JPH02265650A

JPH02265650A - シアノヒドリン化触媒及びその製造方法

Info

Publication number: JPH02265650A
Application number: JP1315494A
Authority: JP
Inventors: Yigal Becker; イーガル　ベッカー; Asher Elgavi; アシャー　エルガビ; Youval Shvo; ユーバル　シュボ
Original assignee: Bromine Compounds Ltd
Current assignee: Bromine Compounds Ltd
Priority date: 1988-12-07
Filing date: 1989-12-06
Publication date: 1990-10-30
Also published as: GB2227429A; HU207000B; IL88618A; GB8927501D0; FR2639943B1; HU896447D0; GB2227429B; US5057477A; HUT52713A; FR2639943A1; NL8902982A; IL88618A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ｍ−フェノキシベンズアルデヒド（ｍＰＢＡ
）の不斉シアノヒドリン化のための支持された触媒の製
造及び不斉シアノヒドリン化を行なうための方法に関す
る。

〔従来の技術〕

化合ｔｌ　（ｓ　）　−ｍ−フェノキシベンズアルデヒ
ドシアノヒドリン（ｍ−ＰＢＡＣ）は、殺虫剤ビレトロ
イドの合成における重要な中間体である。それらのため
の存在する産業上の方法は、実用的でなく、且つ費用が
かかり、そして従って当業者は、この化合物のための便
利且つ産業的に実用的な合成法を提供する試みが長期間
行なって来た。対応するベンズアルデヒドへのシアン化
水素の付加によるこれらのシアノヒドリンの不斉合成が
、合成ジペプチド触媒の存在下でＯｋｕなどにより試み
られて来た（Ｊ　Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍ　　２２
９〜２３０ページ（１９８１）　、　Ｏｋｕなど、、　
Ｍａｋｒｕｍａｌ、Ｃｈｅｍ、　１８３＋　５７９〜５
８６　　（１９８２）及び他の出版物）。異なった触媒
の製造及び使用が、種々の他の出版物及び特許、たとえ
ばアメリカ特許筒４．５６９．７９３号、アメリカ特許
筒４，５９４，１９６号、アメリカ特許筒４．６８１．
９４７号及びイギリス特許筒２，１４３，８２３号に提
出されている。しかしながら、これらのすべての方法は
、種々の欠点を有する。まず第一に、従来技術に従って
行なわれるような反応はひじように遅く、そしてその使
用される方法は産業上の観点から不便である。さらに、
生成物の純度に関する必要条件がひじょうに高く、そし
て既知の技術によれば、ひじょうに純粋な生成物を得る
ことは困難である。

〔発明の要約〕

従って、ｍ−ＰＢへの不斉シアノヒドリン化を、容易に
、安く且つ産業規模で行なうことができる触媒を供給す
ることが本発明の目的である。ひじように純粋な生成物
を得るための触媒を使用する方法を提供することが本発
明のもう１つの目的である。

〔発明の特定の記載〕

本発明の触媒は、固体支持体上に鏡像異性シクロ（フェ
ニルアラニル−ヒスチジン）　（ＣＰＨ）　ヲ含１ｕで
成り、ここで前記固体支律体は非イオン性ポリマー樹脂
である。前記樹脂は好ましくは、スチレン−ジビニルベ
ンゼンコポリマーである。

