CN111039813B - 一种芳香族酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种芳香族酰胺类化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。本发明的合成方法包括：在大气氛围中，醛类化合物、O‑苯甲酰基羟胺类化合物和过氧化物反应6‑10小时；反应结束后，反应液依次通过过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得芳香族酰胺类产物。本发明方法直接、简单高效、底物普适性好，所得到的芳香族酰胺类化合物在医药、农药和高分子材料领域均具有重要的应用。

Description

一种芳香族酰胺类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种芳香族酰胺类化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

酰胺官能团是许多药物分子和生物活性物质的重要组成骨架，目前有超过25％的已知药物中含有酰胺单元。由于这类化合物具有广谱的生物活性，在杀虫、杀菌、除草以及抗病毒等农用药物方面有较广的应用。酰胺类化合物的关键结构是酰胺键，酰胺键不仅仅是蛋白质的重要化学键，同时也是构成许多高分子化合物的基础单元。例如，尼龙、聚氨酯类材料中都含有酰胺单元，这些材料可广泛应用于工程和医用材料、保温材料、防火材料和涂料等。

目前有许多关于酰胺类化合物合成的研究报道，从反应原料出发，大致可以分为以下几大类：(1)由羧酸和胺制备酰胺。此类方法大多需要较高的反应温度、添加过渡金属催化剂，副产物对环境有毒害。(2)通过醇与胺(或腈)制备酰胺。该类方法需要当量的过氧化物或贵金属催化剂，反应原料成本较高。(3)通过醛与胺制备酰胺。此类方法需要大量的过氧化物、添加剂或过渡金属催化剂，原料成本高、反应副产物对环境不利。(4)由肟重排制备酰胺。该类制备方法通常需要高温、强酸或重金属催化剂，反应设备要求较高，环境不友好等。

因此，发展一种操作简单、高效、无金属参与的醛类化合物酰胺化方法具有非常重要的实际应用价值。

发明内容

为了解决上述问题，本发明方法以芳香族醛类化合物和O-苯甲酰羟胺为底物，在过氧化物的催化下，可直接实现醛的酰胺化，得到多种芳香族酰胺类化合物。

本发明以简单易得的醛和O-苯甲酰羟胺为原料，在过氧化物的催化下，一步反应生成医药、农药和高分子材料等领域都广泛应用的芳香族酰胺类化合物。

本发明的第一个目的是提供一种芳香族酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法是利用式(I)所示的醛类化合物和式(II)所示的O-苯甲酰羟胺类化合物为底物，在过氧化物的催化下，反应得到式(III)芳香族酰胺类产物；

其中，R¹、R⁴分别独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、羧基和甲氧甲酰基；R²、R³分别独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基。

在本发明的一种实施方式中，醛类化合物和O-苯甲酰羟胺类化合物的摩尔比为1：(1-2)。

在本发明的一种实施方式中，反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂包括二氯乙烷、氯苯、二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，所述方法的合成路线如下所示：

其中，R¹、R⁴分别独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、羧基和甲氧甲酰基；R²、R³选自氢、烷基、芳基、杂环基。

在本发明的一种实施方式中，所述过氧化物和醛类化合物的摩尔比为(1-5)：100。

在本发明的一种实施方式中，所述氧化剂包括过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢中的一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，所述醛类化合物、O-苯甲酰羟胺类化合物和过氧化物的反应时间为6-10h。

在本发明的一种实施方式中，所述醛类化合物、O-苯甲酰羟胺类化合物和过氧化物的反应温度为50-80℃。

在本发明的一种实施方式中，所述合成方法，还包括：反应结束，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到芳香族酰胺类产物。

