用対掌体Ｎ−カルバモイル−α−アミノ酸
は、塩酸または硫酸のような鉱酸酸性下、あるい
は酢酸のような有機酸中で70〜100℃に加熱攪拌
するといつた公知の方法を採用することにより、
容易に化学的に環化して光学活性ヒダントイン類
に変換することも可能である。また、苛性ソー
ダ、苛性カリ、水酸化バリウムのようなアルカリ
金属塩を用いて加水分解するか、あるいは鉱酸酸
性下に当量の亜硝酸ソーダなどを用いてカルバモ
イル基を酸化するなどの方法によつて、このＮ−
カルバモイル−α−アミノ酸を光学活性α−アミ
ノ酸に変換することも可能である。 また、本発明により必然的に副生する、目的と
しない対掌体は、アルカリ加水分解などを通じ
て、一旦α−アミノ酸とした後、これを次亜ハロ
ゲン化水素酸などの酸化剤を用いる公知の方法に
よりケトンとして回収し、これを新たなラセミ体
のＮ−カルバミル−α−アミノ酸となして循環再
利用することにより、本発明の効率を一層高め得
ることは云うまでもない。 〔実施例〕 以下に、実施例を記載して本発明を説明する。 実施例 １ 下記の組成からなる栄養液体培地を調製し、綿
栓をした500ml容肩付フラスコに100mlずつ分注
後、120℃で20分間蒸気殺菌を行なつた。 培地組成： 肉エキス 0.5％（重量％） 酵母エキス 0.5％ ポリペプトン 1.0％ NaCl 0.15％ ウラシル 0.10％ MnCl2・4H2O 20ppm （PH7.0） 予め、ブイヨン寒天スラントで30℃、24時間培
養した表−１に示す微生物を上記栄養培体培地に
一白金耳接種して33℃で24時間振とう下に培養を
行なつた。これらの培養液の40mlを用い、遠心分
離して得た生菌体を更に同量の0.9％食塩水で洗
浄したのち、再び遠心分離して集菌し、同食塩水
で10mlの液量とした菌体懸濁液を調製して下記反
応成分に使用した。 反応液組成 (1) （RS）−Ｎ−カルバモイル−α−フエリルグ
リシンまたは（RS）−４−カルバモイルアミノ
−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸の
250μmoleを0.1M−リン酸緩衝液に溶解し（PH
7.2）、液量2.5mlに調整した基質溶液 (2) 前記菌体懸濁液 2.5ml 上記(1)と(2)を共栓付小型試験管に入れ、磁気回
転子を用いターラーで攪拌しながら37℃にて48時
間反応させた。なお対照として基質溶液(1)に生菌
体を加えないものを同様に反応条件下においた。
反応後、反応液の一部をサンプリングし、高速液
体クロマトグラフイーにより反応系に生成した４
−メチル−フエニル−イミダゾリジン−２，5′−
ジオンまたは６−フルオロースピロー〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン量を
定量した。 測定条件：カラム；FinepakSILC18（4.6mmID×
250mm）日本分光(株)製、移動相；60ｍＭリン酸
緩衝液（PH2.5）／MeoH＝83／17（Ｖ／Ｖ）、
流速；2.0ml／mm、検出；210nm、内部標準；
４−（２−メチルチオエチル）イミダゾリジン
−２，５−ジオン 各微生物について夫々測定した結果は表−１に
示す通りであつた。
【表】
〔効果〕
本発明が、最近糖尿病の特定の慢性症状（白内
障、神経疾患など）の予防あるいは治療薬として
注目されている光学活性ヒダントイン、（Ｓ）−６
−フルオロースピロー〔クロマン−４，4′−イミ
ダゾリジン〕−2′，5′−ジオン（USAN；ソルビ
ニル（Sorbinil））や、抗高血圧剤として広く用
いられている光学活性α−アミノ酸（Ｓ）−α−
メチル３，４−ジヒドロキシフエニルアラニン
（Ｌ−メチルドーパ）などの合成に、効率的な光
学分割手段として有利に適用できることを考える
と、安価な微生物などの酵素を用いる本発明は、
極めて実用性に富むこれら光学活性化合物の有効
な製造法を提供するものであるといえる。さらに
本発明は、従来予想もされていなかつたα−炭素
上に水素原子を持たないＮ−カルバモイル−α−
アミノ酸が酵素的な環化反応を受けてヒダントイ
ン類に生化学的に変換しうるという全く新しい知
見を提供するものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1とR2はそれぞれ独立に異なるアルキ
    ル基、アラルキル基、アリール基またはそれらの
    置換体であり、あるいはR1とR2とが一つの非対
    照な環状化合物を形成する。〕で示されるＮ−カ
    ルバモイル−α−アミノ酸のラセミ体に一方の立
    体配置のみを対応する一般式（） 〔式中、R1とR2は前記（）と同じ。＊は不斉
    炭素を表わす。〕 で示されるヒダントインに変換する能力を有する
    アエロバクター属、アグロバクテリウム属、バシ
    ルス属、コリネバクテリウム属またはメカルデイ
    ア属に属する微生物、その培養液、菌体または菌
    体処理物を作用させ、未反応の光学活性Ｎ−カル
    バモイル−α−アミノ酸と光学活性ヒダントイン
    を分離することを特徴とする光学活性ヒダントイ
    ン類の製造法。 ２ R1とR2が、【式】（Ｘは ハロゲン原子を、RaおよびRbは、それぞれ水素
    原子もしくはメチル基を表わす。〕で表わされる
    ４−カルバモイルアミノクロマン−４−カルボン
    酸類を使用する特許請求の範囲第１項記載の製造
    法。 ３ R1がメチル基であり、R2が３，４−メチレ
    ンジオキシフエニルメチル基あるいは３，４−ジ
    メトキシフエニルメチル基である特許請求の範囲
    第１項記載の製造法。 ４ 生成するヒダントインの立体配置が、式
    （）の不斉炭素に関し（Ｒ）体である特許請求
    の範囲第１項、第２項または第３項記載の製造
    法。 ５ 式（）の化合物が６−フルオロースピロー
    〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
    ジオン【式】の（Ｒ）体であ る特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造
    法。 ６ 式（）の化合物が６−フルオロー２−メチ
    ル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
    ン〕−2′，5′−ジオン【式】 の（4R）体である特許請求の範囲第１項または
    第２項記載の製造法。 ７ 反応PHを５〜８の範囲の一定値に保持して作
    用させる特許請求の範囲第１項、第２項、または
    第３項記載の製造法。
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