本発明を行なうために有用な通常使用されるいくつかの
スチレン−ビニルベンゼンコポリマーの例は、ＸＡＤ樹
脂、Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ樹脂及び５ｅｐａｂｅａｄｓＳ
Ｐ２０７である。またＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　Ｐｏｌｙｍ
ｅｒｉｃ　Ａｄｓｏｒ−ｂａｎ　ｔｓと呼ばれるχＡＤ
樹脂は、、　Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　ＨａａｓＣｏｍｐａｎ
ｙのいくつかの技術刊行物、たとえば１９７８年の刊行
物及びｉｌｌ□ｈｌＩＩ　Ｂｎｄ　Ｈａａｓによる関連
する特許に詳細に説明されている。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ＾ｄｓｏｒｂａｎｔｓは、多孔性
ポリマーの不溶性球状物である。それらは通常、２０〜
６０の公称メツシュサイズを提供し、そして種々の極性
及び表面特性で利用できる。それらの種々の使用の中で
は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ−２及びＸＡＩ）−４
は、環境における殺虫剤及び他の有機物の存在を検出し
、固定し、そして測定するために、たとえば敏感な分析
法に使用される。それらはまた、血液及び尿中の麻酔薬
を検出するためにも使用される。ＸＡＤ−４は、処理さ
れる個人の血液を前記樹脂を含むカートリッジに通すこ
とによって、世界じゅうの″薬物過剰”°犠牲者を治療
するためにも使用され得る。Ａｍ１）ｅｒｌｉｔｅＡｄ
ｓｏｒｂａｎ　ｔｓの物性は第１表に要約され、そして
これは１９７８年のＲｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ刊行物
から得られた。

種々のＸＡＤ樹脂の中で、ＸＡＤ−４は最っとも便利な
樹脂であると思われるなぜならば、それは９８．５％ま
での鏡像異性体過剰率を伴って、９６％までの転換率を
付与するからである。他のχＡＤ樹脂、たとえばＸＡＤ
−７，ＸＡＤ−１６，ＸＡＤ−１１８０は、本発明を行
なうために適切であるが、しかしＸＡＤ−４が特に好ま
しい。

５ｅｐａｂｅａｄｓ　５Ｐ２０？及びＤｉａｉｏｎ　Ｈ
Ｐ樹脂、たとえばＩＩＰ−２０，１１Ｐ−３０及び肝−
４０ポリマー（ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＣｈｅｍｉｃａｌ
　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｔｄ、）は、類僚する用途
、たとえばその混合物からアミノ酸を回収するために有
用である。

驚くべきことには、触媒製造のために従来使用されてい
る固体支持体、たとえば活性化された炭素、アルミニウ
ム及び同様のもの上でのＣＰＨの調製は、活性的でない
又はひじようにわずかに活性化する触媒をもたらすこと
が見出された。

本発明のもう１つの目的は、（Ｌ　、　Ｌ）又は（Ｄ　
、　Ｄ）−ＣＰＩＩにより触媒される、ｍ−ＰＢＡの不
斉シアノヒドリン化を実施することである。この反応を
行なう場合に考慮されるべきいくつかの重要な要因は次
のものである：　（ａ）触媒の濃度、（ｂ　）　ｒａ−
ＰＢＡの濃度及び（Ｃ）反応が起こる温度。

他の重要な要因は、反応体の添加の順序、過剰ＨＣＮ、
反応の溶媒及び操作の態様（バッチ操作又はループ操作
、すなわち固定触媒上で再循環）である。本発明の方法
に従って得られるｍ−ＰＢＡＣの典型的な化学的及び光
学的ＥＥの収率は、少なくとも８２％〜少なくとも９８
％の範囲であり、そしてその得られる有力な形状は、反
応に使用される鏡像異性ＣＰＨの形状と反対のものであ
る。

ＨＣＮのモル過剰量は、好ましくは１．７〜２．５７の
範囲で存在すべきであるが、しかしそれよりも低い過剰
量もまた可能である。

反応に使用されるｍ−ＰＢＡに対して、モル％ＣＰＨで
表わされる鏡像異性触媒の量は、好ましくは０．７５〜
２の範囲で存在すべきである。０４７５以下の濃度は、
長い反応時間、たとえば８時間の反応時間下でさえ、十
分に高い転換率を付与しない。これらの条件下で、その
転換率は通常、９０％を越えず、そしてより高い値のＣ
ＰＨは実質的に完全な転換率をもたらす。、しかしなが
ら、高い鏡像異性体過剰率が、低い及び高い触媒濃度の
両者で得られる。他方では、高い触媒濃度は、競争性ラ
セミ化により鏡像異性体過剰率に悪影響を及ぼす。