在本发明的一种实施方式中，所述合成方法，还包括：通过核磁共振仪对得到的化合物进行表征，确定最终产物为芳香族酰胺类化合物。

本发明的第二个目的是将上述的方法应用于农药、医药合成或高分子材料领域中。

本发明的有益效果：

本发明方法在大气氛围中，以芳香族醛类化合物和O-苯甲酰羟胺为底物，在过氧化物的催化下，可一步实现芳香族醛类的酰胺化，得到目标芳香族酰胺类化合物。本发明的反应机理如下：在过氧化物的作用下，芳香族醛类化合物被攫取醛基氢原子得到芳甲酰基自由基(ArCO·)，芳甲酰基自由基从O-苯甲酰羟胺中夺取氨基，生成芳香族酰胺产物，同时产生苯甲酸基自由基，该自由基脱羧形成苯基自由基，从而进入下一个反应循环当中。

本发明方法采用廉价易得的芳香族醛和O-苯甲酰羟胺为底物，无需添加金属催化剂，反应条件温和，操作简单，经济成本低；此外，本发明方法实现目标产物的合成需要较短的反应时间(6-10小时)和较低的反应温度(50-80℃)，反应更加快速高效，产率可达87％以上。

本发明合成方法将简单易得的醛和O-苯甲酰羟胺在简单的条件下转换成在医药、农药和高分子材料领域均具有广泛应用的芳香族酰胺类化合物。

附图说明

图1为芳香族酰胺类化合物的合成路线图。

具体实施方式

本发明涉及到的烷基可以是直链或支链的；芳基基团是指未取代或者有取代的苯基、未取代或者有取代的萘基基团；芳基可以被合适的下述基团单或多取代，包括：F、C、Br、I、CF₃、NO₂、CN、COOH、COO(C₁-C₆)-烷基、CONH₂、CONH(C₁-C₆)-烷基、CON[(C₁-C₆)-烷基]₂、(C₃-C₁₀)-环烷基、(C₁-C₁₀)-烷基、(C₂-C₆)-链烯基、(C₂-C₆)-炔基、O-(C₁-C₆)-烷基、O-CO-(C₁-C₆)-烷基、O-CO-(C₁-C₆)-芳基；PO₃H₂、SO₃H、SO₂-NH₂、SO₂NH(C₁-C₆)-烷基、SO₂N[(C₁-C₆)-烷基]₂、S-(C₁-C₆)-烷基、S-(CH₂)_n-芳基、S-(CH₂)_n-杂环、SO-(C₁-C₆)-烷基、SO-(CH₂)_n-芳基、SO-(CH₂)_n-杂环、SO₂-(C₁-C₆)-烷基、SO₂-(CH₂)_n-芳基、SO₂-(CH₂)_n-杂环、SO₂-NH(CH₂)_n-芳基、SO₂-NH(CH₂)_n-杂环、SO₂-N((C₁-C₆)-烷基)(CH₂)_n-芳基、SO_2-N((C₁-C₆)-烷基)(CH₂)_n-杂环、SO₂-N(CH₂)_n-芳基)₂、SO₂-N(CH₂)_n-(杂环)₂，其中n可以是0-6，并且所述芳基或杂环基团可以被F、CI、Br、OH、CF₃、NO₂、CN、OCF₃、O-((C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、NH₂最多二取代；杂环是具有5-12个环原子的单-或二环的环系统，其中环系统中至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。

以下为本发明的具体实施方式。

本发明实施例的合成路线图，如图1所示：

芳香族酰胺类化合物的合成：将醛、O-苯甲酰羟胺和过氧化物依次加入25mL三口烧瓶中，以二氯乙烷为溶剂，在大气氛围中反应数小时，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到目标产物，称重并计算产率，用核磁共振谱对产物进行表征，其反应表达式为图1。

实施例1：N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺的合成

称取4-甲基苯甲醛0.120g、N,N-二异丙基-O-苯甲酰基羟胺0.243g和过氧化二苯甲酰0.005g，依次加入装有磁力搅拌子和球形冷凝管的25mL三口烧瓶中，再加入5.0mL二氯乙烷，并置于50-80℃的油浴中反应6-10小时。反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到白色固体0.202g，产率92％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),4.25(m,2H),2.42(s,3H),1.40(d,J＝6.8Hz，12H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.5(s),135.4(s),131.8(s),128.6(s),127.1(s),47.6(s),21.1(s),20.9(s)。