反応混合物中のｍ−ＰＢＡの濃度は、反応の速度、転換
率及び鏡像異性体過剰率に影響を及ぼす。１５体積％以
下のｍ−ＰＢＡの濃度は、９０％以下の転換率及び９０
％よりも高いＥＥをもたらし、１５体積％〜２３体積％
の濃度では、９５〜１００％の転換率及び約９５〜９８
％よりも高いＥＥが得られ、そして３４〜８４体積％の
濃度では、約１００％の転換率が得られ、そしてＥＥは
８５〜２６％に低下する。

高い転換率が、実質的にすべての実際の温度で本発明の
反応に得られる。その反応は、−５°Ｃ及び＋２５°Ｃ
で高い転換率に進行する。しかしながら、温度が低くな
るほど、鏡像異性体過剰率は高くなる。室温で、得られ
る鏡像異性体過剰率は７４〜７５％程度であり、１０°
ＣでＥＥ値は約９０％であり、そしてＯ″Ｃ及びそれ以
下で、９５％又はそれ以上の値が得られる。当業者に明
らかなように、これは、触媒の存在下で、より高い温度
により促進される、生成物の所望としない反応のためで
ある。

反応のための好ましい溶媒は、トルエンである。

しかしながら、他の溶媒、たとえばベンゼン、エーテル
、たとえばジエチル又はジイソプロピルエーテル及びト
ルエンとのそれらの混合物もまた、当業者に明らかなよ
うに使用され得る。炭化水素溶媒、たとえばガソリンエ
ーテルは、高い転換率を付与するが、しかしＥＥはひじ
ように低い。ハロゲン化炭化水素、たとえばＣＣＺ、も
また使用され得るが、しかしそれらは不十分な転換率及
びＥＥをもたらす。

触媒は、適切な溶液からの環状ジペプチド（ＣＰＨ）を
ＸＡＤ上に吸着せしめることによって、当業者に既知の
方法により製造され得る。それを行なうための好ましい
方法は、固体支持体を含むカラムにＣＰＨの溶液を通す
ことである。ひじように低い濃度の溶液（たとえば水中
、０．１％ＣＰＨ）が、使用され得る。必要とされる量
のＣＰＨがＸＡＤ上に吸着された後、カラムは、非反応
性溶液により洗浄され、非吸着性物質が除去され、そし
て次に乾燥せしめられる。カラムが乾燥せしめられる温
度は１００°Ｃを越えるべきでなく、そしてその得られ
た触媒が用意され、そしてカラムに固定される。

これらの標準の方法に対する詳細のためには、前記のＲ
ｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　Ｓｕｍｍａｒｙ　Ｂｕｌｌ
ｅｔｉｎを参照のこと。

得られる触媒システムにおいて、固体支持体上に支持さ
れるＣＰＨは、固体支持体上でのシクロ（フェニルアラ
ニルヒスチジン）の分子層から成ることが注目されるべ
きである。この付着は単一分子の活性化単層を提供し、
そしてこれは固体支持触媒の高い効率及び選択性を担当
するように思われる。。さらに、そのようにして製造さ
れた触媒は、従来の触媒よりも利点を有する。従来技術
の触媒は、たぶん、反応の間の物理的変化のために、矛
盾した性能を提供する。従って、触媒活性が時間と共に
実質的に変化する反応を調節することは難かしい、対照
的に、本発明の固体支持触媒は、始めから゛１００％活
性化し、いづれか適切な範囲への物理的変化を受けず、
そして従って性能的に実質的に一定しでいる。

さらに驚くべきことには、本発明の触媒（連続した又は
半連続した反応の実施を可能にする）により得られる全
体の反応時間（ここで触媒は懸濁されるよりもむしろ固
定されている）は、当業界で既知の触媒により得られる
反応時間よりも実質的に短かいことが見出された。次の
例から明らかなように、本発明の操作（再循環）は、０
°Ｃで２゜５時間後、９５〜９６．５％の転換率及び９
７．６〜８６．７％のＥＥをもたらす。これらの結果は
、たとえばアメリカ特許第４．６１１．０７６号の第２
表（２５°Ｃで得られる結果を報告する）と比較され得
る。実験ｌにおいては、２時間後、９５．９％の転換率
が得られ、そして８０％のＥＥが得られる。これは、反
応温度の相違の観点から、反応速度の相当の相違を示す
。

反応は、反応混合物に固体触媒を分散せしめることによ
ってバッチ態様で行なわれ、この場合、反応の完結後、
触媒は濾過され、回収され、そして再使用される。他方
、本発明の触媒の性質は、再循環を伴って、又は伴わな
いで連続した反応を実施可能にする。これは、反応が、
触媒を含むカラムに反応混合物を通すことによって、た
とえば前記カラムに数回、混合物を通すことにより再循
環することによって（半−バッチ操作）又は多くの一連
のそのようなカラムを供給することによって（連続操作
）もたらされ得ることを実際意味する。

本発明の上記及び他の特徴及び利点は、次の例示的な例
（制限的でない）により良好に理解されるであろう。

炎上上でのＣＰＨの　　−一固体支持体上での鏡像異性シクロ（フェニルアラニルヒ
スチジン）　（ＣＰＨ）触媒を、固体支持体を含むカラ
ムに水中、環状ジペプチド（ｃｐｏ）溶液（１％）を通
すことにより調製した。規定量のＣＰＨを支持体上に充
填した後、カラムを水により洗浄し、吸着されなかった
微量のＣＰＨを除き、そして真空オーブン中で乾燥せし
めた（８０°Ｃ）。

このようにして得られた触媒の効率を、トルエン中、シ
アン化水素酸によるｍ−フェノキシベンズアルデヒドの
回分式シアノヒドリン化により試験した。特定の触媒、
転換率及び鏡像異性体過剰率が下記第２表に示される。

第２表：に　しるＬＬ　　はＤ　　Ｄ−ＣＰＨによＸＡＤ−７ＸＡＤ−４Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ木炭（クロマトグラフ）木炭（粉末）Ｅ３０５ＸＡＤ−１６ＸＡＤ−１１８０木炭（３鵬）（Ｌ、Ｌ）２．１（Ｄ、Ｄ）５．８５０．００．０（Ｌ、Ｌ）５．０（Ｌ、Ｌ）６．５０．０（Ｄ、Ｄ）６．４６（Ｄ、Ｄ）５．０（Ｄ、Ｄ）４．９３１８．８９８．５９５．２３３．２１．０８１．６　　　　８７．５７０．５　　　　８７．５舅Ｉｍ−フェノキシベンズアルデヒド（，１０５ｇ、５３０
ｍモル）を、触媒（Ｄ、　Ｄ−ＣＰＨ／ＸＡＤ−４；　
４５．３　ｇはり、　Ｄ−ＣＰｌ＋２．６５ｇを含む）
に添加し、そして５分間放置した。続いて、トルエン（
５２０ｄ）及びＨＣＮ（１ｍｆ）を添加し、そして＋５
°Ｃで窒素下で一晩放置した。シアン化水素（３４ｍＩ
ｌ）を冷力ＩＩＬ、そしてその混合物を水浴中で４時間
、機械的に撹拌した。触媒を濾過し、そしてトルエン（
１００ｄ）により洗浄した。集められた濾液及び洗浄物
をＨＣｆｆｉ（Ｉ　Ｍ　、　５０ｍｆ）及び水により２
度抽出し、そして中性にした。ドデシルベンゼンスルホ
ン酸（２４Ｏｎ＋ｇ）を、安定剤として添加した。同様
に、Ｅｔ、ＮＨ＋１ｉｓｔ、−をまた、同じ目的のため
に使用した。