实施例2：N,N-二异丙基-4-氟苯甲酰胺的合成

称取4-氟苯甲醛0.124g、N,N-二异丙基-O-苯甲酰基羟胺0.243g和过氧化二苯甲酰0.005g，依次加入装有磁力搅拌子和球形冷凝管的25mL三口烧瓶中，再加入5.0mL二氯乙烷，并置于50-80℃的油浴中反应6-10小时。反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到白色固体0.194g，产率87％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H),4.28(m,2H),2.42(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz，12H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.4(s),160.6(s),131.9(s),128.8(s),127.0(s),47.4(s),21.2(s)。

实施例3：N,N-二苄基-4-甲基苯甲酰胺的合成

称取4-甲基苯甲醛0.120g、N,N-二苄基-O-苯甲酰基羟胺0.349g和过氧化二苯甲酰0.005g，依次加入装有磁力搅拌子和球形冷凝管的25mL三口烧瓶中，再加入5.0mL二氯乙烷，并置于50-80℃的油浴中反应6-10小时。反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到白色固体0.284g，产率90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.46(m,10H),7.18(d,J＝7.2Hz,2H),4.72(s,4H),2.40(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.6(s),135.4(s),129.0(s),128.2(s),127.8(s),123.7(s),119.8(s),116.6(s),110.2(s),49.8(s),21.0(s)。

对比例1：

与实施例1相比，将O-苯甲酰基羟胺类底物替换为有机胺，结果发现：该反应体系不发生反应。

使用有机胺作为底物需要额外添加过渡金属催化剂、当量的氧化剂、有机配体、多种添加剂以及更长的反应时间，才能获得相近收率的酰胺类产物，操作更加复杂，反应经济成本更高。

上述提及到的有机胺中只含氮碳或氮氢有键合(可为伯胺、仲胺、叔胺)，不含有氮氧键，具体结构为R^aR^bR^cN，其中R^a、R^b、R^c分别独立的选自氢、烷基、芳基。

对比例2：

与实施例1相比，将O-苯甲酰基羟胺类底物替换为有机胺的盐酸盐，结果发现：该反应体系不发生反应。

使用有机胺的盐酸盐作为底物需要添加两种金属催化剂、等当量的氧化剂和无机碱、更长的反应时间，而且反应底物的普适性较差、经济成本高，无金属催化剂的反应体系基本无反应。

对比例3：

与实施例1相比，将底物替换为苄醇类化合物和有机胺的盐酸盐，结果发现：该反应体系不发生反应。

使用这两种化合物作为底物反应时需要加入过量的苄醇类底物，同时需要添加过渡金属催化剂、当量的无机碱、大大过量的氧化剂，此外反应体系会产生副产物有机酸，经济成本高、原子经济性差。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (9)

1.一种芳香族酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法是在过氧化物的催化下，通过式(I)所示的醛类化合物和式(II)所示的O-苯甲酰羟胺类化合物反应得到式(III)所示的芳香族酰胺类化合物；

其中，R¹、R⁴分别独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、羧基和甲氧甲酰基；R²、R³分别独立地选自氢、烷基；

所述过氧化物为过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，醛类化合物和O-苯甲酰羟胺类化合物的摩尔比为1：(1-2)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂包括二氯乙烷、氯苯、二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过氧化物和醛类化合物的摩尔比为(1-5)：100。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应时间为6-10h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为50-80℃。

7.权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，所述合成方法还包括：将反应结束后得到的反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到芳香族酰胺类产物。

8.一种芳香族酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法是在过氧化物的催化下，通过式(I)所示的醛类化合物和式(II)所示的O-苯甲酰羟胺类化合物反应得到式(III)所示的芳香族酰胺类化合物；

所述过氧化物为过氧化二苯甲酰。

9.权利要求1-7任一所述的方法在医药、农药合成或高分子材料制备领域中的应用。

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