水ポンプ及び次に高い真空下でのその溶液の蒸発は、生
成物（１１５ｇ）を与えた。

分析：ｍ−ＰＢＡＣ８９，７７％遊＃ＣＮ　　　　　　　　　　９２ｐｐｍ％Ｉ＋、０（
Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｈｅｒ）　　　４６１ｐｐｍ〔α）　
ｏ　＝　　　　　　２４．４３’（４６６ｍｇ、　１０
ｍ１のＣｌＩＣ１：ｌ）鏡像異性体過剰率　　　　９８
．５％Ｄ、　Ｄ−ＣＰ）Ｉ　ニジクロー〇−フェニルアラニル
ー〇ヒスチジンｍ−ＰＢＡＣ：　ｍ−フェノキシベンズアルデヒドシア
ノヒドリン昭−１例２をくり返した。但し、異なった反応条件及び（Ｄ、
Ｄ）又は（Ｌ　、　Ｌ）−ＣＰＩ＋を用いた。２５回の
試験の結果を、個々の試験のための反応条件と共に、第
３表に示す。表中のｍＰＢＡ濃度は、次のように定義さ
れる：第３表；の剛−ＰＢＡのシア　ヒ゛１ン ■土例２をくり返した。但し、溶媒を、異なった溶媒と交換
した。６種の実験的試験を行ない、そして個々は異なっ
た溶媒を用いた。

すべての実験は２０゛Ｃで行なわれ、そして４時間後に
停止せしめられた。結果は第４表に示される。

ａ）　ＣＰＨ／ＸＡＤ−４；　ｂ）　ＣＰＵ／ＸＡＤ−
１６；　ｃ）　ＣＰ）ｌ／ＸＡＤ４１８０　；（Ｄ、Ｄ
）＝Ｄ、Ｄ−ＣＰＨｉ　　（Ｌ、Ｌ）＝Ｌ、Ｌ−ＣＰＨ
ｔ−ＢｕＯＣＨ３ −Ｐｒ２０２５％１−ＰｒｚＯ／　トルエンｔＺＯＣＣＺ。

ガソリンエーテル６０〜８０％８５．０７２．３８５．９８８．４９８．４４０．６７８．２７２．６６１．４５１．４９．１冷却ジャケットを備えられた短いカラムに充填された触
媒（６，８ｇ、５．８５％）Ｄ、　Ｄ−ＣＰＨ／ＸＡＤ
−４）を、ｍ−ＰＢＡ　（３，４７ｇ　）及びトルエン
（１７，５ｍｆｆ）と共に充填し、そして＋５°Ｃで一
晩放置した。そのカラムを、トルエン（４９ｍｊ２）中
、反応体ｍ−ＰＢＡ　（１０，４ｇ）の残りを含む三ツ
首フラスコにその底で連結し、そしてその溶液を計量ボ
ンプルよりカラムの上部から循環した。そのシステムを
氷／水浴中で冷却し、そして次にシアン化水素酸（４，
６ｄ）をフラスコに添加した。その反応混合物を、６０
ｍ１１分の速度でカラムを通して再循環した。２．５時
間後、再循環を停止し、そしてカラムの内容物をトルエ
ン（６０ｄ）により洗浄した。その反応混合物をリン酸
（０，１Ｍ、２Ｘ５０ｄ）及び水（３％５Ｍ）により抽
出し、中性にし、そしていづれの損傷も与えないですべ
ての環状ペプチドＤ、　Ｄ−ＣＰＨを除いた。抽出物及
び洗浄物を組合し、そして水酸化ナトリウムにより３８
０ｄ及びｐＨ８，１５にした（α。

＝＋　０．１０３°）（見積り、　Ｄ−ＣＰＨ−３０ｂ
ｎｇ、溶液Ａ）。

トルエンの蒸発の後、有機相は、９６．５％の転換率及
び８９．１％のｍ−ＰＢＡＣ純度を有し、αＤ＝　Ｏ；
７２２’（０，３９６ｇ、１０１ｄのＣｌＩＣｌ　：ｌ
）は８７．６％の鏡像異性体過剰率に相当する。カラム
中の触媒を、メタノール（２００ｍｌ）により洗浄し、
吸着されたり、　Ｄ−ＣＰｌｌの残りを除去した。メタ
ノール抽出物の蒸発乾燥及びトルエン（２（ｂ＋＋１）
−による残留物の洗浄は、きれいなり、　Ｄ−ＣＰＨを
生成し、そしてこれはリン酸（１０滅、Ｏ，１Ｍ）を含
む水（２５０ｍＮ）中に再溶解された。

この濾過された溶液はα、　＝＋　０．０４５°を存す
る（見積り、　Ｄ−ＣＰＨ−９０■、溶液Ｂ）。ｐＨを
水酸化アンモニウムにより８．１５に調節した。

カラム中の樹脂を、メタノール／水及び水により洗浄す
ることによって、次の操作のたやの抽出されたり、　Ｄ
−ＣＰＨによる再充填のために用意した。

上記り、　Ｄ−ＣＰＨ溶液Ａ及びＢを、カラムに通した
。

すべてのり、　Ｄ−ＣＰｌｌを吸着せしめた。カラムを
通しての追加の水（１００ｄ）の通過は、Ｄ、　Ｄ−Ｃ
Ｐ）Ｉの漏れが生じなかったことを示す。

このようにして再充填された触媒を真空オーブン（８０
°Ｃ）中で乾燥せしめ、そして次のシアノヒドリン化反
応のために用意した。その触媒を、環状ジペプチドの損
失なしに、５回再循環した。転換率及び純度を、ＮＭＲ
により測定した。その結果は下記第５表に示される。第
５表のＥＥ値は、ＮＭＲ技法により得られた結果に基づ
いて計算された。電位差計アッセイの結果は、通常高い
ＥＥ値を示す。

れたｍ−ＰＢＡへのＨＣＮの ■ 循ＪｕＥ号　　　−”％　Ｌ　　影止１　　　　　　　　　９６．５　　　　　　　　８７．
６２　　　　　　　　　９５．７　　　　　　　　９３
．３３　　　　　　　　　９３．２　　　　　　　　８
６．７４　　　　　　　　　　９５．３　　　　　　　
　９３．５５　　　　　　　　　９５．０　　　　　　
　　９７．６上記説明及び例は、例示の目的のためであ
って、限定的ではない。当業者は、特許請求の範囲内で
修飾及び変更を行なうことができる。

Claims

【特許請求の範囲】１、ｍ−フェノキシベンズアルデヒドの不斉シアノヒド
リン化のための触媒であって、非イオン性ポリマー樹脂
を含む固体支持体上に吸着された触媒的に有効量の鏡像
異性シクロ（フェニルアラニル−ヒスチジン）を含んで
成る触媒。２、前記非イオン性ポリマー樹脂がスチレン−ジビニル
ベンゼンコポリマーを含んで成る請求項１記載の触媒。３、前記鏡像異性シクロ（フェニルアラニル−ヒスチジ
ン）がシクロ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン
である、請求項１又は２記載の触媒。４、前記スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーを、Ｘ
ＡＤ樹脂、ＤｉａｉｏｎＨＰ樹脂及びＳｅｐａｂｅａｄ
ＳＰ２０７から実質的に成る群から選択する請求項２又
は３記載の触媒。５、前記ＸＡＤ樹脂がＸＡＤ−４である請求項４記載の
触媒。６、（ｓ）−ｍ−フェノキシベンズアルデヒドシアノヒ
ドリンの製造方法であって、適切なシアノヒドリン化溶
媒中において、触媒的に有効量の請求項１〜５のいづれ
か１項記載の触媒とｍ−フェノキシベンズアルデヒドと
を接触せしめることを含んで成る方法。７、前記溶媒を、トルエン、ベンゼン、エーテル及びそ
れらの混合物から選択する請求項６記載の方法。８、前記触媒をカラム又は同様の装置に固定し、そして
前記反応混合物をそれらに通す請求項６又は７記載の方
法。９、前記反応が、反応混合物を固定された触媒を通して
溜めから及び溜めに再循環せしめることによって半−バ
ッチ態様でもたらされる請求項８記載の方法。１０、シクロ（フェニルアラニル−ヒスチジン）の水溶
液と非イオン性ポリマー樹脂とを接触せしめ、得られた
触媒を洗浄し、吸収されていないシクロ（フェニルアラ
ニル−ヒスチジン）を除き、そして乾燥せしめることを
含んで成る請求項１〜５の触媒の製造方法。